JPH09512786A

JPH09512786A - ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規複素環エタノールアミン誘導体

Info

Publication number: JPH09512786A
Application number: JP7523802A
Authority: JP
Inventors: ビーリー，リー・ジェイムズ; ディーン，デイビッド・ケネス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1997-12-22
Also published as: EP0750617A1; GB9405019D0; US5750701A; WO1995025104A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｘは式（ａ）：（式中、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ＝、ＮＨ、Ｓ、またはＯを示し；Ａ²はオキソまたはチオキソ基を示し；Ａ³はＨまたはアルキルカルボニル基を示し；Ａ⁴はヒドロキシまたはＮＲ^sＲ^tを示し、ここにＲ^sおよびＲ^tはそれぞれ独立してＨまたはアルキルを示す）で示される部分を示し；Ｒ⁰およびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはアルキル基を示し；Ｒ²はＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたはそのエステルもしくはアミドを示すか、あるいはＲ²は式（ｂ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルを示すか、あるいはＲ⁴はＲ⁵と一緒になって(ＣＨ₂)_nを示し、ここにｎは２、３または４である）で示される部分を示し；Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示すか、あるいはＲ³はＲ²と一緒になって式（ｃ）：（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシメチルまたは式(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈで示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示し、ここにｎはゼロまたは１、２もしくは３の整数である）で示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物ならびに組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規複素環エタノールアミン誘導体本発明は、新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、および医学および農業におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。一連の新規複素環式エタノールアミン誘導体は良好なβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有し、特に、β₁−またはβ₂−アドレナリン受容体よりもβ₃ −アドレナリン受容体に対する良好な選択性を示すことが見いだされている。それゆえ、これらの化合物は、強心性およびトレモイン作動性副作用がなく、特に良好な選択性と結び付いた良好な抗高血糖および／または抗肥満活性を有することが示されている。また、これらの化合物は消化性潰瘍、食道炎、胃炎ならびに十二指腸炎、炎症性腸疾患を包含する腸の潰瘍、腸過敏症症候群の治療、さらには特に非ステロイド系抗炎症剤またはコルチコステロイドにより誘発される場合の胃腸の潰瘍の治療において可能性を有することが示されている。さらにこれらの化合物は、家畜用成長プロモーターとして可能性があり、家畜における死産率の低下ならびに生後の生存率の上昇に関しても可能性がある。また、これらの化合物は、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール濃度の上昇ならびにトリグリセリド濃度の低下においても有用であり、それゆえ、アテローム硬化症の治療および／または予防においてまた、それらは高インスリン血症の治療に有用である可能性がある。また、それらは高インスリン血症の治療にも有用であることが示されている。さらに、それらは鬱病の治療にも有用であることが示されている。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｘは式（ａ）：（式中、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ＝、ＮＨ、Ｓ、またはＯを示し；Ａ²はオキソまたはチオキソ基を示し；Ａ³はＨまたはアルキルカルボニル基を示し；Ａ⁴はヒドロキシまたはＮＲ^sＲ^tを示し、ここにＲ^sおよびＲ^tはそれぞれ独立してＨまたはアルキルを示す）で示される部分を示し；Ｒ⁰およびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはアルキル基を示し；Ｒ²はＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたはそのエステルもしくはアミドを示すか、あるいはＲ²は式（ｂ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルを示すか、あるいはＲ⁴はＲ⁵と一緒になって(ＣＨ₂)_nを示し、ここにｎは２、３または４である）で示される部分を示し；Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示すか、あるいはＲ³はＲ² と一緒になって式（ｃ）：（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシメチルまたは式(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈで示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示し、ここにｎはゼロまたは１、２もしくは３の整数である）で示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。適当には、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−である。適当には、Ａ²はオキソである。適当には、Ａ³はＨである。適当には、Ａ⁴はＯＨ、好ましくは、ＣＨＯＨの炭素原子にＸを結合させている結合に対して４−位で置換しているＯＨである。適当には、Ｒ⁰は水素である。適当には、Ｒ¹はアルキル基である。Ｒ¹がアルキルである場合、それは好ましくは、Ｃ₁ _〜6アルキル基、特別には、メチル基である。適当には、Ｒ²はＲ³と一緒になって式（ｃ）の残基となる。式（Ｉ）の化合物は、２個またはそれ以上の不斉炭素原子、例えば、式中アステリスクで示す炭素原子を有する。それゆえ、これらの化合物は異なる立体異性体として存在しうる。他の異性体を含まなくても、あるいはジアステレオマー混合物およびエナンチオマーのラセミ混合物のようにいずれかの割合で他の異性体と混合されていても、一般式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を本発明は包含する。式中１個の（*）または２個の（**）アステリスクでマークされたそれらの炭素原子が特に興味深い。好ましくは、１個のアステリスク（*）により示される不斉炭素原子はＲ−配置である。好ましくは、２個のアステリスク（**）により示される不斉炭素原子はＲ−配置である。Ｒが他の結合置換基（ＣＯ₂Ｈまたはそのエステルまたはアミドから選択されるような）と異なる場合には３個のアステリスク（***）でマークされた部分(ｃ )における炭素原子もキラルであることも述べるべきである。（***）炭素がキラルでない場合、適当な形態の式（Ｉ）の化合物はＲ(*)Ｒ(* *)およびＳ(*)Ｓ(**)エナンチオマーの混合物である。（***）炭素がキラルでない場合、好ましい形態の式（Ｉ）の化合物はＲ(*)Ｒ (**)エナンチオマーである。単独で用いられる場合、または他の基の一部を形成する場合（例えば「アルコキシ」基）には、用語「アルキル」は、１ないし１２個、適当には１ないし６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基を包含する。用語「シクロアルキル」は、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル基、特別にはＣ₅またはＣ₆ シルロアルキル基を包含する。本明細書の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、塩素をいう。適当なエステルは医薬上許容されるエステルである。適当な医薬上許容されるカルボキシル基のエステルは、アルキルエステル、特別には、メチルのごときＣ₁ _〜6アルキルエステルを包含する。適当なアミドは医薬上許容されるアミドである。適当な医薬上許容されるアミドは、式ＣＯＮＲ^jＲ^kのアミドであり、ここに、Ｒ^jおよびＲ^kはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルコキシアルキルを示す。適当な塩は医薬上許容される塩である。適当な医薬上許容される塩は、酸付加塩、カルボキシ基の塩およびリン酸基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸との塩、あるいは有機酸、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチルとの塩を包含する。カルボキシ基またはリン酸基の適当な医薬上許容される塩は金属塩、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのごときＣ₁ _〜6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシ−Ｃ₁ _〜6アルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンとの塩、あるいはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル −β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジンタイプの塩基との塩を包含する。適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。適当な医薬上許容される溶媒和物は慣用的な溶媒和物、好ましくは水和物である。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法であって、式（II）：［式中、Ｘ¹は式（Ｉ）に関して定義したＸまたはその保護された形態を示す］で示される化合物を式（III）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹は式(Ｉ)に関して定義されたものと同じであり、Ｒ^2aは式(Ｉ) に関して定義されたＲ2またはその保護された形態を示し、Ｒ^3aは式（Ｉ）に関して定義されたＲ³またはその保護された形態を示す］で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、以下の任意の工程：（i）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；（ii）すべての保護基を除去すること；および（iii）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩またはその医薬上許容される溶媒和物を調製することのうち１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする製造方法を提供する。いずれかの適当な溶媒、一般的にはエタノールのごときアルカノールである溶媒中で、必要な生成物の適当な生成速度が得られるいずれかの温度、適当には、溶媒の還流温度のごとき温度に昇温して、好ましくは、アルゴンまたは窒素のごとき不活性雰囲気下で、式（II）の化合物と式（III）の化合物との間の反応を行うことができる。式（II）の化合物は既知化合物であるか、あるいはかかる化合物の製造に用いるのと類似の方法を用いて、例えば、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Journal of Medical Chemistry）、１９８７年、第３０巻、１５６３〜１５６６頁に開示の方法またはそれらに類似の方法によりそれらを製造してもよい。Ｃ*炭素原子がキラルである式(II)のキラル化合物を、式(IV) ：［式中、Ｘ¹は式（II）に関して定義したのと同じ、Ｃ*はキラル炭素であり、Ｌ¹ は脱離基または原子、通常には塩素原子のごときハロゲン原子である］で示される化合物の活性化形態から、分子内置換反応により製造してもよい。式（IV）の化合物の適当な活性化形態は、アルカリ金属塩となった形態のごとき塩となった形態であり、適当にはカリウム塩となった形態である。活性化形態の特定の性質によって、例えば、活性化形態が塩となった形態である場合、アセトンのごときいずれかの適当な非プロトン性溶媒中で式（IV）の化合物をアルカリ金属のごとき塩形成イオンの適切なソース、例えば炭酸カリウムで処理することにより、式（IV）の化合物の活性化形態を製造することができる。アセトンのごときいずれかの適当な非プロトン性溶媒中で、必要な生成物の適当な生成速度が得られるいずれかの温度、適当には、溶媒の還流温度のごとき温度に昇温して、式（IV）の化合物の活性化形態の分子内置換反応を行うことができる。便利には、式（IV）の化合物の活性化形態を、必要な式（11）の化合物の生成のための分子内置換反応に関してインサイチュ（in situ）で製造する。式（Ｖ）：［式中、Ｘ¹およびＬ¹は式（IV）に関して定義したのと同じ］で示される化合物のキラル還元により式（IV）の化合物を製造することができる。ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of Ameri can Chemical Society）、１９８７年、第１０９巻、５５５１〜５５５３頁に開示されたようなキラル還元触媒の存在下において、ボランを適当にはテトラヒドロフラン複合体として用いて、式（Ｖ）の化合物のキラル還元を慣用的に行ってもよい。式（Ｖ）の化合物の還元に適する条件は、適当な慣用的条件、例えば、ボラン還元であり、上記ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーに記載された条件を用いて行ってもよい。式（Ｖ）の化合物を、Ｘ¹が上記定義のものである場合には式（VI）：で示される化合物をハロゲン化することにより製造してもよい。シンセシス（Synthesis）、１９８８年、５４５〜５４６頁に開示された条件下において、ハロゲン化剤としてベンジルトリメチルアンモニウムジハロヨーデートを用いて（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデートは塩素化に使用される）、式（VI）の化合物のハロゲン化を便利に行う。式（VI）の化合物は既知化合物であるか、またはかかる化合物の製造に用いられる方法と類似の方法により、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（European Journal of Medical Chemistry）、１９８４年、第１９巻、３４１〜３４６頁に開示された方法またはこれと類似の方法を用いることにより製造してもよい。式（III）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物を製造するのに用いられる方法により、例えば、欧州特許出願番号００２３３８５（特に、Ｒ² がＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたはそのエステルもしくはアミドである式（III）の化合物）または国際出願公開ＷＯ９４／０２４９３（特に、Ｒ²が上記定義の式（ｂ）の部分である化合物）に開示された方法またはこれらと類似の方法を用いることにより製造してもよい。Ｒ⁰およびＲ¹が式（Ｉ）についての定義と同じでＴ¹が水素または窒素保護基である場合には式（VII）：で示される化合物の活性化形態を式（VIII）：［式中、Ｌ²は脱離基または原子、適当には、臭素原子のごときハロゲン基を表し、Ｒ^aは式（Ｉ）に関して定義したＲまたはその保護された形態を表し、Ｔ²は水素またはカルボニル保護基を表す］で示される化合物と反応させ、次いで、必要ならば保護基を除去することにより、Ｒ²およびＲ³が一緒になって上記定義の式（ｃ）の部分となる式（III）の化合物を製造してもよい。適当には、Ｔ¹はtert−ブチルオキシカルボニル基のごとき窒素保護基である。適当には、Ｔ²はアルキル基のごときカルボキシル保護基である。Ｒの特別な性質により必要とされる場合にはＲ^aはＲの保護された形態を表し、例えば、Ｒがカルボキシルである場合にはＲ^aは上記定義の基ＣＯ₂Ｔ²のごとき保護されたカルボキシル基である。式（VII）の化合物の適当な活性化形態は、塩の形態、例えば、アルカリ金属塩の形態のごときイオン性形態である。活性化形態の特別な性質に応じて適当な慣用的方法により式（IV）の化合物の活性化形態を製造してもよく、例えば、活性化形態が塩の形態である場合には、式（VII）の化合物を、アセトンのごとき非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩、例えば炭酸カリウムのごとき塩形成イオンの適当なソースで処理する。式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との間の反応を、アセトンのごとき適当な非プロトン性溶媒中で、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、通常には、溶媒の還流温度のごとき昇温して行ってもよい。慣用的には、式（VII ）の化合物の活性化形態を、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との間の反応に関してインシトゥ（in situ）で製造し、次いで、式（III）の所望化合物を得る。便利には、下記反応スキームに従って式（VII）の化合物を製造する。上記反応スキームに関する反応条件は、付記実施例に記載されているような、当該分野において慣用的に用いられている条件である。適当には、Ｃ*およびＣ**炭素原子はキラル炭素原子である。式（VIII）の化合物は、既知市販化合物（例えば、ＲがＣＯ₂Ｈである化合物）またはそのエステルもしくはアミドであるか、あるいは日常的な方法を用いてそれらの化合物をかかる化合物から製造してもよく、またあるいは例えばビュレ・コリアン・ケミ・ソサ（Bull.Korean Chem.Soc.）、１９９２年、第１３巻、２２６〜２２７頁に開示されたような、既知化合物を製造するための方法もしくはこれに類似の方法を用いてそれらの化合物を製造してもよい。式（Ａ）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物を製造するために用いられる方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Jour nal of Medicinal Chemistry）、１９７３年、第１６巻、４８０〜４８３頁に開示の方法またはこれに類似の方法を用いることにより製造してもよい。式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への適当な変換は、１の基ＯＲ⁴を別の基ＯＲ⁴に変換すること、および／または１の基ＯＲ⁵を別の基ＯＲ⁵に変換することを包含する。１の基ＯＲ⁴の別の基ＯＲ⁴への適当な変換は：（i）ヒドロキシのごときＯＲ⁴をアルコキシのごときＯＲ⁴に変換すること；（ii）アルコキシのごときＯＲ⁴をヒドロキシのごときＯＲ⁴に変換すること（iii）アルコキシのごときＯＲ⁴を別のアルコキシのごときＯＲ⁴に変換することを包含する。例えば、塩化水素の存在下で適当なアルコール（Ｒ⁴ＯＨ）を用い、慣用的なホスホン酸アルキル化法により上記変換（i）を行ってもよい。例えば、適当な式（Ｉ）の化合物を水酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物で処理することにより、慣用的なホスホン酸加水分解法を用いて上記変換（ii）を行ってもよい。まず、上記変換（ii）に関して示した条件を用いてアルコキシのごときＯＲ⁴ をヒドロキシのごときＯＲ⁴に変換し、次いで、上記変換（ｉ）に関して示した条件を用いてそのようにして生成されたヒドロキシ基を別のアルコキシ基に変換することにより、上記変換（iii）を行ってもよい。上記変換（iii）は、ＯＲ⁴がメトキシを表す式（Ｉ）の化合物の製造に特に有用である。一般的には、まず、関連したＯＲ⁴基を加水分解して（変換（ii）による）ＯＲ⁴がヒドロキシを表す式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで、メチル化して（変換（ｉ）による）ＯＲ⁴がメトキシを表す所望化合物を得ることにより、ＯＲ⁴がメトキシ以外のアルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物から、かかる化合物を製造する。１の基ＯＲ⁵の別の基ＯＲ⁵への適当な変換は、基ＯＲ⁴の別の基ＯＲ⁴への変換に関して上記した変換と類似の変換を包含する。反応性の基または原子の保護を、上記プロセスのいずれかの適当な段階において行ってよい。適当な保護基は、保護すべき特定の基または原子に関して当該分野において慣用的に用いられる保護基を包含する。適当な慣用的方法を用いて保護基を製造し、次いで除去する。例えば、Ｔ¹がtert−ブチルオキシカルボニル窒素保護基である場合、エーテル／酢酸エチル中の塩化水素を用いる加水分解によりそれを除去してもよく、あるいはＴ²がカルボニル保護基としてのアルキル基である場合には、炭素上のパラジウム触媒を用いる触媒的水素添加によりそれを除去してもよい。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂し、かくして特定の部位における反応を促進するいずれかの基または原子である。特記しないかぎり、かかる基の適当な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ基およびトシルオキシ基である。本明細書記載の化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物を、当該分野における慣用的方法により製造してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより酸付加塩を製造してもよい。慣用的なエステル化法によりカルボン酸エステルを製造してもよく、例えば、一般的には酸性条件下で所望カルボン酸を適当なアルカノールで処理することによりアルキルエステルを製造してもよい。慣用的アミド化法を用いてアミドを製造してもよく、例えば、関連するカルボン酸を式ＨＮＲ^jＲ^kのアミン（Ｒ^jおよびＲ^kは上記定義と同じ）で処理することにより式ＣＯＮＲ^jＲ^kのアミドを製造してもよい。別法として、酸のメチルエステルのごときＣ₁ _〜6アルキルエステルを上記定義の式ＮＨＲ^jＲ^kのアミンで処理で処理して所望アミドを得てもよい。上記プロセスにより製造される式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩；またはその医薬上許容される溶媒和物を、慣用的方法により回収してもよい。本発明化合物の所望の異性体混合物を慣用的手段により、例えば、光学活性酸を分割試薬として用いることにより個々の立体異性体に分離する場合、分割試薬としておそらく使用してもよい適当な光学活性酸は、「トピックス・イン・ステレオケミストリー（Topics in Stereochemistry）」第６巻、ウィリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、１９７１年、アリンジャー,エヌ・エル（Allinger,N.L.）およびエリエール,ダブリュ・エル（Eliel,W.L.）編に記載されている。別法として、既知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により本発明化合物のいずれかのエナンチオマーを得てもよい。慣用的なＸ線結晶学的方法により化合物の絶対配置を決定してもよい。上述のごとく、本発明化合物は貴重な薬理学的特性を有する。したがって、本発明は、活性治療物質として使用する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。１の態様において、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における高血糖症の治療に用いる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。さらに本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における肥満の治療に用いる式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を、それ自体、または好ましくは、さらに医薬上許容される担体からなる医薬組成物として投与することができる。したがって、さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。本明細書の用語「医薬上許容される」は、ヒトおよび家畜病治療用の化合物、組成物および成分を包含する。例えば、用語「医薬上許容される塩」は獣医学的に許容される塩を包含する。所望ならば、組成物は、手書きまたは印刷された使用説明書を添付された包装形態である。通常には、本発明医薬組成物は経口投与に適するものであるが、注射のごとき他の経路による投与も考えられる。経口投与に特に適する組成物は、錠剤およびカプセルのごとき１回分の剤型である。袋に入れて提供される粉末のごとき他の一定の１回分の剤型を用いてもよい。慣用的な製薬慣習によれば、担体は希釈剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、着色料、香料または他の慣用的なアジュバントからなっていてもよい。典型的な担体は、例えば、微細結晶セルロース、澱粉、ソジウムスターチグリコレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムを包含する。最も適当には、組成物を１回分の剤型に処方する。通常には、かかる１回分の剤型は、０.１ないし１０００ｍｇ、より通常には２〜１００ｍｇまたは０.１ないし５００ｍｇ、より特別には０.１ないし２５０ｍｇの範囲の活性成分量を含有するであろう。さらに本発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療方法を提供する。さらに本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における肥満の治療方法またはアテローム硬化症の治療ならびに／もしくは予防方法であって、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。便利には、活性成分を上記定義の医薬組成物として投与してもよく、この形態は本発明の特別な態様である。高血糖症または肥満の治療において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはアミド；またはその医薬上許容される溶媒和物を上記用量で、１日１回ないし６回投与して、一般的には体重７０ｋｇの成人の１日の全用量が０.１ないし６０００ｍｇ、より通常には約１ないし１５００ｍｇの範囲になるようにする。アテローム硬化症の治療規則は、一般的には高血糖症に関するものと同じである。非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療において、１日１または２回、約０.０２５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０.１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量の活性成分を口から投与してもよい。さらなる態様において、本発明は、家畜の体重増加および／または食物利用効率の向上および／または赤味肉の増加および／または死産率の低下および産後の生存率の向上の方法であって、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学的に許容される酸付加塩、もしくはその獣医学的に許容される溶媒和物を家畜に投与することからなる方法を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその獣医学的に許容される酸付加塩もしくはその獣医学的に許容される溶媒和物を、上記方法でいかなる家畜にも投与することができるが、それらは、家禽、特にシチメンチョウおよびニワトリ、ウシ、ブタおよびヒツジにおける体重増加および／または食物利用効率の向上および／または赤味肉の増加および／または死産率の低下および産後の生存率の向上に特に適する。上記方法において、通常には、式（Ｉ）の化合物またはその獣医学的に許容される酸付加塩を経口投与するが、非経口投与モード、例えば注射または移植も考えられる。適当には、化合物を、家畜に与える飼料または飲料水に入れて投与する。便利には、これらを、１日の全摂取量が１０^-3ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ、より通常には０.０１ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍ、適当には１００ｐｐｍ未満となるよう投与する。使用される特別な処方は、もちろん、投与モードに依存するが、選択された投与モードにおいて慣用的に使用される処方であろう。飼料中に入れる投与については、通常には、薬剤を適当な担体に前以て混合して処方する。したがって、さらに本発明は、獣医学的に許容される担体と混合された式（Ｉ）の化合物またはその獣医学的に許容される酸付加塩もしくはその獣医学的に許容される溶媒和物からなる獣医学的に許容されるプレミックス（premix）処方を提供する。適当な担体は、粉末澱粉のごとき不活性な慣用的薬剤である。他の慣用的な飼料プレミックス担体を用いてもよい。本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を何ら限定するものではない。手順１８−ベンジルオキシ−５−クロロアセチルカルボスチリル１,２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）／メタノール（４０ｍｌ）中の５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル（１.７５ｇ,６ｍＭｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（４.２ｇ,１２ｍＭｏｌ）からなる溶液を、アルゴン下、６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）中に取り、ソジウムメタビスルファイト溶液（１００ｍｌ）、水（２ｘ７５ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、次いで、蒸発させた。ジクロロメタン／ジエチルエーテルでの粉砕による精製により標記化合物をオレンジ色固体として得た。融点２０１〜２０３℃。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）９.３５〜９.２５（１Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,８.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）, ７.６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ）,７.４０（５Ｈ,ｂ），７.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ）,６.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,５.２８（２Ｈ,ｓ）および４ .６８（２Ｈ,ｓ）ｐｐｍ手順２（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）カルボスチリルボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１ｍｌ、１ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−１− メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキサザボロール（０.１当量、３０ｍｇ、０.１ｍＭｏｌ）の溶液に、アルゴン下、周囲温度において滴下した。５分後、８−ベンジルオキシ−５−クロロアセチルカルボスチリル（３２８ｍｇ、１ｍＭｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１５分撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、メタノール（２ｍｌ）を滴下することにより不活性化した。不活性化した反応混合物を５℃で１５分撹拌し、次いで、周囲温度で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル中１０％メタノールで溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物をうす黄色固体として得た。融点１４８〜１４９℃；［α］_D ²⁵−９.０°（ｃ＝１、メタノール）。¹ ＨＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１０.８〜１０.５（１Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）８.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）, ７.６〜７.５５（２Ｈ,ｍ）,７.４〜７.３（３Ｈ,ｍ）,７.１９（２Ｈ,ｂ）,６. ５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）,５.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.９Ｈｚ,Ｄ₂Ｏと交換）,５.３０（２Ｈ,ｓ）,５.２３〜５.１５（１Ｈ,ｍ）および３.８〜３.６（２Ｈ,ｍ）ｐｐｍ。手順３（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル炭酸カリウム（２７６ｍｇ,２ｍＭｏｌ）を含有するアセトン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）カルボスチリル（１３０ｍｇ,０.４ｍＭｏｌ）の懸濁液を、Ａｒ下で、６０℃において１８時間撹拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、フィールターパッドをアセトンで洗浄した。濾液を集めて蒸発させた。酢酸エチルで溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより標記化合物をうす黄色固体として得た。融点１５６〜１５０℃。［α］_D ²⁵−３０°（ｃ＝０.９１,クロロホルム）¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）９.２（１Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,８.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）,７.４２（５Ｈ,ｂ）,７.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）,７.００（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）,６.７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）,５.１８（２Ｈ,ｓ）,４.２２（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝３.９,２.４Ｈｚ）,３.２１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.５,３.９Ｈｚ）および２.７９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.５,２.４Ｈｚ）ｐｐｍ。手順４（Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロピルアミン臭化水素臭化水素（４８％,５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル） −２−プロピルアミン塩酸（５００ｍｇ,２.１５ｍＭｏｌ）を、アルゴン下で、１００℃において２０時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ／Ｄ₂Ｏ）６.９〜６.４（３Ｈ,ｍ）,３.５〜２.４（３Ｈ,ｍ）および１.３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ。手順５（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロピルアミントリエチルアミン（３当量,５８６ｍｇ,５.７ｍＭｏｌ）を含有するジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）− ２−プロピルアミン臭化水素（４８０ｍｇ,１.９ｍＭｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、５℃において１５分撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボネート（４１４ｍｇ,１.９ｍＭｏｌ）を添加し、反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。ｎ−ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を得た。融点１１６〜１１８℃。［α］_D ²⁵＋２°（ｃ＝１,クロロホルム）。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）６.７６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ）,６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,６.５５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.９,２Ｈｚ）,６.２５〜５.９０（２Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,４. ４５（１Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,３.８（１Ｈ,ｂ）,２.７５〜２.５（２Ｈ,ｍ）, １.４３（９Ｈ,ｓ）および１.０７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）ｐｐｍ。手順６（Ｒ）−ジエチル−５−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノプロピルコ−１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボキシレート炭酸カリウム（３当量,１.６６ｇ,１２ｍＭｏｌ）含有するアセトン（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−２−プロピルアミン（１.０７ｇ,４ｍＭｏｌ）を、アルゴン下で、６０℃において１時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、アセトン（７ｍｌ）中のジブロモマロン酸ジエチル（１.２７ｇ,４ｍＭｏｌ）の溶液を添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を集め、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）および希塩酸（１００ｍｌ,ｐＨ５）の間に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を油状物質として得た。［α］_D ²⁵−３°（Ｃ＝０.６８,クロロホルム）。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）６.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.７８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.３Ｈｚ）,６.７１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,１.３Ｈｚ）,４.４１〜４.３２（５Ｈ,ｍ）.３.８（１Ｈ,ｂ, Ｄ₂Ｏと交換）,２.７６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.５,５.６Ｈ₃）,２.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.５,７.２Ｈｚ）,１.４３（９Ｈ,ｓ）,１.３６〜１.３１（６Ｈ,ｍ）および１.０７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）ｐｐｍ。手順７（Ｒ）−ジエチル−５−（２−アミノプロピル）−１,３−ベンゾジオキソール −２,２−ジカルボキシレート塩酸酢酸エチル（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−ジエチル−５−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノプロピル］−１,３−ベンゾジオキソール−２,２− ジカルボキシレート（３.０ｇ,７ｍＭｏｌ）の溶液および塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ,５６ｍｌ,５６ｍＭｏｌ）を、アルゴン下で、周囲温度において４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥して標記化合物をガラス状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ δ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）８.０７（３Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,７.１０〜７.０６（２Ｈ,ｍ）,６.８５（１Ｈ ,ｄd,Ｊ＝８,１.４Ｈｚ）,４.３３（４Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,３.５〜３.４（１Ｈ,ｍ）,２.９３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.４,５.８Ｈｚ）,２.６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.５,８.２Ｈｚ）,１.２４（６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）および１.１２（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ）ｐｐｍ。手順８（Ｒ）−ジエチル−５−（２−アミノプロピル）−１,３−ベンゾジオキソール −２,２−ジカルボキシレートジクロロメタン（８０ｍｌ）中の（Ｒ）−ジエチル−５−（２−アミノプロピル）−１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボキシレート塩酸（６４６ｍｇ,２ｍＭｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）とともに３０秒間振盪した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得て、これを即座に手順９において使用した。手順９（ＲＲ）−ジエチル−５−［２−［２−［５−（８−ベンジルオキシカルボスチリル）］−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］−１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボキシレートエタノール（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−ジエチル−５−（２−アミノプロピル） −１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボキシレート（２当量,４１７ｍｇ,１.３ｍＭｏｌ）および（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル（１９０ｍｇ,０.６５ｍＭｏｌ）からなる懸濁液を、アルゴン下で、加熱して２４時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル中の０〜２０％メタノールで溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製により標記化合物をうすオレンジ色固体として得た。融点６５〜６７℃；［α］_D ²⁵−１８°（ｃ＝０.３１,クロロホルム）。¹ ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）９.５〜９.０（１Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,８.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）,７. ４１（５Ｈ,ｂ）,７.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ）,７.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８ .４Ｈｚ）,６.８７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.７９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.２Ｈｚ） ,６.７１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,１.２Ｈｚ）,６.６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ）, ５.１８（２Ｈ,ｓ）,５.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.３,２Ｈｚ）,４.４０〜４.３２（４Ｈ,２ｘｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）,３.０〜２.９３（２Ｈ,ｍ）,２.８〜２.６（３Ｈ,ｍ）,２.６〜２.４（２Ｈ,ｂ,Ｄ₂Ｏと交換）,１.３７〜１.３１（６Ｈ,２ｘｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ）および１.１０（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ）ｐｐｍ。実施例１（ＲＲ）−５−［２−［２−［５−（８−ヒドロキシカルボスチリル）］−２− ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］−１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジオキサン（６ｍｌ）／水（２ｍｌ）中の（ＲＲ）−ジエチル−５−［２−［２−［５−（８−ベンジルオキシカルボスチリル）］−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］−１,３−ベンゾジオキソール−２,２−ジカルボキシレートおよび水酸化リチウム（１Ｍ,８当量３.５ｍｌ,３.５ｍＭｏｌ）を、アルゴン下で周囲温度において２時間撹拌した。２Ｎ塩酸で溶液のｐＨをｐＨ７に合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（２５ｍｌ）／水（５ｍｌ）に溶解し、活性炭上のパラジウム（１０％,３０ｍｇ）を添加し、周囲温度、周囲圧力で２４時間混合物を水素化した。懸濁液をフィルターパッドにより濾過し、フィルターパッドをメタノール（１５０ｍｌ）、次いで、水（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、蒸発させて黒色残渣を得た。水で溶離する逆相シリカによるクロマトグラフィーによる精製により標記化合物を黄色固体として得た。融点＞２５０℃；［α］_D ²⁵−２５°（ｃ＝０.５１,水）。¹ ＨＮＭＲ δ（Ｄ₂Ｏ）８.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.８Ｈｚ）,７.１１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）,６.８４〜６.７６（３Ｈ,ｍ）,６.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.８Ｈｚ）,６.６１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,３,１.２Ｈｚ）,５.３５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ）,３. ４〜３.３（２Ｈ,ｍ）,３.１６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２.４,５Ｈｚ）,３.０〜２. ７７（２Ｈ,ｍ）および１.２３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ）ｐｐｍ。薬理学的データ：以下の手順を用いて本発明化合物の活性を試験してもよい：インビトロでのラット・β₁およびβ₂アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性 β₁−アドルナリン受容体アゴニズム：頭を殴り、放血することにより、メスのスプラグーダウリー（Sprague-Dawley）ラット（１５０〜２５０ｇ）を殺す。ブロードリーおよびラムリー¹の方法により自発的に鼓動している右心房を取り、ガラス製組織ホルダー上に固定する。各組織をクレブス−ヘンゼライト溶液(Kre bs-Henseleit solution)の入った３７℃の３０ｍｌオーガンバス（organ bath）中に置く。綿により各心房を等尺トランスデューサーに付け、１ｇの初期静止張力下に置く。自発的に鼓動している心房からの心拍数の記録を、レクトロメド（ Lectromed）４５２２型心拍数計を用いて張力シグナルから得る。すべてのトレースをレクトロメドＭ４チャートレコーダー上に記録する。次いで、β−アドレナリン受容体アゴニストをクレブス媒体中に累積的に添加し、結果を心房の心拍数の増加のパーセンテージとして表す。 β₂−アドレナリン受容体アゴニズム：ラット・子宮角を取り、縦方向に２分する。各組織をガラス製組織ホルダーに固定し、上記のごとくクレブス−ヘンゼライト溶液の入った３０ｍｌオーガンバス（organ bath）中に置く。組織を１ｇの静止溶液中に置き、平衡にする。バスに４０ｍＭＫ⁺を添加することにより各子宮片を前以て収縮させて安定な等張性収縮を得る。次いで、β−アゴニストを累積的にバスに添加し、結果を収縮抑制のパーセンテージとして表す。アゴニストのＥＣ₅₀（心房）およびＩＣ₅₀（子宮）を、心房の最大心拍数または最大子宮弛緩の５０％を引き起こすアゴニスト濃度として計算する。心房および子宮の両方においてイソプレナリン（＝１.０）と比較した試験アゴニストに対する最大応答として相対固有活性を表す。 β₃−アドレナリン受容体により伝達されるアデニリルシクラーゼ活性：ヒト・ β₃−アドレナリン受容体でトランスフェクションした上記ＣＨＯ細胞の原形質膜のインキュベーション培地に４０μｌ（蛋白７０〜８０μｇ）を添加することにより、カークハムら²の方法によってアデニリルシクラーゼ活性をアッセイした。サロモンら³の方法により、２０分にわたり産生されたｃＡＭＰをＡＴＰから分離した。アゴニストにＥＣ₅₀値および固有活性を、それぞれ、アデニリルシクラーゼの５０％活性化を起こさせるアゴニスト濃度および（−）イソプレナリンにより生じた応答に対する各アゴニストにより生じた最大応答として表した。文献１.ケイ・ジェイ・ブロードリー（K.J.Broadley）およびピー・ラムリー（P.Lum ley）（１９７７年）ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（B r.J.Pharmacol.）第５９巻、５１頁２.ディー・カークハム（D.Kirkham）ら、バイオケミカル・ジャーナル（Bioche m.J.）、１９９２年、第２８４巻、３０１頁３.ワイ・サロモン（Y.Salomon）ら、アナリティカル・バイオケミストリー（An al.Biochem.）、１９７４年、第５８巻、５４１頁

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＰ 31/54 9454−4Ｃ 31/54 Ｃ０７Ｄ 215/22 7019−4ＣＣ０７Ｄ 215/22 235/26 9551−4Ｃ 235/26 235/28 9551−4Ｃ 235/28 263/58 9639−4Ｃ 263/58 279/02 9283−4Ｃ 279/02 285/01 9283−4Ｃ 291/08 291/08 (72)発明者ディーン，デイビッド・ケネスイギリス、ケイティ18・５エックスキュー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシメチルまたは式(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈで示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示し、ここにｎはゼロまたは１、２もしくは３の整数である）で示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるかかる化合物ならびに組成物の使用。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｘは式（ａ）：（式中、Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ＝、ＮＨ、Ｓ、またはＯを示し；Ａ²はオキソまたはチオキソ基を示し；Ａ³はＨまたはアルキルカルボニル基を示し；Ａ⁴はヒドロキシまたはＮＲ^sＲ^tを示し、ここにＲ^sおよびＲ^tはそれぞれ独立してＨまたはアルキルを示す）で示される部分を示し；Ｒ⁰およびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはアルキル基を示し；Ｒ²はＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたはそのエステルもしくはアミドを示すか、あるいはＲ²は式（ｂ）：（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルを示すか、あるいはＲ⁴はＲ⁵と一緒になって(ＣＨ₂)_nを示し、ここにｎは２、３または４である）で示される部分を示し；Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示すか、あるいはＲ³はＲ 2と一緒になって式（ｃ）：（式中、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシメチルまたは式(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｈで示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示し、ここにｎはゼロまたは１、２もしくは３の整数である）で示される部分またはそのエステルもしくはアミドを示す］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物。２．Ａ¹が−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物。３．Ａ²がオキソである請求項１または２記載の化合物。４．Ａ³がＨである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ａ⁴が、ＣＨＯＨの炭素原子にＸを結合させている結合に対して４−位で置換しているＯＨである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ⁰が水素である請求項５記載の化合物。７．Ｒ¹がアルキル基である請求項５または６記載の化合物。８．Ｒ²がＲ³と一緒になって式（ｃ）で示される部分となる請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．（ＲＲ）−５−［２−［２−［５−（８−ヒドロキシカルボスチリル）］ −２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶媒和物である請求項１記載の化合物。１０．式（Ｉ）に関して、１個のアステリスク（*）により示された炭素原子に対応する不斉炭素原子がＳ−立体配置であり、２個のアステリスク（**）により示された炭素原子に対応する不斉炭素原子がＲ−立体配置である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。１１．式（Ｉ）の化合物、またはその塩、もしくはその溶媒和物の製造方法であって、式（II）：［式中、Ｘ¹は式（Ｉ）に関して定義したＸまたはその保護された形態を示す］で示される化合物を式（III）：［式中、Ｒ⁰、Ｒ¹は式(Ｉ)に関して定義されたものと同じであり、Ｒ^2aは式(Ｉ) に関して定義されたＲ²またはその保護された形態を示し、Ｒ^3aは式（Ｉ）に関して定義されたＲ³またはその保護された形態を示す］で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、以下の任意の工程：（i）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および、（ii）すべての保護基を除去すること；および、（iii）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物を調製することのうち１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする製造方法。１２．式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体からなる医薬組成物。１３．活性治療物質として使用する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物。１４．高血糖症、肥満、アテローム硬化症、低インスリン血症、胃腸疾患の治療または胃腸漬瘍の治療に用いる、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物。１５．高血糖症、肥満、アテローム硬化症、低インスリン血症、胃腸疾患の治療または胃腸潰瘍の治療用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物の使用。１６．ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症、肥満、アテローム硬化症、低インスリン血症、胃腸疾患の治療または胃腸潰瘍の治療のための方法であって、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、もしくはその医薬上許容される溶媒和物をそれを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することからなる方法。１７．家畜の体重増加および／または食物利用効率の向上および／または赤味肉の増加および／または死産率の低下および産後の生存率の向上の方法であって、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学的に許容される塩、もしくはその獣医学的に許容される溶媒和物を家畜に投与することからなる方法。１８．獣医学的に許容される担体と混合された式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学的に許容される塩、もしくはその獣医学的に許容される溶媒和物からなる獣医学的に許容されるプレミックス処方。