JPH08239366A - 新規パラバン酸誘導体 - Google Patents

新規パラバン酸誘導体

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JPH08239366A
JPH08239366A JP34915395A JP34915395A JPH08239366A JP H08239366 A JPH08239366 A JP H08239366A JP 34915395 A JP34915395 A JP 34915395A JP 34915395 A JP34915395 A JP 34915395A JP H08239366 A JPH08239366 A JP H08239366A
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JP
Japan
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group
compound
halogen
lower alkyl
trioxoimidazolidine
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Ceased
Application number
JP34915395A
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English (en)
Inventor
Takayuki Kotani
孝行 小谷
Kaoru Okamoto
馨 岡本
Yasuhiro Nagaki
康弘 永木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規パラバン酸誘導体及び該化合物を有効成分
として含有する医薬組成物を提供することにある。 【構成】本発明化合物は次の一般式（Ｉ）で表される。 【化１】 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基等を表し、Ｘはフェ
ニル基類、ベンゾチアゾリル基類、ナフチル基類、ピリ
ジル基類、アントラキノニル基、フタルイミド基又はチ
エニル基を表し、ｎは１乃至３の整数である。〕 【効果】酵素選択性が高く優れたアルドース還元酵素阻
害作用を有する本発明化合物は、各種の糖尿病合併症を
治療、予防するための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規パラバン酸誘導
体及びその薬学的に許容される塩並びに該化合物を有効
成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病に伴う難治性慢性疾患として、糖
尿病性神経障害、糖尿病性白内障及び糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害等の糖尿病性細小血管
症などが知られているが、これら糖尿病合併症の成因と
してポリオール代謝系の関与を挙げることができる。
【０００３】即ち、糖尿病で高血糖状態になると、ポリ
オール代謝経路を介するグルコース利用が正常状態の数
倍にもなりアルドース還元酵素によるソルビトール産生
が亢進されるため、末梢神経、網膜、腎、水晶体、動脈
等における細胞内ソルビトールの過剰蓄積が生じ、細胞
内浸透圧の異常による細胞浮腫や機能障害が引き起こさ
れると考えられている。従って、アルドース還元酵素の
阻害剤が糖尿病合併症に対する治療及び予防に有効と考
えられ研究されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
アルドース還元酵素阻害剤はポリオール代謝経路に関与
しない酵素、例えばアルデヒド還元酵素をも強く阻害し
てしまうといった問題点を有していた。
【０００５】そこで本発明者等は、上述の糖尿病合併症
を治療及び予防することを目的として、ソルビトールの
産生に関与するアルドース還元酵素に対して酵素選択性
の高い阻害剤について研究した結果、本発明パラバン酸
誘導体がアルドース還元酵素に対して酵素選択性が高い
優れた阻害作用を有することを見い出し本発明を完成し
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、アルド
ース還元酵素に対して酵素選択性が高く且つ優れた阻害
作用を有する新規パラバン酸誘導体及びその薬学的に許
容される塩並びに該化合物を有効成分として含有する糖
尿病合併症治療剤を提供することにある。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明パラバン酸誘導体は下記一
般式（Ｉ）で表される化合物である。
【化６】 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基又はベンジル基を表
し、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ
基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基又は
ニトロ基及びハロゲンで置換されているフェニル基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよ
いベンゾチアゾリル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで
置換されていてもよいナフチル基若しくはピリジル基、
アントラキノニル基、フタルイミド基又はチエニル基を
表し、ｎは１乃至３の整数である。〕
【０００８】本発明パラバン酸誘導体は、例えば以下の
方法により製造することができる。反応を阻害しないエ
タノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の反応を阻害しない適当な溶媒中、水酸化カリウム、炭
酸水素カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリの存在
下、一般式（II）：
【化７】 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を表し、ｎは１乃
至３の整数である。〕で表される化合物と一般式(II
I）：
【化８】 〔式中、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボ
キシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基
又はニトロ基及びハロゲンで置換されているフェニル
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されてい
てもよいベンゾチアゾリル基、ニトロ基及び／又はハロ
ゲンで置換されていてもよいナフチル基若しくはピリジ
ル基、アントラキノニル基、フタルイミド基又はチエニ
ル基を表し、Ｒ1 は水酸基、ハロゲン、低級アルキル−
ＳＯ2 −Ｏ−基又は低級アルキル基で置換されていても
よいフェニル−ＳＯ2 −Ｏ−基を表す。〕で表される化
合物とを縮合反応させることにより、一般式（Ｉ）で表
されるパラバン酸誘導体を得ることができる。反応はア
ルカリ等の種類などによって室温で攪拌するか若しくは
適宜還流して行うことができる。一般式（II）において
Ｒが低級アルキル基又はベンジル基である化合物の場合
は、上記反応終了後、例えば酢酸と濃塩酸の混合液に溶
解し加熱還流する等の通常の酸加水分解によってＲが水
素である一般式（Ｉ）で表される化合物を製造すること
ができる。Ｒが低級アルキル基である一般式（II）の化
合物を用いた場合は、副反応が起こりにくいためより好
ましい製造方法を提供可能である。
【０００９】上記一般式（Ｉ）及び一般式（II）におい
て、Ｒは水素、低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖又は分岐状
の炭素数１乃至４のアルキル基、又はベンジル基を表
し、ｎは１乃至３の整数であり、好ましくはｎは１を表
す。
【００１０】上記一般式（Ｉ）及び一般式(III) におい
て、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ
基、カルバモイル基、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル等の直鎖又は分岐状の炭素数１乃至３のアルコキ
シカルボニル基又はニトロ基及び弗素、塩素、臭素、沃
素等のハロゲン置換されているフェニル基、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分岐状の炭
素数１乃至３のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ等の直鎖又は分岐状の炭素数１
乃至３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基及び／又はは弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンで
置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、弗素、塩
素、臭素、沃素等のハロゲンで置換されていてもよいナ
フチル基若しくはピリジル基、アントラキノニル基、フ
タルイミド基又はチエニル基を表す。
【００１１】また上記一般式(III）において、Ｒ1 は水
酸基、弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分岐状の
炭素数１乃至３のアルキル−ＳＯ2 −Ｏ−基又はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分岐
状の炭素数１乃至３のアルキル基で置換されていてもよ
いフェニル−ＳＯ2 −Ｏ−基を表す。
【００１２】本発明パラバン酸誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含
し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、又は
アルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機
アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。
【００１３】これらの塩は公知の方法により、遊離の本
発明パラバン酸誘導体より製造でき或いは相互に変換で
きる。又、本発明物質においてシス−トランス異性体、
光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合
には、本発明はそのいずれをも包含する。
【００１４】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明化合物
をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発
明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いること
ができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。
【００１５】経口投与剤としては、そのまま或いは適当
な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結
晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤、その他の増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００１６】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。
【００１７】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。
【００１８】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。
【００１９】点眼剤として製剤化するには、滅菌精製
水、生理食塩水等の水性溶剤又は注射用非水性溶剤を用
いて、溶液若しくは懸濁液とすることができ、繁用され
ている保存剤、防腐剤、殺菌剤等を適宜添加することも
できる。
【００２０】又、疾患の種類に応じて、その治療に最適
な上記以外の剤形、例えば、軟膏、パップ剤等に製剤化
することが可能である。
【００２１】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して一日に本発明
化合物を１０乃至３，０００ｍｇ、好ましくは２０乃至
１，５００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与
（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記投与量の
３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ましい。
【００２２】
【実施例】製造された本発明化合物は、蒸溜、クロマト
グラフィー、再結晶等の通常の手段により精製し、元素
分析、融点測定、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ等により同定を行
った。以下に、実施例により本発明化合物の製造方法の
一例を示す。
【００２３】実施例１．１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに０．８９ｇの水素化ナトリウムを懸濁さ
せ、３．５３ｇの２，４，５−トリオキソイミダゾリジ
ン−１−酢酸エチルを溶かした５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液を０℃以下にて攪拌しながら滴下
した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に３．７８
ｇの２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチルベンゾ
チアゾールを溶かした４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液を０℃以下にて加え、さらに２時間攪拌し
た。この反応溶液を氷冷した希塩酸に加え、固化するま
で攪拌した。固形物を濾取し水洗した後、さらにヘキサ
ンで洗浄し、エタノールより再結晶して、３−〔２−
（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリル）メチル〕
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エ
チル〔化合物１〕を得た。 融点: 150.0-151.0 ℃ IR(KBr): 3001, 1742(C=O), 1430, 1333, 1234, 1115
cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.22(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 4.19
(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.49(s,2H,NCH2CO2), 5.33(s,2
H,CH2Ar), 7.80(d,J=8.4Hz,1H,Ar), 8.35(s,1H,Ar),8.4
0(d,J=8.4Hz,1H,Ar)
【００２４】実施例１と同様の方法で以下の化合物が得
られた。 ３−（３−ピリジルメチル）−２，４，５−トリオキソ
イミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物２〕 融点: 112.0-113.0 ℃ IR(KBr): 1730(C=O), 1450, 1425, 1230, 1145 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.39(s,2H,NCH2CO2), 4.79(s,2
H,CH2N), 7.38(dd,J=8.0,4.5Hz,1H,Ar), 7.75(ddd,J=8.
0,2.0,1.5Hz,1H,Ar), 8.51(dd,J=4.5,1.5Hz,1H,Ar), 8.
57(d,J=2.0Hz,1H,Ar)
【００２５】３−（４−ピリジルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物
３〕 融点: 92.0- 94.0 ℃（分解） IR(KBr): 1740(C=O), 1720(C=O), 1520, 1440, 1400, 1
230, 1140 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.42(s,2H,NCH2CO2), 4.80(s,2
H,CH2N), 7.37(d,J=5.5Hz,2H,Ar), 8.54(d,J=5.5Hz,2H,
Ar)
【００２６】３−（２−チエニルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物
４〕 融点: 180.5-182.5 ℃ IR(KBr): 1734(C=O), 1448, 1431, 1207, 1146, 758 cm
-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.42(s,2H,NCH2CO2), 4.86(s,2H,
CH2N), 5.12(s,2H,OCH2), 6.94(dd,J=5.0,3.5Hz,1H,A
r), 7.04(d,J=3.5Hz,1H,Ar), 7.29(s,5H,Ar), 7.51(d,J
=5.0Hz,1H,Ar)
【００２７】３−〔３−（５−ブロモピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸エチル〔化合物５〕 融点: 137.0-139.0 ℃ IR(KBr): 1731(C=O), 1444, 1236, 1140, 1024 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.40(s,2H,NCH2CO2), 4.82(s,2
H,CH2N), 8.06(dd,J=2.0,1.5Hz,1H,Ar), 8.58(d,J=1.5H
z,1H,Ar), 8.64(d,J=2.0Hz,1H,Ar)
【００２８】３−〔３−（２−クロロピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸エチル〔化合物６〕 融点: 131.0-132.0 ℃ MS m/e: 325(M+) IR(KBr): 1736(C=O), 1425, 1238, 1151, 1074 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.42(s,2H,NCH2CO2), 4.81(s,2
H,CH2N), 7.45(dd,J=7.5,4.5Hz,1H,Ar), 7.97(dd,J=7.
5,1.5Hz,1H,Ar), 8.38(dd,J=4.5,1.5Hz,1H,Ar)
【００２９】３−〔３−（６−クロロピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸エチル〔化合物７〕 融点: 81.0- 83.0 ℃ IR(KBr): 1732(C=O), 1448, 1234, 1028, 768 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.5Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.5Hz,2H,OCH2), 4.39(s,2H,NCH2CO2), 4.81(s,2
H,CH2N), 7.53(d,J=8.0Hz,1H,Ar), 7.84(dd,J=8.0,2.5H
z,1H,Ar), 8.42(d,J=2.5Hz,1H,Ar)
【００３０】３−（２−ピリジルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物
８〕 融点: 122.0-123.0 ℃ IR(KBr): 1734(C=O), 1448, 1236, 770, 513 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.55(s,2H,NCH2CO2), 4.88(s,2
H,CH2N), 7.32(dd,J=7.5,4.5Hz,1H,Ar), 7.46(d,J=7.5H
z,1H,Ar), 7.81(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,Ar), 8.50(d,J=4.5
Hz,1H,Ar)
【００３１】３−（１−ナフチルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物
９〕 融点: 172.0-175.0 ℃ IR(KBr): 1747(C=O), 1734(C=O), 1446, 1232, 1151, 7
97, 575 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.19(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.15
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.43(s,2H,NCH2CO2), 5.22(s,2
H,CH2N), 7.45-7.64(m,4H,Ar), 7.91(d,J=8.6Hz,1H,A
r), 7.98(d,J=8.6Hz,1H,Ar), 8.19(d,J=8.6Hz,1H,Ar)
【００３２】３−（２−ナフチルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル〔化合物
１０〕 融点: 149.0-150.0 ℃ IR(KBr): 1734(C=O), 1446, 1228, 1149, 766 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.19(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.43(s,2H,NCH2CO2), 4.92(s,2
H,CH2N), 7.47(dd,J=8.5,1.8Hz,1H,Ar), 7.52(s,1H,A
r), 7.52(dd,J=9.5,1.8Hz,1H,Ar), 7.86-7.95(m,4H,Ar)
【００３３】３−〔２−（９，１０−アントラキノニ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１１〕 融点: 217.0-218.0 ℃ IR(KBr): 1731(C=O), 1674, 1446, 1298, 1147 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.43(s,2H,NCH2CO2), 4.98(s,2
H,CH2N), 7.88-7.98(m,3H,Ar), 8.18-8.24(m,H,Ar)
【００３４】３−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−
２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチ
ル〔化合物１２〕 融点: 151.5-153.0 ℃ IR(KBr): 1734(C=O), 1446, 1221, 1147, 770 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.47(s,2H,NCH2CO2), 5.25(s,2
H,CH2N), 7.46(ddd,J=7.7,7.7,1.2Hz,1H,Ar), 7.53(dd
d,J=7.7,7.7,1.2Hz,1H,Ar), 7.99(dd,J=7.7,1.2Hz,1H,A
r), 8.11(dd,J=7.7,1.2Hz,1H,Ar)
【００３５】３−（Ｎ−フタルイミドメチル）−２，
４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル
〔化合物１３〕 融点: 197.0-199.0 ℃ IR(KBr): 1743(C=O), 1406, 1336, 1221, 1141, 762,
723 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.19(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.15
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.38(s,2H,NCH2CO2), 5.39(s,2
H,CH2N), 7.82-7.96(m,4H,Ar)
【００３６】３−〔１−（２−ブロモナフチル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸エチル〔化合物１４〕 融点: 184.5-185.5 ℃ IR(KBr): 1736(C=O), 1446, 1227, 1153, 771 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.44(s,2H,NCH2CO2), 5.04(s,2
H,CH2N), 7.56(d,J=8.5Hz,1H,Ar), 7.64(dd,J=7.0,7.0H
z,1H,Ar), 7.72(dd,J=8.5,7.0Hz,1H,Ar), 7.95-8.05(m,
2H,Ar), 8.25(d,J=8.5Hz,1H,Ar)
【００３７】３−〔２−（６−ニトロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１５〕 融点: 183.0-184.0 ℃ IR(KBr): 1743(C=O), 1738(C=O), 1524(NO2), 1444, 13
46(NO2), 1225 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 4.18
(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.48(s,2H,NCH2CO2), 5.34(s,2
H,CH2Ar), 8.19(d,J=9.0Hz,1H,Ar), 8.34(dd,J=9.0,2.4
Hz,1H,Ar), 9.22(d,J=2.4Hz,1H,Ar)
【００３８】３−〔２−（６−メチルベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１６〕 融点: 155.0-156.0 ℃ IR(KBr): 1738(C=O), 1443, 1402, 1234, 1147 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 2.44
(s,3H,CH3), 4.18(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.47(s,2H,NCH
2CO2), 5.21(s,2H,CH2Ar), 7.34(d,J=8.2Hz,1H,Ar), 7.
86(d,J=8.2Hz,1H,Ar), 7.90(s,1H,Ar)
【００３９】３−〔２−（５−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１７〕 融点: 163.0-163.5 ℃ IR(KBr): 1749(C=O), 1734(C=O), 1441, 1226, 1152,
816 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 4.18
(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.47(s,2H,NCH2CO2), 5.26(s,2
H,CH2Ar), 7.53(dd,J=8.5,1.9Hz,1H,Ar), 8.09(d,J=1.9
Hz,1H,Ar), 8.17(d,J=8.5Hz,1H,Ar)
【００４０】３−〔２−（６−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１８〕 融点: 181.0-182.5 ℃. IR(KBr): 1734(C=O), 1444, 1405, 1240, 1148, 815 cm
-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.47(s,2H,NCH2CO2), 5.25(s,2
H,CH2Ar), 7.56(dd,J=8.8,2.2Hz,1H,Ar), 7.99(d,J=8.8
Hz,1H,Ar), 8.29(d,J=2.2Hz,1H,Ar)
【００４１】３−〔２−（４−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物１９〕 融点: 186.5-187.5 ℃ IR(KBr): 1735(C=O), 1729(C=O), 1444, 1403, 1240, 1
147, 1102, 780, 743 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.46(s,2H,NCH2CO2), 5.28(s,2
H,CH2Ar), 7.47(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,Ar), 7.64(d,J=8.0
Hz,1H,Ar), 8.11(d,J=8.0Hz,1H,Ar)
【００４２】３−〔２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物２０〕 融点: 154.0-155.0 ℃ IR(KBr): 1734(C=O), 1447, 1228, 1149, 770 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.46(s,2H,NCH2CO2), 5.23(s,2
H,CH2Ar), 7.39(ddd,J=9.2,9.2,2.5Hz,1H,Ar), 8.01(d
d,J=9.2,5.0Hz,1H,Ar), 8.04(dd,J=9.2,2.5Hz,1H,Ar)
【００４３】３−〔２−（６−メトキシベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物２１〕 融点: 150.5-152.0 ℃ IR(KBr): 1736(C=O), 1443, 1259, 1227, 1146, 825 cm
-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.1Hz,3H,CH3), 3.83
(s,3H,OCH3), 4.17(q,J=7.1Hz,2H,OCH2), 4.46(s,2H,NC
H2CO2), 5.18(s,2H,CH2Ar), 7.11(dd,J=9.0,2.6Hz,1H,A
r), 7.68(d,J=2.6Hz,1H,Ar), 7.86(d,J=9.0Hz,1H,Ar)
【００４４】３−〔２−（５−ブロモベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸エチル〔化合物２２〕 融点: 157.0-158.0 ℃（分解） IR(KBr): 1751(C=O), 1732(C=O), 1444, 1430 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.21(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.18
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.47(s,2H,NCH2CO), 5.26(s,2H,
CH2Ar), 7.64(dd,J=8.6,1.8Hz,1H,ArH), 8.11(d,J=8.6H
z,1H,ArH), 8.22(d,J=1.8Hz,1H,ArH)
【００４５】３−（２−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エ
チル〔化合物２３〕 融点: 173.5-174.5 ℃ MS m/z: 358(M+) IR(KBr): 1735(C=O), 1455, 1320, 1225, 1105 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.22(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.17
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.44(s,2H,NCH2CO2), 4.89(s,2
H,CH2N), 7.54(dd,J=8.0,7.0Hz,1H,ArH), 7.59(d,J=8.0
Hz,1H,ArH), 7.66(dd,J=8.0,7.0Hz,1H,ArH), 7.78(d,J=
8.0Hz,1H,ArH)
【００４６】３−（３−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エ
チル〔化合物２４〕 融点: 109.5-110.5 ℃ MS m/z: 358(M+) IR(KBr): 1730(C=O), 1455, 1439, 1335, 1215 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.41(s,2H,NCH2CO2), 4.86(s,2
H,CH2N), 7.60(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,ArH), 7.64-7.71(m,
2H,ArH), 7.74(s,1H,ArH)
【００４７】３−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エ
チル〔化合物２５〕 融点: 138.0-139.5 ℃ MS m/z: 358(M+) IR(KBr): 2995, 1750(C=O), 1725(C=O), 1450, 1320,
1240, 1120, 775 cm-1 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20(t,J=
7.0Hz,3H,CH3), 4.16(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.41(s,2H,
NCH2CO2), 4.85(s,2H,CH2N), 7.59(d,J=8.0Hz,2H,ArH),
7.74(d,J=8.0Hz,2H,ArH)
【００４８】３−（３−シアノベンジル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸ベンジル〔化合
物２６〕 融点: 148.5-149.0 ℃ IR(KBr): 2235(CN), 1734(C=O), 1446, 1431, 1209, 75
8 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.50(s,2H,NCH2CO2), 4.82(s,2H,
CH2N), 5.20(s,2H,OCH2), 7.33-7.44(m,5H,ArH), 7.57
(dd,J=7.9,7.9Hz,1H,ArH), 7.70(d,J=7.9Hz,1H,ArH),
7.78(d,J=7.9Hz,1H,ArH), 7.87(s,1H,ArH)
【００４９】３−（４−シアノベンジル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸ベンジル〔化合
物２７〕 融点: 120.5-121.0 ℃ IR(KBr): 2190(CN), 1705(C=O), 1420, 1400, 1195, 74
0 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.49(s,2H,NCH2CO2), 4.84(s,2H,
CH2N), 5.20(s,2H,OCH2), 7.30-7.40(m,5H,O-C-Ar), 7.
55(d,J=8.0Hz,2H,ArH), 7.82(d,J=8.0Hz,2H,ArH)
【００５０】３−（３−メトキシカルボニルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エ
チル〔化合物２８〕 融点: 121.0-122.0 ℃ MS m/z: 348(M+) IR(KBr): 1735(C=O), 1445, 1425, 1400, 1255, 1145,
755 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.19(t,J=7.0Hz,3H,C-CH3), 3.86
(s,3H,O-CH3), 4.16(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.39(s,2H,N
CH2CO2), 4.82(s,2H,CH2N), 7.52(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,A
rH), 7.63(d,J=7.5Hz,1H,ArH), 7.90(d,J=7.5Hz,1H,Ar
H), 7.95(s,1H,ArH)
【００５１】３−（３−カルバモイルベンジル）−２，
４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸エチル
〔化合物２９〕 融点: 190.5-192.5 ℃ MS m/z: 333(M+) IR(KBr): 3450(NH2), 1730(C=O), 1645, 1450, 1430, 1
395, 1240 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.19(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.41(s,2H,NCH2CO2), 4.79(s,2
H,CH2N), 7.30-7.58(m,3H,ArH), 7.75(brs,2H,NH2),8.0
3(s,1H,ArH)
【００５２】３−（３−メトキシカボニルベンジル）−
２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸ベン
ジル〔化合物３０〕 融点: 105.0-107.0 ℃（分解） IR(KBr): 1734(C=O), 1448, 1429, 1288, 1207 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.86(s,3H,OCH3), 4.49(s,2H,NCH
2CO2), 4.82(s,2H,CH2N), 5.19(s,2H,OCH2), 7.30-7.40
(m,5H,O-C-Ar), 7.51(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,ArH),7.62(d,
J=7.5Hz,2H,ArH), 7.90(d,J=7.5Hz,1H,ArH), 7.96(s,1
H,ArH)
【００５３】３−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸ベ
ンジル〔化合物３１〕 融点: 141.0-144.0 ℃（分解） MS m/z: 369(M+) IR(KBr): 1735(C=O), 1535(NO2), 1450, 1230 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20(t,J=7.0Hz,3H,CH3), 4.16
(q,J=7.0Hz,2H,OCH2), 4.40(s,2H,NCH2CO2), 4.86(s,2
H,CH2N), 7.70(dd,J=8.0,1.5Hz,1H,ArH), 7.78(d,J=8.0
Hz,1H,ArH), 8.08(d,J=1.5Hz,1H,ArH)
【００５４】実施例２．６ｍＬの酢酸と２ｍＬの濃塩酸
の混合溶液に２．１ｇの化合物１を加えて２時間還流し
た後、減圧下濃縮し、さらに６ｍＬの酢酸と２ｍＬの濃
塩酸を加えて１時間還流した。減圧下濃縮して得られた
残渣に水を加えて沈澱を濾取し、水洗、乾燥した後、エ
タノールより再結晶して、３−〔２−（５−トリフルオ
ロメチルベンゾチアゾリル）メチル〕−２，４，５−ト
リオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物３２〕を得
た。融点: 211.0-212.0 ℃ MS(EI,70eV): 387(M+,72), 258(43), 230(12), 216(1
9), 203(80), 56(100) IR(KBr): 2926(OH), 1741(C=O), 1443, 1421, 1333, 1
149, 1122 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.36(s,2H,NCH2CO2), 5.32(s,2H,
CH2Ar), 7.80(d,J=8.4Hz,1H,Ar), 8.37(s,1H,Ar), 8.39
(d,J=8.4Hz,1H,Ar), 13.47(brs,1H,OH) 元素分析 (C14H8F3N3O5S 0.1H2O): 計算値(C=43.22,H=
2.12,N=10.80), 測定値(C=43.60,H=2.53,N=10.97)
【００５５】同様の方法で以下の化合物が得られた。 ３−（３−ピリジルメチル）−２，４，５−トリオキソ
イミダゾリジン−１−酢酸〔化合物３３〕 融点: 208.5-210.0 ℃（分解） IR(KBr): 3000(OH), 1735(C=O), 1705(C=O), 1605, 14
35, 1255, 1140, 755 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.82(s,2H,
CH2N), 7.49(dd,J=7.5,5.0Hz,1H,Ar), 7.75(d,J=7.5Hz,
1H,Ar), 8.57(d,J=5.0Hz,1H,Ar), 8.63(s,1H,Ar), 13.1
6(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H9N3O5): 計算値(C=50.20,H=3.45,N=15.9
6), 実測値(C=50.12,H=3.59,N=15.80)
【００５６】３−（４−ピリジルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物３４〕 融点: 251.0-252.0 ℃（分解） IR(KBr): 3000(OH), 1740(C=O), 1435, 1400, 1245, 11
40, 755 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.31(s,2H,NCH2CO2), 4.80(s,2H,
CH2N), 7.37(d,J=5.5Hz,2H,Ar), 8.54(d,J=5.5Hz,2H,A
r), 13.30(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H9N3O5): 計算値(C=50.20,H=3.45,N=15.9
6), 実測値(C=50.11,H=3.43,N=15.88)
【００５７】３−（２−チエニルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物３５〕 融点: 205.5-210.0 ℃（分解） IR(KBr): 3000(OH), 1730(C=O), 1590, 1440 cm-1 1 H NMR-(DMSO-d6)δ: 4.30(s,2H,NCH2CO2), 4.90(s,2H,
CH2N), 7.01(dd,J=5.0,3.5Hz,1H,Ar), 7.12(d,J=3.5Hz,
1H,Ar), 7.50(d,J=5.0Hz,1H,Ar)
【００５８】３−〔３−（５−ブロモピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸〔化合物３６〕 融点: 221.0-222.0 ℃ IR(KBr): 3000(OH), 1734(C=O), 1448, 1138, 771 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.82(s,2H,
CH2N), 8.06(s,1H,Ar),8.58(s,1H,Ar), 8.65(s,1H,Ar),
13.41(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H8BrN3O5): 計算値(C=38.62,H=2.36,N=1
2.28), 実測値(C=38.52,H=2.41,N=12.19)
【００５９】３−〔３−（２−クロロピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸〔化合物３７〕 融点: 234.5-236.0 ℃ MS m/z: 297(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1740 (C=O), 1722(C=O), 1437, 12
36, 1151, 754 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.31(s,2H,NCH2CO2), 4.82(s,2H,
CH2N), 7.45(dd,J=8.0,5.0Hz,1H,Ar), 7.96(d,J=8.0Hz,
1H,Ar), 8.38(d,J=5.0Hz,1H,Ar), 13.42(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H8ClN3O5): 計算値(C=44.39,H=2.71,N=1
4.12), 実測値(C=44.44,H=2.71,N=14.10)
【００６０】３−〔３−（６−クロロピリジル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸〔化合物３８〕 融点: 202.0-203.5 ℃ IR(KBr): 3100(OH), 1738(C=O), 1718(C=O), 1601, 14
50, 1390, 760 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.81(s,2H,
CH2N), 7.53(d,J=8.2Hz,1H,Ar), 7.84(dd,J=8.2,1.7Hz,
1H,Ar), 8.42(d,J=2.5Hz,1H,Ar), 13.37(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H8ClN3O5): 計算値(C=44.39,H=2.71,N=1
4.12), 実測値(C=44.68,H=2.93,N=14.12)
【００６１】３−（２−ピリジルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物３９〕 融点: 251.0-253.0 ℃（分解） MS m/z: 363(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1737(C=O), 1450, 1249, 1159, 77
5 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.33(s,2H,NCH2CO2), 4.88(s,2H,
CH2N), 7.32(dd,J=7.5,3.5Hz,1H,Ar), 7.45(d,J=7.5Hz,
1H,Ar), 7.80(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,Ar), 8.50(d,J=3.5H
z,1H,Ar), 13.43(brs,1H,OH) 元素分析 (C11H9N3O5): 計算値(C=50.20,H=3.45,N=15.9
6), 実測値(C=49.92,H=3.37,N=16.08)
【００６２】３−（１−ナフチルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物４０〕 融点: 225.0-228.0 ℃ IR(KBr): 3000(OH), 1738(C=O), 1722(C=O), 1444, 14
00, 1246, 1151, 798 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.34(s,2H,NCH2CO2), 5.21(s,2H,
CH2N), 7.34-7.64(m,4H,Ar), 7.90(d,J=7.9Hz,1H,Ar),
7.98(d,J=7.9Hz,1H,Ar), 8.20(d,J=7.9Hz,1H,Ar), 13.4
2(brs,1H,OH) 元素分析 (C16H12N2O5): 計算値(C=61.54,H=3.87,N=8.
97), 実測値(C=61.28,H=3.94,N=8.89)
【００６３】３−（２−ナフチルメチル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物４１〕 融点: 192.5-194.0 ℃ MS m/z: 312(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1768(C=O), 1738(C=O), 1716(C=
O), 1441, 1402, 1250, 1149, 762 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.42(s,2H,NCH2CO2), 4.92(s,2H,
CH2N), 7.47(dd,J=8.9,2.0Hz,1H,Ar), 7.52(s,1H,Ar),
7.52(dd,J=9.4,2.0Hz,1H,Ar), 7.86-7.94(m,4H,Ar), 1
3.46(brs,1H,OH) 元素分析 (C16H12N2O5): 計算値(C=61.54,H=3.87,N=8.
97), 実測値(C=61.24,H=4.04,N=8.76)
【００６４】３−〔２−（９，１０−アントラキノニ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物４２〕 融点: 236.5-238.5 ℃ IR(KBr): 3100(OH), 1736(C=O), 1674, 1446, 1300, 11
49, 711 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.32(s,2H,NCH2CO2), 4.98(s,2H,
CH2N), 7.86-7.99(m,3H,Ar), 8.13-8.27(m,H,Ar), 13.4
1(brs,1H,OH) 元素分析 (C20H12N2O7 0.5H2O): 計算値(C=59.86,H=3.2
7,N=6.98), 実測値(C=59.91,H=3.42,N=6.82)
【００６５】３−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−
２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化
合物４３〕 融点: 264.0-265.0 ℃（分解） MS m/z: aaa(M+) IR(KBr): 3100(OH), 1736(C=O), 1443, 1402, 1215, 11
49, 763 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.38(s,2H,NCH2CO2), 5.25(s,2H,
CH2N), 7.46(dd,J=7.4,7.4Hz,1H,Ar), 7.52(dd,J=7.4,
7.4Hz,1H,Ar), 7.99(d,J=7.4Hz,1H,Ar), 8.12(d,J=7.4H
z,1H,Ar), 13.43(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H9N3O5S): 計算値(C=48.90,H=2.84,N=1
3.16), 実測値(C=48.92,H=2.90,N=13.06)
【００６６】３−（Ｎ−フタルイミドメチル）−２，
４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物
４４〕 融点: 266.0-268.0 ℃（分解） MS m/z: 331(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1740(C=O), 1412, 1331, 1169, 92
6, 731, 590 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.28(s,2H,NCH2CO2), 5.39(s,2H,
CH2N), 7.85-7.95(m,4H,Ar), 13.41(brs,1H,OH) 元素分析 (C14H9N3O7): 計算値(C=50.77,H=2.74,N=12.6
9), 実測値(C=50.65,H=2.82,N=12.72)
【００６７】３−〔１−（２−ブロモナフチル）メチ
ル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢
酸〔化合物４５〕 融点: 205.0-210.0 ℃（分解） MS m/z: 392(M+(81Br)), 392(M+(79Br)) IR(KBr): 3000(OH), 1738(C=O), 1720(C=O), 1433, 11
53, 760 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.33(s,2H,NCH2CO2), 5.04(s,2H,
CH2N), 7.55(d,J=8.9Hz,1H,Ar), 7.64(dd,J=8.1,7.4Hz,
1H,Ar), 7.72(dd,J=8.1,7.4Hz,1H,Ar), 7.98(d,J=8.1H
z,1H,Ar), 8.00(d,J=8.1Hz,1H,Ar), 8.25(d,J=8.9Hz,1
H,Ar), 13.46(brs,1H,OH) 元素分析 (C16H11BrN2O5): 計算値(C=49.13,H=2.83,N=
7.16), 実測値(C=48.89,H=2.97,N=6.98)
【００６８】３−〔２−（６−ニトロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物４６〕 融点: 130.0-131.0 ℃ (分解) MS(EI,70eV): 364(M+,79), 235(44), 207(11), 180(4
7), 56(100) IR(KBr): 3000(OH), 1745(C=O), 1734(C=O), 1525(N
O2), 1435, 1344(NO2) cm-11H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.36
(s,2H,NCH2CO2), 5.34(s,2H,CH2Ar), 8.19(d,J=9.0Hz,1
H,Ar), 8.34(dd,J=9.0,2.3Hz,1H,Ar), 9.21(d,J=2.3Hz,
1H,Ar), 13.47(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H8N4O7S): 計算値(C=42.86,H=2.21,N=1
5.38), 実測値(C=42.90,H=2.33,N=15.15)
【００６９】３−〔２−（６−メチルベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物４７〕 融点: 277.0-278.0 ℃ MS(EI,70eV): 333(M+,100), 204(50), 176(24), 162(2
6), 149(86), 56(63) IR(KBr): 3000(OH), 1738(C=O), 1441, 1402, 1213, 11
51, 764 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.44(s,3H,CH3), 4.35(s,2H,NCH2
CO2), 5.21(s,2H,CH2Ar), 7.34(d,J=8.3Hz,1H,Ar), 7.8
6(d,J=8.3Hz,1H,Ar), 7.89(s,1H,Ar), 13.47(brs,1H,O
H) 元素分析 (C14H11N3O5S): 計算値(C=50.45,H=3.33,N=1
2.61), 実測値(C=50.39,H=3.30,N=12.66)
【００７０】３−〔２−（５−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物４８〕 融点: 265.0-268.0 ℃ (分解) MS(EI,70eV): 355(M+(37Cl),21), 353(M+(35Cl),59), 2
24(44), 196(20), 182(19), 169(64), 56(100) IR(KBr): 3006(OH), 1782(C=O), 1741(C=O), 1429, 13
51, 1213, 1120, 886, 799, 758 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.36(s,2H,NCH2CO2), 5.26(s,2H,
CH2Ar), 7.52(dd,J=8.6,2.0Hz,1H,Ar), 8.10(d,J=2.0H
z,1H,Ar), 8.16(d,J=8.6Hz,1H,Ar), 13.45(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H8ClN3O5S): 計算値(C=44.14,H=2.28,N=
11.88), 実測値(C=44.20,H=2.46,N=11.80)
【００７１】３−〔２−（６−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物４９〕 融点: 265.0-266.0 ℃ MS(EI,70eV): 355(M+(37Cl),32), 353(M+(35Cl),82), 2
26(20), 224(52), 196(23), 182(25), 171(28), 169(7
6), 56(100) IR(KBr): 3000(OH), 1746(C=O), 1734(C=O), 1435, 13
98, 1345, 1143, 1117,757 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.36(s,2H,NCH2CO2), 5.25(s,2H,
CH2Ar), 7.56(d,J=8.7Hz,1H,Ar), 7.99(d,J=8.7Hz,1H,A
r), 8.29 (s,1H,Ar), 13.45(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H8ClN3O5S): 計算値(C=44.14,H=2.28,N=
11.88), 実測値(c=43.98,H=2.27,N=11.89)
【００７２】３−〔２−（４−クロロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物５０〕 融点: 238.0-240.0 ℃ MS(EI,70eV): 355(M+(37Cl),32), 353(M+(35Cl),82), 2
26(16), 224(41), 196(17), 182(17), 171(24), 169(6
4), 56(100) IR(KBr): 2900(OH), 1732(C=O), 1442, 1401, 1201, 11
46, 1108, 778, 762, 607 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.35(s,2H,NCH2CO2), 5.27(s,2H,
CH2Ar), 7.47(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,Ar), 7.63(d,J=8.0H
z,1H,Ar), 8.11(d,J=8.0Hz,1H,Ar), 13.41(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H8ClN3O5S): 計算値(C=44.14,H=2.28,N=
11.88), 実測値(C=44.32,H=2.47,N=11.56)
【００７３】３−〔２−（６−フルオロベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物５１〕 融点: 261.0-262.0 ℃ MS(EI,70eV): 337(M+,72), 208(57), 180(30), 166(3
4), 153(100) IR(KBr): 2900(OH), 1744(C=O), 1721(C=O), 1521, 143
9, 1406, 1204, 1154, 1116, 769, 631 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.34(s,2H,NCH2CO2), 5.22(s,2H,
CH2Ar), 7.34-7.41(m,1H,Ar), 7.97-8.06(m,2H,Ar), 1
3.43(brs,1H,OH) 元素分析 (C13H8FN3O5S): 計算値(C=46.29,H=2.39,N=1
2.46), 実測値(C=46.59,H=2.59,N=12.68)
【００７４】３−〔２−（６−メトキシベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物５２〕 融点: 270.0-271.0 ℃ MS(EI,70eV): 349(M+,100), 220(47), 192(28), 178(2
8), 165(74), 56(53) IR(KBr): 3000(OH), 1734(C=O), 1443, 1421, 1223, 1
149 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.83(s,3H,OCH3), 4.34(s,2H,NCH
2CO2), 5.18(s,2H,CH2Ar), 7.11(dd,J=8.9,2.4Hz,1H,A
r), 7.67(d,J=2.4Hz,1H,Ar), 7.87(d,J=8.9Hz,1H,Ar) 元素分析 (C14H11N3O6 0.1H2O): 計算値(C=47.89,H=3.2
2,N=12.97), 実測値(C=47.87,H=3.10,N=11.53)
【００７５】３−〔２−（５−ブロモベンゾチアゾリ
ル）メチル〕−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン
−１−酢酸〔化合物５３〕 融点: 272.0-273.0 ℃（分解） MS(EI,70eV) m/z: 293(M+,10), 275(4), 157(100), 136
(36), 120(28), 90(54),74(47), 56(43) IR(KBr): 3000(OH), 1740(C=O), 1428, 1400, 1211 cm
-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.34(s,2H,NCH2CO), 5.26(s,2H,C
H2Ar), 7.64(dd,J=8.6,1.6Hz,1H,ArH), 8.11(d,J=8.6H
z,1H,ArH), 8.23(d,J=1.6Hz,1H,ArH), 13.20(brs,1H,CO
OH) 元素分析 (C13H8BrN3O5S): 計算値(C=39.21,H=2.03,N=
10.55), 実測値(C=39.41,H=1.86,N=10.12)
【００７６】３−（２−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸
〔化合物５４〕 融点: 217.0-219.0 ℃ MS m/z: 262(M+) IR(KBr): 3100(OH), 1720(C=O), 1445, 1425, 1310, 11
80, 1150, 1105, 765 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.33(s,2H,NCH2CO2), 4.90(s,2H,
CH2N), 7.61-7.43(m,2H,ArH), 7.66(dd,J=8.5,7.0Hz,1
H,ArH), 7.78(d,J=8.5Hz,1H,ArH), 13.40(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H9F3N2O5): 計算値(C=47.28,H=2.75,N=8.
48), 実測値(C=47.35,H=2.84,N=8.40)
【００７７】３−（３−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸
〔化合物５５〕 融点: 190.0-192.5 ℃ MS m/z: 330(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1730(C=O), 1455, 1440, 1335, 1
225, 1100 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.32(s,2H,NCH2CO2), 4.87(s,2H,
CH2N), 7.60(dd,J=7.5,7.5Hz,1H,ArH), 7.64-7.72(m,2
H,ArH), 7.74(s,1H,ArH), 13.44(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H9F3N2O5): 計算値(C=47.28,H=2.75,N=8.
48), 実測値(C=47.17,H=2.61,N=8.31)
【００７８】３−（４−トリフルオロメチルベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸
〔化合物５６〕 融点: 190.0-192.0 ℃ MS m/z: 330(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1715(C=O), 1440, 1325, 1140, 1
065 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.85(s,2H,
CH2N), 7.58(d,J=7.9Hz,2H,ArH), 7.73(d,J=7.9Hz,2H,A
rH), 13.45(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H9F3N2O5): 計算値(C=47.28,H=2.75,N=8.
48), 実測値(C=47.14,H=2.75,N=8.41)
【００７９】３−（３−シアノベンジル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物５７〕 融点: 181.0-181.5 ℃ MS m/z: 287(M+) IR(KBr): 3100(OH), 2231(CN), 1738(C=O), 1714(C=O),
1446, 1257, 1151 cm-11H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.28(s,2
H,NCH2CO2), 4.82(s,2H,CH2N), 7.58(dd,J=7.3,7.3Hz,1
H,ArH), 7.71(d,J=7.3Hz,1H,ArH), 7.78(d,J=7.3Hz,1H,
ArH), 7.85(s,1H,ArH), 13.48(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H9N3O5): 計算値(C=54.36,H=3.16,N=14.6
3), 実測値(C=54.36,H=3.13,N=14.57)
【００８０】３−（４−シアノベンジル）−２，４，５
−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物５８〕 融点: 175.0-176.0 ℃ MS m/z: 287(M+) IR(KBr): 3000(OH), 2250(CN), 1730(C=O), 1440, 140
0, 1205, 760 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.30(s,2H,NCH2CO2), 4.85(s,2H,
CH2N), 7.56(d,J=7.9Hz,2H,ArH), 7.84(d,J=7.9Hz,2H,A
rH), 13.41(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H9N3O5): 計算値(C=54.36,H=3.16,N=14.6
3), 実測値(C=53.98,H=3.24,N=14.42)
【００８１】３−（３−カルボキシベンジル）−２，
４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物
５９〕 融点: 244.5-245.0 ℃ MS m/z: 287(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1730(C=O), 1705(C=O), 1450, 143
0, 1400, 1260, 1155 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.81(s,2H,
CH2N), 7.50(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,ArH), 7.59(d,J=8.0H
z,1H,ArH), 7.88(d,J=8.0Hz,1H,ArH), 7.94(s,1H,ArH),
13.14(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H10N2O7): 計算値(C=50.99,H=3.29,N=9.
15), 実測値(C=50.87,H=3.40,N=9.08)
【００８２】３−（３−カルバモイルベンジル）−２，
４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化合物
６０〕 融点: 234.5-236.0 ℃ IR(KBr): 3450(NH2), 3000(OH), 1730(C=O), 1450, 14
25, 1400, 1145, 765 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.30(s,2H,NCH2CO2), 4.39(s,2H,
CH2N), 7.60-7.29(m,3H,ArH), 7.74(brs,2H,NH2), 8.00
(s,1H,ArH), 13.32(brs,1H,COOH) 元素分析 (C13H11N3O6): 計算値(C=51.15,H=3.63,N=1
3.77), 実測値(C=50.74,H=3.62,N=13.48)
【００８３】３−（３−メトキシカボニルベンジル）−
２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸〔化
合物６１〕 融点: 89.0-90.0 ℃（分解） MS m/z: 332(M+) IR(KBr): 3100(OH), 1728(C=O), 1443, 1406, 1302, 12
09, 1149, 756 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.86(s,3H,OCH3), 4.30(s,2H,NCH
2CO2), 4.82(s,2H,CH2N), 7.52(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,O-C
-Ar), 7.63(d,J=8.0,2H,ArH), 7.90(d,J=8.0Hz,1H,Ar
H), 7.96(s,1H,ArH), 13.39(brs,1H,COOH) 元素分析 (C14H12N2O7): 計算値(C=52.51,H=3.77,N=8.
49), 実測値(C=52.60,H=3.77,N=8.49)
【００８４】３−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）
−２，４，５−トリオキソイミダゾリジン−１−酢酸
〔化合物６２〕 融点: 178.0-181.0 ℃（分解） MS m/z: 332(M+) IR(KBr): 3000(OH), 1730(C=O), 1710(C=O), 1535(N
O2), 1435, 1345(NO2), 1255, 1145 cm-1 1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.29(s,2H,NCH2CO2), 4.86(s,2H,
CH2N), 7.70(dd,J=8.0,1.5Hz,1H,ArH), 7.78(d,J=8.0H
z,1H,ArH), 8.06(d,J=1.5Hz,1H,ArH) 元素分析 (C12H8ClN3O7): 計算値(C=42.19,H=2.36,N=1
2.30), 実測値(C=42.10,H=2.37,N=12.26)
【００８５】
【作用】以下に、本発明化合物の薬理作用について述べ
る。 （１）アルドース還元酵素阻害作用 ラット水晶体より調製したアルドース還元酵素を用い
て、本発明化合物のアルドース還元酵素阻害作用を調べ
た。即ち、リン酸緩衝液、ＮＡＤＰＨ及びアルドース還
元酵素から成る反応系に、被検薬を加え、数分間吸光度
の安定を確認した後、グリセルアルデヒドを添加して３
４０ｎｍの吸光度の経時的な減少を測定することにより
被検薬のアルドース還元酵素に対する阻害能を測定し
た。
【００８６】結果の一例を第１表に示す。尚、表中のア
ルドース還元酵素に対する阻害率は、被検薬濃度１×１
０-7Ｍにおける値である。
【表１】
【００８７】
【発明の効果】以上の薬理試験の結果から明らかなよう
に、本発明パラバン酸誘導体は優れたアルドース還元酵
素阻害作用を示し、且つ毒性が低く、糖尿病合併症に対
する医薬として非常に有用なものである。即ち、細胞内
ソルビトールの過剰蓄積に起因する糖尿病性神経障害、
糖尿病性白内障或いは糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、
糖尿病性皮膚障害等の糖尿病性細小血管症など各種糖尿
病合併症を治療、予防するための薬剤として有用であ
る。
【００８８】ラット腎臓のアルデヒド還元酵素に対する
本発明化合物の阻害作用を、１×１０-4Ｍの被検薬濃度
にて測定したが、ほとんど阻害はみられなかった。この
ように、糖尿病合併症を誘因するソルビトールの産生に
関与するアルドース還元酵素に対して高い酵素選択性を
有する本発明化合物は、低毒性で安全性が高いため、長
期投与を要する慢性的な上記疾患の治療に特に有利であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 409/06 ２３３ 409/06 ２３３ 417/06 ２３３ 417/06 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 213:16 233:96） (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:61 233:96） (Ｃ０７Ｄ 409/06 233:96 333:10） (Ｃ０７Ｄ 417/06 233:96 277:64） (Ｃ０７Ｄ 417/06 233:96 277:68） (72)発明者 永木 康弘 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内

Claims (6)

    【整理番号】 ＰＣ−２４８ 【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表されるパラバン酸誘導
    体及びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基又はベンジル基を表
    し、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ
    基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基又は
    ニトロ基及びハロゲンで置換されているフェニル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよ
    いベンゾチアゾリル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで
    置換されていてもよいナフチル基若しくはピリジル基、
    アントラキノニル基、フタルイミド基又はチエニル基を
    表し、ｎは１乃至３の整数である。〕
  2. 【請求項２】 Ｘが低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及び／又はハロゲ
    ンで置換されていてもよいベンゾチアゾリル基である請
    求項１記載のパラバン酸誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｘがニトロ基及び／又はハロゲンで置換
    されていてもよいナフチル基である請求項１記載のパラ
    バン酸誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｘがニトロ基及びハロゲンで置換されて
    いるフェニル基である請求項１記載のパラバン酸誘導
    体。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）で表されるパラバン酸誘導
    体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有
    効成分として含有する糖尿病合併症治療剤。 【化２】 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基又はベンジル基を表
    し、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ
    基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基又は
    ニトロ基及びハロゲンで置換されているフェニル基、低
    級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよ
    いベンゾチアゾリル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで
    置換されていてもよいナフチル基若しくはピリジル基、
    アントラキノニル基、フタルイミド基又はチエニル基を
    表し、ｎは１乃至３の整数である。〕
  6. 【請求項６】 一般式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基又はベンジル基を表
    し、ｎは１乃至３の整数である。〕で表される化合物と
    一般式(III）： 【化４】 〔式中、Ｘはトリフルオロメチル基、シアノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基
    又はニトロ基及びハロゲンで置換されているフェニル
    基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されてい
    てもよいベンゾチアゾリル基、ニトロ基及び／又はハロ
    ゲンで置換されていてもよいナフチル基若しくはピリジ
    ル基、アントラキノニル基、フタルイミド基又はチエニ
    ル基を表し、Ｒ1 は水酸基、ハロゲン、低級アルキル−
    ＳＯ2 −Ｏ−基又は低級アルキル基で置換されていても
    よいフェニル−ＳＯ2 −Ｏ−基を表す。〕で表される化
    合物とを縮合反応させ、所望に応じてさらに加水分解す
    ることを特徴とする一般式（Ｉ）で表されるパラバン酸
    誘導体の製造方法。 【化５】 〔式中、Ｒ、Ｘ、ｎは上記と同様である。〕
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