JPH09512562A

JPH09512562A - 局所性ポリマー薬物供給システム

Info

Publication number: JPH09512562A
Application number: JP7528565A
Authority: JP
Inventors: ウインターズ，コンラツド; クラス，ソフイー・ドロシー; クウオン，エリザベス; マイスナー，デイル; ベイダス，エリザベス・ビー
Original assignee: メルクフロストカナダインコーポレーテツド
Priority date: 1994-05-05
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 1997-12-16
Also published as: CA2188566A1; AU2402495A; WO1995030409A1; EP0758229A1

Abstract

(57)【要約】局所作用もしくは全身作用のため皮膚に薬物を供給する局所ポリマー性薬物供給システムにつき記載する。このシステムは供給するための噴射剤フリーのエアレスポンプを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】局所性ポリマー薬物供給システム発明の背景本発明は、或る種の薬物を長時間にわたり非噴射剤エアロゾルポンプ装置により投与するための局所性ポリマー供給システムに向けられる。薬物を調節局所供給するための徐放装置は、薬剤を連続投与するのが有益である場合、薬剤を供給するのに極めて有用な方法である。傷に直接噴霧するため薄膜をエアロゾル供給する考案がフジタ等による論文［ファーマスーチカル・リサーチ」、第９巻（１９９２）に記載されている。しかしながら、ここに記載された方法はエアロゾル噴射剤を含有するＣＦＣを伴う。公知の経皮供給システムと対比したこのシステムの利点の幾つかは次のことを包含する；（１）塗布が容易であること；（２）薄膜が水溶性であるため除去が容易であること；（３）接着剤を含まないこと；（４）速度調節膜を使用しないこと；（５）薄膜が実質的に見えないので、患者の許容度が高いこと；および（６）環境に優しい噴射剤フリーのエアロゾルを使用すること。発明の要点本発明によれば、従来の方式と対比し、長時間にわたり投与するためのポリマー系の成分として或る種の薬物を噴射剤フリーのエアロゾルにより供給しうることが突き止められた。特に、化合物インドメタシンおよび或る種のシクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを本発明の供給システムにより局所的に施して、従来の投与形態物と比較し長時間の投与を可能にする。さらに、このシステムは特にインドメタシンおよび一般にＮＳＡＩＤに伴う胃腸刺激を生ぜしめることなく薬物の全身供給を行うこともできる。発明の説明噴射剤フリーのエアロゾルポンプにより薬剤を長時間にわたり局所供給するための新規なポリマー薬物供給システムが見出された。このシステムは、ヒドロアルコール性溶液に可溶性かつ安定である任意の薬物に適用可能であり、フィルム形成性ポリマーと可塑剤と結晶化抑制剤／安定剤と浸透増進剤とアルコール性もしくはヒドロアルコール性溶液と適する薬物とを含む。本発明の装置により治療に使用するのに適した薬物は限定はしないが次のものを包含する：１．蛋白質薬物、たとえばインシュリン；２．抗感染症薬、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールおよびエリスロマイシンを包含する抗生物質；たとえばスルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジンおよびスルフィソキサゾール、セフォキシチンを包含するスルホナミド類；たとえばイドキシウリジン（idoxuridine）を包含する抗ウィルス剤；並びにたとえばニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを包含する他の抗感染症剤；３．ステロイド系抗炎症剤、たとえばヒドロコーチゾン、コーチゾン、酢酸ヒドコーチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−燐酸塩、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−燐酸塩および酢酸プレドニゾロン；４．エストロゲン、たとえばエストロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール：５．プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル− プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β− ヒドロキシ−プロゲステロン；６．体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＦＧ₂）；７．解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミドおよびジフルニサール；８．鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メトスコポラミン；９．抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン；１０．非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック；並びに１１．たとえば１９９５年４月２５日付け発行の米国特許第５，４０９，９４４号に開示されたものおよび１９９３年１１月４日付け出願の米国特許出願第０８／１４７，８０４号；１９９４年１月１０日付け出願の第０８／１７９，４６７号；１９９４年１０月２７日付け出願の第０８／３３０，１７２号；１９９４年１２月２１日付け出願の第０８／３６１，２６８号；および１９９５年１月１１日付け出願の第０８／３７１，１７９号に開示されたものなどシクロオキシゲナーゼII抑制剤。上記したものと同一もしくは異なる生理学的活性を有する他の薬物も、本発明の範囲内で薬物供給装置に使用することができる。このシステムは、慣用手段により投与した際に激しい上部胃腸刺激および吐気をもたらしうるインドメタシンのような薬物につき特に有用である。このシステムは、可溶性であって炭化水素噴射剤フリーのシステムにより施用した際に薄膜を急速形成するフィルム形成性ポリマーの使用を含む。形成された薄膜は蒸気浸透を可能にすると共に、呼吸可能である。クロル−フルオロ−炭素（ＣＦＣ）フリー製剤の選択は、ＣＦＣ噴射剤の強力な環境破壊特性に基づき必須であった。炭化水素噴射剤フリーのシステムを用いる場合も、使用する溶剤が投与に際し急速フィルム形成を可能にするよう充分揮発性であることが必須であった。たとえばエタノールおよびイソプロパノールのような低級アルカノール溶剤を用いるアルコールもしくはヒドロアルコール性溶液が有用であると判明し、エタノールが好適溶剤である。他の有力な溶剤系は酢酸エチルを包含し得る。選択されるフィルム形成性ポリマーは、用いる溶剤を考慮して決定された。ポリマーは選択した溶剤に可溶性であることが必要である。本発明に有用であると判明したポリマーはメタクリレート、セルロース、シロキサン、並びにメタクリレート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーを包含する。好適ポリマーはメタクリレートであり、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）が最も好適な選択である。ＰＨＥＭＡは、このシステムで形成される薄層の品質のため最も好適であった。さらに可塑剤も供給システムに必要である。たとえば柔軟性のような所望の機械的性質を薄層に付与するために可塑剤が使用される。適する可塑剤はツイーン２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）および高分子量のツイーン、低分子量ポリエチレングリコール、グリセリンまたはラブラソール（ＰＥＧ−８−カプリル−カプリトリグリセリド）を包含する。好適可塑剤はツイーンであり、ツイーン２０が最も好適である。可塑剤は一般に薄膜の全固形物含有量の％として約１０〜５０％の量で存在させる。供給システムの他の成分は結晶化抑制剤／安定剤および／または浸透増進剤である。これらは薬物供給を調整するために使用される。適する化合物は置換シクロデキストリン、たとえばヒドロキシルプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ジエチルβ−シクロデキストリン、並びにヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン、さらにトランスクトール、尿素およびイソテルペンを包含する。シクロデキストリンの選択は、特定処方で使用する薬物分子の寸法により支配される。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が好適な結晶化抑制剤であった。以下、実施例により本発明を例示するが、限定を意図するものでない。実施例Ｉフィルム形成ＰＨＥＭＡを、５０℃まで加温されたツイーン／エタノール溶液に溶解させた。インドメタシン遊離酸をこの溶液に添加し、完全に溶解した際に得られた溶液をガラスペトリ皿に注ぎ入れた。このペトリ皿を倒置漏斗で覆い、溶液を室温にて蒸発乾固させた。薄層を３７℃にて１６時間にわたり減圧オーブンに入れて、全フィルムにおける水分レベルを比較しうるようにした。熱重量測定分析により、水分レベルは全フィルムにて３％未満であると測定された。フィルムの全固形物含有量の比率として、インドメタシンは９〜１４％の範囲の量で存在し、ツイーン２０は１４〜４５％の量で存在した。ＨＰＢＣＤを含有するフィルムにて１：１、１：２および１：３のインドメタシン：ＨＰＢＣＤのモル比を与えるような量を使用した。実施例II インドメタシンを含むフィルムのインビトロ溶解試験各フィルムをエンハンサセル（バンケル・インダストリース社、ＵＳＡ）に適合する寸法まで切断し、秤量した後に試験した。フィルムをデュラポア膜フィルタ（ミリポア社、ＵＳＡ）で覆って、さらに機械的支持を与えた。ＵＳＰパドル法（１００ｒ．ｐ．ｍ．）を用いる溶解試験を燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）にて３７℃で行った。各試料を８時間にわたり採取し、インドメタシン濃度をＨＰＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ条件ベックマン・ウルトラスフェア５μＣ−１８（４．６×２５０ｍｍ）カラムを４０℃にて３５％の水相（蒸留水における３％酢酸）および６５％の有機相（１５％アセトニトリルおよび８５％メタノール）の移動相と共に使用した。流速は１ｍＬ／ｍｉｎとした。インドメタシン試料および標準を分析する際、４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン（テストステロン）を内部標準として使用した。検出は、２６０ｎｍにて測定するＵＶ分光測定法により行った。インドメタシン標準曲線は、１０μｇ／ｍＬを用いて０．５〜１０μｇ／ｍＬの範囲のテストステロンを含む標準を作成して構成した。２６０ｎｍでＵＶ検出するＨＰＬＣによるインドメタシン定量の検出限界は０．０５μｇ／ｍＬであると判定された。測定は０．１〜１００μｇ／ｍＬの範囲にわたり直線的であった。検出の均一性は、同じ標準を１０回注入すると共に得られたピーク面積につき相対的標準偏差を決定して判定した。相対的標準偏差は２未満であった。実施例III フィルム形成ＰＨＥＭＡを５０℃まで加温されたツイーン／ＨＰＢＣＤ／エタノール溶液に溶解させた。この溶液に３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを添加し、完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液をバロワエアレスポンプに充填し、エタノールで所定容積にした。このポンプを計量弁（２００ｍＬ、ＶＰ３６、２０ｍｍＣＳガスケット３／５２２、スプリング１６７４）で封止した。フィルムの全固形物含有量の％として、３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンは１．１５〜４．４５％の範囲の量で存在し、ＨＰＢＣＤは１０％およびツイーン２０は１４〜４５％の量で存在した。ラット脚浮腫分析法５匹のファジー種ラット（２５０〜３００ｇ）（ハーラン・スプラグ・ドーリー、インジアナポリス、ＩＮ．ＵＳＡ）を用いた。背側中腰部領域に、約４×４ｃｍの領域にわたり組成物を局所噴霧した。この投与を３日間にわたり毎日１回行った。３日目に、局所投与してから１時間後、１本の後脚における踝より高いレベルに永久マーカーを用いて線を引き、監視すべき脚の領域を規定した。体積測定器（ウゴ−バシル、イタリー）を用い水排除の原理に基づいて脚容積を測定した。次いで、各動物には脚底から塩水中の１％カラギーナン溶液（ＦＭＣコーポレーション、マイン）の５０μＬを、２５ゲージ針を有するインシュリン注射器により脚に注射した（すなわち、脚１本当たり５００μｇのカラギーナン）。３時間後、脚容積を測定すると共に、脚容積の増加を計算した。５時間の血漿試料をも採取して、血漿レベルを％脚浮腫抑制と相関させた。各動物をＣＯ₂窒息により安楽死させた。脚浮腫データをベヒクル比較群と対比し、比較群における数値を１００％とすることにより抑制％を計算した。局所処方物を各動物に種々異なる投与量で与えると共に、インドメタシンの経口投与量およびインドメタシンの市販の局所ゲル処方物とも対比した。代表的結果を第１表に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月２８日【補正内容】たとえばエタノールおよびイソプロパノールのような低級アルカノール溶剤を用いるアルコールもしくはヒドロアルコール性溶液が有用であると判明し、エタノールが好適溶剤である。他の有力な溶剤系は酢酸エチルを包含し得る。選択されるフィルム形成性ポリマーは、用いる溶剤を考慮して決定された。ポリマーは選択した溶剤に可溶性であることが必要である。本発明に有用であると判明したポリマーはメタクリレート、セルロース、シロキサン、並びにメタクリレート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーを包含する。好適ポリマーはメタクリレートであり、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）が最も好適な選択である。ＰＨＥＭＡは、このシステムで形成される薄層の品質のため最も好適であった。さらに可塑剤も供給システムに必要である。たとえば柔軟性のような所望の機械的性質を薄層に付与するために可塑剤が使用される。適する可塑剤はツイーン２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートの商標）および高分子量のツイーン（商標）製品、低分子量ポリエチレングリコール、グリセリンまたはラブラソール（ＰＥＧ−８−カプリル−カプリトリグリセリドの商標）を包含する。好適可塑剤はツイーン（商標）製品であり、ツイーン２０が最も好適である。可塑剤は一般に薄膜の全固形物含有量の％として約１０〜５０％の量で存在させる。供給システムの他の成分は結晶化抑制剤／安定剤および／または浸透増進剤である。これらは薬物供給を調整するために使用される。適する化合物は置換シクロデキストリン、たとえばヒドロキシルプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ジエチルβ−シクロデキストリン、並びにヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン、さらにトランスクトール、尿素およびイソテルペンを包含する。シクロデキストリンの選択は、特定処方で使用する薬物分子の寸法により支配される。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が好適な結晶化抑制剤であった。以下、実施例により本発明を例示するが、限定を意図するものでない。実施例Ｉフィルム形成ＰＨＥＭＡを、５０℃まで加温されたツイーン（商標）／エタノール溶液に溶解させた。インドメタシン遊離酸をこの溶液に添加し、完全に溶解した際に得られた溶液をガラスペトリ皿に注ぎ入れた。このペトリ皿を倒置漏斗で覆い、溶液を室温にて蒸発乾固させた。薄層を３７℃にて１６時間にわたり減圧オーブンに入れて、全フィルムにおける水分レベルを比較しうるようにした。熱重量測定分析により、水分レベルは全フィルムにて３％未満であると測定された。フィルムの全固形物含有量の比率として、インドメタシンは９〜１４％の範囲の量で存在し、ツイーン２０（商標）は１４〜４５％の量で存在した。ＨＰＢＣＤを含有するフィルムにて１：１、１：２および１：３のインドメタシン：ＨＰＢＣＤのモル比を与えるような量を使用した。実施例II インドメタシンを含むフィルムのインビトロ溶解試験各フィルムをエンハンサ（商標）セル（バンケル・インダストリース社、ＵＳＡ）に適合する寸法まで切断し、秤量した後に試験した。フィルムをデュラポア（商標）膜フィルタ（ミリポア社、ＵＳＡ）で覆って、さらに機械的支持を与えた。ＵＳＰパドル法（１００ｒ．ｐ．ｍ．）を用いる溶解試験を燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．２）にて３７℃で行った。各試料を８時間にわたり採取し、インドメタシン濃度をＨＰＬＣにより定量した。ＨＰＬＣ条件ベックマン・ウルトラスフェア５μＣ−１８（商標）（４．６×２５０ｍｍ）カラムを４０℃にて３５％の水相（蒸留水における３％酢酸）および６５％の有機相（１５％アセトニトリルおよび８５％メタノール）の移動相と共に使用した。流速は１ｍＬ／ｍｉｎとした。インドメタシン試料および標準を分析する際、４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン（テストステロン）を内部標準として使用した。検出は、２６０ｎｍにて測定するＵＶ分光測定法により行った。インドメタシン標準曲線は、１０μｇ／ｍＬを用いて０．５〜１０μｇ／ｍＬの範囲のテストステロンを含む標準を作成して構成した。２６０ｎｍでＵＶ検出するＨＰＬＣによるインドメタシン定量の検出限界は０．０５μｇ／ｍＬであると判定された。測定は０．１〜１００μｇ／ｍＬの範囲にわたり直線的であった。検出の均一性は、同じ標準を１０回注入すると共に得られたピーク面積につき相対的標準偏差を決定して判定した。相対的標準偏差は２未満であった。実施例III フィルム形成ＰＨＥＭＡを５０℃まで加温されたツイーン（商標）／ＨＰＢＣＤ／エタノール溶液に溶解させた。この溶液に３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンを添加し、完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液をバロワ（商標）エアレスポンプに充填し、エタノールで所定容積にした。このポンプを計量弁（２００ｍＬ、ＶＰ３６、２０ｍｍＣＳガスケット３／５２２、スプリング１６７４）で封止した。フィルムの全固形物含有量の％として、３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンは１．１５〜４．４５％の範囲の量で存在し、ＨＰＢＣＤは１０％およびツイーン２０（商標）は１４〜４５％の量で存在した。ラット脚浮腫分析法５匹のファジー種ラット（２５０〜３００ｇ）（ハーラン・スプラグ・ドーリー、インジアナポリス、ＩＮ．ＵＳＡ）を用いた。背側中腰部領域に、約４×４ｃｍの領域にわたり組成物を局所噴霧した。この投与を３日間にわたり毎日１回行った。３日目に、局所投与してから１時間後、１本の後脚における踝より高いレベルに永久マーカーを用いて線を引き、監視すべき脚の領域を規定した。請求の範囲１．（ａ）フィルム形成性ポリマーと、（ｂ）可塑剤と、（ｃ）結晶化抑制剤／安定剤と、（ｄ）浸透増進剤と、（ｅ）アルコール性もしくはヒドロアルコール性溶液と、（ｆ）適する薬物とを含む、ヒドロアルコール性溶液に可溶性の薬物を投与するのに適した局所ポリマー性供給システム。２．薬物が噴射剤フリーのエアロゾルポンプにより投与されるのに適合した請求の範囲第１項に記載のシステム。３．フィルム形成性ポリマーがメタクリレート、セルロースおよびシロキサン、並びにメタクリレート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーよりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。４．フィルム形成性ポリマーがメタクリレートである請求の範囲第３項に記載のシステム。５．メタクリレートがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）である請求の範囲第４項に記載のシステム。６．可塑剤がツイーン（商標）、低分子量ポリグリコール、グリセリンもしくはラブラソール（商標）から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。７．可塑剤がツイーン２０（商標）である請求の範囲第６項に記載のシステム。（ｅ）プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル −プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β −ヒドロキシ−プロゲステロン；（ｆ）体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＦＧ₂）；（ｇ）解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミドおよびジフルニサール；（ｈ）鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メトスコポラミン；（ｉ）抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン；（ｊ）非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック；並びに（ｋ）シクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンよりなる群から選択される薬物の治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第10項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法。１２．非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびシクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤よりなる群から選択される薬物の治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法。１３．インドメタシンの治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法。１４．ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑剤がツイーン２０（商標）であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物がインドメタシンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給システム。１５．３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンの治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項〜第 10項のいずれか１項に記載のシステムを用いる方法。１６．ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑剤がツイーン２０（商標）であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物が３− ［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −２（５Ｈ）−フラノンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給システム。１７．（ａ）フィルム形成性ポリマーと、（ｂ）可塑剤と、（ｃ）前記ポリマーのフィルム形成に有効な溶剤と、（ｄ）（ｉ）結晶化抑制剤／安定剤および（ii）浸透増進剤の少なくとも１種とを含む薬物を投与するための局所ポリマー性供給システム。１８．前記溶剤に可溶性の薬物を局所供給もしくは全身供給する際に使用する請求の範囲第１７項に記載のシステム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者クラス，ソフイー・ドロシーカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者クウオン，エリザベスカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者マイスナー，デイルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ベイダス，エリザベス・ビーカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）フィルム形成性ポリマーと、（ｂ）可塑剤と、（ｃ）結晶化抑制剤／安定剤と、（ｄ）浸透増進剤と、（ｅ）アルコール性もしくはヒドロアルコール性溶液と、（ｆ）適する薬物とを含む、ヒドロアルコール性溶液に可溶性の薬物を投与するのに適した局所ポリマー性供給システム。２．薬物が必要に応じ噴射剤フリーのエアロゾルポンプにより投与される請求の範囲第１項に記載のシステム。３．フィルム形成性ポリマーがメタクリレート、セルロースおよびシロキサン、並びにメタクリレート、セルロースおよびシロキサンのコポリマーよりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。４．フィルム形成性ポリマーがメタクリレートである請求の範囲第３項に記載のシステム。５．メタクリレートがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）である請求の範囲第４項に記載のシステム。６．可塑剤がツイーン、低分子量ポリグリコール、グリセリンもしくはラブラソールから選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。７．可塑剤がツイーン２０である請求の範囲第６項に記載のシステム。８．結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ジエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリンもしくはヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリンよりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。９．適する薬物が（ａ）蛋白質薬物、たとえばインシュリン；（ｂ）抗感染症薬、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールおよびエリスロマイシンを包含する抗生物質；たとえばスルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジンおよびスルフィソキサゾール、セフォキシチンを包含するスルホナミド類；たとえばイドキシウリジンを包含する抗ウィルス剤；並びにたとえばニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを包含する他の抗感染症剤；（ｃ）ステロイド系抗炎症剤、たとえばヒドロコーチゾン、コーチゾン、酢酸ヒドコーチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−燐酸塩、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−燐酸塩および酢酸プレドニゾロン；（ｄ）エストロゲン、たとえばエストロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール；（ｅ）プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル −プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β −ヒドロキシ−プロゲステロン；（ｆ）体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＦＧ₂）；（ｇ）解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミドおよびジフルニサール；（ｈ）鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メトスコポラミン；（ｉ）抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン；（ｊ）非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック；並びに（ｋ）シクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンよりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載のシステム。１０．薬物が非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびシクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤よりなる群から選択される請求の範囲第９項に記載のシステム。１１．（ａ）蛋白質薬物、たとえばインシュリン；（ｂ）抗感染症薬、たとえばペニシリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコールおよびエリスロマイシンを包含する抗生物質；たとえばスルファセタミド、スルファメチゾール、スルファタサジン、スルファジアジン、スルファメラジンおよびスルフィソキサゾール、セフォキシチンを包含するスルホナミド類；たとえばイドキシウリジンを包含する抗ウィルス剤；並びにたとえばニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを包含する他の抗感染症剤；（ｃ）ステロイド系抗炎症剤、たとえばヒドロコーチゾン、コーチゾン、酢酸ヒドコーチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−燐酸塩、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−燐酸塩および酢酸プレドニゾロン；（ｄ）エストロゲン、たとえばエストロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール；（ｅ）プロゲステロン剤、たとえばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノル −プロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロンおよび１７β−ヒドロキシ−プロゲステロン；（ｆ）体液剤、たとえばプロスタグランジン（たとえばＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＦＧ₂）；（ｇ）解熱鎮痛剤、たとえばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミドおよびジフルニサール；（ｈ）鎮痙薬、たとえばアトロピン、メタンテリン、パパベリンおよび臭化メトスコポラミン；（ｉ）抗ヒスタミン剤、たとえばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレンナミン、ペルフェナジンおよびクロルフェナジン；（ｊ）非ステロイド系抗炎症剤、たとえばインドメタシンおよびスリンダック；並びに（ｋ）シクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤、たとえば３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンよりなる群から選択される薬物の治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項に記載のシステムを用いる方法。１２．非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびシクロオキシゲナーゼＩＩ抑制剤よりなる群から選択される薬物の治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項に記載のシステムを用いる方法。１３．インドメタシンの治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項に記載のシステムを用いる方法。１４．ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑剤がツイーン２０であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物がインドメタシンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給システム。１５．３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンの治療投与量を局所供給もしくは全身供給する方法であって、請求の範囲第１項に記載のシステムを用いる方法。１６．ポリマーがポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）であり、可塑剤がツイーン２０であり、結晶化抑制剤がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、アルコール性溶液が無水エタノールであり、薬物が３−［３，４−ジフルオロフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２（５Ｈ）−フラノンである請求の範囲第１項に記載の局所ポリマー性供給システム。１７．（ａ）フィルム形成性ポリマーと、（ｂ）可塑剤と、（ｃ）前記ポリマーのフィルム形成に有効な溶剤と、（ｄ）（ｉ）結晶化抑制剤／安定剤および（ii）浸透増進剤の少なくとも１種とを含む薬物を投与するための局所ポリマー性供給システム。１８．前記溶剤に可溶性の薬物を局所供給もしくは全身供給する際に使用する請求の範囲第１８項に記載のシステム。