JPH0959177A - 消炎および／または鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】カルシトニン類またはそれらの塩を有効成
分とする消炎および／または鎮痛剤。 【効果】本発明により得られる消炎および鎮痛剤は、従
来の非ステロイド系の抗炎症剤と比較して、胃壁、粘膜
への障害がなく、鎮痛効果の持続時間が長く、さらに、
従来使用されていた非ステロイド系の抗炎症剤との併用
が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシトニン類ま
たはそれらの塩を有効成分とする消炎および鎮痛剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カルシ
トニンは、血清カルシウム低下作用を有するペプチド
で、骨形成を促進し、腎臓に対して尿中リン排泄を増加
させるので、変形性骨炎、小児の本態性高カルシウム血
症、原発性副甲状腺機能亢進症、ガンの骨転位の治療の
適用が考えられており、現在骨粗鬆症の腰背痛の治療薬
として、既に市販されている。

【０００３】骨粗鬆症は、骨の化学的組成には変化を起
こさず、骨量が減少する疾患で、骨が脆くなって脊髄や
大腿部頸部などが骨折しやすくなる。このような骨折に
対しては、従来、骨折時には疼痛を主訴とするものが圧
倒的に多く、また、同時に骨折部位では炎症反応がおき
ていることから、主として非ステロイド性の抗炎症剤が
使用されている。しかし、これらの抗炎症剤は効力が比
較的強い薬剤ほど胃腸障害などの副作用の発生頻度が高
くなる傾向があり、副作用の少ない抗炎症剤が望まれて
いた。また、非ステロイド系の抗炎症剤は、鎮痛作用の
持続時間に問題があり、鎮痛作用の持続時間がより長い
薬剤が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルシト
ニン類またはその塩について新たな薬理作用を見出すべ
く種々検討した結果、カルシトニン類またはその塩が、
骨折にともなう炎症に対する消炎剤として、また、骨折
にともなう疼痛に対する鎮痛剤として有用であることを
見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要
旨は、カルシトニン類またはそれらの塩を有効成分とす
る消炎および鎮痛剤に存する。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の有効成分であるカルシトニン類とは血清カルシ
ウム低下作用を有するペプチドであれば良く、種々の天
然型カルシトニンまたは、そのペプチド類似体をいう。
天然型カルシトニンの例としてはニワトリカルシトニ
ン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、サケカル
シトニン、またはブタカルシトニン等が挙げられる。

【０００６】また、ペプチド類似体の例としては、前述
の天然型カルシトニンの構造に基づいて、その１，７位
のジスルフィド結合をエチレン結合に置換した合成カル
シトニン誘導体（カルバ型カルシトニン）、すなわち
［ＡＳＵ^1-7］ニワトリカルシトニン、［ＡＳＵ^1-7］ウ
ナギカルシトニン等が挙げられる。またカルシトニン類
の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用され
る。例えば、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒
石酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸との塩などが挙
げられる。

【０００７】なお、本発明においては、［ＡＳＵ^1-7］
ニワトリカルシトニン（特開昭６１−１１２０９９号公
報に記載の下記アミノ酸配列で表されるニワトリカルシ
トニン；以下「アビカトニン」と称することもある）、

【０００８】

【化１】

【０００９】［ＡＳＵ^1-7］ウナギカルシトニン（特公
昭５３−４１６７７号公報に記載の化学名１−ブチル酸
−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパ
ラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカル
シトニン（サケ）で表される；以下「エルカトニン」と
称することもある）、および、サケカルシトニン（Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６９），５２（７），
１７８９−９５）が好ましいものとして挙げられる。

【００１０】本発明の消炎および鎮痛剤は、非経口的に
投与するのが好ましい。例えば静脈内、筋肉内、皮下、
経鼻、経皮、膣内、肛門部に投与することができる。投
与量は、本有効成分の種類により異なるが、通常、非経
口の場合、有効成分量として、成人１回あたり１０から
４０単位程度を週２回投与すればよい。

【００１１】本発明における製剤の形態としては、注射
剤、直腸吸収剤、経皮吸収剤、経鼻吸収剤などが挙げら
れる。これらの投与形態は、何ら限定されるものではな
い。また、これらの製剤は、通常のそれぞれの製剤形態
の適した剤型に調製される。注射剤は、例えば、本有効
成分を、緩衝液、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤等を
適量に溶解した注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルター
を通して無菌化したものをアンプルに分注するか、また
は本有効成分を増量剤、安定化剤とともに注射用蒸留水
に溶解し、除菌フィルターを通して無菌化したものをバ
イアル壜に分注し、凍結乾燥することにより調製され
る。直腸吸収剤は、例えば本有効成分をペクチン酸ナト
リウムやアルギニン酸ナトリウムなどのキレート能を有
する吸収促進剤、塩化ナトリウムやグルコースなどの高
張化剤を適宜選択使用して蒸留水または油性ビヒクルに
溶解または分散して直腸注入坐剤または坐剤として調製
される。さらに、上記の無菌化したものに、適宜塩化ベ
ンザルコニウムなどの防腐剤を添加し、無菌ガスを充填
した鼻孔投与用製剤としてもよい。また本有効成分は、
上記の製剤以外に、公知の製剤化方法により噴霧剤、経
鼻投与剤、経皮吸収性テープ剤、軟膏剤などに調製する
ことも可能である。

【００１２】

【実施例】以下に本発明を実施例により、更に詳細に説
明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。なお、本実施例で用い
たアビカトニンは特開昭６１−１１２０９９号公報に記
載の方法により、エルカトニンは特公昭５３−４１６７
７号公報に記載の方法により、また、サケカルシトニン
はＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６９），５２
（７），１７８９−９５に記載の方法により製造された
ものである。

【００１３】実施例１ 消炎作用は応用薬理，１９（３），ｐ３２９−３４７
（１９８０）に記載の足蹠浮腫法により調べた。ウィス
ター系雄性ラット（６週齢）を１群８匹とし、試験群数
を４群［対照群（生理食塩液投与群）並びにアビカトニ
ンまたはエルカトニン３、１０および３０ｕｎｉｔ／ｋ
ｇ処置群）として実験に用いた。

【００１４】アビカトニンまたはエルカトニンをウシ血
清アルブミン加クエン酸緩衝生理食塩液（クエン酸ナト
リウム４６３ｍｇ、クエン酸３７ｍｇ、ＮａＣｌ７００
ｍｇ、ウシ血清アルブミン１００ｍｇ、精製水１０００
ｍｌ）に溶解したものを３、１０および３０ｕｎｉｔ／
ｋｇの容量で筋肉内投与した後、すぐに右後肢足の容積
を足容積測定装置（ＭＫ−５５０、室町機械）により測
定する。投与から３０分後にエーテル麻酔下で２組のコ
ッヘル鉗子を用いて右後肢足の骨を折り、以後２、４、
６および２４時間後の右後肢足の容積を測定する。浮腫
率は投与前の容積に対する増加率（平均値±標準誤差）
で求め、その結果を表１（アビカトニン）および表２
（エルカトニン）に示す。なお、有意差検定は１％（表
中＊＊で示す）および５％（表中＊で示す）危険率にて
行った。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】これらの結果より、アビカトニンおよびエ
ルカトニンは、骨折にともなう炎症に対する消炎作用を
有し、その作用は２４時間もの長時間持続することが明
らかである。

【００１８】実施例２ 鎮痛作用は応用薬理，１９（３），ｐ３２９−３４７
（１９８０）に記載のＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ
法により調べた。実施例１と同様にウィスター系雄性ラ
ット（６週齢）を１群８匹、試験群数４群で行った。

【００１９】アビカトニンまたはエルカトニンを、実施
例１と同様にしてウシ血清アルブミン加クエン酸緩衝液
に溶解したものを３、１０および３０ｕｎｉｔ／ｋｇの
容量で筋肉内投与した後、すぐに右後肢足の疼痛閾値を
ラット用圧刺激鎮痛効果測定装置（ＭＫ−３００、室町
機械）により測定する。投与から３０分後にエーテル麻
酔下で２組のコッヘル鉗子を用いて右後肢足の骨を折
り、以後２、４、６および２４時間後の右後肢足の疼痛
閾値を測定する。閾値量は投与前の疼痛閾値に対する低
下率（平均値±標準誤差）で求め、その結果を表３（ア
ビカトニン）および表４（エルカトニン）に示す。な
お、有意差検定は１％（表中＊＊で示す）および５％
（表中＊で示す）危険率にて行った。

【００２０】

【表３】

【００２１】

【表４】

【００２２】これらの結果より、アビカトニンおよびエ
ルカトニンは、骨折にともなう疼痛に対する鎮痛作用を
有し、その作用は２４時間もの長時間持続することが明
らかである。

【００２３】比較例１ 被験物質としてインドメタシン（和光純薬）およびアミ
ノピリン（シグマ）を０．５％トラガント水溶液に懸濁
したものを用いて実施例２と同様にして疼痛閾値を測定
した。被験物質を骨折惹起１時間前にラットに対し経口
投与した結果を図１（インドメタシン）および図２（ア
ミノピリン）に示す。

【００２４】図１中、○は対照群を、●は２．５ｍｇ／
ｋｇ投与群を、■は５ｍｇ／ｋｇ投与群を、◆は１０ｍ
ｇ／ｋｇ投与群を示し、図２中、○は対照群を、●は５
０ｍｇ／ｋｇ投与群を、■は１００ｍｇ／ｋｇ投与群
を、◆は２００ｍｇ／ｋｇ投与群を示す。なお、有意差
検定は１％（図中＊＊で示す）および５％（図中＊で示
す）危険率にて行った。

【００２５】これらの結果より、インドメタシンは２．
５および５ｍｇ／ｋｇでは疼痛緩解作用を示さず、１０
ｍｇ／ｋｇでは骨折惹起４時間で弱い疼痛緩解作用を示
すのみで、鎮痛作用は弱いことがわかる。また、アミノ
ピリンは用量依存性の抑制作用を２、４および６時間で
示したが、２４時間では作用がないかごく弱い作用であ
ることがわかる。なお、インドメタシンの抗炎症作用に
通常用いる用量は１から５ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ
／ｋｇではラットの胃に潰瘍を生ずる用量である。ま
た、アミノピリンの２００ｍｇ／ｋｇ用量は、ラットの
正常足で中枢性の鎮痛作用を示す高用量である。

【００２６】実施例３ カラゲニン足浮腫モデルにおける鎮痛作用を実施例２と
同様のＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法により調べ
た。ウィスター系雄性ラット（６週齢）を１群８匹と
し、試験群数を２群［対照群（生理食塩液投与群）およ
び被検物質群（アビカトニン、サケカルシトニンまたは
エルカトニン３０ｕｎｉｔ／ｋｇ処置群）］として実験
に用いた。Ｗｉｎｔｅｒらの方法［Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４−５４７
（１９５２）］に準じて、ラットの右後肢足蹠に起炎剤
として１％カラゲニン０．１ｍｌ／ラットを皮下投与す
ることにより、カラゲニン足浮腫を惹起させた。

【００２７】被検物質は、起炎症物質投与前３０分に、
それぞれ実施例１および２と同様にしてウシ血清アルブ
ミン加クエン酸緩衝液に溶解したものを筋肉内投与す
る。疼痛閾値は、実施例２と同様にラット用圧刺激鎮痛
効果測定装置により、被検物質投与前、起炎剤投与１０
および２４時間後に、足浮腫惹起の一定の部位の疼痛閾
値を測定した。閾値量は投与前の疼痛閾値に対する低下
率（平均値±標準誤差）で求め、その結果を表５に示
す。なお、有意差検定は１％（図中＊で示す）危険率に
て行った。

【００２８】

【表５】

【００２９】これらの結果より、アビカトニン、サケカ
ルシトニンおよびエルカトニンは、骨折にともなう疼痛
に対する鎮痛作用を有し、とくにアビカトニンにおいて
その作用がすぐれていることが明らかである。

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、カルシトニン類または
その塩を有効成分とする消炎および鎮痛剤を提供するこ
とができる。本発明により得られる消炎および鎮痛剤
は、従来の非ステロイド系の抗炎症剤と比較して、胃
壁、粘膜への障害がなく、鎮痛効果の持続時間が長く、
さらに、従来使用されていた非ステロイド系の抗炎症剤
との併用が可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】インドメタシンによる鎮痛作用を表す図であ
る。

【図２】アミノピリンによる鎮痛作用を表す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 素子 茨城県鹿島郡波崎町砂山14番地 株式会社 三菱化学安全科学研究所鹿島研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルシトニン類またはそれらの塩を有効
   成分とする消炎および／または鎮痛剤。
2. 【請求項２】 骨折にともなう炎症に対する消炎および
   ／または骨折にともなう疼痛に対する鎮痛であることを
   特徴とする請求項１記載の消炎および／または鎮痛剤。
3. 【請求項３】 カルシトニン類がアビカトニン、エルカ
   トニンまたはサケカルシトニンであることを特徴とする
   請求項１または２に記載の消炎および／または鎮痛剤。