JPH09512820A - 抗真菌剤の合成における中間体の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物（ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）を調製する方法が開示されている。この方法は、ジフルオロベンゼン誘導体、アレン、式CH₂(CO₂R)₂であるマロン酸ジアルキル（ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）および塩基の混合物を密閉容器内において触媒の存在下、極性有機溶媒中で加熱する工程を包含し、該容器内の圧力は1から10psigである。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌剤の合成における中間体の調製方法 発明の背景 本発明は抗真菌剤の合成において有用な中間体の合成の化学的に有効な一工程 法を包含する。 PCT国際公開WO第89/04829号、米国特許第5,039,676号、およびPCT国際公開WO 第93/09114号では置換テトラヒドロフランアゾール化合物が抗真菌剤として有用 であることが示されている。これらの化合物の合成方法は多数知られている。特 に共同所有の同時係属中の米国特許出願第08/055,268号ではこれらの抗真菌剤の 調製に使用されるキラルな中間体の調製方法について述べられている。式Ｉのマ ロン酸ジアルキル誘導体 （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）は、本法に使用される重要な中間体であ る。したがって式Ｉの化合物の効果的な合成は、本法による抗真菌化合物の合成 において重要なファクターとなる。 米国特許出願第08/055,268号では式Ｉの化合物の調製方法が示されている。反 応１で示されるこの方法は、マロン酸ジアルキルアニオン（ここでＭ⁺は適切な 金属対イオンそしてＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）と式IIの化合物（ここでＺは Br、-OSO₂CH₃または-OSO₂C₆H₄CH₃から選択される脱離基である）とを反応させ式 Ｉの化合物を形成すること包含している。しかし式IIの出発化合物を調製するに は多段階の工程が必要であるということから、この方法は効果的ではない。 反応１： アレンのカーボパラデーション(carbopalladation)がAhmarら、Tetrahedron,4 3 (3),513-526(1987)およびAhmarら、Tet.Lett.,25(40),4505-4508(1984)により 開示されている。Ahmarらの出版物は、式IVの化合物を合成するために、ヨード ベンゼン、アレンおよびソジオジエチルマロネートを含むカーボパラデーション 反応を開示している。 Ahmarらの出版物はまた、ブロモベンゼンと1,2-デカジエンとを使用するよう な反応を教示している。 発明の要旨 本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を包含する： （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）。この方法は、式IXのジフルオロベンゼ ン誘導体： （ここでＡはBr、Ｉ、-OS(O)₂R²、または-OP(=O)(OR³)₂であり、Ｒ²はＦ、CF₃、 Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、アリール、または置換アリールであり、Ｒ³はＣ₁-Ｃ₆のアル キルである）と、アレン、式CH₂(CO₂R)₂のマロン酸ジアルキル（ここでＲはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）、および塩基との混合物を触媒の存在下で極性有機溶媒 中で加熱して式Ｉの化合物を形成することを包含する。 好ましくはＡはBr、Ｉ、-OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂であり、ここでＲ²は Ｆ、CF₃、CH₃、C₆H₅、-C₆H₄CH₃、-C₆H₄CF₃またはナフチルであり、Ｒ³はCH₃また はC₂H₅である。好ましくはＲはエチルまたはメチルであり、そして、触媒はパラ ジウム触媒である。好ましくは、塩基はK₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH、NaOR¹またはK OR¹（ここでＲ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、あるいはNa₃PO₄またはK₃PO₄のよ うなリン酸塩である。好ましい溶媒としてはDMF、DMSO、THF、アセトンおよびア セトニトリルが包含される。 さらに好ましいのは、塩基がNa₃PO₄またはK₃PO₄、そして触媒がPd(dppe)、Pd( PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂から選択される、上記の方法である。その上さらに好まし いのはPd₂(dba)₃およびPdX₂（ここでＸはCl、BrまたはＩである）から選択され るパラジウム触媒であり、これらの触媒は構造式P(Ar)₃(ここでArはフェニルま たはオルトートリルから選択されるアリール基である)のトリアリールホスフィ ンと組み合わせて用いられる。最も好ましくは、触媒はPdCl₂(PPh₃)₂である。最 も好ましいＡはBrである。好ましくは、この混合物は40℃から120℃、そして最 も好ましくは60℃から80℃に加熱される。 発明の詳細な説明 本明細書で使用される用語： 「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような炭素環式芳香族基を意味し 、 「置換アリール」はＦ、Cl、Br、CF₃、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルから独立して 選択される、１、２または３個の置換基を有するアリール基を意味する。 「極性有機溶媒」は水混和性であり、イオン種を溶解し得る有機溶媒を意味し 、好ましい溶媒としてはDMF、DMSO、THF、アセトンおよびCH₃CNが包含され、 「塩基」は、マロン酸ジアルキルを脱プロトン化し、対応するマロン酸塩を形 成し得る試薬を意味する。好ましい塩基としてはK₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH、NaOR¹ またはKOR¹が包含され、ここでＲ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルあるいはNa₃PO₄またはK₃P O₄のようなリン酸塩である。 本発明における触媒はパラジウム試薬であり、好ましくはPd(O)またはPd(II) 化合物であり、中間体であるπ-アリルパラジウム錯体を形成するためのアレン のカーボパラデーションの触媒となり得、この中間体は、次いでマロネートアニ オン求核試薬と反応し、式Iの化合物が形成される。好ましい触媒は以下から選 択される：1,2-ビス-(ジフェニルホスフィノ)エタンパラジウム(O)、(Pd(dppe)) ；テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、(Pd(PPh₃)₄)；ビス(ト リフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、(PdCl₂(PPh₃)₂)；あるいは構 造式P(Ar)₃のホスフィン（Arはフェニルまたはオルトトリルから選択されるアリ ール基）と、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(O)、(Pd₂(dba)₃ま たはPdX₂（ここでＸはCl、BrまたはＩ）との組み合わせである。 本発明の方法において使用される溶媒、試薬および配位子は、以下に示す略称 によって示される：ジメチルホルムアミド(DMF)；テトラヒドロフラン(THF)；ジ メチルスルホキシド(DMSO)；トリフェニルホスフィン(PPh₃)；1,2-ビス−（ジフ ェニルホスフィノ）エタン(dppe)；ジベンジリデンアセトン(dba)。 本発明は、式Ｉの化合物を調製するための反応Ａで示されるような方法を包含 する。 反応Ａ 反応Ａにおいては、マロン酸ジアルキルIIIが塩基（好ましくはNaHまたはKH） で処理され、マロン酸アニオンのナトリウムまたはカリウム塩が前もって形成さ れる。次いでマロン酸塩、ジフルオロベンゼン誘導体(IX)、好ましくは1-ブロモ -2,4-ジフルオロベンゼン、極性有機溶媒、好ましくはTHF、触媒およびアレ ンを合わせ、1−30 psig好ましくは5−15 psigの圧力下において密閉容器中で、 40℃−100℃、好ましくは50℃−90℃、最も好ましくは70℃−80℃で加熱し、マ ロン酸ジアルキル誘導体Ｉが形成される。 あるいは、反応Ａにおいてマロン酸ジアルキルIIIは、ジフルオロベンゼン誘 導体(IX)、塩基、極性有機溶媒および触媒と一緒にされる。塩基は、好ましくは Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄またはK₃PO₄であり、最も好ましくはNa₃PO₄である。極性 有機溶媒は、好ましくはDMF、DMSO、THF、アセトンまたはCH₃CNであり、最も好 ましくはDMFである。触媒は、好ましくはPd(dppe)、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂あ るいはP(Ar)₃とPd₂(dba)₃またはPdX₂のいずれかとの組み合わせであり（ここで 、ArおよびＸは上に定義した通りである）、さらに好ましくはPdCl₂(PPh₃)₂であ る。得られた混合物を40℃から120℃、好ましくは50℃から90℃、最も好ましく は70℃から80℃に加熱し、そして1−30psig、好ましくは1−15psig、最も好まし くは1−10psigに、アレンと共に加圧する。約1.3当量のアレンが消費されるまで 加熱は続けられる。次いでその混合物を室温まで冷却し、H₂SO₄水溶液のような 希酸でクエンチされる。そしてヘプタンのような適切な溶媒で抽出され、式Ｉの 化合物が得られる。 出発物質のジフルオロベンゼン誘導体(IX)（例えば、1-ブロモ-2,4-ジフルオ ロベンゼン）は公知であって、市販されており、または確立した方法により調製 され得る。例えば、Ａが-OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂である式(IX)の化合物は 、市販の2,4-ジフルオロフェノールから確立した方法によって調製され得る。 以下の調製および実施例は本発明の方法を示す。 実施例１ １ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、300mLのDMF 、100gの1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン、165mLのマロン酸ジエチルおよび21 0g のNa₃PO₄を、窒素雰囲気下(１psig)、密閉容器内で合わせる。その混合物を75℃ まで加熱し、圧力が10psig未満に維持されるような速度で、26gのアレンをゆっ くりと加える。70℃から75℃で24時間加熱を続ける。室温まで冷却し、次いでそ の混合物を50mLの濃H₂SO₄および500mLの水にゆっくりと注ぐ。600mLのヘプタン で抽出し、ヘプタン抽出液を水(2×100mL)で洗浄する。抽出液を蒸留し、容量30 0mLにまで濃縮する。5gの無水マレイン酸を添加し、その混合物を４時間還流加 熱する。室温まで冷却し、400mLの水および30ｇのK₂CO₃を加え、次いで３時間撹 拌する。層を分離し、ヘプタン層を水(2×100mL)で洗浄し、次いでそのヘプタン 溶液を濃縮して残渣とし、139ｇの表題の化合物を得た。 前述の実施例では無水マレイン酸処理により式(V)のジエン不純物を除去する 。 ジエン（Ｖ）は無水マレイン酸と反応し、無水物を形成し、その無水物は次いで 反応２で示されるように、塩基性水溶液によるその後の処理によって加水分解さ れ、ジアニオン(VI)が形成される。化合物(VI)は水溶液中に残留する。化合物VI II（以下の実施例２参照）は同じ反応を受け、該化合物が存在し得るかぎり、該 化合物も無水マレイン酸／塩基性水溶液処理によって除去される。 反応２： 実施例１の表題の化合物はまた、表１に示される塩基、触媒および溶媒を使用 し、実施例１に述べられたのと実質的に同じ手順に従って調製された。 実施例２ 一連の実験を2,4-ジフルオロブロモベンゼン、１〜２当量のマロン酸ジエチル および塩基を、パラジウム触媒溶液と共に適切な容器内で合わせることによって 行った。触媒は実験2A（ここではPdCl₂/dppeが触媒として使われた）を除いてPd Cl₂(Ph₃)₂（１〜３重量％）であった。大部分の実験では、容器を密閉し、窒素 ガスによってパージし、それから排気した。次いでアレンをその排気した容器に 充填し、この混合物を約72℃に加熱し、そして初期圧を記録した。あるいは、実 験2P、2Q、2Sおよび2Tでは、レギュレーターを備え、排気された冷却ガス試験管 にアレンを充填した。次いでそのアレンを加熱された反応容器（約72℃）に3psi gの圧力下で充填した。どちらの条件でも次いで加熱を16〜24時間続け、そして って分析した。 これらの実験の詳細な反応条件および結果を表２にまとめて示す。これらの結 果はHPLCによって決定された以下の８つの化合物のそれぞれの割合(％)を含む； 表題の化合物、すなわちＲがエチルである化合物Ｉ、（保持時間7.8分）； 未反応の出発物質(S.M)（保持時間5.3分）； ジエン不純物（例えば化合物V）（保持時間6.8分）； 次の構造式を持つ化合物VIIとして同定された不純物（保持時間19.6 分） 次の構造式を持つ化合物VIIIとして同定された不純物（保持時間18.3分） および、 Ａ、ＢおよびＣで示される未同定の３つの不純物（それぞれ保持時間が7.2分 、12.3分および22.8分）。 実施例３ 2.9g(２当量)のNaH（オイル中の60%分散液）をヘプタン(２×80mL)で洗浄する 。洗浄したNaHを60mLのDMFと合わせ、それから30℃未満の反応温度が維持される ように11.0g(68.8mmol)のマロン酸ジエチルをゆっくりと加える。得られた混合 物を30分間撹拌し、ジエチルソジオマロネート溶液を形成させる。 0.39gのPd₂(dba)₃、0.34gのdppeおよび10mlのDMFを適切な容器中で合わせ、そ して窒素ガスでパージする。6.6gの2,4-ジフルオロブロモ-ベンゼンおよび上記 で調製したソジオマロネート溶液を加え、混合物を約−45℃に冷却する。アレン を容器に充填し、それから窒素で7.5psiに加圧する。混合物を55℃〜65℃で10時 間撹拌する。−45℃に冷却し、さらにアレンを加えそれから75℃〜80℃で24時間 撹拌する。室温まで冷やし、アレンを加え、そして75℃〜80℃で４時間撹拌する 。反応混合物を氷水に注ぎ、300mLのヘプタンで抽出する。濾過し、次いでヘプ タン抽出液を500mLのEtOHで希釈する。得られた溶液のHPLC分析は表題の化合 -8カラムを使用し、75:25のMeOH/水、１mL/minで行われた。］表題の化合物は真 空中での濃縮によって単離される。 実施例４ 比較のために、AhmarらTetrahedron,43(3),513-526(1987)によって教示された ような手順Ｂに従って1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン、ソジオジエチルマロ ネートおよびアレンを反応させた。生成物を50%の収率でジエン(V)が混入した表 題の化合物として分離、同定した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月２７日 【補正内容】 明細書 抗真菌剤の合成における中間体の調製方法 発明の背景 本発明は抗真菌剤の合成において有用な中間体の合成の化学的に有効な一工程 法を包含する。 PCT国際公開WO第89/04829号、米国特許第5,039,676号、およびPCT国際公開WO 第93/09114号では置換テトラヒドロフランアゾール化合物が抗真菌剤として有用 であることが示されている。これらの化合物の合成方法は多数知られている。特 に共同所有のPCT出願公開WO第94/25452号ではこれらの抗真菌剤の調製に使用さ れるキラルな中間体の調製方法について述べられている。式Ｉのマロン酸ジアル キル誘導体 （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）は、本法に使用される重要な中間体であ る。したがって式Ｉの化合物の効果的な合成は、本法による抗真菌化合物の合成 において重要なファクターとなる。 PCT公開WO第94/25452号では式Ｉの化合物の調製方法が示されている。反応１ で示されるこの方法は、マロン酸ジアルキルアニオン（ここでＭ⁺は適切な金属 対イオンそしてＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）と式IIの化合物（ここでＺはBr、 -OSO₂CH₃または-OSO₂C₆H₄CH₃から選択される脱離基である）とを反応させ式Ｉの 化合物を形成すること包含している。しかし式IIの出発化合物を調製するには多 段階の工程が必要であるということから、この方法は効果的ではない。 発明の要旨 本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を包含する： （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）。この方法は、式IXのジフルオロベンゼ ン誘導体： （ここでＡはBr、Ｉ、-OS(O)₂R²、または-OP(=O)(OR³)₂であり、Ｒ²はＦ、CF₃、 Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、アリール、または置換アリールであり、Ｒ³はＣ₁-Ｃ₆のアル キルである）と、アレン、式CH₂(CO₂R)₂のマロン酸ジアルキル（ここでＲはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）、および塩基との混合物を密閉容器においてパラジウム 触媒の存在下で極性有機溶媒中で加熱して表Ｉの化合物を形成することを包含し 、そして容器内の過剰圧力が6.9〜69Ｐａ（１〜10 psig）の範囲である。 好ましくはＡはBr、Ｉ、-OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂であり、ここでＲ²は Ｆ、CF₃、CH₃、C₆H₅、-C₆H₄CH₃、-C₆H₄CF₃またはナフチルであり、Ｒ³はCH₃また はC₂H₅である。好ましくはＲはエチルまたはメチルてある。好ましくは、塩基は K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH、NaOR¹またはKOR¹（ここでＲ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであ る）、あるいはNa₃PO₄またはK₃PO₄のようなリン酸塩である。好ましい溶媒とし てはDMF、DMSO、THF、アセトンおよびアセトニトリルが包含される。 さらに好ましいのは、塩基がNa₃PO₄またはK₃PO₄、そして触媒がPd(dppe)、Pd( PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂から選択される、上記の方法である。その上さらに好まし いのはPd₂(dba)₃およびPdX₂（ここでＸはCl、BrまたはＩである）から選択され るパラジウム触媒であり、これらの触媒は構造式P(Ar)₃(ここでArはフェニルま たはオルトートリルから選択されるアリール基である)のトリアリールホスフィ ンと組み合わせて用いられる。最も好ましくは、触媒はPdCl₂(PPh₃)₂である。最 も好ましいＡはBrである。好ましくは、この混合物は40℃から120℃、そして最 も好ましくは60℃から80℃に加熱される。 発明の詳細な説明 本明細書で使用される用語： 「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような炭素環式芳香族基を意味し 、 「置換アリール」はＦ、Cl、Br、CF₃、またはＣ₁-Ｃ₆アルキルから独立して選 択される、１、２または３個の置換基を有するアリール基を意味する。 反応Ａ 反応Ａにおいては、マロン酸ジアルキルIIIが塩基（好ましくはNaHまたはKH） で処理され、マロン酸アニオンのナトリウムまたはカリウム塩が前もって形成さ れる。次いでマロン酸塩、ジフルオロベンゼン誘導体(IX)、好ましくは1-ブロモ -2,4-ジフルオロベンゼン、極性有機溶媒、好ましくはTHF、触媒およびアレンを 合わせ、6.9−207Pa、好ましくは35−104Pa（1−30 psig好ましくは5−15 psig ）の過剰圧力下において密閉容器中で、40℃−100℃、好ましくは50℃−90℃、 最も好ましくは70℃−80℃で加熱し、マロン酸ジアルキル誘導体Ｉが形成される 。 あるいは、反応Ａにおいてマロン酸ジアルキルIIIは、ジフルオロベンゼン誘 導体(IX)、塩基、極性有機溶媒および触媒と一緒にされる。塩基は、好ましくは Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO₄またはK₃PO₄であり、最も好ましくはNa₃PO₄である。極性 有機溶媒は、好ましくはDMF、DMSO、THF、アセトンまたはCH₃CNであり、最も好 ましくはDMFである。触媒は、好ましくはPd(dppe)、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂あ るいはP(Ar)₃とPd₂(dba)₃またはPdX₂のいずれかとの組み合わせであり（ここで 、ArおよびＸは上に定義した通りである）、さらに好ましくはPdCl₂(PPh₃)₂であ る。得られた混合物を40℃から120℃、好ましくは50℃から90℃、最も好ましく は70℃から80℃に加熱し、そして6.9−207Pa、好ましくは6.9−104Pa、最も好ま しくは6.9−69Pa(1−30psig、好ましくは1−15psig、最も好ましくは1−10psig) の過剰圧力にまでアレンと共に加圧する。約1.3当量のアレンが消費されるまで 加熱は続けられる。次いでその混合物を室温まで冷却し、H₂SO₄水溶液のような 希酸でクエンチされる。そしてヘプタンのような適切な溶媒で抽出され、式Ｉの 化合物が得られる。 出発物質のジフルオロベンゼン誘導体(IX)（例えば、1-ブロモ-2,4-ジフルオ ロベンゼン）は公知であって、市販されており、または確立した方法により調製 され得る。例えば、Ａが-OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂である式(IX)の化合物は 、市販の2,4-ジフルオロフェノールから確立した方法によって調製され得る。 以下の調製および実施例は本発明の方法を示す。 実施例１ １ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド、300mLのDMF 、100gの1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン、165mLのマロン酸ジエチルおよび21 0gのNa₃PO₄を、6.9Pa(１psig)の過剰圧力下で窒素雰囲気中、密閉容器内で合わ せる。その混合物を75℃まで加熱し、過剰圧が69Pa(10psig)未満に維持されるよ うな速度で、26gのアレンをゆっくりと加える。70℃から75℃で24時間加熱を続 ける。室温まで冷却し、次いでその混合物を50mLの濃H₂SO₄および500mLの水にゆ っくりと注ぐ。600mLのヘプタンで抽出し、ヘプタン抽出液を水(2×100mL)で洗 浄する。抽出液を蒸留し、容量300mLにまで濃縮する。5gの無水マレイン酸を添 加し、その混合物を４時間還流加熱する。室温まで冷却し、400mLの水および30 ｇのK₂CO₃を加え、次いで３時間撹拌する。層を分離し、ヘプタン層を水(2×100 mL)で洗浄し、次いでそのヘプタン溶液を濃縮して残渣とし、139ｇの表題の化合 物を得た。 前述の実施例では無水マレイン酸処理により式(V)のジエン不純物を除去する 。 ジエン（Ｖ）は無水マレイン酸と反応し、無水物を形成し、その無水物は次いで 反応２で示されるように、塩基性水溶液によるその後の処理によって加水分解さ れ、ジアニオン(VI)が形成される。化合物(VI)は水溶液中に残留する。化合物VI II（以下の実施例２参照）は同じ反応を受け、該化合物が存在し得るかぎり、該 化合物も無水マレイン酸／塩基性水溶液処理によって除去される。 反応２： 実施例１の表題の化合物はまた、表１に示される塩基、触媒および溶媒を使用 し、実施例１に述べられたのと実質的に同じ手順に従って調製された。 実施例２ 一連の実験を2,4-ジフルオロブロモベンゼン、１〜２当量のマロン酸ジエチル および塩基を、パラジウム触媒溶液と共に適切な容器内で合わせることによって 行った。触媒は実験2A（ここではPdCl₂/dppeが触媒として使われた）を除いてPd Cl₂(Ph₃)₂（１〜３重量％）であった。大部分の実験では、容器を密閉し、窒素 ガ スによってパージし、それから排気した。次いでアレンをその排気した容器に充 填し、この混合物を約72℃に加熱し、そして初期圧を記録した。あるいは、実験 2P、2Q、2Sおよび2Tでは、レギュレーターを備え、排気された冷却ガス試験管に アレンを充填した。次いでそのアレンを加熱された反応容器（約72℃）に21Pa(3 psig)の過剰圧力下で充填した。どちらの条件でも次いで加熱を16〜24時間続 L/分)によって分析した。 これらの実験の詳細な反応条件および結果を表２にまとめて示す。これらの結 果はHPLCによって決定された以下の８つの化合物のそれぞれの割合(％)を含む： 表題の化合物、すなわちＲがエチルである化合物Ｉ、（保持時間7.8分）； 未反応の出発物質(S.M)（保持時間5.3分）； ジエン不純物（例えば化合物V）（保持時間6.8分）； 次の構造式を持つ化合物VIIとして同定された不純物（保持時間19.6分） 次の構造式を持つ化合物VIIIとして同定された不純物（保持時間18.3分） および、 Ａ、ＢおよびＣで示される未同定の３つの不純物（それぞれ保持時間が7.2分、1 2.3分および22.8分）。 実施例３ 2.9g(２当量)のNaH（オイル中の60%分散液）をヘプタン(２×80mL)で洗浄する 。洗浄したNaHを60mLのDMFと合わせ、それから30℃未満の反応温度か維持される ように11.0g(68.8mmol)のマロン酸ジエチルをゆっくりと加える。得られた混合 物を30分間撹拌し、ジエチルソジオマロネート溶液を形成させる。 0.39gのPd₂(dba)₃、0.34gのdppeおよび10mlのDMFを適切な容器中で合わせ、そ して窒素ガスでパージする。6.6gの2,4-ジフルオロブロモ-ベンゼンおよび上記 で調製したソジオマロネート溶液を加え、混合物を約−45℃に冷却する。アレン を容器に充填し、それから窒素で52Pa(7.5psi)に加圧する。混合物を55℃〜65℃ で10時間撹拌する。−45℃に冷却し、さらにアレンを加えそれから75℃〜80℃で 24時間撹拌する。室温まで冷やし、アレンを加え、そして75℃〜80℃で４時間撹 拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、300mLのヘプタンで抽出する。濾過し、次い でヘプタン抽出液を500mLのEtOHで希釈する。得られた溶液のHPLC分析は表題の 化合物が７ｇ(収率86%)存在していることを示している。［HPLC分析はZorb 合物は真空中での濃縮によって単離される。 請求の範囲 １．下式の化合物を調製する方法てあって （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、 下式のジフルオロベンゼン誘導体 （ここでＡはBr、Ｉ、−OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂であり、Ｒ²はＦ、CF₃、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、または置換アリールであり、そしてＲ³はＣ₁−Ｃ₆ アルキルである）と、アレン、式CH₂(CO₂R)₂のマロン酸ジアルキル（ここでＲ はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、および塩基との混合物を、パラジウム触媒の存在 下、密閉容器内で容器内圧が6.9〜69Pa(１〜10 psig)の範囲の過剰圧力下におい て、極性有機溶媒中で加熱する工程を包含する、方法。 ２．前記ＡがBrであり、そしてＲがエチルまたはメチルである、請求項１に記載 の方法。 ３．前記触媒が、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンパラジウム(O)、テトラキ ス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)、ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム(II)クロリド、あるいはP(Ar)₃（ここでArはフェニルおよびオルト- トリルから選択されるアリール基である）と、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(O)またはPdX₂（ここでＸはCl、BrまたはＩである）のいずれかと の組み合わせである、請求項１または２に記載の方法。 ４．前記塩基がK₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH、Na₃PO₄、K₃PO₄、NaOR¹またはKOR¹（こ こでＲ¹はＣ₁-Ｃ₆アルキルである）である、請求項１、２または３に記載の方法 。 ５．前記塩基が、Na₃PO₄またはK₃PO₄である、請求項１、２、３または４に記載 の 方法。 ６．前記溶媒が、DMF、DMSO、THF、アセトンまたはアセトニトリルである、請求 項１、２、３、４または５に記載の方法。 ７．前記混合物が40℃から120℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５また は６に記載の方法。 ８．前記混合物が50℃から90℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５、６ま たは７に記載の方法。 ９．前記混合物が70℃から80℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５、６、 ７または８に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物を調製する方法であって （ここでＲはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、 下式のジフルオロベンゼン誘導体 （ここでＡはBr、Ｉ、−OS(O)₂R²または-OP(=O)(OR³)₂であり、Ｒ²はＦ、CF₃、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、または置換アリールであり、そしてＲ³はＣ₁−Ｃ₆ アルキルである）と、アレン、式CH₂(CO₂R)₂のマロン酸ジアルキル（ここでＲ はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、および塩基との混合物を、触媒の存在下、密閉容 器内で容器内圧が１〜10 psigの範囲の圧力下において、極性有機溶媒中で加熱 する工程を包含する、方法。 ２．前記ＡがBrであり、そしてＲがエチルまたはメチルであり、前記触媒がパラ ジウム触媒である、請求項１に記載の方法。 ３．前記触媒が、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンパラジウム(O)、テトラキ ス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)、ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム(II)クロリド、あるいはP(Ar)₃（ここでArはフェニルから選択される アリール基である）と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)また はPdX₂（ここでＸはCl、BrまたはＩである）のいずれかとの組み合わせである、 請求項１または２に記載の方法。 ４．前記塩基がK₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、KH、Na₃PO₄、K₃PO₄、NaOR¹またはKOR¹（こ こでＲ¹はＣ₁-Ｃ₆アルキルである）である、請求項１、２または３に記載の方法 。 ５．前記塩基が、Na₃PO₄またはK₃PO₄である、請求項１、２、３または４に記載 の 方法。 ６．前記溶媒が、DMF、DMSO、THF、アセトンまたはアセトニトリルである、請求 項１、２、３、４または５に記載の方法。 ７．前記混合物が40℃から120℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５また は６に記載の方法。 ８．前記混合物が50℃から90℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５、６ま たは７に記載の方法。 ９．前記混合物が70℃から80℃に加熱される、請求項１、２、３、４、５、６、 ７または８に記載の方法。