JPH09512797A

JPH09512797A - 癌の治療および転移の予防

Info

Publication number: JPH09512797A
Application number: JP7528564A
Authority: JP
Inventors: エドガーフォーク，ルドルフ; サイモンアスキュライ，サミュエル
Original assignee: ハイアルファーマスティカルコーポレイション
Priority date: 1994-04-29
Filing date: 1995-04-28
Publication date: 1997-12-22
Also published as: CN1151118A; SK137996A3; AU2402395A; WO1995030423A2; RU2162327C2; EP0760667A1; CA2122519A1; HU9602965D0; CA2122519C; CZ308996A3; WO1995030423A3; KR970702728A; HUT75868A; AU696373B2

Abstract

(57)【要約】ヒトの癌、特に悪性腫瘍、例えば一方または両方の乳房の悪性腫瘍の治療のための新規な方法であって、（１）有効量の抗癌薬、および／または癌を治療するために用いるのに適した薬物［例えば、約１〜約２mgのNovantrone（商標）（ミトキサントロン）その他の化学療法剤、ＮＳＡＩＤ］、ならびに無菌水中の有効量のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）を含む、投与分量の製剤組成物を腫瘍に直接注射する段階と、（２）投与分量の、（ｉ）有効量のヒアルロン酸の一形態（例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム）、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから、そして該形態のヒアルロン酸の量がヒト７０kgあたり約２００mgを超えるならば、それとともに投与される何らかの医薬（例えばＮＳＡＩＤ）の副作用を弱めるために）と、（ii）（ａ）例えば、約３０〜約１００mgの量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売））、（ｂ）抗癌薬、および（ｃ）癌を治療する用途に適した薬物、ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物を全身的に、好ましくは静脈内に投与する段階とを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】癌の治療および転移の予防［発明の分野］本発明は、癌を有する患者における癌の治療、および転移の予防に関する。本発明は、そのような治療や予防に適した、製剤組成物および投与分量にも関する。一つの適用では、本発明は、乳癌の患者における乳癌の治療および転移の予防に関する。［発明の背景］乳癌の慣用の治療は、乳房切除、すなわち乳房の組織の外科的除去を伴う。その手順は、単純な乳腺腫瘤摘出から、外科医がリンパ節の内側乳腺鎖、裏打ちする胸筋、および隣接する腋窩リンパ節を除去する、根本的な手順までの変化があり得る。乳房の癌を早期に発見した場合は、乳房を保存する治療法が適切であると、現在は考えられている。したがって、腋窩一掃および放射線療法を伴う乳腺腫瘤摘出は、現在では、代替策として勧められる。しかし、適正な局所的制御を達成するための究極的な最小限の治療をめぐる、少なからぬ論争が依然として存在する。このことは、全ての癌に該当する。したがって、考慮の際は、癌を排除し、かつ、例えば乳房または他の個所で、転移による再発を確実に抑えるように、治療の選択がなされる。国際公開特許第WO91/04058号公報は、疾患の中でも特に、癌に対する新規な治療を提供し、それぞれ有効量のＮＳＡＩＤ、ビタミンＣ、医薬や治療剤の中でも特に、抗癌剤、およびヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムを含む製剤組成物の投与分量を、ヒト７０kgあたり１０mgに等しいか、またはそれを超える量として投与することを規定する。広報の２７ページ、３５行目で、ソノグラフまたはＣＴによる案内下で定置した針からの注射によって、この投与分を静脈内、動脈内、腹腔内、胸膜内、および直接腫瘍内に投与できることを規定している。４２〜４３ページに見出される症例７は、触知できる鎖骨上および腋窩リンパ節を伴う乳房の充実性癌の治療を開示する。この治療は、「全身的に用いられる慣用の化学療法に加えての、ヒアルロン酸および／またはその塩の腫瘍内への注射と胸腔内点滴とによる」併用を伴った（４５ページ３〜５行目）。該文書は、ヒアルロン酸および／またはその塩と、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、薬物の中でも特に抗癌薬との組合せの全身投与も教示する。国際公開特許第WO/CA93/00061 号公報は、皮膚の疾患および状態の局所的治療に関し、特定された投与分量の、教示された製剤組成物の局所投与を伴う。そのような局所投与によって、例えば基底細胞癌を治療し、消散させる。皮膚から放たれたときの投与分量は、リンパ系内に降下する（３１ページ、３５行目）。皮膚、特に表皮でのそれらの滞留の間に、薬物は、該薬物を皮膚内へと輸送する該形態のヒアルロン酸（例えば、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム）とともに、皮膚の疾患または状態を治療する。ＮＳＡＩＤを用いる場合、プロスタグランジンの合成が阻害され、マクロファージやＮＫ細胞の遮断を解除し（２６ページ、２７行目〜２７ページ、３５行目）、それによって、マクロファージやＮＫ細胞が該疾患または状態を打破するのを許す。存在する悪性腫瘍やすべての癌の破壊／一掃が最終目標であるが、転移作用に配慮せずに、これを行うことはできない。転移および再発、特に肝臓のような脆弱な器官内への転移を、予防しなければならない。過去の治療では、転移作用（転移）に対して、充分な強調や配慮がなされなかった。関心の的は、破壊および一掃にあった。したがって、過去に処方され、行われた治療では、悪性腫瘍を破壊するための試みがなされた。しかし、多くの取組みにおけるプロスタグランジンの合成は、組織中で［マクロファージやＮＫ細胞がそれらの機能（癌細胞の殺害、および腫瘍の破壊）を果たすのを阻害しつつ］許された。したがって、破壊される代りに、腫瘍から解放された癌細胞は、体内を遊走し、より脆弱な部域（例えば肝臓または肺）に留まること、すなわち転移のためのある種の処方箋が可能にされた。したがって、本発明の目的は乳癌の治療を特定の一つの適用とする、癌の新規な治療を提供することである。本発明のもう一つの目的は、そのような治療での転移の危険率を低下させることである。本発明の更にもう一つの目的は、該疾患、例えば乳癌の再発の危険率を低下させることである。本発明の更にもう一つの目的は、そのような治療に用いるのに適した製剤組成物、および製剤組成物の投与分量を提供することである。本発明のそれ以上かつその他の目的は、下記の本発明の概要、および実施態様の詳細な説明から、当業者によって理解されるであろう。［発明の概要］意外にも、出願人らは、悪性腫瘍（乳房の悪性腫瘍のような）を萎縮、減退かつ消滅させるだけでなく、転移の危険率も予想外に低下させる、癌（例えば、乳癌、すなわち乳房の悪性腫瘍）の新規な治療を発見した。本発明の一面によれば、出願人らは、ヒトの癌、特に悪性である腫瘍、例えば一方または両方の乳房の腫瘍を治療する新規な方法であって、（１）無害な有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物［例えば、約１〜約２mgのNovantrone（商標）（ミトキサントロン）またはその他の化学療法剤（インターフェロンまたはＮＳＡＩＤ）、ならびに無菌水中の有効量のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）を含む、無害な投与分量の製剤組成物を腫瘍に直接注射する段階（腫瘍の大きさが、該腫瘍に直接注射できる量を限定することになる）と、（２）（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば 150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上［毒性を欠くことから、そして該形態のヒアルロン酸の量がヒト７０kgあたり約２００mgを超えるならば、それとともに投与される何らかの医薬（例えばＮＳＡＩＤ）の副作用を軽減するために］と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの無害な有効量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；（ｂ）無害な有効量の、上記の（１）に記載の化学療法剤（抗癌薬、または癌を治療するのに適した薬物等）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物の組合せ、好ましくは投与分量を、好ましくは全身的に（好ましくは静脈内に）投与する段階とを含む方法を提供している。ヒト７０kgあたり２００mgを超える該形態のヒアルロン酸を用いた場合は、該薬物（ＮＳＡＩＤ、化学療法剤）投与の副作用は、除去はされなくとも、軽減される。悪性腫瘍の治療の頻度は、一般に、月１〜４回またはそれ以上（必要の可能性に応じて）であることができる。乳癌に対しては、乳房の悪性腫瘍への上記の下位段落（ｉ）の製剤組成物の直接注射と、投与分量の、（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,00 0 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば、ヒト７０kg あたり２００mgを超える量の該形態のヒアルロン酸とともに、ヒアルロン酸の形態で投与される約１００〜２００mgまたはそれ以上の薬物（毒性を欠くことから）と、（ii）例えば、約３０〜約１００mgの量での非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商品名で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；および（ｂ）無害な有効量の、上記の（１）に記載の化学療法剤（抗癌薬、または癌を治療するのに適した薬物等）、ならびにそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物の全身（静脈内）投与との頻度は、ほぼ月１〜３回である［該形態のヒアルロン酸、例えばヒアルロン酸ナトリウムは、該医薬および治療剤を腫瘍組織内に、それらの破壊のために輸送し（輸送を生起する）、プロスタグランジンの合成を阻害する］。悪性腫瘍を有する乳房には、高体温（熱）治療を適用してよい。その他の方式の治療法も与えてよい。予防措置としての例としては、投与するＮＳＡＩＤの量、および投与するヒアルロン酸ナトリウムの量に応じて、ラニチジンのような潰瘍性医薬も、ヒアルロン酸ナトリウムとともに静脈内に投与してよい。本発明のもう一面によれば、出願人らは、癌の治療のための新規な方法であって、（１）癌を治療するのに適した無害な有効量の薬物を、単独で、または、好ましくは有効量のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば 150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）とともに含む投与分量を、ヒトに全身的に（好ましくは静脈内に）投与する段階と、（２）（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば 150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Torado l という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；（ｂ）有効で無害な投与分量の、癌を治療するための化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物の投与分量を、全身的に（好ましくは静脈内に）投与する段階とを含む方法を提供している。段階は、患者に適した選ばれた間隔で、ある期間にわたって反復させる。意外にも、そして本発明のもう一面によれば、その治療期間にわたって上記の投与分量を規則的に投与された患者は、いかなる転移作用も経験しなかった（いかなる転移もなかった）。したがって、彼らの転移の危険率は、劇的かつ驚異的に、実質的に低下した。すなわち、本発明のもう一面によれば、出願人らは、癌に罹患した患者の、癌の転移を有する危険率を低下させる（転移を生じているか、または転移作用を受けているそのような患者の危険率を低下させる）新規な治療であって、（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,00 0 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの無害な有効量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；（ｂ）無害な有効量の化学療法剤（抗癌薬、または癌を治療するのに適した薬物）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物の投与分量を、（好ましくは癌に対するその他の治療、例えば上記のそれらとともに）全身的に（好ましくは静脈内に）投与し、該投与を、癌の治療のために、患者に治療が投与されている期間にわたって、規則的な間隔（例えば月１〜４回）で持続する段階を含む治療を提供している。出願人らは、上記の治療は好成績を収めるが、それは、（ＨＡ／ＮＳＡＩＤの併用によって）プロスタグランジン合成を阻害し、それによって、マクロファージおよびＮＫ細胞を再活性化して癌を破壊し、血管新生を妨げ、または少なくとも予防し、用いた場合のビタミンＣ（アスコルビン酸ナトリウム）によって、プロスタサイクリン産生を増強し、そしてヒアルロン酸（例えばヒアルロン酸ナトリウム）をリンパ系から一掃する［直接測定によって、ヒアルロナン（体内に現れる）の濃度は、リンパにおける方が血漿より１０倍高い］ためであると考える。出願人らは、僅か１投与分のみの医薬をＨＡ（ヒアルロン酸の一形態、例えばヒアルロン酸ナトリウム）とともに与えた後の効果の延長も観察したが、これは、静脈内に投与されたＨＡがリンパ腺を通過することによるものと考える。したがって、例えばシクロスポリンによる、免疫抑制という形での改良され、延長された効果が期待されるものと思われる。このことは、腸が動静脈茎に移植されているが、リンパ腺はすべて剥ぎ取られた、腸の同種移植片を用いたいくつかの初期の実験で確認されている。すなわち、薬物は、動脈循環から入り込むと、リンパ腺へと進入するが、それによって腸から出ることになるリンパの排出が存在しない。したがって、薬物は、移植片内に長期間残存する（出願人らの初期の実験では、ＨＡ中の１および２投与分のシクロスポリンは、同種移植片の限度不明の生存を生じた）。例えばヒアルロン酸ナトリウムは、薬物を輸送し、運搬し、そしてその輸送を生じるので、薬物も、リンパ節へと運搬され、そこで解放される。血流も、例えばヒアルロン酸ナトリウムを、したがって薬物を溶解することになるので、ヒアルロン酸ナトリウムおよび薬物は、肝臓へと（ヒアルロン酸ナトリウムが、薬物を肝臓の組織および細胞内に輸送して）送達されることになる。すなわち、発生しようとする転移の主要な２部位は、例えばヒアルロン酸ナトリウムおよび薬物（例えばＮＳＡＩＤ、抗癌薬）が、（リンパ節および肝臓の）組織内への薬物の輸送を促進するヒアルロン酸ナトリウムとともに該部位に送達され、そこで、癌の発生および／または転移を予防する。したがって、ヒアルロン酸ナトリウム（および、ヒアルロン酸も含むその他の形態のヒアルロン酸）は、薬物とともに全身投与することができ、そのような投与は、該形態のヒアルロン酸とともに、薬物をリンパ節および肝臓へと送達する。そのような投与は、転移の危険率を低下させるのを助け、出願人の試験の結果として、ヒトで治療しようとする癌の転移を阻害し、予防さえするように思われる。そのような投与は、癌がそこに存在すると判明したならば、リンパ系および肝臓の癌を治療するのにも用いてよい。治療しようとする癌が、乳房の悪性腫瘍であり、治療が全身投与を伴う場合は、例えばヒアルロン酸ナトリウムを、抗癌薬および／またはＮＳＡＩＤとともに（癌治療の期間にわたって月に何回も）直接注射することが、腫瘍の大きさを縮小し、一掃した。意外にも、縮小は、転移を伴わなかった。上記により、本発明のもう一面によれば、出願人らは、全身投与（通常、ＩＶ袋からの静脈内投与）のための形態での製剤組成物の新規な投与分量であって、そのような投与分量が、各々、（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,00 0 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから、そして該形態のヒアルロン酸がヒト７０kgあたり約２００mgを超える場合に、該形態のヒアルロン酸とともに投与される医薬の副作用を軽減するために）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの無害な有効量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；（ｂ）有効で無害な投与分量の化学療法剤（抗癌剤、または癌を治療するのに適した薬物）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む投与分量を提供している。本発明のもう一面によれば、出願人らは、例えば上記の投与分量で用いるのに適した、（注射に適した形態での）注射のための製剤組成物の新規な投与分量であって、注射に用いるのに適した容器または小瓶内に（例えば注射器内に）存在し、抗癌薬、および／または癌（例えば、その事象では該投与分量を乳房の各腫瘍に注射する乳癌）を治療する用途に適した薬物の有効量（例えばミトキサントロン約１〜約２mg）と、無菌水中のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムの有効量（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）とを含む投与分量を提供している。上記により、出願人らは、（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,00 0 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；無害な有効量の化学療法剤（抗癌剤、または癌を治療するのに適した薬剤）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物の無害な有効量とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む製剤組成物の新規な投与分量の用途であって、（ａ）患者における癌の治療、および（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防のための用途を提供している。その上、出願人らは、（Ａ）注射のための容器または小瓶内に存在し、抗癌薬、および／または癌（例えば、その事象では投与分量を乳房の各腫瘍に注射しようとする乳癌）を治療する用途に適した薬物の有効量（例えばミトキサントロン約１〜約２mg）と、無菌水中のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,00 0 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムの有効量（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）とを含む、（注射に適した形態での）注射のための製剤組成物の投与分量；ならびに、（Ｂ）（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば 150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］、（ｂ）無害な有効量の化学療法剤（抗癌剤、または癌を治療するのに適した薬剤）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物の無害な有効量とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む投与分量；の用途であって、（ａ）患者における癌の治療、（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防、および／または（ｃ）リンパ系および／もしくは肝臓への該薬物の送達のための用途を提供している。更に、出願人らは、（Ｉ）注射のための容器または小瓶内に存在し、抗癌薬、および／または癌（例えば、その事象では投与分量を乳房の各腫瘍に注射する乳癌）を治療する用途に適した薬物の有効量（例えばミトキサントロン約１〜約２mg）と、無菌水中のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225, 000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムの有効量（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）とを含む、（注射に適した形態での）注射のための製剤組成物の無害な投与分量；ならびに、（II）（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］、（ｂ）治療上有効で無害な投与分量の化学療法剤（抗癌剤、または癌を治療するための薬剤）、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、好ましくは（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５gm）とともに含む無害な投与分量；のそれぞれの用途であって、（ａ）患者における癌の治療、（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防、および／または（ｃ）リンパ系および／もしくは肝臓への該薬物の送達のための用途を提供している。出願人らは、また、（Ａ）抗癌薬、および／または癌（例えば、その事象では投与分量を乳房の各腫瘍に注射する乳癌）を治療する用途に適した薬物の有効で無害な投与分量（例えばミトキサントロン約１〜約２mg）と、無菌水中のヒアルロン酸の一形態、例えば、750,000 ダルトン未満（例えば150,000 〜225, 000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムの有効量（例えばヒアルロン酸ナトリウム約１０〜約２０mg）、ならびに、（Ｂ）（ｉ）ヒアルロン酸の一形態［例えば、750,000 ダルトン未満（例えば 150,000 〜225,000 ダルトン）の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウム］の有効量、例えば約１００〜２００mgまたはそれ以上（毒性を欠くことから）と、（ii）（ａ）例えば約３０〜約１００mgの量での、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）［例えば３０〜６０mgのケトララックのトロメタミン塩（Toradol という商標で販売）および５０〜１００mgのジクロフェナクまたはジクロフェナクナトリウム（例えばVoltarolという商標で販売）］；（ｂ）有効で無害な投与分量の化学療法剤（抗癌剤、または癌を治療するのに適した薬剤）、およびそれらの組合せ；を含む群から選ばれる薬物とを、好ましくは、（iii）抗酸化剤、例えばビタミンＣ（一実施態様ではビタミンＣ２５mg）とともに含むもののそれぞれを、それぞれ、癌の治療、転移の予防、および／またはリンパ系および／もしくは肝臓への薬物の送達のための、一方は（Ａ）の成分から、そして一方は（Ｂ）の成分からの２製剤組成物の製造のために提供している。ヒアルロン酸ナトリウムの適切な形態は、Hyal Pharmaceutical Corporation が供給する、２０mg／mlのヒアルロン酸ナトリウムの１５ml入り小瓶（１瓶あたり３００mg：ロット番号２Ｆ３）として供給される分画を包含してよい。このヒアルロン酸ナトリウム分画は、約225,000 ダルトンの平均分子量を有する２％溶液である。この分画は、注射配合物のための米国薬局方に従って三回蒸留した無菌である、充分量の水も含有する。ヒアルロン酸および／またはその塩の小瓶は、小瓶の内容と反応しないブチルストッパーによって閉鎖された、タイプ１のホウケイ酸ガラス小瓶中に担持されていてよい。ヒアルロン酸、および／またはその塩（例えばナトリウム塩）、ならびにヒアルロン酸の同族体、類似体、誘導体、複合体、エステル、フラグメントおよびサブユニット、好ましくはヒアルロン酸およびその塩、の分画は、下記の特徴性を有するヒアルロン酸および／またはその塩を含んでよい：天然供給源から得られ、下記よりなる群から選ばれる少なくとも一つの特徴性（好ましくはすべての特徴性）を有するヒアルロン酸の、精製された、発熱因子を実質的に含まない分画：（ｉ）150,000 〜225,000 ダルトンの範囲内の分子量；（ii）総重量の基準で約１．２５％未満の硫酸化ムコ多糖類；（iii）総重量の基準で約０．６％未満のタンパク質；（iv）総重量の基準で約１５０ppm 未満の鉄；（ｖ）総重量の基準で約１５ppm 未満の鉛；（vi）0.0025％未満のグルコサミン；（vii）0.025 ％未満のグルクロン酸；（viii） 0.025％未満のＮ−アセチルグルコサミン；（ix）0.0025％未満のアミノ酸；（ｘ）約0.275 未満の２５７nmでのＵＶ吸光係数；（xi）約０．２５未満の２８０nmでのＵＶ吸光係数；および（xii）７．３〜７．９の範囲内のpH。好ましくは、ヒアルロン酸を水と混合し、ヒアルロン酸の分画は、150,000 〜 225,000 の範囲内の平均分子量を有する。より好ましくは、ヒアルロン酸の分画は、下記の特徴性よりなる群から選ばれる少なくとも一つの特徴性（好ましくはすべての特徴性）を含んでよい：（ｉ）総重量の基準で約１％未満の硫酸化ムコ多糖類；（ii）総重量の基準で約０．４％未満のタンパク質；（iii）総重量の基準で約１００ppm 未満の鉄；（iv）総重量の基準で約１０ppm 未満の鉛；（ｖ）0.00166 ％未満のグルコサミン；（vi）0.0166％未満のグルクロン酸；（vii） 0.0166 ％未満のＮ−アセチルグルコサミン；（viii）0.00166 ％未満のアミノ酸；（ｘ）約０．２３未満の２５７nmでのＵＶ吸光係数；（xi）約０．１９未満の２８０nmでのＵＶ吸光係数；および（xii）７．５〜７．７の範囲内のpH。出願人らは、LifeCore（登録商標） Biomedical，Inc．社が製造かつ供給する、下記の仕様を有するヒアルロン酸ナトリウムを用いることを提唱する：特徴仕様外見白色〜クリーム色の粒子臭気認め得る臭気なし粘度平均分子量＜750,000 ダルトンＵＶ／可視光走査、190 〜820 nm 参照走査に合致ＯＤ、260 nm ＜0.25ＯＤ単位ヒアルロニダーゼ感受性陽性の応答ＩＲ走査参照走査に合致 pH、10mg／溶液 1ｇ 6.2 〜7.8 水分最高８％タンパク質＜0.3mcg／NaHy 1mg 酢酸塩＜10.0 mcg／NaHy 1mg 重金属、最大ppm 微生物の生物負担全く認めず内毒素＜0.07EU／NaHy 1mg 生物学的安全性試験ウサギ眼内毒性試験に合格ヒアルロン酸ナトリウムのもう一つの形態は、Skymart Enterprises，Inc．社によってHyaluronan HA-M5070という商品名のもとに販売され、下記の仕様を有する：仕様の試験結果ロット番号 HG1004 pH 6.12 コンドロイチン硫酸検出せずタンパク質 0.05％重金属 20ppm 以下ヒ素 2 ppm 以下乾燥での減量 2.07％燃焼での残渣 16.69 ％以下固有粘度 12.75 dl／s （XW：679,000 ）窒素 3.14％アッセイ 104.1 ％微生物学的計数 80／ｇ大腸菌陰性カビおよび酵母 50／ｇ以下ヒアルロン酸および／またはその塩のその他の形態、ならびにヒアルロン酸の類似体、同族体、誘導体、複合体、エステル、フラグメントおよびサブユニットは、ヒアルロン酸の選ばれたその形態が、医薬の輸送に適しているならば、他の供給者、例えば、先行技術の文書に記載されたものから選んでよい。下記の参考文献は、適切であると判明する可能性があるヒアルロン酸、その供給源、およびその製造および回収の方法を教示する。米国特許第4,141,973 号明細書は、「（ａ）約750,000 より大きい、好ましくは約1,200,000 より大きい平均分子量、すなわち、約1,400 cm³／ｇより大きい、好ましくは約2,000 cm³／ｇより大きい極限粘度数；（ｂ）０．５重量％未満のタンパク質含量；（ｃ）ヒアルロン酸ナトリウム１％溶液の、波長２５７nmで３．０未満の、および波長２８０nmで２．０未満の紫外線吸光度；（ｄ）生理的緩衝液へのヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の、約1,000 センチストークスより大きい、好ましくは10,000センチストークスより大きい動粘性率；（ｅ）生理的緩衝液へのヒアルロン酸ナトリウムの０．１〜０．２％溶液の、２２０ナノメートルで測定して−１１ｘ１０³°cm²／モル（二糖の）未満のモル旋光度を有し；（ｆ）生理的緩衝液に溶かしたヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液１mlを、ヨザルの目に存在するガラス体液のほぼ半量と置き換えたときに、ガラス体眼房および前眼房の有意な細胞浸潤がなく、房水の拡張がなく、ガラス体の濁りまたは拡張がなく、角膜、水晶体、虹彩、網膜および脈絡膜に病的変化がなく、該ＨＵＡが、（ｇ）無菌であり、かつ発熱因子を含まず、そして（ｈ）抗原性でない」ヒアルロン酸分画（ナトリウム塩を含む）を教示している。カナダ国特許第1,205,031 号明細書（米国特許第4,141,973 号明細書を先行技術として参照している）は、平均分子量が50,000〜100,000 、250,000 〜350,00 0 および500,000 〜730,000 のヒアルロン酸分画に論及し、それらの製造法を考察している。ここで、癌に罹患した人達に関する下記のデータを参照して、本発明を例示することにする。各患者に与えた投与分量の計画表を添付し、患者を特定するのに用いた文字を参照する。各計画表の投与分量の投与の年代記は、逆の順序になっていて、初期に与えた投与分が計画表の最後にあり、最も最近の投与分が計画表の最初にある。治療した患者実施例１患者Ａ − 年齢４２歳（女性） −乳房全体を占める乳癌、以前の治療はなし。 −ＮＳＡＩＤ、アスコルビン酸ナトリウム、ＨＡを静脈内に投与；加えて全身療法。 −Novantrone／ＨＡも４時点で注射した。 −局所的腫瘍の全的衰退を伴う完全な応答；いかなる転移も発症せず。 −投与分については投与計画Ａを参照されたい（ＨＡ＝750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム）。実施例２患者Ｂ − 年齢６０歳（女性） −部域的切除後の局所的再発。 −Novantrone／ＨＡ１mgの直接注射による治療；加えてＨＡ１０mgを異なる４回に。 −ＮＳＡＩＤ／ＨＡも静脈内に与えた。 −患者の腫瘍は、その当初の大きさの７５％が１．５年間に衰退。 −いかなる転移も発症せず。 −投与量については投与計画Ｂを参照されたい。実施例３患者Ｃ（女性） −乳房の腫瘍内への直接注射（ＩＴ）を含む、直接注射および静脈内投与（ＩＶ）を含む計画表Ｃでの投与分を与えた。 −驚異的にも、腫瘍は転移を全く伴わずに消滅した。実施例４患者Ｄ（女性） −乳房の腫瘍内への直接注射（ＩＴ）および静脈内（ＩＶ）投与を含む投与計画Ｄでの投与分量を与えた。 −患者は何とか持ちこたえている。実施例５患者Ｅ − 年齢５５歳（女性） −乳房の癌腫、ＮＳＡＩＤ／ＨＡおよびアスコルビン酸ナトリウムを静脈内のみに投与（直接注射も）。 −過去３年間で、鎖骨上リンパ節の腫瘍の位置から全く転移せず。 −投与分については投与計画Ｅを参照されたい。実施例６患者Ｆ − 年齢７３歳（女性） −肝臓転移を有する乳房の癌腫；ＮＳＡＩＤ、ＨＡ、アスコルビン酸ナトリウム、および化学療法を静脈内（ＩＶ）に３年間投与。 −それまで安定的であった腫瘍は、増殖を始めたが、この時間の全体で全く転移を発症せず（乳房には注射が全く与えられなかったものと思われるが、注射は左側の頸部リンパ節になされた）。 −高齢のため、治療を中止した。 −投与分については投与計画Ｆを参照されたい。実施例７患者Ｇ − 年齢５６歳（女性） −鎖骨上リンパ節への転移性の乳房の癌腫；ＮＳＡＩＤ、アスコルビン酸ナトリウムおよびＨＡを静脈内に間欠的に投与した結果、疾患は４年間安定的であった。 −直接注射は皆無。 −投与分については投与計画Ｇを参照されたい。実施例８患者Ｈ − 年齢８１歳（女性） −診断時に縦隔に転移を有した右肺の癌腫。 −ＮＳＡＩＤ、アスコルビン酸ナトリウム、ＨＡを毎週静脈内に投与。 −腫瘍は、転移なしに安定して存続し、最終的には、いくらかの局所的増殖を見た。 −患者が８１歳になり、手足が不自由になり、それ以上の治療を望まなかったため、治療を中止した。 −患者は心不全で死亡。 −投与分量については投与計画Ｈを参照されたい。実施例９患者Ｉ − 年齢６４歳（男性） −前立腺の癌腫；静脈内に与えたＮＳＡＩＤ／ＨＡおよびアスコルビン酸ナトリウムで完全に安定的に存続。 −投与計画Ｉが投与分を説明。実施例１０患者Ｊ − 年齢６５歳（男性） −肝臓に転移した結直腸の癌腫；２年間は転移なしに安定。 −アスコルビン酸ナトリウム／ＨＡおよびＮＳＡＩＤを週１〜２回静脈内に投与。 −投与分量については投与計画Ｊを参照されたい。下記の追加的実験データは、乳癌患者の治療における出願人らの結果を示す。全身投与によって、ＮＳＡＩＤ、アスコルビン酸ナトリウムおよびＨＡを、これらの患者に多年にわたって実験的に用いた。可能な限り、最小限の外科手術を受けた合計６３名の患者を、実験的に治療した。患者には、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体について陽性であれば、ホルモン遮断剤を与えた。時たまにのみ、卵巣摘出を実施した。出願人らは、メトトレキサート（１００mg／ＨＡ１００mgを初日に）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（３５０〜５００mg ／ＨＡ１００mgを２および３日目に）を用い、最初はＨＡなしで、次いで注射によるＨＡで、低投与分の化学療法を利用した。腫瘍が、より攻撃的であると思われた場合は、４薬併用を注射で用いた（表１を参照されたい）。放射線は避けた。これらの患者では、マイクロ波の手法による高体温を採用して、薬物の効果を強めた。こうして、９年間にもわたる９０％の生存率を達成した（表２を参照されたい）。これらの結果から、ＮＳＡＩＤを加え、ＨＡへの薬物を与える程々の投与分の化学療法が、再発性疾患の危険率が高い一群の患者での、改善された生存率を生じたことは明白である。全身性疾患を伴うか、または伴わない局所性乳癌に対する代替的な実験的治療も案出した。一群の患者では、最初の患者４名が外科手術および／または放射線を拒否した。１名は、照射後に両乳房に再発があり；もう１名の照射後の患者は、紹介された時点で骨転移があった。出願人らは、ＨＡ１０mgへのミトキサントロン１mgを１〜６回注射して、腫瘍を消滅させた。加えて、ＨＡおよび高体温での全身的化学療法を与えた。適切な場合は、ホルモン遮断薬を用いた。全体で１０名の患者を、この方式で治療した。全員に、局所性疾患の衰退という形での完全な応答があった（表３を参照されたい）。結果・１０名中１０名に、完全な局所的および部域的リンパ節応答があった。・１０名中２名（最初の患者）は、全身性疾患で死亡した。・１０名中８名は、生存し、良好であった。平均生存期間＝３年。・美容上の結果は優秀。局所性反応は、過剰ではなかったが、腫瘍部位の部域の当初の拡大からなった。印象的であったのは、いくつかの症例で、乳房が正常に回復したことであり、その他の症例でも、最小限にすぎない瘢痕組織が乳房造影で明白であった。これは、独特の治療方法である。ＨＡ中で投与された薬物は、腫瘍組織にほとんど独占的に作用し、正常組織には有意な効果を生じないように思われる。実施例で用いた投与分量には、本発明の範囲から逸脱せずに、多くの変化を与えられることから、本明細書に含まれるすべての材料は、本発明を例示するように、限定の意味ではなく解釈されるものとする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年６月１９日【補正内容】請求の範囲１．ヒトにおける転移の予防／軽減のための、ヒトの癌を治療する方法であって、（１）無害な有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物と、無菌水中の有効な投与分量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態とを含む、無害な投与分量の製剤組成物を腫瘍に直接注射する段階と、（２）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む無害な投与分量の製剤組成物を全身的に投与する段階とを含み、段階（１）および（２）を必要に応じて頻繁に反復して転移を予防／低減する方法。２．投与の頻度が、（必要に応じてよい）月１〜４回またはそれ以上である請求項１記載の方法。３．癌の形態が乳癌であり、乳房の悪性腫瘍への直接注射、および全身投与の頻度が、（必要に応じてよい）月１〜３回またはそれ以上である請求項１記載の方法。４．全身投与が、静脈内投与によってなされる請求項１、２または３に記載の方法。５．高体温によって身体を治療する段階を更に含む請求項１、２または３に記載の方法。６．（１）無害な有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物、ならびに無菌水中の有効な投与分量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態を含む、注射できる形態での無害な投与分量の製剤組成物と、（２）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む、全身投与のための形態での無害な投与分量の製剤組成物との用途であって、ヒトにおける転移の予防／緩和のための、配合物（１）を腫瘍に直接注射し、配合物（２）を全身的に投与する医薬の製造を目的とする用途。７．治療される癌の形態が乳癌である請求項６記載の用途。８．治療の頻度が、（必要に応じてよい）月１〜４回またはそれ以上である請求項６または７記載の用途。９．全身性投与が静脈内投与である請求項６、７または８記載の用途。１０．（１）無害な有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物、ならびに無菌水中の有効な投与分量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態を含む、注射できる形態での無害な投与分量の製剤組成物と、（２）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む、全身投与のための形態でのヒトにおける転移の予防／緩和のための用途。１１．治療の頻度が（必要に応じてよい）月に１〜４回またはそれ以上である請求項１０記載の用途。１２．治療される癌の形態が乳癌であり、胸の悪性腫瘍への直接注射および全身性投与の頻度が、（必要に応じて）月１〜３回またはそれ以上である請求項１０または１１記載の用途。１３．全身性投与が静脈内投与である請求項１０、１１または１２記載の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アスキュライ，サミュエルサイモンカナダ，エム６エム２ビー６，オンタリオ，トロント，アパートメントナンバーティエイチ13，マッコールストリート 53

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトにおける転移の予防／軽減のための、ヒトの癌を治療する方法であって、（１）無害な有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物と、無菌水中の有効な投与分量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態とを含む、無害な投与分量の製剤組成物を腫瘍に直接注射する段階と、（２）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む無害な投与分量の製剤組成物を全身的に投与する段階とを含む方法。２．投与の頻度が、（必要に応じてよい）月１〜４回またはそれ以上である請求項１記載の方法。３．癌の形態が乳癌であり、乳房の悪性腫瘍への直接注射、および全身投与の頻度が、（必要に応じてよい）月１〜３回またはそれ以上である請求項１記載の方法。４．全身投与が、静脈内投与によってなされる請求項１、２または３に記載の方法。５．高体温によって身体を治療する段階を更に含む請求項１、２または３に記載の方法。６．癌に罹患したヒトにおける転移を緩和するための、そのようなヒトの癌を治療する方法であって（１）癌を治療するのに適した薬物の有効量を、単独でか、または、好ましくは、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量とともに含む、投与分量を、癌に罹患したヒトに全身的に投与する段階と、（２）（ｉ）750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む製剤組成物の投与分量を全身的に投与する段階とを含む方法。７．必要に応じて、段階（１）および（２）を反復する請求項６記載の方法。８．癌が転移した、癌に罹患した患者の危険率を低下させる（転移に罹患したか、または転移の効果に罹患した、そのような患者の危険率を低下させる）治療の方法であって、（１）癌を治療するのに適した無害な有効量での薬物を、単独でか、または、有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態とともに含む、製剤組成物の投与分量を全身的に投与する段階と、（２）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む製剤組成物の投与分量を全身的に投与する段階とを含み、該投与が、癌の治療のために治療が与えられた期間を超える定期的間隔で、継続される方法。９．治療の方法を月約１〜４回施す請求項８記載の治療の方法。１０．（１）全身投与のための形態での、（ｉ）750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む無害な投与分量と、（２）注射のための製剤組成物の無害で有効な投与分量とを含む投与分量の製剤組成物の組合せであって、該投与分量が、注射できる形態であり、そして抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物の無害な有効量と、無菌の水への、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれるヒアルロン酸の一形態の有効量とを含む組合せ。１１．投与分量（１）での薬物がＮＳＡＩＤである請求項１０記載の組合せ。１２．ヒアルロン酸の該形態がヒアルロン酸ナトリウムである請求項１０または１１記載の組合せ。１３．一つの投与分量が、抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物の有効で無害な投与分量と、注射に適した無菌の水への、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効な投与分量とを含み、第二の製剤組成物の投与分量が、（ｉ）750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物とを、場合により、（iii）抗酸化剤とともに含む製剤組成物の有効で無害な投与分量の用途であって、（ａ）患者における癌の治療、（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防、ならびに（ｃ）リンパ系および／または肝臓への薬物の送達を目的とする用途。１４．（Ｉ）癌を治療する用途に適した薬物の有効量を、適切な賦形剤中で、単独でか、または、場合により、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せから選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量とともに含む、全身的投与のための製剤組成物の投与分量と、（II）（ｉ）750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態の有効量と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、を含む群から選ばれる薬物と、場合により、（iii）抗酸化剤とを含む有効量とのそれぞれの用途であって、（ａ）患者における癌の治療、（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防、ならびに（ｃ）リンパ系および／または肝臓への薬物の送達を目的とする用途。１５．有効で無害な投与分量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物と、無菌水中の有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態との、癌に罹患した患者における転移の予防のための製剤組成物の製造の際の用途。１６．注射できる形態での請求項１６記載の製剤組成物。１７．（ｉ）有効な投与分量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せから選ばれる薬物との、場合により、（iii）抗酸化剤も伴う、癌に罹患した患者における転移の予防のための製剤組成物の製造の際の用途。１８．静脈内投与のための形態である請求項１８記載の用途。１９．（Ｉ）有効量の抗癌薬、および／または癌を治療する用途に適した薬物、ならびに無菌水中の有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（II）（ｉ）有効量の、750,000 ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸および／または製薬上許容され得るその塩ならびにそれらの組合せを含む群から選ばれる、ヒアルロン酸の一形態と、（ii）（ａ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｂ）化学療法剤、およびそれらの組合せ、から選ばれる薬物と、場合により、（iii）抗酸化剤を伴う、（ａ）患者における癌の治療、（ｂ）癌に罹患した患者における転移の予防、ならびに（ｃ）リンパ系および／または肝臓への薬物の送達のための、組成物（１）が（Ｉ）の成分を含み、組成物（２）が（II）の成分を含む２種類の製剤組成物の製造の際の用途。