JPH09512794A

JPH09512794A - マラリアの治療用のハロファントリン遊離塩基および組成物

Info

Publication number: JPH09512794A
Application number: JP7526060A
Authority: JP
Inventors: チャーマン，ウィリアム・ニール; ポーター，クリストファー・ジョン・ハミルトン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-04-07
Filing date: 1995-04-04
Publication date: 1997-12-22
Also published as: AU2256895A; ATE213937T1; WO1995027492A1; ES2170143T3; DE69525740T2; AU685263B2; NO964238D0; NZ284068A; MX9604611A; EP0754045A1; HUT76051A; NO964238L; BR9507437A; EP0754045B1; DE69525740D1; CZ293696A3; PL316656A1; PL179608B1; HU9602740D0; CA2187185A1

Abstract

(57)【要約】本発明はマラリア感染症の治療におけるハロファントリン遊離塩基の使用に関する。特に、経口または注射可能な用途に用いる脂質ベースの処方を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】マラリアの治療用のハロファントリン遊離塩基および組成物本発明は医薬における化合物ハロファントリン（halofantrine）の使用および該化合物を含有する医薬処方に関する。ハロファントリン塩酸塩、すなわち、構造式：の化合物は、世界中多くの国々で一般に市販されている抗マラリア化合物である（HALFAN^TM−Smith Kline & French Laboratories Limited）。該化合物はマラリア感染症の治療において非常に有効であることが実証されているが、経口投与した後のその吸収性は低く、一定でないことが多く、その結果、不定期的な血漿性により治療効果が制限され、耐性の発現を刺激する可能性がある。加えて、ハロファントリン塩酸塩の低い水および脂質溶解性により、注射可能な処方の開発が制限されてきた。注射可能な処方は、可能性として、マラリアの重篤な形態、特に脳性マラリアの治療に関して非常に有用とすることができる。したがって、ハロファントリンのより一貫して、有効に吸収される処方に対する強い要求がある。（一般に使用されている塩酸塩処方に対する）遊離塩基の形態のハロファントリン処方の投与がこの要求に合致し、マラリアの治療に有効な新規処方を提供することが見いだされた。特に、本発明の処方は、遊離塩基形態のハロファントリンを含み、本明細書における開示は、マラリア感染症の治療において初めて遊離塩基形態を使用することを開示したものであり、以前の報告はすべて、また市販されている形態は塩酸塩を使用するものである。したがって本発明は、その第一の態様において、非経口または経口治療における、特にマラリア感染症の治療における用途としての、その遊離塩基（「ハロファントリン遊離塩基」）の形態のハロファントリンを提供する。非経口使用に適する処方は、静脈内（ｉ.ｖ.）および筋肉内（ｉ.ｍ.）注射による投与用の注射可能な処方を包含する。特に、本明細書において提供される注射可能な処方は、ハロファントリン遊離塩基の脂質ベースの処方である。例えば、ｉ.ｖ.投与用の脂質ベースの処方は、ハロファントリン遊離塩基が後記するような市販のｉ.ｖ.エマルジョンの内部脂質相中に配合されているイントラリピッド（ntralipid）（登録商標）を用いてその場で調製できる。より好ましくは、ｉ.ｖ.投与に適する脂質ベースのエマルジョンは、ハロファントリン遊離塩基をまず内部脂質相中に配合し、ついでこれを適当な外相中に乳化させることにより新たに調製できる。他の適当な脂質ベースのビヒクルは、例えば、合成または天然乳化剤（例えばレシチン）で乳化させた大豆油などの短、中または長鎖トリグリセリド（またはジグリセリドまたは脂肪酸誘導体）から調製されたエマルジョンを包含する。加えて、かかる組成物はまた、ツゥーン（Tween）80などの界面活性剤を含有してもよい。筋肉内投与の場合、処方は水不混和溶液、例えば、中または長鎖トリグリセリド、安息香酸ベンジル（またはその組み合わせ）または他の溶媒を用いて調製でき、ここに、遊離塩基の形態のハロファントリンを生体適合性注射可能なビヒクルに溶解／分散させる。さらに別の態様において、本発明はまたハロファントリン遊離塩基の経口処方に関する。より詳細には、処方はソフトゼラチンまたはハードゼラチンカプセル処方のいずれかとして投与される遊離塩基の液体または半固体処方のいずれかである。このような処方は標準的技術を用いて調製でき、特に分散脂質処方、自己乳化性処方、ミクロエマルジョンおよび分散性固体処方を包含する。特に、分散脂質処方は、経口投与後の処方の乳化を促進する合成または天然界面活性剤を含むかまたは含まない適当な脂質ビヒクル中に遊離塩基を溶解することより調製される。トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸または脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドの誘導体は許容されるビヒクルである。長鎖脂肪酸、中鎖および短鎖脂肪酸は、特に好ましい長および中鎖脂肪酸またはそのトリグリセリドに適している。より詳細には、好ましい処方は、ハロファントリン遊離塩基、中／長鎖トリグリセリド脂質、中／長鎖モノジグリセリド脂質および界面活性剤を含むものである。適当な中鎖モノ／ジグリセリド脂質は、カプマル（Capmul）ＭＣＭ（中鎖脂肪酸（カプリル酸およびカプリン酸）のモノおよびジグリセリド、カールシャムス・リピッド（Ｋarlshamns Lipids），Ｃolumbus，Ｏhio，ＵＳＡより入手可能）を包含する。適当な長鎖モノ／ジグリセリド脂質は、マイシン（Maisine）35-1 （トウモロコシ油からの長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリド、Gattefosse s.a .、Franceから入手可能）を包含する。適当な中鎖トリグリセリドは、ミグライオール（Miglyol）810（分別ココナツ油（Ｃ₈カプリル酸、およびＣ₁₀カプリン酸）のトリグリセリド）；Miglyol 812 （分別ココナツ油（Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸）のトリグリセリド）；Miglyol 818（５％のリノール酸を含む分別ココナツ油（Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸）のトリグリセリド）；カプテックス（Captex）300（カプリル／カプリン酸（Ｃ₈−Ｃ₁₀）脂肪酸のトリグリセリド)；Ｃaptex 350（Ｃ₈−Ｃ₁₀−Ｃ₁₂脂肪酸を含有する分別ココナツ油のトリグリセリド）およびCaptex 355（カプリル／カプリン酸（Ｃ₈−Ｃ₁₀脂肪酸）のトリグリセリド）を包含する。適当な長鎖トリグリセリドは、ピーナッツ油、ヒマワリ油および大豆油を包含し；他の適当な長鎖トリグリセリドは当業者には自明である。適当な液体自己乳化／分散処方は、たとえばピーナッツ油またはCaptex 355などの適当なビヒクル中に溶解したハロファントリン遊離塩基および１またはそれ以上の分散剤／界面活性剤、例えばポリグリコール化グリセリド、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリエトキシル化グリセロール誘導体、ソルビタンエステル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンエステル誘導体および当業界で公知の他の適当な分散剤／界面活性剤を包含する。より確実にまたは容易に吸収される処方は、ハロファントリンの適当な治療血漿濃度を達成するために、応急治療のための処方の単位あたりの用量および投与頻度の両方を操作可能とする。適当な半固体自己乳化／分散処方は、例えば水性環境との接触により分散するかまたはミクロエマルジョン／ミセル系を形成する固体／半固体マトリックス中に溶解したハロファントリン遊離塩基を包含する。遊離塩基を含有する半固体または固体処方は、融解遊離塩基（まず非晶質または結晶形態のいずれかとして調製する）を水との接触により分散するかまたはミセル溶液を形成する適当な賦形剤と混合することにより調製できる。この方法は、単位投与量あたりの高薬剤負荷を達成する利点があり、処方の半固体／固体性は液体ベースの処方において起こりうる物理的変化を制限する。加えて、このような処方はハードまたはソフトゼラチンカプセル中に充填できる。半固体／固体系の調製に適した代表的なマトリックスは、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ゲルサイアー（登録商標）（Gelucire^TM）医薬賦形剤（Gattefosse S.A.,36 Ｃhemin de Ｇenas，F-69800，Ｓaint Ｐreist, Ｆranceから入手可能なＣ₈−Ｃ₁₈グリセリドおよびＣ₈−Ｃ₁₈エトキシル化脂肪酸を含有する水素化食品等級油であるＧelucire 44／4など）、またはビタミンＥＴＰＧＳ（Ｅastman Ｃhemicals，Ｋingsport，ＴＮ，ＵＳＡから入手可能なｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）またはその組み合わせを包含するがこれに限定されない。これらの系はまた追加の薬剤、例えば界面活性剤／分散剤および標準的処方賦形剤、例えば二酸化ケイ素・ラクトースおよびデンプンならびにポリビニルピロリドンを包含する。経口用途の別の処方は、当業者には自明で、例えば、界面活性剤／補助溶剤を用いて調製した可溶化処方、遊離塩基を溶媒中に溶解し、固体担体系上に噴霧乾燥した噴霧乾燥固体処方、マトリックス系がゆっくり溶解／腐食し、それによりハロファントリンの遊離塩基形をゆっくり放出するマトリックスベースの処方を包含する。以下のデータおよび実施例で本発明を説明する。ハロファントリン塩酸塩のピーナッツ油などのトリグリセリド脂質中の溶解度は１ｍｇ／ｍｌ未満で、結晶性ハロファントリン遊離塩基は８０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度でトリグリセリド中に溶解し、非晶質形の塩基はピーナツ油と４００ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で混和／溶解する。（比較のために、ハロファントリン塩酸塩の水溶液中の溶解度は約１μｇ／ｍｌである）。結晶性ハロファントリン（Ｈｆ）塩基の調製４.３ｇのＨｆ・ＨＣｌ（４ｇの遊離塩基に相当）を２００ｍｌの１００％エタノール中に溶解した。エタノール性溶液を磁気攪拌機で激しく攪拌しながら１０ｍｌの１ＭＮａＯＨ溶液（Ｈｆの１.２モル当量）をゆっくり添加した。溶液をさらに１０分間攪拌し、その後結晶性塩基の種結晶および１０ｍｌのＭilli− Ｑ水をゆっくり添加した。溶液を一夜攪拌し、その後、沈殿物を濾過（Ｗhatman ＃１濾紙）し、２００ｍｌのエタノール／水（５０：５０）で洗浄した。固体をＰ₂Ｏ₅上で、６０℃で２４時間真空乾燥した。収率は典型的には７５〜８０％、融点８１〜８４℃であった。固体Ｈｆ塩基の特性化に用いる技術は、融解の開始（典型的には８０〜８１℃ ）および融解のエンタルピー（典型的には６２〜６４Ｊ／ｇ）を測定するためのＤＳＣ、揮発性溶媒（０．５％未満になるまで乾燥）の存在を定量するための熱重量分析、同一性および純度を測定するためのＮＭＲ、質量分析法およびＨＰＬＣを包含する。非晶質ハロファントリン（Ｈｆ）塩基の調製非晶質ハロファントリン遊離塩基を結晶性物質から調製した。４ｇの結晶性Ｈｆ塩基を約１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、２５０ｍｌの丸底フラスコ中に濾過（Ｗhatman ＃１濾紙）した。溶媒をロータリーエバポレーターで５０〜６００℃で蒸発させ、非晶質Ｈf塩基をＰ₂Ｏ₅上で、６００℃で２４時間真空乾燥した。熱重量分析によると、３０ないし２００℃への加熱による重量損失は０．５％未満であった。１．静脈内処方Ａ．ハロファントリン遊離塩基の静脈内処方を、市販の脂質エマルジョン（Ｂax ter Ｈealcareから入手可能なIntralipid）を用いて調製した。例えば、適当な量（約５００μｌ）のハロファントリン遊離塩基（１２０ｍｇ／ｍｌ）のジメチルホルムアミド溶液を清浄なシラン化ガラスビーカー中でエマルジョンを速く攪拌しながらIntralipidに慎重に滴下することにより無菌条件下で３０ｍｌのバッチを調製した。沈殿物質がないことを確かめるために、エマルジョンを偏光顕微鏡で調べた。Ｂ．ｉ.ｖ.投与に適したハロファントリン遊離塩基を含有するエマルジョンの調製は、まずハロファントリン遊離塩基を適当な脂質相中に溶解し、エマルジョンを調製することによっても行うことができる。例えば、ハロファントリン遊離塩基を大豆油１ｇあたり４０ｍｇのＨｆ塩基の濃度で調製した。１.２ｇの卵燐脂質（Ｐfanstiehl Ｌaboratories Ｉnc，Ｉｌ，ＵＳＡから入手可能）を約７０ｍｌの蒸留水中に分散し、その後１０グラムの大豆油（Ｈｆ塩基を含有）を添加し、蒸留水を添加して、処方の最終重量を１００グラムにした。「コース（course ）」エマルジョンをまず高剪断シルバーソンラボラトリーミキサーエマルシファイアー（Ｓilverson Ｍachines Ｌtd，ＵＫ）を用いて調製した。このエマルジョンを約１５０００ｐｓｉで操作した１１０−Ｙ型マイクロフルイダイザー（Ｍ icrofluidics Ｃorp，ＭＡ，ＵＳＡ）で循環させた。光子相関分光分析により測定すると最終液滴寸法が約２５０ｎｍの均質なエマルジョン（エマルジョン１グラムあたり４ｍｇのＨｆ塩基を含有）が生成した。必要ならば、エマルジョンの浸透圧をグリセロールなどの適当な試薬で調節し、pＨを調節する。必要ならば、外相中の不溶性ハロファントリンＨＣｌの混合は外相のpＨの調整または可溶化界面活性剤を外相に添加することにより防止できる。エマルジョンは加圧殺菌または滅菌フィルターを通すことのいずれかにより滅菌できた。エマルジョン中のＨｆ塩基の濃度はエマルジョン中の油の割合を典型的な値１〜２５％ｗ／ｗ、薬剤濃度をエマルジョン１ｍｌあたり０．１と１０ｍｇの間で変えることにより最適化できる。図１は３匹の絶食オスビーグル犬に対する前記（Ａ）に記載したようなハロファントリン遊離塩基／Ｉntralipidの静脈内投与後の平均ハロファントリン血漿中濃度−時間特性曲線を表す。ハロファントリンの投与量レベルは１.６ｍｇ／ｋｇであり、ハロファントリンの血漿中濃度を有効ＨＰＬＣ分析を用いて測定した。２．経口処方ハロファントリン遊離塩基の予想外に高い脂質溶解性および混和性により多くの異なる経口調剤法が可能になった。例えば、ハロファントリン遊離塩基は脂質溶液として、あるいは水との接触により容易に分散する処方として調製できる。２.１脂質ベースの処方ハロファントリン遊離塩基の種々の異なる処方を調製し、ビーグル犬において行った生体利用効率研究において評価した。参考に、絶食ビーグル犬における２５０ｍｇのハロファントリン塩酸塩錠剤（HALFAN^TM）の報告されている絶対生体利用効率（平均±ＳＤ、ｎ＝４）は７.１＋４.６％である（Ｈumberstoneら，Ｐharm.Ｒes.，１１，Ｓ−２９２，１９９４）。例えば、以下の処方を比較する相対生体利用効率クロスオーバー研究を行った：（ｉ）標準的市販の２５０ｍｇのＨｆ・ＨＣＩ錠剤（HALFANTM）、（ii）Ｈｆ塩基のピーナッツ油中溶液（２３３ｍｇの塩基を総容積１ｍｌのピーナッツ油中に溶解）、（iii）２３３ｍｇのＨｆ塩基、４００ｍｇのピーナッツ油および３５０ｍｇのＴagat TO（Ｔh.Goldschmidt AG，Essen,Ｇermany）を含む自己乳化性薬剤送達（ＳＥＤＤ）処方、および（iv）２３３ｍｇのＨf塩基、４００ｍｇのＭiglyol 812および３５０ｍｇのＴagat T0を含む自己乳化性薬剤送達（ＳＥＤＤ）処方。Ｔagat T0は処方に自己乳化性を与えるポリエトキシル化ヒマシ油誘導体であり、Ｍiglyolは中鎖トリグリセリドである。標準的界面活性剤（ＧＲＡＳ状態）もまたこの目的に用いることができる。Ｍiglyol 812はＲ.Ｐ.Ｓcherer Ｐty．Ltd．から入手可能な標準的中鎖トリグリセリドである。Ｈｆ遊離塩基のすべての脂質処方を長円ソフトゼラチンカプセル（寸法２２ミニム）中に充填した。生体利用効率研究を４匹のオスビーグル犬において行った、４種の治療、４期間のランダム化クロスオーバー研究として行った。治療間のウォッシュアウト期間は１０日であった。犬を薬剤投与の１２時間前および薬剤投与後１０時間絶食し、その後２４時間間隔でえさを与えた。水は自由に与えた。治療前（−１５分）および経口投与治療後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、８、１０、２４、２８、４８、７２、９６、１２０、１４４および１６８時間に撓側皮静脈中の留置カテーテルを介して静脈血サンプル（２．５ｍｌ）を採取した。血液サンプルを４.５ｍｇのＥＤＴＡニカリウムを入れた滅菌試験管中に集めた。血漿を遠心分離により分離し、分析するまで−７０℃で凍結貯蔵した。ハロファントリンおよびデスブチルハロファントリン（主代謝物）の血漿中濃度をＵＶ検出を用いた有効ＨＰＬＣ分析により測定した（Ｈumberstone および共同研究者、Ｊ.Ｐarm.Ｂiomed.Ａnal.,in press，１９９５）。計算した薬物動態学的変数は０時から無限大の血漿中濃度時間特性曲線の下の面積（ＡＵＳ^0→∞）ならびに最大血漿濃度（Ｃ_max）、およびＣ_maxに到達するのに要した時間（ｔ_max）を含む。ＡＵＣ値を、前に測定した血漿中濃度に線形台形公式を用い、最終消滅速度定数により前に測定した血漿中濃度を割ることにより計算した外挿面積に加えて計算した。図２はこれらの異なる処方を４匹の絶食オスビーグル犬に経口投与した後の平均（±ＳＤ、ｎ＝４）Ｈｆ血漿中濃度−時間特性曲線を表す。投与レベルはＨｆ塩基２３３ｍｇであった。第１表は、この研究からの薬物動態学的変数（平均±ＳＤ、ｎ）の一覧および２５０ｍｇＨｆ・−ＨＣｌ錠剤に対するＨｆ塩基処方からのＡＵＣ値の平均比を現す。２.２自己乳化性処方３種の自己乳化系を以下の成分から調製した：処方Ａ：中鎖自己乳化性処方（粒径０.１〜１μｍ）処方Ｂ：中鎖自己乳化性処方（粒径：＜４０ｎｍ）処方Ｃ：長鎖自己乳化性処方（粒径：＜１μｍ）処方の粒径を処方Ａ、ＢおよびＣの「溶解分析」により測定した。溶解は、標準的ＵＳＰ装置中、３７℃で、４００ｍｌの０.１ＮＨＣｌおよび１００ｒｐｍのパドル速を用いて行った。典型的には、３００μｌの処方を４００ｍｌの溶解媒体に添加し、光子相関分光分析を用いて行った粒度分析用にサンプルを採取した。これらの３種の経口処方の絶対経口生体利用効率を、絶食ビーグル犬において行った別の研究において評価した。治療行程は（ｉ）中鎖自己乳化性処方（前記処方Ａ）、（ii）中鎖自己微乳化処方（前記処方Ｂ）、（iii）長鎖自己乳化性処方（前記処方Ｃ）、および（iv）前記実施例１に記載したようにして調製した静脈内処方であった。経口用量はソフトゲルカプセルあたり、２００ｍｇのハロファントリン塩基であり、各ソフトゲル処方を約８０ｍｌの水と共に投与した。ｉ.ｖ.投与量のハロファントリン塩基（３ｍｇ／ｋｇ）を撓側皮静脈中の留置カテーテルを介して１５分にわたって投与した。治療前（−１５分）およびｉ.ｖ.投与治療後、０（潅流終了時）、１５、３０、６０および９０分、および２、３、４、６、８、１０、２４、２８、３２、４８、７２および９６時間；および経口投与治療後−１０分および０.５、１、１. ５、２、３、４、６、８、９、１０、２４、４８、７２および９６時間に撓側皮静脈中の留置カテーテルを介して静脈血サンプル（２.５ｍｌ）を採取した。血液サンプルを、４.５ｍｇのＥＤＴＡ二カリウムを入れた滅菌試験管中に集めた。血漿を遠心分離により分離し、分析するまで−７０℃で凍結貯蔵した。ハロファントリンおよびデスブチルハロファントリン（主代謝物）の血漿中濃度をＵＶ検出を用いた有効ＨＰＬＣにより測定した（Ｈumberstoneおよび共同研究者，Ｊ．Ｐharm.Ｂiomed.Ａnal.，in press，１９９５）。計算した薬物動態学的変数は−１５分（潅流開始時）ないしＩＶ投与後無限大時間の血漿中濃度特性曲線の下の面積（ＡＵＣ^15→∞）、および経口投与に関して０時ないし無限大時の血漿濃度特性曲線の下の面積（ＡＵＣ^0→∞）ならびに最大血漿中濃度（Ｃ_max）、およびＣ_maxに到達するのに要した時間（ｔ_max）を含む。ＡＵＣ値を前に測定した血漿濃度に線形台形公式を用い、最終消滅速度定数により前に測定した血漿濃度を割ることにより計算した外挿面積に加えて計算した。異なる経口処方からのハロファントリンの絶対生体利用効率を常法にしたがった経口およびｉ.ｖ.投与後の用量標準化ＡＵＣ値の比として計算した。図３は３種の脂質ベースの処方の経口投与後の平均血漿中ハロファントリン濃度対時間曲線である。第２表は生体利用効率研究からの関連する薬物動態学的変数を表し、３種の経口処方（それぞれ２００ｍｇのハロファントリン遊離塩基を含有）を静脈内対照処方と比較した。絶食犬における絶対生体利用効率が７.１±４.６％であるハロファントリン塩酸塩を含有する市販のＨＡＬＦＡＮ錠剤と比較してハロファントリン遊離塩基を含有する脂質ベース処方から利用可能なＨｆのより高い吸収に基づき、配合したハロファントリン遊離塩基は低い単位投与量で２５０ｍｇの一般のＨｆ・ＨＣｌ錠剤と同様の効果を達成できる。２.３半固体処方水性環境と接触すると、分散するかまたはミクロエマルジョン／エマルジョン系を形成する固体／半固体マトリックス中に溶解したハロファントリン遊離塩基の半固体自己乳化／分散処方を調製した。Ｈｆ塩基の固体／半固体処方は、均質溶液で達成できるよりも高い単位処方あたりの薬剤負荷を達成でき、これにより、投与計画および治療用量あたりの処方単位数の点で利点がある。加えて、半固体／固体処方の溶解速度は標準的医薬賦形剤を配合することにより調整できることは周知である。このことはＣ_max値の減少（おそらくはＴ_max値の増加につながる）の目的で経口半固体／固体処方の投与後のＨｆのＣ_maxおよびＴ_max血漿値の調節および最適化の調剤法の利用に応用でき、これは過度に高いＣ_max値による望ましくないハロファントリンの副作用を押さえるのに有用である。このような処方の使用、および薬剤放出速度に対するこのような修正を達成する手段は当業界では周知である。例えば、これらの方法はＧelucire製品に関する技術文献に記載されている。典型的な処方は８０％（ｗ／ｗ）までの前記マトリックスのうちの１つに２０％のハロファントリン塩基（ｗ／ｗ）を含有する。処方は、固体結晶性ハロファントリ塩基を融解し、選択されたマトリックスと混合するか、または非晶質ハロファントリン塩基を用い、選択されたマトリックスと静かに加熱して混合することにより調製した。溶融塊をハードまたはソフトゼラチンカプセル殻中に充填し、急冷した。凝固してから、最終処方の結晶性をＸ線回折を用いてモニターした。これらの系はまた、追加の試薬、例えば前記界面活性剤／分散剤および標準的処方賦形剤、例えば二酸化ケイ素、ラクトースおよびデンプンおよびポリビニルピロリドンを含んでもよい。２００ｍｇのハロファントリン塩基を含有するこれらの代表的処方の分散特性（８０％ｗ／ｗのＧelucire 44／14またはビタミンＥＴＰＧＳを含む１グラム充填量中）を、標準的ＵＳＰ溶解装置（パドル回転速度１０００ｒｐｍ、３７℃ で４００ｍｌの０．１ＮＨＣｌを用いて操作）で試験し、透明溶液が溶解装置中にカプセルを導入してから３０分以内に生成した。分散相の粒度は、光子相関分光分析により測定すると、約３０〜１００ｎｍであった。これらの処方は、溶解装置に導入すると配合Ｈｆ塩基を完全に可溶化でき、３０〜１００ｎｍの推定粒度の透明「ミセル」溶液が得られるが、前記処方Ｂ（中鎖自己乳化性処方）と物理的および機能的に似ており、Ｈｆの高い絶対経口生体利用効率が得られる。このような半固体処方はしたがって、経口投与後の高い薬剤生体利用効率が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 7433−4ＣＡ６１Ｋ 47/14 Ｈ 47/32 7433−4Ｃ 47/32 Ｂ 47/44 7433−4Ｃ 47/44 Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ポーター，クリストファー・ジョン・ハミルトンオーストラリア3052ビクトリア、パークビル、ロイヤル・パレード381番モナッシュ・ユニバーシティ、ビクトリアン・カレッジ・オブ・ファーマシー

Claims

【特許請求の範囲】１．治療において用いるためのハロファントリン遊離塩基。２．マラリア感染症の治療において用いるためのハロファントリン遊離塩基。３．ハロファントリン遊離塩基を医薬上許容される担体と共同してなる医薬処方。４．経口投与に適した形態におけるハロファントリン遊離塩基を医薬上許容される担体と共同してなる医薬処方。５．処方が自己乳化性処方である請求項４記載の処方。６．ハロファントリン遊離塩基と、中／長鎖トリグリセリド脂質と、中／長鎖モノ／ジグリセリド脂質と、界面活性剤とからなる請求項４記載の処方。７．中鎖トリグリセリド脂質がカプテックス３５５であり、中鎖モノ／ジグリセリドがカプマルＭＣＭであり、界面活性剤がツゥーン８０である請求項６記載の医薬処方。８．長鎖トリグリセリド脂質がピーナッツ油であり、長鎖モノ／ジグリセリド脂質がマイシン３５−１であり、界面活性剤がツゥーン８０である請求項６記載の医薬処方。９．静脈内投与に適した形態におけるハロファントリン遊離塩基と、医薬上許容される担体とからなる医薬処方。 10．処方が水性環境と接触して分散するかまたはミクロエマルジョン／ミセル系を形成する半固体／固体処方である請求項４記載の処方。 11．半固体／固体処方を調製するのに用いるマトリックスが、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）、ゲルサイアー（登録商標）医薬賦形剤またはビタミンＥＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１００コハク酸塩）またはその組み合わせから選択される請求項１０記載の医薬処方。 12．所望により、界面活性剤／分散剤、二酸化ケイ素、ラクトースまたは他の充填剤、デンプンまたは他の崩壊剤、または処方からの薬剤放出速度を修飾するのに用いる賦形剤からなっていてもよい請求項１１記載の処方。