JPH0959273A - エンドセリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】エンドセリン受容体アンタゴニスト作用を示す
新規化合物を提供する。 【解決手段】下記式Ｉで示される新規化合物 〔式中、Ｘは炭素原子が異種原子で交換されていてもよ
い、飽和しているか、完全又は部分的に不飽和である３
〜４員環アルキレン鎖、Ｒ^１はＨ又はＡ、Ｒ^２はＣＮ、
１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど、Ｒ^３はＡｒ、Ａは
Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒは非置換又は置換フェニル又は
ナフチルを示す〕で示される化合物及びそれらの塩。化
合物の具体的一例を示すと、２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソイソインドール−５−イルオキシ）酢酸に
なる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する分野】本発明は、有用な性質を有する新
規化合物、特に薬剤の製造に用いられる新規化合物、そ
の製造方法および該化合物を含む薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インダンおよびインデン母構造を有する
類似した化合物が、WO 93/08799において公知であり、
インドール系のものがWO 94/14434において公知であ
り、ピリミジン誘導体はEP 0 526 708 A1において公知
であり、およびフェニルおよびナフチル化合物が、EP 0
617 001 A1において公知である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
として有用な新規化合物、特にエンドセリン受容体アン
タゴニストの性質を示し、高血圧、心不全、虚血性心疾
患、腎、脳および心筋虚血、腎不全、脳梗塞、クモ膜下
出血、動脈硬化、肺高血圧症、炎症、喘息、前立腺肥
大、エンドトキシンショック等の疾患、および例えばシ
クロスポリン等の物質の投与後の合併症、さらにエンド
セリン活性に伴う他の疾患の治療に有用な新規化合物を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この目的は本発明により
達成された。本発明の新規化合物は、式Ｉ：

【化４】 ［式中、Ｘは、飽和しているか、完全または部分的に不
飽和である３〜４員環アルキレン鎖であり、その１〜３
個の炭素原子が窒素により交換されていてもよく、およ
び／または１〜２個の炭素原子が１〜２個の酸素原子お
よび／または１〜２個の硫黄原子により交換されていて
もよく、但し最大３個の炭素原子が交換されていてもよ
く、および加えてアルキレン鎖および／または窒素が
Ａ、Ｒ⁸および／またはＮＲ⁴Ｒ^4′によりモノ、ジまた
はトリ置換されていてもよく、さらにアルキレン鎖のＣ
Ｈ₂基がＣ＝Ｏ基により置換されていてもよく、Ａは１
〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、その１個ま
たは２個のＣＨ ₂基が酸素原子または硫黄原子、または
−ＣＲ⁴＝ＣＲ^4′−基により置換されていてもよく、お
よび１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよ
く、Ｒ¹はＨまたはＡであり、Ｒ²はＣＯＯＲ⁴、ＣＮ、
１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸
であり、Ｒ³はＡｒであり、Ｒ⁴およびＲ^4′は各々互い
に独立してＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
またはベンジルであり、Ａｒは、非置換または、Ｒ⁵、
Ｒ⁶またはＲ⁷、または基： ［式中、フェニル部分は、非置換または、Ｒ⁵またはＲ⁶
によりモノまたはジ置換されていることを表わす］によ
りモノ、ジまたはトリ置換されているフェニルまたはナ
フチルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々互いに独立し
てＲ⁴、ＯＲ⁴、Ｈａｌ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ_２、
ＯＣＨ ₂Ｆ、ＮＯ₂、ＮＲ⁴Ｒ^4′、ＮＨＣＯＲ⁴、ＣＮ、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＳＯ
₂Ｒ⁸、Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ²、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ₂） _ｎＯＲ⁴
またはＳ（Ｏ）_mＲ⁴であり、Ｒ⁸は、非置換または、
Ａ、ＯＲ¹、ＮＲ⁴Ｒ^4′またはＨａｌによりモノ、ジま
たはトリ置換されているフェニルまたはナフチルであ
り、ＥはＣＨ₂または酸素原子であり、Ｄはカルボニル
または［Ｃ（Ｒ⁴Ｒ^4′）］_nであり、ＨａｌはＦ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩであり、ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２である］で示される化合物およびそれら
の塩。

【０００５】式Ｉの化合物およびそれらの塩は、極めて
有用な薬理作用を有すると共に良好な耐容性をもつこと
が発見された。特に、それらはエンドセリン受容体アン
タゴニストの性質を示す。

【０００６】就中、該化合物はエンドセリンサブ受容体
ＥＴ_AおよびＥＴ_Bに対して高い親和性を示す。これらの
効果は、例えばP.D.Stein et al.,J.Med.Chem.37,1994,
329-331、およびE.Ohlstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA 91,1994,8052-8056に記載されているような、通
常のインヴィトロまたはインヴィボの方法により決定さ
れる。

【０００７】降圧効果の評価のための適当な方法が、例
えばM.K.Bazil et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.22,199
3,897-905およびJ.Lange et al.,Lab Animal 20,1991,A
ppl.Note 1016に記載されている。

【０００８】式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の医療に
於ける薬剤の活性化合物として、特に心臓、循環および
血管の疾患、特に高血圧および心不全の予防および／ま
たは治療のために使用される。

【０００９】本発明は、 （ａ） 式ＩＩ ：

【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＸは、請求項１で示された意味を有
する］の化合物を、直接またはヒドロキシル基をアニオ
ンに予め変換した後、式ＩＩＩ ：

【化６】 ［式中、ＱはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離または反応性
に官能基修飾されたＯＨ基であり、およびＲ²およびＲ³
は、請求項１で示された意味を有する］の化合物と反応
させるか、および／または式Ｉで示される化合物におけ
る一つ以上の基Ｒ¹、Ｒ²および／または、例えば、以下
により ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元する ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解する ｉｉｉ）アミノ基を還元的アミノ化によりアルキル化ア
ミンに変換する ｉｖ）カルボキシル基をスルホンアミドカルボニル基に
変換する 一つ以上の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³に変換する
か、および／または式Ｉで示される塩基または酸を、そ
の塩のひとつに変換することを特徴とする、式Ｉで示さ
れる化合物およびそれらの塩、およびこれらの化合物お
よびそれらの塩の製造方法に関する。

【００１０】例えば、Ｒ⁴およびＲ⁸のように何回もでて
くるすべての基の意味は、互いに独立している。

【００１１】上記式において、Ａは１〜６、好ましくは
１、２、３または４個の炭素原子である。Ａは、好まし
くはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−
ブチル、そしてペンチル、１−、２−または３−メチル
ブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプ
ロピル、１−エチルプロピル、ヘキシルまたは１−、２
−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２
−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメ
チルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピ
ルである。

【００１２】Ｅは、好ましくは酸素原子であり、さらに
ＣＨ₂も好ましい。

【００１３】Ｄは、好ましくはＣＨ₂であり、カルボニ
ルも好ましい。Ｘは、好ましくは−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ、
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ
−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨ
−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−
Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−
Ｏ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−
ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−、
−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−さらに−ＣＨ＝Ｎ
−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝
Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−または
−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−である。

【００１４】ｍは、特に０もしくは１および２が好まし
い。ｎは、１が好ましく、さらに２が好ましい。Ｈａｌ
は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、さらにＩである。

【００１５】Ａｒは非置換、好ましくは前記のようにモ
ノ置換フェニル、詳しくはフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフ
ルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキ
シフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ベ
ンジルオキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−（カルボキシメチルオキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メトキシカルボニルエチル
オキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−
エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピオニル
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブチリルフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ペンタノイルフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−（フェニルスルホンアミドカルボニル）フェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−ベンジルオキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シア
ノメチルオキシフェニル、好ましくは更に、２，３−メ
チレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフ
ェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−
エチレンジオキシフェニル、２，３−（２−オキソメチ
レンジオキシ）フェニル、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−（ジフルオロメ
トキシ）−（カルボキシメチルオキシ）フェニル、２，
３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または
３，５−メトキシ−（カルボキシメチルオキシ）フェニ
ル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
−または３，５−ヒドロキシ−（カルボキシメチルオキ
シ）フェニルである。

【００１６】Ａｒは、好ましくは更に、２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オクソフラ
ニル、好ましくは更に、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェ
ニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，
４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジ
ブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロ
ロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−ク
ロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−
メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２
−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、
３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロ
ロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−
４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ
−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチ
ル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メ
チル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−
ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフ
ェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、
２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニト
ロ−４−クロロフェニル、２−アミノ−３−クロロフェ
ニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、２−アミノ−
５−クロロフェニルまたは２−アミノ−６−クロロフェ
ニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−また
は３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、
３−カルボキシ−２−メトキシ−、３−カルボキシ−４
−メトキシ−または３−カルボキシ−５−メトキシフェ
ニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、
２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、
２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、好まし
くは更に、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，
５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−
フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−
クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメ
チル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−
（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−ま
たは４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフ
ェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、
３，５−ジカルボキシフェニル、２−クロロ−３−ニト
ロ−５−カルボキシフェニル、４−クロロ−３−カルボ
キシフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，
４−ジメチル−３−ニトロフェニル、３，６−ジクロロ
−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェ
ニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−
フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−
４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフ
ェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロ
ロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトア
ミドフェニル、４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニ
ル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，４，６−
トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。

【００１７】基Ｒ²は、好ましくはカルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボブトキシ、カ
ルボベンジルオキシ、さらにシアノ、１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、またはカルボキシルであり、フェニルス
ルホンアミドカルボニルまたは４−アルキルフェニルス
ルホンアミドカルボニルが特に好ましい。

【００１８】基Ｒ⁸は、非置換、好ましくは前記のよう
にモノ置換フェニル、詳しくはフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニ
ル、好ましくは更に、２，３−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニ
ル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４
−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブ
ロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ
−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロ
ロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メ
チル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−
メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３
−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロ
フェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４
−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−
６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル
−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチ
ル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブ
ロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェ
ニル、２−アミノ−３−クロロフェニル、２−アミノ−
４−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル
または２−アミノ−６−クロロフェニル、、２，３，４
−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または
３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニ
ル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、３，
６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３
−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフ
ェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−
ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−
５−メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフ
ェニル、およびナフチルまたは５−ジメチルアミノ−１
−ナフチル（ダンシル）である。

【００１９】式Ｉの化合物は、一つ以上のキラル中心を
有していて、従って種々の立体異性体で存在することが
できる。式Ｉは、これら全ての型を含む。

【００２０】従って本発明は、特に前記の基の少なくと
もひとつが上述の好ましい意味のひとつを有する式Ｉで
示される化合物に関するものである。いくつかの好まし
い化合物群が式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ−Ｉｇによ
って示され、その中で詳しく記載されていない基は式Ｉ
において示された意味を有する。即ち、Ｉａでは、Ｘは
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−であり；Ｉｂでは、Ｘは−Ｏ−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−であり；Ｉｃでは、Ｘは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であり；Ｉｄでは、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−および Ｉｅでは、Ｘは−Ｎ＝Ｃ（Ａ）−Ｎ（Ｒ ⁴）−であり；
Ｉｆでは、Ｘは−Ｎ＝Ｃ（Ａ）−Ｎ（Ｒ ⁴）−および Ｉｇでは、Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−および

【００２１】式Ｉの化合物およびそれらの製造のための
出発物質も、文献［例えば、Houben-Weyl、Methoden der
organischen Chemie ( Methods of Organic Chemistry
)、Georg-Thieme-Verlag 、Stuttgart のような標準的な
本、および特に、EP 0 617 001 A1における］に記載さ
れているようなそれ自体公知の方法、即ち公知で且つ述
べられた反応に適した反応条件で製造される。それ自体
公知ではあるが、ここでは詳しく述べられていない変法
も用いられる。

【００２２】出発物質は、所望により、反応混合物から
単離されずに直ちに反応に付され、式Ｉの化合物を与え
るというようにその場でも製造される。

【００２３】式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合
物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得られ
る。

【００２４】式ＩＩＩの化合物においてＱは、好ましく
はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニル
オキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−
トリルスルホニルオキシ）等の反応性修飾ヒドロキシ基
である。

【００２５】反応は、一般的に不活性溶媒中、酸結合剤
好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ヒド
ロキシド、カーボネートまたはビカーボネート、または
他の弱酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ま
しくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウ
ムの塩の存在下に行われる。トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の添
加、または過剰の式ＩＩのフェノール体または式ＩＩＩ
のアルキル化誘導体も好ましい。用いられる条件によ
り、反応時間は数分から１４日間であり、反応温度は約
０〜１５０゜、通常２０〜１３０゜である。

【００２６】適当な不活性溶媒としては、例えば、ヘキ
サン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメ
タン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノールまたは
ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサン等のエーテル；エチレングリコ
ールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリ
コールまたはエチルグリコール）、エチレングリコール
ジメチルエーテル（ジグリーム）等のグリコールエーテ
ル；アセトンまたはブタノン等のケトン；アセトアミ
ド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；
ニ硫化炭素；蟻酸または酢酸等のカルボン酸；ニトロメ
タンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物；エチルア
セテートなどのエステルまたはこれら溶媒の混合物が挙
げられる。

【００２７】式ＩＩの出発化合物は、一般的に公知であ
るが、式ＩＩＩのものは一般的に新規である。

【００２８】しかし、これらはそれ自体公知の方法で製
造される。従って、例えばメチルベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イル−ブロモアセテートは、メチルベン
ゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ヒドロキシアセ
テートを三臭化リンと反応させ得られる。これは好適に
は、０〜約２００゜の温度、好ましくは３０〜８０゜で
行われる。適当な不活性溶媒は、既に上述したものであ
る。

【００２９】さらに、一つ以上の基Ｒ¹、Ｒ²および／ま
たはＲ³を、一つ以上の別の基Ｒ¹、Ｒ²および／または
Ｒ³に変換することにより、例えばニトロ基（例えばメ
タノールまたはエタノール等の不活性溶媒中、ラネーニ
ッケルまたはパラジウム炭素上で水素添加することによ
り）アミノ基に還元したり、および／またはエステル基
をカルボキシル基に加水分解したり、および／またはア
ミノ基を還元的アミノ化によりアルキル化アミンに変換
したり、および／またはカルボキシル基をスルホンアミ
ドカルボニル基に変換することにより、式Ｉの化合物を
別の式Ｉの化合物に変換することができる。

【００３０】さらに、遊離アミノ基は、酸クロリドまた
は無水物を用いて、通常の方法でアシル化され、または
非置換または置換ハロゲン化アルキルを用い、好適に
は、ジクロロメタンまたはＴＨＦ等の不活性溶媒中、お
よび／またはトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基
の存在下−６０〜＋３０゜の温度でアルキル化される。

【００３１】所望により、式Ｉの化合物において修飾さ
れたアミノ基および／またはヒドロキシ基は、通常の方
法により加溶媒分解または水素分解により遊離できる。
従って、例えばＮＨＣＯＲ⁴またはＣＯＯＲ⁴の基を含む
式Ｉの化合物は、これの代りにＮＨ₂またはＨＯＯＣの
基を含む対応する式Ｉの化合物に変換できる。ＣＯＯＲ
⁴の基は、例えば水、水−ＴＨＦまたは水−ジオキサン
中、ＮａＯＨまたはＫＯＨで、０〜１００゜の温度で加
水分解される。

【００３２】式Ｉの塩基を、酸を用いて、例えば該塩基
と酸の等量をエタノール等の不活性溶媒中反応させ、次
いで留去後、会合酸付加塩に変換できる。この反応に対
して適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を生成す
るものである。従って、例えば硫酸、硝酸、塩酸または
臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸等
のリン酸、スルファミン酸等の無機酸、また有機酸特
に、脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環
モノまたは多塩基性カルボン酸、スルホン酸またはスル
フリル酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンモノ−および−ジスルホン酸およびラウリルスルホン
酸が用いられる。生理学的に許容されない塩、例えばピ
クリン酸塩は式Ｉの化合物の単離および／または精製の
ために使用される。

【００３３】一方、式Ｉの化合物は、塩基（例えばナト
リウムまたはカリウムヒドロキシドまたはカーボネー
ト）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属または
アルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩
に変換される。

【００３４】本発明は、さらに式Ｉの化合物および／ま
たはそれらの生理学的に許容される塩の、特に化学的手
法によらない医薬製剤の製造に対する使用に関する。こ
の場合、それらは少なくとも一つの固体、液体および／
または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にしたり、適
宜一つまたはそれ以上の活性化合物と一緒にして適当な
投与形態にできる。

【００３５】本発明は、さらに少なくとも一つの式Ｉの
化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一
つを含有する医薬製剤に関する。

【００３６】これらの製剤はヒトまたは動物の臨床にお
ける医薬として使用できる。可能な賦形剤は、経腸（例
えば経口）、非経腸または局所投与に適し、本新規化合
物とは反応しない、たとえば水、植物油、ベンジルアル
コール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖また
はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクまたは石油ゼリー等の有機または無機物質で
ある。経口投与には、特に錠剤、ピル剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤また
はドロップ剤、直腸投与には坐剤、非経腸投与には溶液
剤、好ましくは油性または水性溶液剤、さらに懸濁剤、
乳剤または埋め込み剤、および局所投与には軟膏、クリ
ーム剤または粉剤が用いられる。本新規化合物はまた凍
結乾燥され、得られた該凍結乾燥体は、例えば注射剤の
製造に使用される。この形態の製剤は、滅菌されたりお
よび／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿
潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝物質、着色
料、矯味剤および／または一つまたはそれ以上の活性化
合物、例えば一つまたはそれ以上のビタミンのような補
助剤を含んでいてもよい。

【００３７】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容される塩は、疾患特に高血圧および心不全の抑制に使
用される。

【００３８】これに関連して、本発明による物質は、一
般的に好ましくは約１〜５００ｍｇ、特には５〜１００
ｍｇの単位用量で投与される。１日用量は、好ましくは
約０．０２〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。しかし、個々
の特定の患者に対する特定の用量は、あらゆる種類の因
子、例えば使用される特定の化合物の効果、年齢、体
重、一般健康状態、性および食事、投与の時間および経
路、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療の対象であ
る特定の障害の重症度による。経口投与が好ましい。

【００３９】前記および後記の全ての温度は摂氏（゜
Ｃ）を意味する。次の実施例で”通常の処理”は、必要
であれば水を加え、最終生成物の組成により必要ならｐ
Ｈを２〜１０に調整し、エチルアセテートまたはジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を分離し、ナトリウムスルフ
ェートで乾燥し、留去し、そして残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
シリカゲルでのＲｆ値：展開溶媒はエチルアセテート／
メタノール ９：１である。 質量分析スペクトル（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃によるイ
オン化）Ｍ ⁺ ＦＡＢ（高速原子衝撃） （Ｍ＋Ｈ）⁺

【００４０】実施例１ ＤＭＦ１００ｍｌ中の５−ヒドロキシ−１，３−ジヒド
ロイソインドール−１，３−ジオン１．７ｇおよび２−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロ
モ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）
アセトアミド４．５２ｇの溶液に、セシウムカーボネー
ト３．３ｇを加える。混合物を室温で２時間撹拌し、通
常の処理をして２−（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
イソインドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセトアミド、ｍ．
ｐ．２１５゜、を得る；化合物のカリウム塩：ＦＡＢ
５７５、ｍ．ｐ．１７１゜。

【００４１】同様にして、メチルベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イルブロモアセテートを以下と反応する
ことにより、 ５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−
１，３−ジオン ５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール−１，３−ジオン ５−ヒドロキシ−Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール−１，３−ジオン ５−ヒドロキシ−６−プロピル−１，３−ジヒドロイソ
インドール−１，３−ジオン ５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−１−イソインドロ
ン

【００４２】５−ヒドロキシインドール ６−ヒドロキシ−２−メチルベンズオキサゾール ６−ヒドロキシベンズイミダゾール ６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−オン ６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール

【００４３】５−ヒドロキシ−１−メチル−２−プロピ
ルベンズイミダゾール ７−ヒドロキシ−６−プロピルインドール ８−ヒドロキシキノリン ８−ヒドロキシ−７−メチルキノリン ８−ヒドロキシ−７−プロピルキノリン ５−ヒドロキシベンゾフラン ４−ヒドロキシ−２−メチルインドール ５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール、

【００４４】以下のメチル２−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）アセテー
トが得られ、このＴは、 １，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−
５、ＥＩ ３５５ Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５

【００４５】インドール−５、ＥＩ ３２５ ２−メチル−ベンズオキサゾール−６ ＥＩ ３４２ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６

【００４６】 １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５ ６−プロピルインドール−７ キノリン−８、ＥＩ ３３７ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５ ２−メチルインドール−４ １，３−ベンゾジオキソール−５ である。

【００４７】実施例２ メタノール２５ｍｌ中の２−（４−ニトロフェニル）−
２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインド
ール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニルスルホニル）アセトアミド１ｇの溶液を、常圧
および２０゜で、１ｇのラネーニッケル上で完全に水素
添加する。混合物をろ過し、溶媒を留去し、２−（４−
アミノフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソイソインドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセトアミド
が得られる。

【００４８】実施例３ メタノール３００ｍｌ中のメチル２−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソイソインドール−５−イルオキシ）ア
セテート１０ｇの溶液を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３
０ｍｌと処理し、室温で３時間撹拌する。混合物を通常
の方法で処理し、２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソイソインドール−５−イルオキシ）酢酸、非晶質（湿
潤点８７゜）、ＦＡＢ ３４２、が得られる。

【００４９】同様にして、以下のメチル２−（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキ
シ）アセテートを加水分解することにより、即ちこのＴ
は、 Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５ インドール−５

【００５０】２−メチル−ベンズオキサゾール−６ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６ １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５

【００５１】６−プロピルインドール−７ キノリン−８ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５ ２−メチルインドール−４ １，３−ベンゾジオキソール−５、

【００５２】以下の２−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）酢酸が得られ、
このＴは、 Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５、ＦＡＢ ３５７、ｍ．ｐ．１４８゜ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５、ｍ．ｐ．
２０１゜ インドール−５、非晶質、ＦＡＢ ３１２、ｍ．ｐ．１
２０゜

【００５３】 ２−メチルベンズオキサゾール−６、ｍ．ｐ．１７４゜ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６ １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５

【００５４】６−プロピルインドール−７ キノリン−８、ナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞３００゜、Ｆ
ＡＢ ３４６ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８、ナトリウム塩、ｍ．ｐ．＞
３００゜ ベンゾフラン−５ ２−メチルインドール−４−、ｍ．ｐ．１９３゜ １，３−ベンゾジオキソール−５、ｍ．ｐ．１８４゜、
ＦＡＢ ３１７。

【００５５】実施例４ メタノール１００ｍｌ中の２−（４−アミノフェニル）
−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソイン
ドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニルスルホニル）アセトアミド６ｇおよび四塩化
チタン０．５ｇの溶液を新たに蒸留したアセトアルデヒ
ド１ｍｌと処理する。次いで、ナトリウムシアノボロヒ
ドリド４ｇを加え、混合物を３０時間撹拌する。半分濃
縮して、塩酸を加え、通常の方法で処理し、２−（４−
エチルアミノフェニル）−２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソイソインドール−５−イルオキシ）−
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセ
トアミドが得られる。

【００５６】実施例５ １００ｍｌのＴＨＦ中の２−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソイソインドール−５−イルオキシ）酢酸１ｇお
よびカルボニルジイミダゾール０．７１ｇの溶液を、６
０゜で２時間加熱する。次いで、４−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンゼンスルホンアミド０．９３ｇおよび１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン０．６７
ｇを加え、混合物をこの温度でさらに１時間撹拌する。
通常の処理の後、２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソイソインドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセトアミド、ｍ．
ｐ．２１５゜、が得られる。

【００５７】同様にして、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミドを以下の２−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）酢酸と反
応させることにより、即ちこのＴは、 Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５ インドール−５

【００５８】２−メチル−ベンズオキサゾール−６ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６ １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５

【００５９】６−プロピルインドール−７ キノリン−８ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５、

【００６０】以下の２−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセトアミドが得
られ、これらのＴは、 Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５ インドール−５

【００６１】２−メチルベンズオキサゾール−６ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６ １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５

【００６２】６−プロピルインドール−７ キノリン−８ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５。

【００６３】同様にして、４−イソプロピルベンゼン−
スルホンアミドを以下の２−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）酢酸と反応
させることにより、即ちこのＴは、 １，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−
５ Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５

【００６４】インドール−５ ２−メチルベンズオキサゾール−６ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６

【００６５】 １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５ ６−プロピルインドール−７ キノリン−８ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５ １，３−ベンゾジオキソール−５、

【００６６】以下の２−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−（Ｔ−イルオキシ）−Ｎ−（４−イ
ソプロピルフェニルスルホニル）アセトアミドが得ら
れ、このＴは、 １，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−
５、ｍ．ｐ．１５９゜ Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ Ｎ−アミノ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソ
インドール−５ ６−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイ
ソインドール−５ １，３−ジヒドロ−１−イソインドロン−５、ＦＡＢ
５０９、ｍ．ｐ．＞３００゜

【００６７】インドール−５ ２−メチル−ベンズオキサゾール−６、ＦＡＢ ５０９ ベンズイミダゾール−６ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−オン−６ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−６

【００６８】 １−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−５ ６−プロピルインドール−７ キノリン−８ ７−メチルキノリン−８ ７−プロピルキノリン−８ ベンゾフラン−５ １，３−ベンゾジオキソール−５、ＦＡＢ ５２０。

【００６９】実施例６ 実施例１と同様にして、５−ヒドロキシ−１，３−ジヒ
ドロイソインドール−１，３−ジオンを以下のメチルＭ
ブロモアセテートと反応させることにより、即ちこのＭ
は、 フェニル １，４−ベンゾジオキサン−５−イル １，３−ベンゾジオキソール−４−イル ２−メトキシフェニル ３−メトキシフェニル

【００７０】４−メトキシフェニル ２，３−ジメトキシフェニル ２，４−ジメトキシフェニル ２，５−ジメトキシフェニル ３，４−ジメトキシフェニル

【００７１】３，５−ジメトキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシフェニル ３−カルボキシメチルオキシフェニル ４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−ジフルオロメトキシフェニル

【００７２】３−ジフルオロメトキシフェニル ４−ジフルオロメトキシフェニル ２−メトキシ−３−カルボキシメチルオキシフェニル ２−メトキシ−４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−メトキシフェニル

【００７３】 ２−カルボキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル ２−ジフルオロメトキシ−３−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−ジフルオロメトキシ−４−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
フェニル、

【００７４】以下のメチル２−（Ｍ）−２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−５−イル
オキシ）アセテートが得られ、このＭは、 フェニル １，４−ベンゾジオキサン−５−イル １，３−ベンゾジオキソール−４−イル ２−メトキシフェニル ３−メトキシフェニル

【００７５】４−メトキシフェニル、ＦＡＢ ３４２ ２，３−ジメトキシフェニル ２，４−ジメトキシフェニル ２，５−ジメトキシフェニル ３，４−ジメトキシフェニル

【００７６】３，５−ジメトキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシフェニル ３−カルボキシメチルオキシフェニル ４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−ジフルオロメトキシフェニル

【００７７】３−ジフルオロメトキシフェニル ４−ジフルオロメトキシフェニル ２−メトキシ−３−カルボキシメチルオキシフェニル ２−メトキシ−４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−メトキシフェニル

【００７８】 ２−カルボキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル ２−ジフルオロメトキシ−３−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−ジフルオロメトキシ−４−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
フェニル。

【００７９】実施例３と同様にして、先に述べた化合物
の加水分解により、以下の２−（Ｍ）−２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−５−イル
オキシ）酢酸が得られ、このＭは、 フェニル １，４−ベンゾジオキサン−５−イル １，３−ベンゾジオキソール−４−イル ２−メトキシフェニル ３−メトキシフェニル

【００８０】４−メトキシフェニル ２，３−ジメトキシフェニル ２，４−ジメトキシフェニル ２，５−ジメトキシフェニル ３，４−ジメトキシフェニル

【００８１】３，５−ジメトキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシフェニル ３−カルボキシメチルオキシフェニル ４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−ジフルオロメトキシフェニル

【００８２】３−ジフルオロメトキシフェニル ４−ジフルオロメトキシフェニル ２−メトキシ−３−カルボキシメチルオキシフェニル ２−メトキシ−４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−メトキシフェニル

【００８３】 ２−カルボキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル ２−ジフルオロメトキシ−３−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−ジフルオロメトキシ−４−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
フェニル。

【００８４】先に述べた酢酸誘導体と４−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンゼンスルホンアミドを、実施例５と同様にして
反応させることにより、以下の２−（Ｍ）−２−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−５−
イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルス
ルホニル）アセトアミドが得られ、このＭは、 フェニル １，４−ベンゾジオキサン−５−イル １，３−ベンゾジオキソール−４−イル ２−メトキシフェニル ３−メトキシフェニル

【００８５】４−メトキシフェニル、ｍ．ｐ．１５４゜ ２，３−ジメトキシフェニル ２，４−ジメトキシフェニル ２，５−ジメトキシフェニル ３，４−ジメトキシフェニル

【００８６】３，５−ジメトキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシフェニル ３−カルボキシメチルオキシフェニル ４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−ジフルオロメトキシフェニル

【００８７】３−ジフルオロメトキシフェニル ４−ジフルオロメトキシフェニル ２−メトキシ−３−カルボキシメチルオキシフェニル ２−メトキシ−４−カルボキシメチルオキシフェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−メトキシフェニル

【００８８】 ２−カルボキシメチルオキシ−４−メトキシフェニル ２−ジフルオロメトキシ−３−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−ジフルオロメトキシ−４−カルボキシメチルオキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ
フェニル ２−カルボキシメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ
フェニル。

【００８９】次の実施例は医薬製剤に関するものであ
る。

【００９０】実施例Ａ：注射バイアル剤 式Ｉの活性化合物１００ｇおよび重リン酸ソーダ５ｇの
溶液を２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節された３リット
ルの二回蒸留水溶液とし、ろ過滅菌し、注射用バイアル
に充填し、無菌下に凍結乾燥し、バイアルを無菌的に封
をする。各注射用バイアルは５ｍｇの活性化合物を含有
する。

【００９１】実施例Ｂ：座剤 式Ｉの活性化合物２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよび
ココアバター１４００ｇを混合したものを溶かし、型に
ながし、ついで冷やす。各座剤は２０ｍｇの活性成分を
含有する。

【００９２】実施例Ｃ：溶液剤 式Ｉの活性化合物１ｇの溶液、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ
９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ ２８．４８
ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを二回蒸留水９
４０ｍｌに溶かす。該溶液はｐＨ６．８に調整され且つ
１リットルとされ、放射線により滅菌される。該溶液は
点眼剤のかたちにて使用される。

【００９３】実施例Ｄ：軟膏剤 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌下に石油ゼリー９
９．５ｇと混合する。

【００９４】実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１Ｋｇ、ラクトース４Ｋｇ、ポテトス
ターチ１．２Ｋｇ、タルク０．２Ｋｇおよびステアリン
酸マグネシウム０．１Ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮
し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように錠
剤とする。

【００９４】実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして、錠剤は圧縮され、ついでショ
糖、ポテトスターチ、タルク、トラガントおよび着色料
からなるコーティング剤で通常の方法により被覆され
る。

【００９５】実施例Ｇ：カプセル剤 式Ｉの活性化合物２Ｋｇを、通常の方法で各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含有するようにハードゼラチン
カプセルに充填する。

【００９６】実施例Ｈ：アンプル剤 二回蒸留水６０リットル中の式Ｉの活性化合物１Ｋｇの
溶液はろ過滅菌され、アンプルに充填され、無菌下に凍
結乾燥され、アンプルは無菌的に封管される。各アンプ
ルは１０ｍｇの活性化合物を含有する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/36 31/36 31/40 ＡＥＤ 31/40 ＡＥＤ 31/41 ＡＢＮ 31/41 ＡＢＮ 31/415 ＡＢＵ 31/415 ＡＢＵ 31/42 ＡＣＤ 31/42 ＡＣＤ 31/47 ＡＢＥ 31/47 ＡＢＥ ＡＣＶ ＡＣＶ 31/53 ＡＢＸ 31/53 ＡＢＸ Ｃ０７Ｄ 317/64 Ｃ０７Ｄ 317/64 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 413/12 ３１９ 413/12 ３１９ (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ディーター・ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マティアス・オスヴァルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ヴェルナー・メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ウィルム・クラウディア ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス・ヨット．シュミッチェス ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マリア・クリシュタドラー ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘは、飽和しているか、完全または部分的に不
   飽和である３〜４員環アルキレン鎖であり、その１〜３
   個の炭素原子が窒素により交換されていてもよく、およ
   び／または１〜２個の炭素原子が１〜２個の酸素原子お
   よび／または１〜２個の硫黄原子により交換されていて
   もよく、但し最大３個の炭素原子が交換されていてもよ
   く、および加えてアルキレン鎖および／または窒素が
   Ａ、Ｒ⁸および／またはＮＲ⁴Ｒ ^4′によりモノ、ジまた
   はトリ置換されていてもよく、さらにアルキレン鎖のＣ
   Ｈ₂基がＣ＝Ｏ基により置換されていてもよく、 Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、その
   １個または２個のＣＨ₂基が酸素原子または硫黄原子、
   または−ＣＲ⁴＝ＣＲ^4′−基により置換されていてもよ
   く、および１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていて
   もよく、 Ｒ¹はＨまたはＡであり、 Ｒ²はＣＯＯＲ⁴、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸であり、 Ｒ³はＡｒであり、 Ｒ⁴およびＲ^4′は各々互いに独立してＨ、１〜６個の炭
   素原子を有するアルキル、またはベンジルであり、 Ａｒは、非置換または、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷、または
   基： ［式中、フェニル部分は、非置換または、Ｒ⁵またはＲ⁶
   によりモノまたはジ置換されていることを表わす］によ
   りモノ、ジまたはトリ置換されているフェニルまたはナ
   フチルであり、 Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々互いに独立してＲ⁴、Ｏ
   Ｒ⁴、Ｈａｌ、ＣＦ ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ
   ₂Ｆ、ＮＯ₂、ＮＲ⁴Ｒ^4′、ＮＨＣＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＨＳ
   Ｏ₂Ｒ⁴、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁴、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸、Ｏ
   （ＣＨ₂）_nＲ²、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＲ⁴またはＳ
   （Ｏ）_mＲ⁴であり、 Ｒ⁸は、非置換または、Ａ、ＯＲ¹、ＮＲ⁴Ｒ^4′またはＨ
   ａｌによりモノ、ジまたはトリ置換されているフェニル
   またはナフチルであり、 ＥはＣＨ₂またはＯであり、 Ｄはカルボニルまたは［Ｃ（Ｒ⁴Ｒ^4′）］_nであり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは１または２である］で示される化合物およびそれら
   の塩。
2. 【請求項２】ａ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−
   ５−イル）−２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
   ソイソインドール−５−イルオキシ）酢酸； ｂ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインド
   ール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
   フェニルスルホニル）アセトアミド； ｃ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインド
   ール−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェ
   ニルスルホニル）アセトアミド； ｄ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（７−プロピルキノリン−８−イルオキシ）酢酸； ｅ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（７−プロピルキノリン−８−イルオキシ）−Ｎ−
   （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）アセトア
   ミド； ｆ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（６−プロピルインドール−７−イルオキシ）酢
   酸； ｇ）２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
   ２−（１−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール−
   ４−イルオキシ）酢酸である請求項１に記載の式Ｉで示
   される化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合
   物、およびそれらの塩の製造方法であって、 （ａ） 式ＩＩ ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹およびＸは、請求項１で示された意味を有
   する］の化合物を、直接またはヒドロキシル基をアニオ
   ンに予め変換した後、式ＩＩＩ ： 【化３】 ［式中、ＱはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離または反応性
   に官能基修飾されたＯＨ基であり、およびＲ²およびＲ³
   は、請求項１で示された意味を有する］の化合物と反応
   させるか、および／または式Ｉで示される化合物におけ
   る一つ以上の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³を、例え
   ば、以下により ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元する ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解する ｉｉｉ）アミノ基を還元的アミノ化によりアルキル化ア
   ミンに変換する ｉｖ）カルボキシル基をスルホンアミドカルボニル基に
   変換する 一つ以上の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³に変換する
   か、および／または式Ｉで示される塩基または酸を、そ
   の塩のひとつに変換することを特徴とする、前記製造方
   法。
4. 【請求項４】 医薬製剤の製造方法であって、請求項１
   に記載の式Ｉで示される化合物および／またはその生理
   学的に許容される塩のひとつが、少なくとも一つの固
   体、液体または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にな
   って適切な投与形態にされることを特徴とする、前記製
   造方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉで示される少なく
   ともひとつの化合物および／またはその生理学的に許容
   される塩のひとつを含有することを特徴とする医薬製
   剤。
6. 【請求項６】 疾病抑制のための請求項１に記載の式Ｉ
   で示される化合物およびそれらの生理学的に許容される
   塩。
7. 【請求項７】 エンドセリン受容体アンタゴニストとし
   て、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびそれ
   らの生理学的に許容される塩の薬剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
   および／またはそれらの生理学的に許容される塩の薬剤
   の製造のための使用。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物
   および／またはそれらの生理学的に許容される塩の疾病
   抑制における使用。