JPH09512255A - Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法 - Google Patents

Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法

Info

Publication number
JPH09512255A
JPH09512255A JP7527294A JP52729495A JPH09512255A JP H09512255 A JPH09512255 A JP H09512255A JP 7527294 A JP7527294 A JP 7527294A JP 52729495 A JP52729495 A JP 52729495A JP H09512255 A JPH09512255 A JP H09512255A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
cyclohexanol
atom
trans
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7527294A
Other languages
English (en)
Inventor
エーベルハルト ヴォイテュン
ローラント マイアー
ペーター ミューラー
ルドルフ フルナウス
ミハエル マルク
ベルンハルト アイゼル
ラルフ ミハエル ブートツィンスキー
ゲルハルト ハーラーマイアー
Original Assignee
ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JPH09512255A publication Critical patent/JPH09512255A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本明細書は一般式ＩのＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール （式中、ｎは数０または１を表し、ｍは数１または２を表し、ｐは数０または１を表し、Ｒ1及びＲ2は夫々水素、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル（これらはまた必要により置換されていてもよい）を表し、またはそれらの間の窒素原子と一緒になって５員〜７員の飽和単環式複素環（これらはまた必要により酸素原子もしくは硫黄原子またはイミノ基により中断されていてもよい）を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は水素または低級アルキルを表し、Ｒ5は更に低級アルコキシを表し、Ｒ7は水素、シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フリルまたはピリジルを表し、かつＡは化学結合または17個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルを表す）、そしてまたそれらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物及びコレステロール生合成に介入するこれらの医薬組成物の使用を記載する。抗高コレステロール血症物質はアテローム性動脈硬化症の治療及び予防に使用し得る。それらは酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シクラーゼを抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合 物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法 本発明はＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、生理学上許される 有機酸及び無機酸とのそれらの塩、これらの化合物の調製方法及びそれらを含む 医薬組成物並びにその使用に関する。 本発明の化合物はコレステロール生合成のインヒビター、更に特別にはコレス テロール生合成の主要酵素である酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノテロー ル−シクラーゼのインヒビターである。本発明の化合物は高脂血症、高コレステ ロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療及び予防に適している。その他の 可能な適用分野は高増殖性の皮膚疾患及び血管疾患、腫瘍、胆石問題及び真菌症 の治療からなる。 コレステロール生合成に介入する化合物は幾つかの症候群の治療に重要である 。特別な例は高コレステロール血症及び高脂血症であり、これらはアテローム性 動脈硬化性血管変化の発生及びそれらの後遺症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、 間欠性跛行及び壊疽のリスク因子である。 アテローム性動脈硬化性血管変化の発生における主要なリスク因子としての上 昇した血清コレステロールレベルの重要性が一般に認められている。広範囲の臨 床試験は、冠心臓疾患のリスクが血清コレステロールを低下することにより低減 し得るという知見をもたらした（Current Opinion in Lipidology 2(4)，234［1 991］）。コレステロールの大半は生体中で合成され、小部分のみが食物により 摂取されるので、生合成の抑制は上昇したコレステロールレベルを低下するのに 特に魅力的な方法を構成する。 コレステロール生合成インヒビターのその他の可能な適用分野は高増殖性の皮 膚疾患及び血管疾患並びに腫瘍疾患の治療、胆石問題の治療及び予防並びに真菌 症における使用からなる。この後者の場合は菌類生物中のエルゴステロール生合 成における介入を伴い、この生合成は哺乳類細胞中のコレステロール生合成と同 様にかなりの程度まで進行する。 コレステロールまたはエルゴステロール生合成は、酢酸から出発して、多数の 反応工程を介して進行する。この多工程プロセスは一連の可能な介入に相当し、 そのうち下記のものが例として挙げられる。 酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ(HMG-CoA)シン ターゼの抑制に関して、潜在的な抗高コレステロール血症活性を有するβ−ラク トン及びβ−ラクタムが挙げられる（J.Antibiotics 40，1356［1987］、米国特 許第4,751,237 号、欧州特許出願第0462667 号、米国特許第4,983,597 号明細書 を参照のこと）。 酵素HMG-CoA 還元酵素のインヒビターはスタチン型の３，５−ジヒドロキシカ ルボン酸及びδ−ラクトンであり、そのうちロバスタチン、シムバスタチン及び プラバスタチンが高コレステロール血症の治療に使用される。 これらの化合物に関するその他の可能な使用は菌類感染症（米国特許第4,375, 475 号、欧州特許出願第0113881 号、米国特許第5,106,992 号明細書）、皮膚疾 患（欧州特許出願第0369263 号明細書）並びに胆石問題及び腫瘍疾患（米国特許 第5,106,992 号、Lancet 339，1154-1156［1992］）である。その他の可能な治 療はロバスタチンを使用する平滑筋細胞の増殖の抑制(Cardiovasc.Drugs.Ther.5 ,補遺3，354［1991］）である。 酵素スクアレン−シンセターゼのインヒビターとして、例えば、欧州特許出願 第0409181 号明細書及びJ.Med.Chemistry 34，1912［1991］において高コレステ ロール血症、胆石問題及び腫瘍疾患の治療に適していると記載されたイソプレノ イド−（ホスフィニルメチル）ホスホネート、並びにコレステロール低下効果及 び抗真菌効果を有するスクアレスタチン（J.Antibiotics 45，639-647［1992］ 及びJ.Biol.Chemistry 267，11705-11708［1992］）が挙げられる。 酵素スクアレン−エポキシダーゼの既知のインヒビターはアリルアミン、例え ば、ナフチフィン及びテルビナフィン（これらは真菌疾患を治療するための薬剤 として治療に使用されていた）、並びにアリルアミンNB-598(これは抗高コレス テロール血症効果を有する(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，［1990］))及 び低コレステロール血効果を有するフルオロスクアレン誘導体（米国特許第5,01 1,859 号明細書）である。加えて、潜在的な低コレステロール血活性及び／また は 抗真菌活性を有するピペリジン及びアザデカリンが記載されており、その活性の メカニズムは充分に説明されておらず、またこれらはスクアレンエポキシダーゼ インヒビター及び／または２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シク ラーゼインヒビターを構成する（欧州特許出願第0420116 号、同第0468434 号、 米国特許第5,084,461 号及び欧州特許出願第0468457 号明細書）。 酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シクラーゼのインヒビタ ーの例として、ジフェニル誘導体（欧州特許出願第0464465 号明細書）、アミノ アルコキシベンジル誘導体（欧州特許出願第0410359 号明細書）及び抗真菌活性 を有するピペリジン誘導体(J.Org.Chem．57，2794-2803，［1992］)が挙げられ る。更に、この酵素は哺乳類細胞中でデカリン、アザデカリン及びインダン誘導 体により抑制され(WO 89/08450、J.Biol.Chemistry 254，11258-11263［1981］ 、Biochem.Pharmocology 37，1955-1964［1988］及びJ 64 003144)、また２−ア ザ−２，３−ジヒドロスクアレン及び２，３−エピミノスクアレン（Biochem.Ph arm-acology 34，2765-2777［1985］）、スクアレン−オキサイド−エポキシド −エノールエーテル(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988,461)及び29−メチリデ ン−２，３−オキシドスクアレン(J.Amer.Chem.Soc．113，9673-9674［1991］） により抑制される。 最後に、潜在的な抗高脂血症活性を有するステロイド誘導体がまた酵素ラノス テロール−14α−デメチラーゼのインヒビターとして挙げられ、同時にそれらは 酵素HMG-CoA 還元酵素に対する効果を有する（米国特許第5,041,432 号、J.Biol .Chemistry 266，20070-20078［1991］、米国特許第5,034,548 号）。更に、こ の酵素はＮ−置換イミダゾール及びトリアゾールを構成するアゾール型の抗真菌 剤により抑制される。このカテゴリーとして、例えば、市販されている抗真菌剤 、ケトコナゾール及びフルコナゾールが挙げられる。 下記の一般式Ｉの化合物は新規である。驚くことに、それらは酵素２，３−エ ポキシスクアレン−ラノステロール−シクラーゼ（国際分類：EC5.4.99.7）の高 度に有効なインヒビターであることがわかった。 酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シクラーゼはコレステロ ールまたはエルゴステロール生合成の主要段階、即ち、２，３−エポキシスクア レンからラノステロールの変換を触媒作用し、最初の化合物はその生合成カスケ ードにおいてステロイド構造を有する。この酵素のインヒビターは早期の生合成 段階、例えば、HMG-CoA 合成及びHMG-CoA 還元のインヒビターよりも高い選択性 の利点を期待させる。何となれば、これらの早期の生合成段階の抑制は生合成に より生成されるメバロン酸の減少をもたらし、その結果として、メバロン酸依存 性物質ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル−ｔ−ＲＮＡの生合成に対し 負の効果を有し得る（J.Biol.Chemistry 265，18075-18078［1990］）。 ２，３−エポキシスクアレンからラノステロールへの変換後の生合成段階の抑 制において、生体中のステロイド構造を有する中間体生成物の蓄積及びそれと関 連する毒性効果の誘発のリスクがある。これが、例えば、トリパラノールについ て、デスモステロール還元酵素インヒビターとして記載されていた。この物質は 白内障、魚鱗癬及び脱毛の発生のために市場から排除されるべきであった（J.B- iol.Chemistry 265，18075-18078［1990］に記載されている）。 既に説明されたように、２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シク ラーゼのインヒビターが文献に個々に記載されていた。しかしながら、これらの 化合物の構造は下記の一般式Ｉに一致する本発明の化合物の構造とは全く異なる 。 本発明はアテローム性動脈硬化症の治療及び予防に適した抗高コレステロール 血症物質の調製に関するものであり、既知の活性物質と較べて、更に大きな選択 性ひいては増大された安全性とともに改良された抗高コレステロール血症活性を 特徴とする。本発明の化合物はまた酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステ ロール−シクラーゼのインヒビターとしてのそれらのかなりの有効性のために真 菌生物中でエルゴステロール生合成を抑制することができるので、それらはまた 真菌症の治療に適している。 本発明は一般式Ｉの新規なＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、 その鏡像体、ジアステレオマー及び幾何異性体並びにこれらの塩、特に医薬用途 のために、有機または無機の酸との生理学上許される塩に関する。 式中、 ｎは数０または１を表し、 ｍは数１または２を表し、 ｐは数０または１を表し、 Ｒ1及びＲ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素 原子、直鎖または分岐C1-6アルキル基、直鎖または分岐C3-6アルケニル基または アルキニル基（これらの二重結合及び三重結合は窒素−炭素結合から分離されて いる）を表し、上記のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はまたアミノ 基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカル ボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル 基またはシアノ基により置換されていてもよく、そして上記のアミノ基、ヒドロ キシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及びアルキルカルボニルア ミノ基は不飽和炭素原子に結合されていなくてもよく、また１位の炭素原子に結 合されていなくてもよく、または Ｒ1及びＲ2はそれらの間の窒素原子と一緒になって５員〜７員の飽和単環式複 素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメチレ ン基は酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりアルキル置換されていてもよ いイミノ基により置換されていてもよく、 Ｒ3及びＲ4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素 原子または直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を表し、 Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基を 表し、 Ｒ6は水素原子または直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を表し、 Ｒ7は水素原子；C3-7シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、フェニルアル コキシ基、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカ ルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア ミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミ ノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノスルホ ニル基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基（これらの置換基 は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またフェニル基中の二つの隣 接水素原子はメチレンジオキシ基または１，２−エチレンジオキシ基により置換 されていてもよい）；２個の塩素原子または臭素原子とアミノ基により置換され たフェニル基；ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基；ハロゲン原子また は１個もしくは２個のアルキル基により置換されたチエニル基、フリル基または ピリジル基を表し、かつ Ａは結合、直鎖もしくは分岐C1-17アルキレン基またはC2-17アルケニレン基も しくはアルキニレン基を表し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、また前記ハロゲン原子はフッ素原子、塩 素原子または臭素原子であってもよい。 好ましい化合物は一般式Iaの化合物、その鏡像体、ジアステレオマー及び幾何 異性体並びにこれらの塩、特に医薬用途のために、有機または無機の酸との生理 学上許される塩である。 式中、 ｎ、ｍ及びｐは夫々数１を表し、 Ｒ1及びＲ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水 素原子、直鎖または分岐C1-6アルキル基、直鎖または分岐C3-6アルケニル基また はアルキニル基（これらの二重結合及び三重結合は窒素−炭素結合から分離され ている）を表し、上記のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はアミノ基 、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボ ニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基 またはシアノ基により置換されていてもよく、そして上記のアミノ基、ヒドロキ シ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及びアルキルカルボニルアミ ノ基は不飽和炭素原子に結合されていなくてもよく、また１位の炭素原子に結合 されていなくてもよく、または Ｒ1及びＲ2はそれらの間の窒素原子と一緒になって５員〜７員の飽和単環式複 素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメチレ ン基は酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりアルキル置換されていてもよ いイミノ基により置換されていてもよく、 Ｒ3〜Ｒ6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水 素原子またはメチル基を表し、 Ｒ7は水素原子；C3-7シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、フェニルアル コキシ基、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカ ルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア ミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミ ノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノスルホ ニル基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基（これらの置換基 は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またフェニル基中の二つの隣 接水素原子はメチレンジオキシ基または１，２−エチレンジオキシ基により置換 されていてもよい）；２個の塩素原子または臭素原子とアミノ基により置換され たフェニル基；ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基；塩素原子もしくは 臭素原子または１個もしくは２個のアルキル基により置換されたチエニル基、フ リル基またはピリジル基を表し、かつ Ａは結合、直鎖もしくは分岐C1-10アルキレン基またはC2-10アルケニレン基も しくはアルキニレン基を表し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい。 特に好ましい化合物は、 ｎ、ｍ及びｐが夫々数１を表し、 Ｒ1が水素原子、直鎖または分岐C1-4アルキル基（これはアミノカルボニル基 により、または２位、３位もしくは４位でヒドロキシ基またはアルコキシ基によ り置換されていてもよい）、または２−プロペニレン基を表し、かつ Ｒ2が水素原子、C1-4アルキル基または２−プロペニレン基を表し、または Ｒ1及びＲ2がそれらの間の窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和単環 式複素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメ チレン基は酸素原子または必要によりアルキル置換されていてもよいイミノ基に より置換されていてもよく、 Ｒ3〜Ｒ6は夫々水素原子を表し、 Ｒ7は水素原子；C3-6シクロアルキル基；必要により４位でフッ素原子、塩素 原子もしくは臭素原子またはアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基 もしくはトリフルオロメチル基により一置換されていてもよいフェニル基；２個 の塩素原子、１個の塩素原子とアルキル基もしくはアミノ基または２個のアルコ キシ基により二置換されたフェニル基；２個の塩素原子とアミノ基により三置換 されたフェニル基；３，４−メチレンジオキシフェニル基；ナフチル基もしくは テトラヒドロナフチル基；２−フリル基もしくは必要により５位で塩素原子によ り置換されていてもよい２−チエニル基または３−ピリジル基を表し、かつ Ａは結合、直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基またはC2-5アルケニレン基を表 し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい一般式Iaの化合物、その鏡像体、ジアステ レオマー及び幾何異性体並びにこれらの塩、特に医薬用途のために、有機または 無機の酸との生理学上許される塩である。 最も特に好ましい化合物は、 ｎ、ｍ及びｐが夫々数１を表し、 Ｒ1が水素原子、直鎖または分岐C1-4アルキル基（これはアミノカルボニル基 により、または２位、３位もしくは４位でヒドロキシ基またはアルコキシ基によ り置換されていてもよい）、または２−プロペニレン基を表し、 Ｒ2が水素原子またはC1-4アルキル基を表し、 Ｒ3〜Ｒ6が夫々水素原子を表し、 Ｒ7が必要により４位でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル 基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フェニル基またはニトロ基により置換 されていてもよいフェニル基；３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロ フェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−アミノ−３−クロロフェ ニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基 、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル基または２−ナフチル基を表し、かつ Ａが結合、直鎖もしくは分岐C1-5アルキレン基またはC2-3アルケニレン基を表 し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分が、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい一般式Iaの化合物、その鏡像体、ジアステ レオマー及び幾何異性体並びにこれらの塩、特に医薬用途のために、有機または 無機の酸との生理学上許される塩であり、 そして特に化合物 (1)シス−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフ ェニル）−シクロヘキサノール、 (2)シス−Ｏ−（４−フェニル−３−ブテノイル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (3)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (4)シス−Ｏ−（５−メチルヘキサノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール、 (5)トランス−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (6)トランス−Ｏ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (7)トランス−Ｏ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (8)シス−Ｏ−（４−フルオロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール、 (9)トランス−Ｏ−（ｐ−トリルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール、 (10)トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−フェニルアセチル）−４− （４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (11)トランス−Ｏ−（２−ナフチルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール、 (12)トランス−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (13)トランス−Ｏ−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (14)トランス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (15)トランス−Ｏ−（［４−アミノ−３−クロロフェニル］アセチル）−４−（ ４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (16)トランス−Ｏ−（４−メトキシフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (17)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 及びこれらの塩である。 調製の方法 式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。 a)一般式IIの４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ及びＲ1〜Ｒ6は先に定義されたとおりである） を一般式III のカルボン酸またはその反応性誘導体 Ｒ7−Ａ−ＣＯＸ （III） （式中、 Ｒ7及びＡは先に定義されたとおりであり、かつＸはヒドロキシ基または反応 性脱離基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子の如きハロゲン原子、トリメチル シリロキシ基、スルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基 、Ｎ−ヘテロアリール基、例えば、１−イミダゾリル基もしくは１−ベンゾトリ アゾリル基、またはＯ−イソ尿素基、例えば、Ｏ−（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ル）−イソ尿素基を表す） と反応させることによる。 その反応は溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエ ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメ タンまたはクロロホルム中で、必要により塩基、例えば、トリエチルアミン、ピ リジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、または特に一般式III 中のＸがヒドロキシ基を表す場合には、酸の存在下で、例えば、三フッ化ホウ素 エーテラートまたは酸陽イオン交換樹脂の存在下で-10 〜150 ℃の温度、好まし くは-10 〜80℃の温度で都合良く行われる。 基Ｒ1及び／またはＲ2が遊離ヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基を含 む場合、それらを反応前に適当な方法、例えば、ヒドロキシをエーテル基、例え ば、２−メトキシエトキシメチル基、tert.-ブチル基またはベンジルエーテル基 に、アミノ基をカーバメート基、例えば、トリクロロエチル基、９−フルオレニ ルメチル基または２，４−ジクロロベンジルカーバメート基に、またカルボキ シル基をエステル基、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基、tert.-ブチル 基またはベンジルエステル基に変換することにより保護し、そして反応が終了し た時にその保護基を既知の方法により開裂することが推奨される。 b)一般式IVのＯ−アシル−４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ3〜Ｒ7及びＡは先に定義されたとおりであり、かつ Ｙは反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原 子、またはスルホニルオキシ基、例えば、メチルスルホニルオキシ基を表す） を一般式Ｖのアミン （式中、 Ｒ1及びＲ2は先に定義されたとおりである） と反応させることによる。 その反応は好適な溶媒、例えば、エタノール、tert.-ブタノール、ジメチルホ ルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、必要により塩基、例えば、炭酸カリ ウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert．ブトキシドまたは水素化ナトリウ ムの存在下で、また必要により相間移動条件のもとに、０〜100℃の温度で都合 良く行われる。 c)一般式Ｉ（式中、Ｒ1は先に定義されたとおりであり、かつＲ2は直鎖または分 岐C1-6アルキル基（これはヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニル オキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ ル基、アミノカルボニル基またはシアノ基により置換されていてもよい）を表し 、そのヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基またはアルキ ルカルボニルアミノ基は１位の炭素原子に結合されていない）の化合物を調製す るために、 一般式VIのＯ−アシル−４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ3〜Ｒ7及びＡは先に定義されたとおりであり、かつＲ1は上記 の意味を有する） を一般式VII の化合物 Ｒ2'−Ｚ1 （VII） （式中、 Ｒ2'は直鎖または分岐C1-6アルキル基（これはヒドロキシ基、アルコキシ基、 アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を表し、そのヒド ロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基またはアルキルカルボニ ルアミノ基は１位の炭素原子に結合されておらず、かつＺ1は反応性脱離基、例 えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子または臭素原子、またはスルホニルオキ シ基、例えば、メチルスルホニルオキシ基を表す） と反応させる。 その反応は溶媒または溶媒の混合物、例えば、エタノール、tert.-ブタノール 、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で 、必要により酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert.-ブトキシド、 ト リエチルアミンまたはピリジン（最後の二つは溶媒として同時に使用されてもよ い）の存在下で、必要により相間移動条件のもとに、好ましくは０〜100 ℃の温 度、例えば、20〜50℃の温度で都合良く行われる。 上記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、ア ルキルアミノ基、イミノ基またはカルボキシル基は、反応が終了した時に再度開 裂される通常の保護基により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイ ル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、２−メトキシエトキシメチル基、 ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であってもよく、アミノ基、アルキル アミノ基またはイミノ基の保護基はアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボ ニル基またはベンジル基であってもよく、またカルボキシル基の保護基は２，２ ，２−トリクロロエチル基、tert.-ブチル基またはベンジルエステル基であって もよい。 使用される保護基の任意のその後の開裂は水性溶媒、例えば、水、イソプロパ ノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、塩酸もしくは 硫酸の如き酸の存在下または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如きア ルカリ金属塩基の存在下で０〜100 ℃の温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度 で行われることが好ましい。しかしながら、ベンジル基は、加水分解により、例 えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶媒中のパラジ ウム／木炭の如き触媒の存在下で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜50℃ の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素 圧のもとに開裂されることが好ましい。 上記の方法により調製された一般式Ｉの化合物は、既知の方法、例えば、結晶 化またはクロマトグラフィーを使用して精製され、単離されてもよい。 加えて、一般式Ｉの化合物は、所望によりその酸付加塩、特別には医薬用途の ために無機酸または有機酸との生理学上許される塩に変換されてもよい。好適な 酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳 酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げられる。 本発明の式Ｉの化合物において、立体異性体、例えば、ジアステレオマー、幾 何異性体または光学異性体が、シクロアルカン環の置換基の位置または置換基Ｒ1 〜Ｒ7の形態に応じて生じ得る。本発明は純粋な立体異性体及びこれらの混合物 の両方を含む。 出発化合物 一般式IIの出発化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。 1.一般式VIIIの４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ及びＲ1〜Ｒ6は先に定義されたとおりである） の還元による。 還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはリチウムトリ-sec.-ブチル−ホ ウ水素化物（Ｌ−セレクトリド）の適当な選択により、その反応は主として一般 式IIのｅ，ｅ−異性体またはｅ，ａ−異性体を生じるように誘導し得る。 一般式VIIIのケトンは既知の方法により、例えば、一般式IXのモノエチレンケ タール を一般式Ｘの有機金属化合物 （式中、 ｎ及びＲ1〜Ｒ5は先に定義されたとおりであり、かつMeはリチウム原子または 基-MgHal（式中、Hal はハロゲン原子、好ましくは塩素原子である）と反応させ 、続いて水を使用して開裂し、得られる二重結合を水素化し、ケタール基を加水 分解することにより調製し得る。 その方法は、一般式VIII（式中、Ｒ6が水素原子を表す）のケトンが上記の反 応順序が行われた後に、例えば、ケトン−エノラートイオンのアルキル化により 一般式VIII（式中、ＲがC1-4アルキル基を表す）のケトンに変換されるように改 良し得る。 一般式VIIIの化合物の別の調製方法は一般式XIのジカルボン酸エステル （式中、 ｎ、ｍ、ｐ及びＲ1〜Ｒ6は先に定義されたとおりであり、かつＲ8及びＲ9（こ れは同じであってもよく、または異なっていてもよい）がアルキル基、アラルキ ル基またはアリール基を表す） のディックマン環化、続いて既知の方法によるケン化及び脱カルボキシル化から なる。 2.一般式IVの出発化合物は、例えば、フリーデルクラフツ触媒、例えば、塩化亜 鉛の存在下の相当するアルデヒド及びハロゲン化水素、例えば、塩化水素または 臭化水素による一般式XII のＯ−アシル−４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｍ、ｐ、Ｒ5〜Ｒ7及びＡは先に定義されたとおりである） のハロメチル化、続いてその他の適当な反応性脱離基によるハロゲン原子の任意 の置換により調製し得る。 3.一般式VIの出発化合物は、例えば、一般式XIIIのＯ−アシル−４−フェニルシ クロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ7及びＡは先に定義されたとおりであり、かつＺ2は 適当な保護基を表す） から、この保護基を開裂することにより調製し得る。保護基の例はtert.-ブトキ シカルボニル基、１−（３，５−ジ−tert.-ブチルフェニル）−１−メチルエト キシカルボニル基または２−（４−ピリジル）エトキシカルボニル基であっても よい。一般式XIIIの化合物は、例えば、方法１に記載された方法を使用して合成 し得る。 式III及びＶの出発化合物は文献により知られており、または文献により知ら れている方法により得られる。 一般式Ｉの化合物は有益な生物学的性質を有する。それらはコレステロール生 合成のインヒビター、特に酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノテロール−シ クラーゼのインヒビターである。それらの生物学的性質に鑑みて、それらは高脂 血症、特に高コレステロール血症、高リポたんぱく血症及び高トリグリセリド血 症並びにそれらの後遺症により生じるアテローム性動脈硬化性血管変化、例えば 、冠心臓疾患、脳性虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に特に適している 。 これらの疾患を治療するために、一般式Ｉの化合物はそれら自体でモノセラピ ーに使用されてもよく、またはその他のコレステロール低下物質もしくは脂質低 下物質と組み合わせて使用されてもよく、これらの化合物は経口投与されること が好ましいが、必要により直腸形態で投与される。それらと組み合わせて使用し 得る薬剤として、例えば、 −没食子酸結合樹脂、例えば、コレストラミン、コレスチポール等、 −コレステロール再吸収を抑制する化合物、例えば、シトステロール及びネオマ イシン、 −コレステロール生合成に関与する化合物、例えば、HMG-CoA 還元酵素インヒビ ター、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン等、 −スクアレン−エポキシダーゼインヒビター、例えば、NB598 及び類縁化合物、 並びに −スクアレン−シンセターゼインヒビター、例えば、イソプレノイド−（ホスフ ィニルメチル）ホスホネート及びスクアレスタチンのカテゴリーの化合物が挙げ られる。 その他の可能な組み合わせとして、フィブレート、例えば、クロフィブレート 、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等、ニコチン酸、これらの誘導体及び類 縁体、例えば、アシピモックスそしてまたプロブコールが挙げられる。 また、一般式Ｉの化合物は過度の細胞増殖と関連する疾患を治療するのに適し ている。コレステロールは必須の細胞成分であり、また細胞増殖、即ち、細胞分 裂に充分な量で存在する必要がある。コレステロール生合成を抑制することによ る細胞増殖の抑制が前記のようなスタチン型のHMG-CoA 還元酵素インヒビターで あるロバスタチンを用いる平滑筋細胞の例を参考にして記載される。 過度の細胞増殖と関連する疾患の例として、特に腫瘍疾患が挙げられる。細胞 培養及びin vivo 実験において、HMG-CoA 還元酵素インヒビターによる血清コレ ステロールの減少またはコレステロール生合成における介入は腫瘍増殖を減少す ることが示された(Lancet 339，1154-1156［1992］）。それ故、本発明の式Ｉの 化合物はコレステロール生合成に対するそれらの抑制効果に基いて腫瘍疾患を治 療するのに潜在的に適している。それらはそれら自体で使用されてもよく、また は既知の型の療法を支持するために使用されてもよい。 その他の例として、高増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、偏平上皮 癌、角化症及び角質化疾患が挙げられる。ここで使用される“乾癬”という用語 は、皮膚の調節メカニズムを変化させる高増殖性皮膚疾患を表す。特に、表皮中 の増殖、炎症性皮膚反応並びにリンホカイン及び炎症因子の如き調節分子の発現 における一次変化及び二次変化を構成する病変が形成される。乾癬性皮膚は形態 学上表皮細胞の増大されたターンオーバー、肥大された表皮、皮膚中の炎症性皮 膚浸潤物の異常な角質化及び表皮への多形核白血球浸潤を特徴とし、基底細胞サ イクルの増加をもたらす。その他に、過角化性細胞及び錯角化性細胞が存在する 。“角質化”、“基底細胞癌”、“偏平上皮癌”及び“角質化疾患”という用語 は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節メカニズムが乱された高増殖性皮膚疾患を表 す。 式Ｉの化合物は皮膚高増殖のアンタゴニスト、即ち、ヒトケラチノサイトの高 増殖を抑制する薬剤として有効である。その結果、それらは高増殖性皮膚疾患、 例えば、乾癬、基底細胞癌、角質化疾患及び角化症を治療するための薬剤として 適している。これらの疾患を治療するために、式Ｉの化合物は経口投与または局 所投与されてもよく、またモノセラピーの形態でそれら自体で使用されてもよく 、または既知の活性物質と組み合わせて使用されてもよい。 高増殖性血管疾患、例えば、狭窄及び平滑筋の増殖に基く血管閉塞（これらは PTCA（経皮のトランスルミナル(transluminal)冠状動脈血管形成）またはバイパ ス手術の如き外科手術により誘発される）がまた挙げられる。前記のように、こ の細胞増殖は、公知のように、スタチン型のHMG-CoA 還元酵素インヒビター、例 えば、ロバスタチンにより抑制し得る。コレステロール生合成に対するそれらの 抑制効果に基いて、一般式Ｉの化合物はこれらの疾患の治療及び予防に適してお り、それら自体で使用されてもよく、また好ましくは経口形態で静脈内投与され るヘパリンの如き既知の活性物質と組み合わせて使用されてもよい。 本発明の一般式Ｉの化合物のその他の可能な用途は胆石問題の予防及び治療で ある。胆石の形成はコレステロール対胆汁液中の胆汁酸の不利な比により誘発さ れ、その結果としてコレステロールの溶解性が越えられ、コレステロールが胆石 の形態で沈殿させられる。特にウルソデオキシ葉酸と組み合わせて、胆石を溶解 する際のHMG-CoA 還元酵素インヒビターロバスタチンの有効性がGastroenterol- ogy 102,4号，パート２，A319［1992］に記載されている。それ故、一般式Ｉの 化合物は、それらの活性の様式に鑑みて、胆石問題の予防及び治療にまた重要で ある。それらはそれら自体で使用されてもよく、または既知の治療、例えば、ウ ルソデオキシ葉酸による治療またはショックウェーブ砕石術と組み合わせて使用 されてもよく、経口投与されることが好ましい。 最後に、式Ｉの化合物は病原体菌類、例えば、カンジダ・アルビカンス、アス ペルギルス・ニガー、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ペニシリウム種、 クラドスポリウム種その他により引き起こされた感染症を治療するのに適してい る。上記のように、菌類生物中のステロール生合成の最終生成物はコレステロー ルではなく、エルゴステロールであり、これは菌類細胞膜の保全性及び機能に必 須である。それ故、エルゴステロールの生合成の抑制は成長の中断をもたらし、 そしておそらく菌類生物を死滅させるかもしれない。 真菌症を治療するために、一般式Ｉの化合物は経口投与または局所投与し得る 。それらはそれら自体で使用されてもよく、または既知の抗真菌症物質、特にス テロール生合成のその他の段階に介入する抗真菌症物質、例えば、スクアレンエ ポキシダーゼインヒビターであるテルビナフィン及びナフチフィンまたはアゾー ル型のラノステロール−14α−デメチラーゼインヒビター、例えば、ケトコナゾ ール及びフルコナゾールと組み合わせて使用されてもよい。 一般式Ｉの化合物のその他の可能な用途は家きん育成におけるそれらの使用に 関する。HMG-CoA 還元酵素インヒビターであるロバスタチンを投与してニワトリ を産卵させることにより卵のコレステロール含量を低下することが記載されてい た（FASEB Journal 4，A533，Abstracts 1543 ［1990］）。低コレステロール 卵の生産は、生体中のコレステロール負荷が食事の習慣を変えないで低下された コレステロール含量を有する卵の使用により低下し得るので重要である。また、 一般式Ｉの化合物は、コレステロール生合成に対するそれらの抑制効果に鑑みて 、家きん育成に使用されて低コレステロール卵を生産でき、その物質は飼料添加 剤として投与されることが好ましい。 一般式Ｉの化合物の生物学的効果を、下記の方法を使用して測定した。 I.ジギトニンで沈殿し得るステロイドへの14C-アセテートとり込みの抑制の測定 方法 ヒト肝癌細胞(HBP-G2)を３日間にわたって増殖させ、次いで無コレステロール 培地中で16時間にわたって刺激した。試験すべき物質（ジメチルスルホキシドに 溶解、最終濃度0.1 ％）をこの刺激段階中に添加した。次いで、200 μモル/lの ２−14Ｃ−酢酸塩の添加後に、インキュベーションを更に２時間にわたってイン キュベーター中で37℃で続ける。 細胞を除去し、そのステロールエステルをケン化した後、ジギトニンを抽出後 に添加し、沈殿したそのステロールを単離する。ジギトニンにより沈殿し得るス テロール中にとり込まれた14Ｃ−酢酸塩をシンチレーションカウンティングによ り測定する。 抑制効果を10-7モル/l及び10-8モル/lの試験濃度で調べた。例えば、一般式Ｉ の下記の化合物Ａ〜Ｑはこれらの試験濃度で良好な抑制効果を示し、例えば、そ れらは10-8モル/lの試験濃度で少なくとも50％の抑制効果を示すことがわかった 。 Ａ＝シス−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフ ェニル）−シクロヘキサノール Ｂ＝シス−Ｏ−（４−フェニル−３−ブテノイル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｃ＝トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｄ＝シス−Ｏ−（５−メチルヘキサノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール Ｅ＝トランス−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｆ＝トランス−Ｏ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｇ＝トランス−Ｏ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｈ＝シス−Ｏ−（４−フルオロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール Ｉ＝トランス−Ｏ−（ｐ−トリルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール Ｊ＝トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−フェニルアセチル）−４− （４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｋ＝トランス−Ｏ−（２−ナフチルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール Ｌ＝トランス−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｍ＝トランス−Ｏ−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｎ＝トランス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｏ＝トランス−Ｏ−（［４−アミノ−３−クロロフェニル］アセチル）−４−（ ４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｐ＝トランス−Ｏ−（４−メトキシフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール Ｑ＝トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール 上記化合物が14Ｃ−酢酸塩とり込みを抑制する比率（％）を下記の表に示す。 既に記載されたように、酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール− シクラーゼの個々のインヒビターが既に文献に記載されていたが、それらは本発 明の式Ｉの化合物とは構造を非常に異にする。一般式Ｉの化合物に構造上最も密 接に関連する化合物がEP 0 468 457号明細書に記載されている。それ故、比較の ために、この刊行物の実施例１を10-5モル/l及び10-6モル/lの試験濃度で上記方 法により試験した。得られた41％及び13％の抑制値は、これらの化合物が本発明 の一般式Ｉの化合物よりかなり劣ることを示す。 II．経口投与後のラット中のin vivo 活性の測定 酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロール−シクラーゼの抑制は肝臓 及び血漿中の２，３−エポキシスクアレンレベルの増加をもたらす。それ故、生 成された２，３−エポキシスクアレンの量は全体として動物に対する効力の直接 測定として利用できる。その測定は以下のようにして行われる。 1.5 ％の水性メチルセルロース中に懸濁された物質を食道管により雄のウィス ターラット（体重160 〜190g）に投与する。投与の５時間後に、血液を静脈叢か ら眼窩後方で採取する。Bligh 及びDyer（Canad.J.Biochem.Physiol．37，912, ［１959］）の方法を使用して、血漿を処理し、予備カラムを使用して精製し、 次いでHPLCで分析する。得られたピークを同定し、較正物質を使用して定量する 。内部標準物質を使用して結果の再現性を試験する。 試験を0.1 mg/kg 及び1.0 mg/kg の濃度で行った。下記の表に、例えば、上記 物質Ｂ、Ｃ、Ｊ、Ｍ、Ｎ及びＰの試験データがラット血漿中で得られた２，３− エポキシスクアレンレベルに関して示される。測定可能な２，３−エポキシスク アレンレベルは試験条件下で対照動物中に生じない。血漿（ラット）中の２，３−エポキシスクアレンレベル 文献に記載された酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノテロール−シクラー ゼのインヒビターのいずれもが全動物中でコレステロール生合成を抑制しないこ とが従来知られていた。 これらの化合物は治療投薬量で完全に無毒性であることがわかる。例えば、化 合物Ｃはラット中で副作用を示さず、また化合物Ｊ及びＭは５日間にわたって日 に１回の100 mg/kg の経口投与後にマウス中で副作用を示さない。 医薬用途につき、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法で経口投与及 び局所投与のための通常の医薬製剤中に混入し得る。 経口用製剤として、例えば、単純錠剤または被覆錠剤及びカプセルが挙げられ るが、座薬が直腸投与に使用されることが好ましい。 局所製剤として、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、粉末、エーロゾル及び 皮膚に治療薬を使用するためのその他の通常の製剤が挙げられる。局所使用のた めの活性物質の量は製剤１ｇ当たり１〜50mg、好ましくは製剤１ｇ当たり５〜20 mgである。皮膚に使用されるだけでなく、本発明の局所製剤はまた局所治療を受 け易い粘膜の治療に使用し得る。例えば、局所製剤は口、下部結腸その他の粘膜 に適用し得る。 経口または直腸への毎日の投薬量は体重60kgのヒトにつき１〜1200mgであるが 、毎日の投薬量は体重60kgのヒトにつき５〜100mg であることが好ましい。毎日 の投薬量は１〜３回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。 局所用に関して、化合物は毎日約１〜1000mg、更に特別には10〜300mg の活性 物質を含む製剤中で投与される。毎日の投薬量は１〜３回の個々の投薬量に分け られることが好ましい。 低コレステロール卵を生産するための家禽育成の際の使用に関して、一般式Ｉ の活性物質は通常の方法によりそれらの飼料への添加剤の形態で動物に投与され る。完全飼料中の活性物質の濃度は通常0.01〜１％であるが、0.05〜0.5 ％であ ることが好ましい。 活性物質は飼料にそのまま添加されてもよい。こうして、ニワトリを産卵させ るための本発明の飼料原料は、活性物質は別として、例えば、通常のビタミン／ ミネラル混合物、トウモロコシ、大豆粉、肉粉、食用脂肪及び大豆油をおそらく 含むであろう。式Ｉの上記化合物の一種は0.01〜１％、好ましくは0.05〜0.5 ％ の濃度で活性物質としてこの飼料原料に添加される。 下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。 下記の実施例において、ダルムスタットのE.メルク社により製造された既製の TLC プレートを使用して、薄層クロマトグラフィーを行い、そのプレートは詳細 には、 a)シリカゲル60F254 b)酸化アルミニウムF254（型Ｅ） である。 出発化合物の調製 例Ｉ ４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノン a)４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノ ン−エチレンケタール -70℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン250 ml中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ メチルベンジルアミン36.4g(0.17モル)の溶液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら 、温度が-65 ℃を越えないような方法でヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの1.6 モ ルの溶液112 ml(0.179モル)を滴下して添加する。オレンジ色の溶液を-70 ℃で 更に15分間にわたって攪拌し、次いでテトラヒドロフラン110 ml中の１，４−シ クロヘキサンジオン−モノエチレンケタール27.6g(0.172モル)の溶液を添加し、 その間その温度は-65 ℃を越えてはならない。 その反応混合物を最初に-70℃で30分間にわたって攪拌し、次いで＋20 ℃の温 度に達するまで外部冷却せず、次いで氷水600 mlに注ぎ、酢酸エチル200 mlで抽 出する。有機相を分離して除き、水相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有 機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残っている残渣をジイ ソプロピルエーテルで再結晶する。４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル） −４−ヒドロキシシクロヘキサノン−エチレンケタール41.9g(理論値の85％)を 得る。m.p.84-86 ℃。 b)１−（４−ジメチルアミノメチル）フェニル-４−エチレンジオキシ−１−シ クロヘキセン ４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノ ン−エチレンケタール22.4g(0.077 モル)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物15. 0g(0.079モル)、エチレングリコール39ml及びトルエン240 mlの混合物を攪 拌しながら3.5 時間にわたって還流させ、生成された反応水を連続的に除去する 。その冷却反応混合物を水200 mlに注ぎ、2NのNaOHでpH12〜13に調節する。有機 相を分離して除き、水相をトルエンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。標題化合物21g(約100 ％)を黄色の 油の形態で得る。 c)１−（４−ジメチルアミノメチル）フェニル-４−エチレンジオキシ−１−シ クロヘキサン 酢酸エチル200 ml及びメタノール100 ml中の粗１−（４−ジメチルアミノメチ ル）フェニル−４−エチレンジオキシ−１−シクロヘキセン21g(0.077 モル)の 溶液をパラジウム／硫酸バリウム触媒5gと合わせ、５バールの水素圧のもとに1. 5 時間にわたって水素化する。触媒を除去した後、残渣を真空中で蒸発させる。 標題化合物20g(約100 ％)を黄褐色の油として得る。 d)４−（４−ジメチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノン 粗１−（４−ジメチルアミノメチル）フェニル−４−エチレンジオキシ−１− シクロヘキサン20g(0.077 モル)及び2Nの塩酸110 mlの混合物を周囲温度で3.5時 間にわたって攪拌する。生成した水溶液を酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出 物を捨てる。水相を冷却しながら50％の水酸化ナトリウム溶液でpH13-14 に調節 し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。４−（４−ジメチル アミノメチル）フェニル−シクロヘキサノン14g(理論値の79％)を明黄色の生成 物として得る。融点64-67 ℃。分析試料を石油エーテル60/90 で再結晶する。 融点：65-67 ℃ C15H21NO(231.34) 計算値：C 77.88 H 9.15 N 6.05 実測値： 77.69 9.32 5.98 例II トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール 無水メタノール100 ml中の４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シク ロヘキサノン11.1g(0.048モル)の溶液（これは-10 ℃に冷却されていた）に、ホ ウ水素化ナトリウム1.82g(0.048 モル)を攪拌しながら数回に分けて添加する。 その反応混合物を周囲温度で1.5 時間にわたって反応させ、次いで真空中で蒸発 させる。残っている残渣を水と混合し、濃塩酸で酸性にし、周囲温度で30分間攪 拌し、50％の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで数回抽出 する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。トラン ス／シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールの 混合物（シスフラクション＜10％）からなる、残っている残渣をカラムクロマト グラフィー（中性の酸化アルミニウム、活性段階III、ICN;石油エーテル／メチ ルエチルケトン=5:1）により精製する。白色の結晶を得る。融点63-65 ℃。 収量：8.8g（理論値の79％）、 C15H23NO(233.36) 計算値：C 77.21 H 9.93 N 6.00 実測値： 77.34 10.02 5.89 例III シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール 無水テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウムトリ−sec.−ブチルの１モル 溶液50ml(0.05モル)を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン100 mlで希釈し、 次いで、-65 ℃〜-70 ℃で、攪拌しながら10分以内に、無水テトラヒドロフラン 50ml中の４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノン5.8g(0 .025モル)の溶液をそれに添加する。次いでその反応混合物を-70 ℃で放置して ３時間にわたって反応させ、次いで１時間以内に周囲温度に加熱する。次にそれ を75％のエタノール水溶液20mlで加水分解し、その有機ボランをアルカリ性過酸 化水素(6M のNaOH10ml／30％のH2O215ml)で酸化する。有機相を分離して除き、 水相を炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチル50mlで抽出する。合わせた有機抽出物 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。シス／トランス−４−（４− ジメチルアミノメチルフェニル）シクロヘキサノールの混合物（トランスフラク ション＜５％）からなる、残っている残渣をカラムクロマトグラフィー(中性の 酸化アルミニウム、活性段階III、ICN;石油エーテル／メチルエチルケトン=5:1) により精製する。生成物を無色の油として得る。 収量：4.1g（理論値の71％）、1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm): 1.5-2.0(2m,8H); 2.25(s, 6H); 2.4-2.65(m,1H); 3.4(s,2H); 4.1-4.18(m,1H); 7.15-7.3(m,4H) 例IV トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノール a)４−フェニルシクロヘキサノール 無水メタノール500 ml中の４−フェニルシクロヘキサノン31.4g(0.18モル)の 溶液（これは-10 ℃に冷却されている）に、ホウ水素化ナトリウム6.8g(0.18 モ ル）を攪拌しながら数回に分けて添加する。その反応混合物を-10 ℃で0.5 時間 そして周囲温度で３時間にわたって反応させ、次いで真空で蒸発させる。残って いる残渣を水と混合し、2Nの塩酸で酸性にする。生成した懸濁液を１時間にわた って攪拌し、結晶性生成物を吸引濾過し、乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで 再結晶する。４−フェニルシクロヘキサノール21g(理論値の66％)を得る。融点1 12-114 ℃。 b)Ｏ−アセチル−４−フェニルシクロヘキサノール ４−フェニルシクロヘキサノール20.3g(0.115モル)、無水酢酸14.2ml(0.15モ ル)及びトリエチルアミン29mlの混合物に、攪拌しながら周囲温度で、４−ジメ チルアミノピリジン2.3g(0.02モル)を添加し、透明溶液が発熱反応で生成する。 これを３時間にわたって80℃に加熱し、次いでその反応混合物を氷水に注ぐ。沈 殿した結晶性生成物を吸引濾過し、エーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で 洗浄し、真空で乾燥させ、蒸発させる。Ｏ−アセチル−４−フェニルシクロヘキ サノール23g(理論値の92％)を得る。生成物を最初に油として得るが、放置する と結晶化する。 融点：43-45 ℃ c)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノール 塩化メチレン1300ml中のＯ−アセチル−４−フェニルシクロヘキサノール24.3 g(0.11モル)の溶液をパラホルムアルデヒド26.0g(0.86モル)及び塩化亜鉛26.0g( 0.19モル)と合わせる。塩化水素を2.5 時間にわたってこの懸濁液に攪拌しなが ら導入し、その間に温度が約30℃に上昇し、実質的に均一な溶液を生成する。次 いでその混合物を周囲温度で15時間にわたって反応させ、次いでその反応混合物 を氷水約1.5 リットル中で攪拌しながら加水分解する。その有機相を分離して除 き、水相を塩化メチレンで再度抽出し、二つの有機相を合わせる。それらを中性 まで洗浄し、真空で乾燥させ、蒸発させる。残っている黄色の油をジイソプロピ ルエーテルですり砕くことにより結晶化し、固体生成物をジイソプロピルエーテ ルで再結晶する。白色の結晶を得る。融点87-89 ℃。 収量：12.7g(理論値の43％) C15H19ClO2(266.77) 計算値：C 67.53 H 7.18 N 13.29 実測値： 67.68 7.29 13.11 例Ｖ シス／トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［te rt．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノ ール a)４−（４−メチルアミノメチル）フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン −エチレンケタール 乾燥テトラヒドロフラン460 ml中の４−ブロモ−（Ｎ−メチル）−ベンジルア ミン94g(0.47モル)の溶液を、-30 〜-25 ℃で窒素雰囲気下で、最初にヘキサン 中のｎ−ブチルリチウムの1.6 モルの溶液300 ml(0.48モル)、次いでトリメチル クロロシラン52.5g(0.48モル)と合わせる。その反応混合物をこの温度で更に15 分間にわたって攪拌し、次いで-75 ℃に冷却する。次いでヘキサン中のｎ−ブチ ルリチウムの1.6モルの溶液更に320 ml(0.51モル)を、温度が-70 ℃を越えない ように添加する。その混合物を-75 ℃で更に20分間攪拌し、次いで20分以内 に、テトラヒドロフラン200 ml中の１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレ ンケタール76g(0.47モル)の溶液と混合し、その間温度は-65 ℃を越えるべきで はない。次いでその反応混合物を最初に-70 ℃で30分間攪拌し、次いで+20 ℃の 温度に達するまで外部冷却しない。次いでそれを氷冷塩化アンモニウム水溶液中 で分解し、塩化メチレンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム で乾燥させ、溶媒を排除し、残っている残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶 する。４−（４−メチルアミノメチル）フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサ ノン−エチレンケタール77g(理論値の59％)を得る。融点95-97 ℃。 b)１−（４−メチルアミノメチル）フェニル-４−エチレンジオキシ−１−シク ロヘキセン ４−（４−メチルアミノメチル）フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン −エチレンケタール68g(0.24モル)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物51g(0.27 モル)、エチレングリコール150 ml及びトルエン900 mlの混合物を攪拌しながら2 .5時間にわたって還流させ、生成した反応水を連続的に除去する。冷却した反応 混合物を1Nの水酸化ナトリウム溶液(pH12-13)でアルカリ性にし、有機相を分離 して除き、その水相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。１−（４−メチルアミノメチル）フェニル −４−エチレンジオキシ−１−シクロヘキセン63g(理論値の約100 ％)を黄色が かった油として得る。 c)１−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェ ニル−４−エチレンジオキシ−１−シクロヘキセン 無水テトラヒドロフラン350 ml中の粗１−（４−メチルアミノメチル）フェニ ル−４−エチレンジオキシ−１−シクロヘキセン63g(0.24モル)の溶液を攪拌し ながら無水テトラヒドロフラン100 ml中のジ−tert．−ブチルジカーボネート58 g(0.26モル)の溶液と合わせ、その温度を冷却により15〜20℃に保つ。CO2の発生 がなくなった後、その混合物を周囲温度で更に10時間放置し、溶媒を真空で蒸留 して除き、残渣を水と混合し、エーテルで数回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥 させ、蒸発させた後、１−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチル アミノメチル）フェニル-４−エチレンジオキシ−１−シクロヘキセン84g(理 論値の約100 ％)を黄色がかった油として得る。 d)４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェ ニル−シクロヘキサノン メタノール／酢酸エチル(250+250ml)中の粗１−（４−Ｎ−［tert．−ブトキ シカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−４−エチレンジオキシ−１− シクロヘキセン84g(0.24モル)の溶液をパラジウム／硫酸バリウム触媒10g と合 わせ、３バールの水素圧のもとに周囲温度で４時間にわたって水素化する。その 触媒を分離して除き、溶媒を真空で蒸留して除き、油状残渣をアセトン／水(140 0+140 ml)に溶解し、ピリジニウムトシレート8.5g(0.034モル)の添加後に、それ を15時間にわたって還流させる。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水と 合わせ、塩化メチレンで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸 発させた後に、４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノ メチル）フェニル−シクロヘキサノン61g(理論値の77％)を淡黄色の油として得 、これは長時間にわたって放置すると固化する。 融点：55〜57℃ e)４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェ ニル−シクロヘキサノール（シス／トランス混合物） ホウ水素化ナトリウム1.31g(0.035 モル)を、-10 ℃に冷却された無水メタノ ール70ml中の４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメ チル）フェニル−シクロヘキサノン11g(0.035モル)の溶液に攪拌しながら数回に 分けて添加する。その反応混合物を-10 ℃で0.5 時間、そして周囲温度で２時間 にわたって反応させ、次いで真空で蒸発させる。残っている残渣を水と混合し、 １時間にわたって周囲温度で攪拌する。生成した固体生成物を吸引濾過し、酢酸 エチルに溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空で蒸発後、４− （４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル− シクロヘキサノールのシス形態及びトランス形態の混合物8.6g（理論値の77％） が無色の油の形態で残される。これをカラムクロマトグラフィー（中性の酸化ア ルミニウム、活性段階III、ICN;石油エーテル／酢酸エチル=3:1）により純粋な 異性体に分離することができる。 Ｒf値（酸化アルミニウム；石油エーテル／酢酸エチル=3:1）: 0.21(トランス) 及び0.31（シス） f)Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカ ルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール（シス／トラ ンス混合物） ４−クロロフェニル酢酸0.54g(0.0032モル)、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾール0.52g(0.0032モル)及びキシレン20mlの混合物を攪拌しながら１時間にわ たって60℃に加熱する。次いでキシレン10ml中の４−（４−Ｎ−［tert．−ブト キシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール（シス ／トランス混合物）0.85g(0.0027モル)の溶液を添加し、その反応混合物を更に ８時間にわたって160 ℃に加熱する。冷却後、それを真空で蒸発させ、残渣を水 と混合し、酢酸エチルで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真 空で蒸発させる。Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［tert ．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノー ル（シス／トランス混合物）1.3g（理論値の約100 ％）が赤褐色の油として残さ れる。 Ｒf値（酸化アルミニウム；石油エーテル／酢酸エチル=3:1）: 0.78(トランス) 及び0.85（シス） 下記の物質を同様にして合成する。 (1)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［tert.− ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール トランス−４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメ チル）フェニル−シクロヘキサノール及び４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：94〜96℃最終生成物の調製 実施例１ トランス−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール 塩化メチレン50ml中のトランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル） −シクロヘキサノール1.0g(0.0043 モル)及びトリエチルアミン0.6 mlの溶液を ４−クロロベンゾイルクロリド0.75g(0.0043モル)と攪拌しながら滴下して合わ せ、３時間にわたって還流させる。冷却後、水50mlを添加し、その混合物を水酸 化ナトリウム溶液でpH12-13 に調節し、塩化メチレン相を分離して除き、水相を 塩化メチレンでもう一度抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、真空で蒸発させる。固体残渣をカラムクロマトグラフィー(中性の酸化アルミ ニウム、活性段階III、ICN;石油エーテル／酢酸エチル=40:1)により精製する。 融点94〜95℃を有する白色の結晶を得る。 収量：1.1g（理論値の69％）1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.55-1.8(m,4H); 1.9-2.1( m,2H); 2.15-2.3(s+m,6+2H); 2.5-2.7(m,1H); 3.4(s,2H); 4.9-5.1(m,1H);7.15- 7.3(m,4H); 7.4(d,2H); 8.0(d,2H) 下記の物質を同様にして合成した。 (1)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シ クロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とアセチルクロリド／トリエチルアミンから合成した。 無色のシロップ1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.45-1.7(m,4H); 1.9-2.05 (m,2H); 2.05-2.15(s+m,3+2H); 2.23(s,6H); 2.4-2.65(m,1H); 3.4(s,2H); 4.7- 4.9(m,1H); 7.1-7.3(m,4H) (2)トランス−Ｏ−ブチリル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シ クロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と酪酸塩化物／トリエチルアミンから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.9-1.02(t,3H); 1.45-1.7 5(m,6H); 1.89-2.05(m,2H); 2.05-2.18(m,2H); 2.18-2.38(s+t,6+2H); 2.4-2.6( m,1H); 3.4(s,2H); 4.7-4.9(m,1H); 7.1-7.3(m,4H) (3)トランス−Ｏ−シクロプロパノイル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェ ニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とシクロプロパンカルボン酸塩化物／トリエチルアミンから合成した。 無色のワックス1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.81-0.87(m,2H); 0.95-1. 02(m,2H); 1.45-1.7(m,4H); 1.9-2.0(m,2H); 2.05-2.15(m,2H); 2.24(s,6H); 2. 4-2.63(2m,2H); 3.4(s,2H); 4.73-4.83(m,1H); 7.12-7.25(m,4H) (4)トランス−Ｏ−シクロヘキサノイル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェ ニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とシクロヘキサンカルボン酸塩化物／トリエチルアミンから合成した。 白色の結晶 融点：66〜68℃ (5)シス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −クロロフェニルアセチルクロリド／トリエチルアミンから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.5-1.75(m,6H); 1.88-2.0 5(m,2H); 2.25(s,6H); 2.4-2.65(m,1H); 3.4(s,2H); 3.65(s,2H); 5.05-5.15(m, 1H); 7.08(d,2H)，7.2-7.4(m,6H) (6)トランス−Ｏ−（４−フェニル−３−ブテノイル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−フェニル-３−ブテン酸塩化物／トリエチルアミンから合成した。 白色の結晶 融点：90〜91℃ (7)シス−Ｏ−（４−フェニル−３−ブテノイル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −フェニル−３−ブテン酸塩化物／トリエチルアミンから合成した。 白色の結晶 融点：71〜73℃ 実施例２ トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール ４−クロロフェニル酢酸0.43g(0.0025モル)とキシレン30mlの混合物に、Ｎ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.41g(0.0025モル)を添加し、白色の生成物をC O2の放出とともに生成する。その反応混合物を１時間にわたって攪拌しながら60 ℃に加熱し、次いでトランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シ クロヘキサノール0.5g(0.0021モル)を添加する。その混合物を12時間にわたって 攪拌しながら160 ℃に加熱し、周囲温度に冷却し、水と混合し、2Nの水酸化ナト リウム溶液を使用してpH12〜13に調節する。キシレン相を分離して除き、水相を 酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、真空で乾燥させ、蒸発させる。固体 残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性の酸化アルミニウム、活性段階III、IC N;石油エーテル／酢酸エチル=10:1)により精製する。融点75〜77℃を有する白色 の結晶を得る。 収量：0.7g（理論値の86％）1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.7(m,4H); 1.8-2.15( m,4H); 2.25(s,6H); 2.4-2.6(m,1H); 3.38(s,2H); 3.6(s,2H); 4.7-4.9(m,1H); 7.1-7.35(m,8H) 下記の物質を同様に合成した。 (1)トランス−Ｏ−（５−メチルヘキサノイル）−４−（４−ジメチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と５−メチルヘキサン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：35〜36℃ (2)シス−Ｏ−（５−メチルヘキサノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと５ −メチルヘキサン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.9(d,6H); 1.15-1.32(m,2 H); 1.5-1.88(m,9H); 1.95-2.1(m,2H); 2.25(s,6H); 2.3(d,2H); 2.48-2.69(m,1 H); 3.4(s,2H); 5.08-5.18(m,1H); 7.12-7.3(m,4H) (3)トランス−Ｏ−シクロヘキシルアセチル−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とシクロヘキシル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：37〜39℃ (4)トランス−Ｏ−（２−ブテノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェ ニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とクロトン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：69〜71℃ (5)トランス−Ｏ−（２−ヘキセノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフ ェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２−ヘキセン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：40〜42℃ (6)トランス−Ｏ−（３−シクロヘキシルプロペノイル）−４−（４−ジメチル アミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３−シクロヘキシルプロペン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合 成した。 白色の結晶 融点：46〜47℃ (7)トランス−Ｏ−ベンゾイル-４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シ クロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と安息香酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：68〜70℃ (8)トランス−Ｏ−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−クロロ−３−メチル安息香酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから 合成した。 白色の結晶 融点：100 〜102 ℃ (9)トランス−Ｏ−（２−ナフトイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェ ニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−ナフトエ酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：110 〜112 ℃ (10)トランス−Ｏ−フェニルアセチル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニ ル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：38〜40℃ (11)トランス−Ｏ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−フルオロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成し た。 白色の結晶 融点：68〜70℃ (12)シス−Ｏ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −フルオロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.5-1.75(m,6H); 1.85-2.0 5(m,2H); 2.3(s,6H); 2.4-2.65(m,1H); 3.43(s,2H); 3.65(s,2H); 5.05-5.15(m, 1H); 7.0-7.15(m,4H); 7.2-7.38(m,4H) (13)トランス−Ｏ−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−ブロモフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した 。 白色の結晶 融点：72〜74℃ (14)トランス−Ｏ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３，４−ジクロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合 成した。 白色の結晶 融点：95〜97℃ (15)シス−Ｏ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと３ ，４−ジクロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成し た。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.5-1.75(m,6H); 1.9-2.05 (m,2H); 2.28(s,6H); 2.4-2.65(m,1H); 3.4(s,2H); 3.62(s,2H); 5.8-5.17(m,1H ); 7.05-7.3(m,5H); 7.35-7.49(m,2H) (16)トランス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２，４−ジクロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合 成した。 白色の結晶 融点：78〜80℃ (17)トランス−Ｏ−（ｐ−トリルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とｐ−トリル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：40〜42℃ (18)トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−フェニルアセチル）−４− （４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾールから合成した。 白色の結晶 融点：73〜75℃ (19)トランス−Ｏ−（４−メトキシフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−メトキシフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成し た。 白色の結晶 融点：47〜49℃ (20)トランス−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−ニトロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した 。黄色がかった結晶 融点：136 〜137 ℃ (21)トランス−Ｏ−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピオニル］−４−（ ４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ ダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：58〜59℃ (22)トランス−Ｏ−［３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−（４ −ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾールから合成した。 白色の結晶 融点：85〜87℃ (23)トランス−Ｏ−（４−ビフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−ビフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：88〜89℃ (24)トランス−Ｏ−（２−ナフチルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２−ナフチル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：85〜87℃ (25)トランス−Ｏ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフトイル］−４ −（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフトエ酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジ イミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：95〜96℃ (26)シス−Ｏ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフトイル］−４−（ ４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと２ −（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフトエ酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ ダゾールから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.55-1.85(m,6H); 1.9-2.1 (m,3H); 2.15-2.32(s+m,6+1H);2.4-2.65(m,1H); 2.72-2.95(m,3H); 3.05(d,2H); 3.4(s,2H); 5.1-5.2(m,1H); 7.05-7.3(2m,8H) (27)トランス−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２−フェニルプロピオン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成し た。 無色のワックス1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.25-1.7(d+m,3+3H); 1.8- 2.15(m,5H); 2.3(s,6H); 2.38-2.6(m,1H); 3.4(s,2H); 3.7(q,1H); 4.68-4.9(m, 1H); 7.15(d,2H); 7.18-7.38(d+m,2+5H) (28)シス−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと２ −フェニルプロピオン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.3-1.7(d+m,3+6H); 1.8-2 .05(m,2H); 2.25(s,6H); 2.35-2.58(m,1H); 3.4(s,2H); 3.78(q,1H); 5.0-5.1(m ,1H); 7.0(d,2H); 7.2(d,2H); 7.25-7.4(m,5H) (29)トランス−Ｏ−（４−フルオロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−フルオロケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：118 〜120 ℃ (30)シス−Ｏ−（４−フルオロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −フルオロケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：66〜68℃ (31)トランス−Ｏ−（４−クロロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−クロロケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：131 〜133 ℃ (32)シス−Ｏ−（４−クロロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −クロロケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：88〜90℃ (33)トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−シンナモイル）−４−（４ −ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー ルから合成した。 白色の結晶 融点：134 〜136 ℃ (34)シス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−シンナモイル）−４−（４−ジ メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールと４ −（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールか ら合成した。 白色の結晶 融点：61〜63℃ (35)トランス−Ｏ−（５−クロロ−２−テノイル］−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー ルから合成した。 白色の結晶 融点：95〜97℃ (36)トランス−Ｏ−ニコチノイル-４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル） −シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール とニコチン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：86〜88℃ (37)トランス−Ｏ−（２−フロイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニ ル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と２−フランカルボン酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した。 白色の結晶 融点：58〜60℃ (38)トランス−Ｏ−（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）−４−（４−ジメ チルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３，４−ジメトキシフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから 合成した。 白色の結晶 融点：32〜34℃ (39)トランス−Ｏ−（４−アミノ−３−クロロフェニルアセチル）−４−（４− ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−アミノ−３−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール から合成した。 白色の結晶 融点：83〜85℃ (40)トランス−Ｏ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニルアセチル）−４− （４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾールから合成した。 白色の結晶 融点：78〜80℃ (41)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジエチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジエチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した 。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.05(t,6H); 1.4-1.72(m,4 H); 1.9-2.2(m,4H); 2.4-2.6(q+m,5H); 3.5(s,2H); 3.6(s,2H); 4.7-4.9(m,1H); 7.12(d,2H); 7.18-7.35(m,6H) (42)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジプロピルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノー ルと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成し た。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.88(t,6H); 1.38-1.7(m,8 H); 1.9-2.19(m,4H); 2.35(q,4H); 2.4-2.6(m,1H); 3.5(s,2H); 3.6(s,2H); 4.7 -4.9(m,1H); 7.1(d,2H); 7.15-7.38(m,6H) (43)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−［Ｎ−メチル ブチルアミノ］メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−［Ｎ−メチルブチルアミノ］−メチルフェニル）−シク ロヘキサノールと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー ルから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.9(t,3H); 1.2-1.7(m,8H) ; 1.8-2.15(m,4H); 2.18(s,3H); 2.35(t,2H); 2.4-2.6(m,1H); 3.41(s,2H); 3.6 (s,2H); 4.7-4.9(m,1H); 7.1(d,2H); 7.2-7.35(m,6H) (44)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジアリルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジアリルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成した 。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.75(m,4H); 1.9-2.2( m,4H); 2.4-2.6(m,1H); 3.0-3.18(dd,4H); 3.5(s,2H); 3.6(s,2H); 4.7-4.9(m,1 H); 5.1-5.3(m,4H); 5.75-6.0(m,2H); 7.12(d,2H); 7.15-7.38(m,6H) (45)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−［Ｎ−ピロリ ジノ］−メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−［Ｎ−ピロリジノ］メチルフェニル）−シクロヘキサノ ールと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成 した。 白色の結晶 融点：57〜59℃ (46)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−［Ｎ−ピペリ ジノ］−メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−［Ｎ−ピペリジノ］メチルフェニル）−シクロヘキサノ ールと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成 した。 白色の結晶 融点：87〜89℃ (47)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−［Ｎ−モルホ リノ］−メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−［Ｎ−モルホリノ］メチルフェニル）−シクロヘキサノ ールと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから合成 した。 白色の結晶 融点：114 〜116 ℃ (48)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−［Ｎ−メチル −Ｎ’−ピペラジノ］メチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−［Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジノ］メチルフェニル）− シクロヘキサノールと４−クロロフェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ ゾールから合成した。 白色の結晶 融点：97〜99℃ (49)トランス−Ｏ−（３，４−［メチレンジオキシ］−フェニルアセチル）−４ −（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール トランス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール と３，４−（メチレンジオキシ）−フェニル酢酸／Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミ ダゾールから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.7(m,4H)，1.8-2.0(m ,2H)，2.0-2.15(m,2H)，2.25(s,6H)，2.4-2.6(m,1H)，3.38(s,2H)，3.5(s,2H)， 4.7-4.9(m,1H)，5.94(s,2H)，6.7-6.85(m,3H)，7.1-7.3(m,4H) 実施例３ シス−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール シス−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール0.24 g(0.001 モル)、トリエチルアミン0.34ml(0.0025 モル)及びジメチルアミノピリ ジン0.12g(0.001 モル)を塩化メチレン20mlに溶解し、４−クロロベンゾイルク ロリド0.175g(0.001モル)と混合し、12時間にわたって周囲温度で攪拌する。そ の反応混合物を水と合わせ、水酸化ナトリウム溶液を使用してpH12-13 に調節す る。塩化メチレン相を分離して除き、水相を塩化メチレンで数回抽出し、合わせ た有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、真空で乾燥させ、蒸発させる。残渣をカラ ムクロマトグラフィー(中性の酸化アルミニウム、活性段階III、ICN;石油エーテ ル／酢酸エチル=45:1)により精製する。 白色の結晶 融点：96〜97℃ 収量：0.27g(理論値の73％)1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.7-2.0(m,6H); 2.1-2.25( m,2H); 2.28(s,6H); 2.55-2.75(m,1H); 3.4(s,2H); 5.33-5.4(m,1H); 7.15-7.3( m,4H); 7.45(d,2H); 8.2(d,2H) 実施例４ トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール ジメチルホルムアミド10ml中のトランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメ チルフェニル）−シクロヘキサノール1g(3.75ミリモル)の溶液を炭酸カルシウム 0.52g(3.75ミリモル)及びジエチルアミン0.27g(3.75ミリモル)と混合する。この 混合物を６時間にわたって攪拌しながら50℃に加熱し、次いで水を添加し、その 混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、残って いる残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性の酸化アルミニウム、活性段階III 、ICN;石油エーテル／酢酸エチル=15:1)により精製する。 無色の油 収量：0.79g(理論値の69％)1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.05(t,6H); 1.45-1.75(m, 4H); 1.9-2.2(s+m,7H); 2.4-2.6(q+m,5H); 3.55(s,2H); 4.68-4.9(m,1H); 7.12( d,2H); 7.28(d,2H) 下記の物質を同様に合成した。 (1)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）− シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとジプロピルアミンから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.9(t,6H); 1.35-1.75(m,8 H); 1.9-2.2(s+m,7H); 2.3-2.6(q+m,5H); 3.5(s,2H); 4.65-4.9(m,1H); 7.1(d,2 H); 7.25(d,2H) (2)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−［Ｎ−メチルブチルアミノ］−メチル フェニル）−シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとＮ−メチルブチルアミンから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):0.9(t,3H); 1.2-1.75(m,10 H); 1.9-2.2(2s+m,8H); 2.38(t,2H); 2.4-2.6(m,1H); 3.45(s,2H); 4.7-4.9(m,1 H); 7.15(d,2H); 7.25(d,2H) (3)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−ジアリルアミノメチルフェニル）−シ クロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとジアリルアミンから合成した。 無色の油1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.7(m,4H); 1.9-2.18( s+m,7H); 2.4-2.6(m,1H); 3.09(dd,4H); 3.52(s,2H); 4.7-4.9(m,1H); 5.01 -5.3(m,4H); 5.75-6.0(m,2H); 7.12(d,2H); 7.35(d,2H) (4)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−［Ｎ−ピロリジノ］メチルフェニル） −シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとピロリジンから合成した。 無色の結晶 融点：43〜45℃ (5)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−［Ｎ−モルホリノ］メチルフェニル） −シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとモルホリンから合成した。 無色の結晶 融点：53〜55℃ (6)トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−［Ｎ−ピペリジノ］メチルフェニル） −シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとピペリジンから合成した。 無色の結晶 融点：62〜64℃ (7)トランス−Ｏ−アセチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジノ］メチルフ ェニル）−シクロヘキサノール トランス−Ｏ−アセチル−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキサ ノールとＮ−メチルピペリジンから合成した。 無色の結晶 融点：50〜52℃ 実施例５ トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール 塩化メチレン200 ml中のトランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４ −（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカルボニル］−メチルアミノメチル）−フェニ ル−シクロヘキサノール8.9g(0.019モル)の溶液をトリフルオロ酢酸35mlと合わ せ、周囲温度で２時間攪拌する。次いで揮発性成分を真空で蒸留して除き、残渣 を塩化メチレンに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性まで洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。黄色がかった油が残り 、これをカラムクロマトグラフィー（塩基性の酸化アルミニウム、活性段階III 、ICN;石油エーテル／酢酸エチル／メタノール=10:10:1）により精製する。黄白 色の結晶を得る。融点65〜67℃。 収量：6.4g（理論値の91％）1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.7(m,4H); 1.8-2.0(m ,2H)，2.0-2.2(m,2H)，2.4-2.6(s+m,3+1H)，3.58(s,2H)，3.7(s,2H)，4.7-4.9(m ,1H)，7.1-7.35(m,8H) 下記の物質を同様に合成した。 (1)Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノメチルフェ ニル）−シクロヘキサノール（シス／トランス混合物） Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［tert．−ブトキシカ ルボニル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール（シス／トラ ンス混合物）とトリフルオロ酢酸から合成した。 黄色の油 Ｒf値(酸化アルミニウム；石油エーテル／酢酸エチル／メタノール=10:10:1):0. 28-0.53 実施例６ Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［カルボキサミドメチル ］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール（シス／トランス混合 物 ） Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニ ル）−シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）1.0g(0.0027モル)、ヨード アセトアミド0.5g(0.0027 モル)、炭酸カリウム0.37g(0.0027モル)及びジメ チルホルムアミド5mlの混合物を攪拌しながら２時間にわたって50℃に加熱する 。それを周囲温度に冷却した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出す る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で蒸留して除き、残 渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性の酸化アルミニウム、活性段階III、ICN ;石油エーテル／酢酸エチル／メタノール=60:40:2.5）により精製する。白色の 結晶性生成物を得、これは110 ℃から焼結し、128 〜132 ℃で融解する。1 H-NMRスペクトル(200 MHz，CDCl3); シグナル(ppm):1.4-1.75(m,5H); 1.8-2.2( m,3H)，2.32(dd,3H)，2.4-2.63(m,1H)，3.0(dd,2H)，3.5-3.7(dd+dd,2+2H)，4.7 -4.9(m,0.5H)，5.08-5.15(m,0.5H)，7.0-7.4(m,8H) 下記の物質を同様に合成した。 (1)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［カルボ エトキシメチル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール、エチルブロモアセテート及び炭酸カリウ ム／ジメチルホルムアミドから合成した。 白色の固体生成物 融点：40〜42℃ (2)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−Ｎ−［３−ヒ ドロキシプロピル］−メチルアミノメチル）フェニル−シクロヘキサノール トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノメ チルフェニル）−シクロヘキサノール、３−ブロモプロパノール及び炭酸カリウ ム／ジメチルホルムアミドから合成した。 白色の結晶 融点：75〜77℃ 実施例７ トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール−塩酸塩 ジエチルエーテル10ml中のトランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）− ４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール0.39g(0.001 モル)の溶液を周囲温度で滴下して添加されたイソプロパノール中の等モル量の1 .5 倍の塩化水素と攪拌しながら合わせる。生成した沈殿を周囲温度で１時間放 置し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。白色の結 晶を得る。融点231 〜233 ℃。 収量：0.32g(理論値の76％) C23H29Cl2NO2(422.40) 計算値： C 65.40 H 6.92 N 3.32 Cl 16.79 実測値： 65.33 7.06 3.45 16.92 実施例８ トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール−酒石酸塩 最初に無水酒石酸塩0.15g(0.001 モル)、次にトランス−Ｏ−（４−クロロフ ェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサ ノール0.39g(0.001 モル)を無水エタノール７mlに溶解する。次にその透明溶液 がわずかに曇るようになるまでジエチルエーテルをそれに添加し、次いでそれを ８時間にわたって+4℃で放置する。沈殿した結晶性生成物を吸引濾過し、ジエチ ルエーテルで洗浄し、乾燥させる。 融点：169 〜171 ℃ 収量：0.46g(理論値の86％) C27H34ClNO8(536.02) 計算値： C 60.50 H 6.39 N 2.61 Cl 6.61 実測値： 60.37 6.38 2.65 6.73 下記の実施例は幾つかの医薬投与形態の調製を説明する。 実施例Ｉ トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール５mgを含む錠剤 組成： １個の錠剤は下記の成分を含む。 活性物質 5.0 mg ラクトース 148.0 mg ジャガイモ澱粉 65.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg 220.0 mg調製の方法 10％の粘質物をジャガイモ澱粉から加熱することにより調製する。活性物質、 ラクトース及び残りのジャガイモ澱粉を一緒に混合し、1.5 mmのメッシュスクリ ーンにより上記粘質物でグラニュールにする。グラニュールを45℃で乾燥させ、 同スクリーンにより再度こすり、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して 錠剤を形成する。 錠剤の重量：220 mg パンチ： 9 mm 実施例II トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール５mgを含む被覆錠剤 実施例Ｉに従って調製した錠剤を、実質的に糖及びタルクからなる被覆物で既 知の方法により被覆する。仕上げた被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。 被覆錠剤の重量：300 mg 実施例III トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール５mgを含む座薬 組成： １個の座薬は下記の成分を含む。 活性物質 5.0 mg 座薬塊（例えば、ワイトプソールW 45（商標）） 1695.0 mg 1700.0 mg 調製の方法： 微粉砕活性物質を、40℃に冷却された溶融座薬塊中で懸濁させる。37℃で、塊 をわずかに冷却された金型に注入する。 座薬の重量 1.7g 実施例IV トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−フェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール５mgを含むカプセル 組成： １個のカプセルは下記の成分を含む。 活性物質 5.0 mg ラクトース 82.5 mg 澱粉 82.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 170.0 mg調製の方法 ： 粉末混合物を完全に混合し、カプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセ ルに詰め、最終重量を連続的に監視する。 実施例Ｖ トランス−Ｏ−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール５mgを含む錠剤 組成： １個の錠剤は下記の成分を含む。 活性物質 5.0 mg ラクトース 148.0 mg ジャガイモ澱粉 65.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg 220.0 mg調製の方法 10％の粘質物をジャガイモ澱粉から加熱することにより調製する。活性物質、 ラクトース及び残りのジャガイモ澱粉を一緒に混合し、1.5 mmのメッシュスクリ ーンにより上記粘質物でグラニュールにする。グラニュールを45℃で乾燥させ、 同スクリーンにより再度こすり、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して 錠剤を形成する。 錠剤の重量：220 mg パンチ： 9 mm 実施例VI トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロヘキサノール１ｇを含む局所投与用のクリーム 式Ｉの化合物の局所投与用の製剤は下記の組成を有し得る。 １．活性物質 1.0g ２．ステアリルアルコール 4.0g ３．セチルアルコール 4.0g ４．鉱油 3.0g ５．ポリソルベート60 4.5g ６．ソルビタンステアレート 4.5g ７．プロピレングリコール 10.0g ８．メチルパラベン 0.18g ９．プロピルパラベン 0.02g 10．水 100.00gにするのに充分な量を添加 成分２〜６を、それらを全て融解するまで80℃に加熱する。次いで成分１を油 相に溶解する。成分７と10を90℃に加熱し、成分８と９をこうして得られた水相 に溶解する。次いで水相を油相に添加し、迅速に攪拌してエマルションを得る。 次いでエマルションを固化するために、その混合物を50℃に徐々に冷却する。そ の製剤を周囲温度に冷却し、その間攪拌を続ける。 下記の実施例はニワトリを産卵させるための飼料の調製を記載する。 実施例VII 活性物質としてトランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジ メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノールを含む、ニワトリを産卵させるための飼料 トウモロコシ 633 g/kg 大豆粉 260 g/kg 肉粉 40 g/kg 食用脂肪 25 g/kg 大豆油 17 g/kg リン酸二カルシウム 12 g/kg 炭酸カルシウム 6 g/kg ビタミン／ミネラル混合物 5 g/kg 活性物質 2 g/kg 明記された量のこれらの成分は、充分に混合された時に、飼料１kgを生じる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ２３Ｋ 1/16 ３０２ 8502−2Ｂ Ａ２３Ｋ 1/16 ３０２Ｌ 1/18 8502−2Ｂ 1/18 Ｄ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＥＤ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＥＤ 31/40 ＡＢＸ 31/40 ＡＢＸ 31/445 ＡＤＺ 31/445 ＡＤＺ 31/495 ＡＤＳ 31/495 ＡＤＳ 31/535 ＡＣＶ 31/535 ＡＣＶ Ｃ０７Ｃ 229/06 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/06 229/08 9450−4Ｈ 229/08 255/24 9357−4Ｈ 255/24 311/06 7419−4Ｈ 311/06 311/11 7419−4Ｈ 311/11 Ｃ０７Ｄ 295/08 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 9283−4Ｃ Ａ // Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (72)発明者 マイアー ローラント ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ボーデルシュヴィングシュトラーセ 39 (72)発明者 ミューラー ペーター ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ ヴィーラントシュトラーセ ７ (72)発明者 フルナウス ルドルフ ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ジルヒャーシュトラーセ 19 (72)発明者 マルク ミハエル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ フーゴ ヘーリング シュトラーセ 50 (72)発明者 アイゼル ベルンハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ベートーヴェンシュトラーセ 12 (72)発明者 ブートツィンスキー ラルフ ミハエル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ テューリンゲンシュトラーセ 28 (72)発明者 ハーラーマイアー ゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー88437 マーゼル ハイム スールミンゲン グリューナー ヴェーク ８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式ＩのＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、その鏡像体、 ジアステレオマー及び幾何異性体並びにこれらの塩。 ［式中、 ｎは数０または１を表し、 ｍは数１または２を表し、 ｐは数０または１を表し、 Ｒ1及びＲ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素 原子、直鎖または分岐C1-6アルキル基、直鎖または分岐C3-6アルケニル基または アルキニル基（これらの二重結合及び三重結合は窒素−炭素結合から分離されて いる）を表し、上記のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はまたアミノ 基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカル ボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル 基またはシアノ基により置換されていてもよく、そして上記のアミノ基、ヒドロ キシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及びアルキルカルボニルア ミノ基は不飽和炭素原子に結合されていなくてもよく、また１位の炭素原子に結 合されていなくてもよく、または Ｒ1及びＲ2はそれらの間の窒素原子と一緒になって５員〜７員の飽和単環式複 素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメチレ ン基は酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりアルキル置換されていてもよ いイミノ基により置換されていてもよく、 Ｒ3及びＲ4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素 原子または直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を表し、 Ｒ5は水素原子、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基を 表し、 Ｒ6は水素原子または直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を表し、 Ｒ7は水素原子；C3-7シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、フェニルアル コキシ基、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカ ルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア ミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミ ノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノスルホ ニル基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基（これらの置換基 は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またフェニル基中の二つの隣 接水素原子はメチレンジオキシ基または１，２−エチレンジオキシ基により置換 されていてもよい）；２個の塩素原子または臭素原子とアミノ基により置換され たフェニル基；ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基；ハロゲン原子また は１個もしくは２個のアルキル基により置換されたチエニル基、フリル基または ピリジル基を表し、かつ Ａは結合、直鎖もしくは分岐C1-17アルキレン基またはC2-17アルケニレン基も しくはアルキニレン基を表し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、また前記ハロゲン原子はフッ素原子、塩 素原子または臭素原子であってもよい］ ２．一般式IaのＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、その鏡像体、 ジアステレオマー及び幾何異性体並びに無機または有機の酸との生理学上許され る塩。 ［式中、 ｎ、ｍ及びｐは夫々数１を表し、 Ｒ1及びＲ2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素 原子、直鎖または分岐C1-6アルキル基、直鎖または分岐C3-6アルケニル基または アルキニル基（これらの二重結合及び三重結合は窒素−炭素結合から分離されて いる）を表し、上記のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はアミノ基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニ ルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基ま たはシアノ基により置換されていてもよく、そして上記のアミノ基、ヒドロキシ 基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及びアルキルカルボニルアミノ 基は不飽和炭素原子に結合されていなくてもよく、また１位の炭素原子に結合さ れていなくてもよく、または Ｒ1及びＲ2はそれらの間の窒素原子と一緒になって５員〜７員の飽和単環式複 素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメチレ ン基は酸素原子もしくは硫黄原子または必要によりアルキル置換されていてもよ いイミノ基により置換されていてもよく、 Ｒ3〜Ｒ6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々水 素原子またはメチル基を表し、 Ｒ7は水素原子；C3-7シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、フェニルアル コキシ基、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカ ルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア ミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミ ノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノスルホ ニル基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基（これらの置換基 は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またフェニル基中の二つの隣 接水素原子はメチレンジオキシ基または１，２−エチレンジオキシ基により置換 されていてもよい）；２個の塩素原子または臭素原子とアミノ基により置換され たフェニル基；ナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基；塩素原子もしくは 臭素原子または１個もしくは２個のアルキル基により置換されたチエニル基、フ リル基またはピリジル基を表し、かつ Ａは結合、直鎖もしくは分岐C1-10アルキレン基またはC2-10アルケニレン基も しくはアルキニレン基を表し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい］ ３．ｎ、ｍ及びｐが夫々数１を表し、 Ｒ1が水素原子、直鎖または分岐C1-4アルキル基（これはアミノカルボニル基 により、または２位、３位もしくは４位でヒドロキシ基またはアルコキシ基によ り置換されていてもよい）、または２−プロペニレン基を表し、かつ Ｒ2が水素原子、C1-4アルキル基または２−プロペニレン基を表し、または Ｒ1及びＲ2がそれらの間の窒素原子と一緒になって５員または６員の飽和単環 式複素環を表し、こうして形成された６員飽和単環式複素環において、４位のメ チレン基は酸素原子または必要によりアルキル置換されていてもよいイミノ基に より置換されていてもよく、 Ｒ3〜Ｒ6が夫々水素原子を表し、 Ｒ7が水素原子；C3-6シクロアルキル基；必要により４位でフッ素原子、塩素 原子もしくは臭素原子またはアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基 もしくはトリフルオロメチル基により一置換されていてもよいフェニル基；２個 の塩素原子、１個の塩素原子とアルキル基もしくはアミノ基または２個のアルコ キシ基により二置換されたフェニル基；２個の塩素原子とアミノ基により三置換 されたフェニル基；３，４−メチレンジオキシフェニル基；ナフチル基もしくは テトラヒドロナフチル基；２−フリル基もしくは必要により５位で塩素原子によ り置換されていてもよい２−チエニル基または３−ピリジル基を表し、 Ａが結合、直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基またはC2-5アルケニレン基を表 し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分が、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい、特許請求の範囲第２項に記載の一般式 IaのＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、その鏡像体、ジアステレ オマー及び幾何異性体並びに無機または有機の酸との生理学上許される塩。 ４．ｎ、ｍ及びｐが夫々数１を表し、 Ｒ1が水素原子、直鎖または分岐C1-4アルキル基（これはアミノカルボニル基 により、または２位、３位もしくは４位でヒドロキシ基またはアルコキシ基によ り置換されていてもよい）、または２−プロペニレン基を表し、 Ｒ2が水素原子またはC1-4アルキル基を表し、 Ｒ3〜Ｒ6が夫々水素原子を表し、 Ｒ7が必要により４位でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル 基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、フェニル基またはニトロ基により置換 されていてもよいフェニル基；３，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロ フェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−アミノ−３−クロロフェ ニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基 、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル基または２−ナフチル基を表し、かつ Ａが結合、直鎖もしくは分岐C1-5アルキレン基またはC2-3アルケニレン基を表 し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分が、特にことわらない限り、１ 〜３個の炭素原子を含んでいてもよい、特許請求の範囲第２項に記載の一般式Ia のＯ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、その鏡像体、ジアステレオ マー及び幾何異性体並びに無機または有機の酸との生理学上許される塩。 ５．Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノールとしての、化合物 (1)シス−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルアミノメチルフ ェニル）−シクロヘキサノール、 (2)シス−Ｏ−（４−フェニル−３−ブテノイル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (3)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (4)シス−Ｏ−（５−メチルヘキサノイル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール、 (5)トランス−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−４−（４−ジメチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (6)トランス−Ｏ−（４−フルオロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (7)トランス−Ｏ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (8)シス−Ｏ−（４−フルオロシンナモイル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール、 (9)トランス−Ｏ−（ｐ−トリルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチル フェニル）−シクロヘキサノール、 (10)トランス−Ｏ−（４−［トリフルオロメチル］−フェニルアセチル）−４− （４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (11)トランス−Ｏ−（２−ナフチルアセチル）−４−（４−ジメチルアミノメチ ルフェニル）−シクロヘキサノール、 (12)トランス−Ｏ−（４−ニトロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (13)トランス−Ｏ−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルアミ ノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (14)トランス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−（４−ジメチ ルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (15)トランス−Ｏ−（［４−アミノ−３−クロロフェニル］アセチル）−４−（ ４−ジメチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (16)トランス−Ｏ−（４−メトキシフェニルアセチル）−４−（４−ジメチルア ミノメチルフェニル）−シクロヘキサノール、 (17)トランス−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−４−（４−メチルアミノ メチルフェニル）−シクロヘキサノール、 及び無機または有機の酸とのこれらの生理学上許される塩。 ６．必要により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤と一緒に請求の範囲第 １項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物を含む医薬組成物。 ７．必要により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤と一緒に請求の範囲第 ３項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物を含む医薬組成物。 ８．コレステロール生合成の抑制用の医薬組成物の調製のための請求の範囲第１ 項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。 ９．高脂血症の治療または予防用の医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項 〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。 10．過度の細胞増殖と関連する疾患の治療用の医薬組成物の調製のための請求の 範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。 11．胆石問題の予防及び治療用の医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項〜 第５項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。 12．真菌症の治療用の医薬組成物の調製のための請求の範囲第１項〜第５項の少 なくとも一つに記載の化合物の使用。 13．低コレステロール卵を生産するためにニワトリを産卵させるための飼料の調 製のための請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。 14．請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法 により一種以上の不活性担体及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請 求の範囲第６項または第７項に記載の組成物の調製方法。 15． a)一般式IIの４−フェニルシクロヘキサノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ及びＲ1〜Ｒ6は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであ る） を-10℃〜150℃の温度で一般式III のカルボン酸またはその反応性誘導体 Ｒ7−Ａ−ＣＯＸ （III） （式中、 Ｒ7及びＡは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであり、かつＸは ヒドロキシ基または反応性脱離基を表す） と反応させ、 b)一般式IVのＯ−アシル−４−フェニルシクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ3〜Ｒ4及びＡは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおり であり、かつ Ｙは反応性脱離基を表す） を0℃〜100℃の温度で一般式Ｖのアミン （式中、 Ｒ1及びＲ2は請求の範囲第１項〜第４項に示された意味を有する） と反応させ、または c)一般式Ｉ（式中、Ｒ1は請求の範囲第１項〜第４項に示された意味を有し、か つＲ2は直鎖または分岐C1-6アルキル基（これはまたヒドロキシ基、アルコキシ 基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル 基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基により置換さ れていてもよい）を表し、そのヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニ ルオキシ基またはアルキルカルボニルアミノ基は１位の炭素原子に結合されてい ない）の化合物を調製するために、 一般式VIのＯ−アシル−４−フェニル−シクロアルカノール （式中、 ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ3〜Ｒ7及びＡは請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおり であり、かつＲ1は先に定義されたとおりである） を0℃〜100℃の温度で一般式VII の化合物 Ｒ2'−Ｚ1 （VII） （式中、 Ｒ2'は直鎖または分岐C1-6アルキル基（これはヒドロキシ基、アルコキシ基、 アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を表し、そのヒド ロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基またはアルキルカルボニ ルアミノ基は１位に結合されておらず、かつＺ1は反応性脱離基を表す） と反応させ、 そして必要により、式II〜VII の化合物中に存在するヒドロキシ基、アミノ基 、アルキルアミノ基またはカルボキシル基を保護基（これは反応が行われた後に 再度開裂される）により保護し、かつ／またはこうして得られた一般式Ｉの化合 物を無機酸または有機酸でその塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項 〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物の調製方法。
JP7527294A 1992-11-20 1994-04-25 Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法 Pending JPH09512255A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4239150A DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1992-11-20 O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1994/001276 WO1995029148A1 (de) 1992-11-20 1994-04-25 O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
BR9408573A BR9408573A (pt) 1992-11-20 1994-04-25 O-acil-4-fenil-ciclohexanóis seus sais medicamentos contendo estes compostos e seu uso bem como para sua preparação

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09512255A true JPH09512255A (ja) 1997-12-09

Family

ID=27160120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7527294A Pending JPH09512255A (ja) 1992-11-20 1994-04-25 Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5726205A (ja)
EP (1) EP0757669B1 (ja)
JP (1) JPH09512255A (ja)
AT (1) ATE173460T1 (ja)
BG (1) BG62961B1 (ja)
BR (1) BR9408573A (ja)
DE (2) DE4239150A1 (ja)
DK (1) DK0757669T3 (ja)
ES (1) ES2126759T3 (ja)
FI (1) FI964277A0 (ja)
LV (1) LV11832B (ja)
NO (1) NO307175B1 (ja)
NZ (1) NZ266138A (ja)
PL (1) PL179890B1 (ja)
RU (1) RU2130921C1 (ja)
SK (1) SK281213B6 (ja)
WO (1) WO1995029148A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19626771C2 (de) * 1996-07-03 1998-09-24 Merck Patent Gmbh 4-(4-Oxocyclohexyl)-benzamide
FR2754255B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Procede de preparation de derives de trans-4-(4- aminomethylphenyl) cyclohexanols
DE19704401C1 (de) * 1997-02-06 1998-05-07 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von trans-4-(4-Aminomethyl)phenyl-cyclohexanolen
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2478184A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
IN2014DN11181A (ja) 2012-07-04 2015-10-02 Univ Sydney
US20170035862A1 (en) 2014-04-16 2017-02-09 Zz Biotech Llc Use of APC analogue for wound healing
PL3137102T3 (pl) 2014-04-16 2022-02-07 Zz Biotech Llc Apc do stosowania w leczeniu nieprawidłowego bliznowacenia skóry

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431564A (en) * 1981-05-01 1984-02-14 Chisso Corporation Liquid-crystalline biphenyl or terphenyl derivatives
FI832128A0 (fi) * 1983-06-14 1983-06-14 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av en amin
US5391571A (en) * 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0757669A1 (de) 1997-02-12
NO964525D0 (no) 1996-10-24
ATE173460T1 (de) 1998-12-15
DK0757669T3 (da) 1999-08-02
RU2130921C1 (ru) 1999-05-27
BR9408573A (pt) 1997-08-26
FI964277A7 (fi) 1996-10-24
NZ266138A (en) 1998-03-25
NO307175B1 (no) 2000-02-21
AU685118B2 (en) 1998-01-15
LV11832A (lv) 1997-08-20
NO964525L (no) 1996-10-24
WO1995029148A1 (de) 1995-11-02
LV11832B (en) 1997-12-20
BG62961B1 (bg) 2000-12-29
PL179890B1 (pl) 2000-11-30
FI964277A0 (fi) 1996-10-24
DE59407317D1 (de) 1998-12-24
PL316964A1 (en) 1997-03-03
DE4239150A1 (de) 1994-05-26
ES2126759T3 (es) 1999-04-01
US5726205A (en) 1998-03-10
EP0757669B1 (de) 1998-11-18
SK135996A3 (en) 1997-05-07
BG100912A (en) 1997-07-31
SK281213B6 (sk) 2001-01-18
AU6721194A (en) 1995-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5455273A (en) N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them
NZ527012A (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD
US5616803A (en) Substituted amic acid derivatives
JP2010519287A (ja) α−ハロシクロプロピルカルボキシ化合物およびα−アルキルシクロプロピルカルボキシ化合物ならびにそれらの使用
JPH09512255A (ja) Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法
JPH05148202A (ja) 新規な化合物およびその医薬としての用途
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
US5149709A (en) Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
SK107393A3 (en) Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production
JPH08501557A (ja) Ａｃａｔ阻害剤としての１，２−二置換エチルアミド
KR100341037B1 (ko) O-아실-4-페닐-사이클로헥산올,이의염및이를함유하는약제학적조성물
CA2188784A1 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
CZ311796A3 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicament in which the compounds are comprised and their use, as well as process for preparing thereof
HUT75706A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS63253055A (ja) ヒドロフルオレン誘導体
DE4421582A1 (de) Basisch substituierte Phenylcyclohexylketone und deren Enolether, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438083A1 (de) Basisch substituierte Acylpyrrolidine und Acylpiperidine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH05320113A (ja) 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法