JPH0967248A - 口腔粘膜付着製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 良好な成形性を有し，かつ、口腔内粘膜に長
時間安定した付着性を有し，さらに薬物の放出性を制御
することのできる口腔内粘膜付着製剤を提供すること。 【解決手段】 天然高分子物質として公知のジェランガ
ムを含有する口腔粘膜付着製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、口腔内粘膜に良好な付
着性を有する医薬品製剤に関する。詳しくは、天然高分
子物質として知られるジェランガムを含有せしめること
により、良好な成形性、付着性を有する口腔粘膜付着製
剤に関する。

【０００２】

【背景技術】口腔粘膜付着製剤は、医薬品等を基剤に含
有させたものを口腔粘膜に貼付し、薬物を口腔粘膜から
吸収させる目的で用いられる。口腔粘膜付着製剤には、
「薬物の徐放性や局所滞留性がよい」、「嚥下障害の患
者や消化管手術を施した嚥下不可の患者にとっても投与
が容易である」などの特徴がある。また、「吸収開始が
早いために作用発現が迅速で、初回通過代謝を回避する
ことができる」こともその利点としてあげられる。従
来、種々の材料が口腔粘膜付着製剤として検討されてき
たが、口腔粘膜付着製剤は口腔内粘膜に直接作用するも
のであるため、人体に対して無害であるとともに口腔内
に長時間安定に付着していること等が必要となる。

【０００３】従来、口腔粘膜付着製剤には、その特徴を
生かすための改善がなされているものとして、ペクチン
を用いて口腔薬基剤の口腔内付着時間を増大させ、使用
感を改善したもの（特公平２−５９８０４号公報参
照）、プルランを用いて口腔粘膜或いは歯肉に付着させ
ることによって、長時間に亘って薬物の一定量を放出せ
しめるようにしたもの（特開昭６３−２５０３１８号公
報及び特開昭６３−２５０３１９号公報参照）、同じく
プルランを用いてシート状にした口腔粘膜付着製剤（特
公平４−４２９６号公報及び特公平２−３７７８４号公
報参照）、ハイドロコロイド及びプルランを用いて口腔
内の損傷患部に貼付する徐放性口腔内軟膏製剤（特開昭
６３−１５２３１１号公報参照）あるいは水溶性セルロ
ース誘導体を用いた口腔内粘膜付着性フィルム製剤（特
開平３−２４６２２０号公報）等が提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】

イ．上記特公平２−５９８０４号の口腔薬基剤は、１５
０メッシュより細かい粒度のペクチンを５〜６０％配合
させた口腔薬基剤であり、口腔内付着時間を増大させ、
使用感を改善したものとして優れた製剤であるが、口腔
薬基剤としての付着時間は満足すべきものではない。 ロ．上記特開昭６３−２５０３１８号及び特開昭６３−
２５０３１９号の口腔内製剤は、プルランと薬効成分
（塩化リゾチーム、ニフェジピン等）とを必須成分とす
る口腔内投与製剤に関するものであり、かかる製剤は、
口腔粘膜或いは歯肉に付着させ、長時間に亘って一定量
の薬物を放出させるという特徴を有するものであるが、
イ．同様に口腔薬基剤としての口腔内付着時間は満足す
べきものではない。

【０００５】ハ．上記特公平４−４２９６号の口腔粘膜
製剤は、粘着剤としてプルランを用いて、口腔粘膜に貼
付した際に、優れた形態安定性を有し、粘膜への密着
性、柔軟性、薬効持続性に優れた製剤を提案している
が、剤型がシート状であるため、薬物の含有量が少な
く、また短時間で溶解してしまう等使用目的が限定され
る。 ニ．上記特開昭６３−１５２３１１号の徐放性製剤は、
ハイドロコロイド及びプルランを用いた徐放性口腔内軟
膏製剤であり、これを口腔内の損傷患部に貼付すること
により口腔粘膜に刺激を与えないという利点を有する
が、軟膏製剤は口腔内では流出しやすく薬物を長時間に
亘って所定部位に保持することができないという欠点を
有する。 ホ．上記特開平３−２４６２２０号の製剤は、水溶性セ
ルロース誘導体にガム物質を配合させた基剤を粘膜付着
層と粘膜非付着層とを積層した口腔内粘膜付着性フィル
ム製剤であり、口腔内粘膜に適応した場合に、ズレ、剥
離、他部位への移行がなく、口腔内粘膜への付着性に優
れているものであるが、製造する場合は複雑な工程を要
し、経済的には不利な点を有する。

【０００６】本発明は、従来の口腔内粘膜付着製剤が上
記の如き問題を有することに鑑みなされたものであり、
その目的とするところは、これら課題を改善せしめた口
腔内粘膜付着製剤、すなわち良好な成形性を有し、口腔
内粘膜に長時間安定して付着し、さらに薬物を徐放的に
放出せしめることのできる口腔内粘膜付着製剤を提供す
ることにある。

【０００７】

【発明の開示】本発明者らは、従来、錠剤等の結合剤と
して用いられているジェランガムの口腔内粘膜への付着
性につき鋭意検討した結果、良好な成形性を有し、口腔
内粘膜に長時間の付着性を示し、さらに薬物を徐放的に
放出するという、従来の口腔粘膜付着製剤の有していた
問題点が改善された製剤の開発に成功した。本発明は、
かかる知見に基づいたものである。すなわち、本発明
は、ジェランガムを含有する口腔粘膜付着製剤を提供す
るものであり、さらに本発明は、ジェランガムとペクチ
ン、キトサンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スから選ばれる１種とを含有する口腔粘膜付着製剤を提
供するものである。以下、本発明を詳細に説明する。

【０００８】本発明に用いられるジェランガム（Ｇｅｌ
ｌａｎ ｇｕｍ）は、一般に入手可能なものでよい。ジ
ェランガムは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｌｏｄｅａ
（ＡＴＣＣ３１４６１）の好気的発酵によって得られた
細胞外多糖類であり、微生物産生粘質物に分類されるハ
イドロコロイドで、その主成分は２：１：１の割合のグ
ルコース、ラムノース及びグルクロン酸から構成される
ヘテロ多糖類である。また、ジェランガムは、水溶性
で、人体に無害（経口急性毒性 ＬＤ５０５ｇ／Ｋｇ
以上（ラット））の無味無臭の物質であり、耐熱性、耐
酵素性、粘性、伸展性、耐酸・耐アルカリに優れた物質
である。ジェランガムの水溶液はカチオンの存在により
ゲル化することが知られ、食品、化粧品、歯科用製品、
接着剤等にゲル化剤として多く用いられているが、従
来、口腔粘膜付着製剤には用いられていない。

【０００９】また、本発明に用いられるジェランガム
は、その塩も含まれる。ジェランガムは、構造中にカル
ボキシル基を有することから、種々の塩を形成すること
が知られている。例えば、イオン交換カラムを用いるこ
とにより、ナトリウムなどの塩を得ることができ、それ
らの塩も本発明に用いることができる物質である。

【００１０】本発明に係る口腔粘膜付着製剤に用いられ
る薬物としては、種々の医薬品を用いることができる。
例えば、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ブロモクリプチ
ン、ニフェジピン、塩酸ブプレノルフィン、硝酸イソソ
ルビド、ニトログリセリン、ニコランジル、メシル酸ジ
ヒドロエルゴトキシン、ピンドロール、シサプリド、ア
ルプロスタジルアルファデクス、臭化水素フェノテロー
ル、塩酸オンダンセトロンなどを挙げることができる。

【００１１】本発明の口腔粘膜付着製剤には種々の添加
物を加えることもできる。例えば、キトサン、でんぷ
ん、ペクチン、ＨＰＭＣ、アルギン酸ナトリウムなどの
医療用製剤に一般的に用いられる基剤、トラガント末、
アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのよ
うな結合剤、結晶セルロース、マンニトールのような賦
形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、ア
ルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又はサッカリンのよう
な甘味剤、ペパーミント、ハッカ油又はチェリーのよう
な香味剤あるいは防腐剤などが挙げられる。

【００１２】本発明の口腔粘膜付着製剤の剤形は、医療
分野で用いられる一般的な剤形にすることもできる。す
なわち、錠剤タイプ以外にも貼付剤、フィルム状又はシ
ート状などに製剤することができる。また、これらの剤
形を構成するジェランガムと他の基剤または添加物は、
均一構造である必要はなく、また含有する薬剤やジェラ
ンガムと他の添加物の混合割合を目的に合わせて変化さ
せたり、又は多層構造を形成することも任意である。

【００１３】例えば、本発明の製剤を口腔粘膜に付着さ
せ、薬物をその付着面である口腔粘膜からのみ吸収をさ
せる場合は、吸着面でない側を薬物が透過しにくい材質
で構成することにより目的を達成できる。逆に口腔内全
体へ薬物を放出させるためには、付着面に薬物非透過性
の材質を用いることにより、またさらにどちら側にも薬
物を放出させる場合には、透過性の材質のものが用いら
れる。すなわち、本発明の付着製剤は、製剤の構造によ
り薬物の放出方向を任意に制御することができるもので
ある。

【００１４】また、薬物の異なる濃度の層を重ねること
により、薬物の放出速度を制御することもできる。例え
ば、薬物濃度の濃い層を放出側の表面にし、層が深くな
るに従い徐々に濃度を希くした製剤は、口腔粘膜に貼付
後、薬物の放出は初期に濃度が高くなり、後は徐々に薬
物を放出することにより、口腔内の局所または全身の血
中濃度を長時間一定に保つことができる。

【００１５】また、用いる材料によっては、口腔内に付
着された製剤が薬物放出と同時または薬物放出後に溶
け、最終的には口腔内に残留するものがなくなる製剤と
することができる。この製剤は、使用後、残留物をわざ
わざ取り外す手間がいらなくなるという利点を有する。
このように用いる材質やその構造を変えることにより、
種々の目的にあった剤形のものとすることが可能であ
る。

【００１６】上記のような製剤を得るためのジェランガ
ムと他の基剤または添加物との配合割合は、その目的に
よって種々のものが可能であるが、好ましくは、ジェラ
ンガムの配合割合が２５〜７５％、さらに好ましくは４
０〜６０％が良い。

【００１７】本発明の口腔粘膜付着製剤は、口腔内であ
れば特定の場所に限定されない。例えば、頬の内側、歯
肉、舌下などに付着または貼付することができる。ま
た、製剤の形によっては頬の内側と歯茎の間に挟むよう
にして付着することもできる。

【００１８】

【作用】本発明に係る口腔粘膜付着製剤は、実施例１で
示すように、通常入手可能なジェランガムを、適当な賦
形剤及び薬剤と混合し、打錠機等で直接圧縮することに
より、容易に製造することができる。さらに得られた製
剤は、良好な成形性を有し、口腔内粘膜に長時間安定し
た付着性を示し、さらに薬物を徐放的に放出するとい
う、従来の口腔粘膜付着製剤にはない多くの利点を有し
ている。すなわち、実施例２の硬度試験は、成形性を示
す一つの試験例であり、硬度３〜４以上の製剤が良好な
成形性を示すと一般に理解されている。各実施例の結果
が示すように本発明による製剤は良好な成形性を有する
ことが理解される。また、実施例３の粘膜付着性試験は
本発明製剤が良好な粘膜付着性を有していることを示す
ものである。

【００１９】以下、実施例、比較例並びに実験例を掲げ
さらに本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例により限定されるものではない。

【実施例１】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）５０部、ジェランガム５０部を混合し、打錠機
で直接圧縮することにより、錠剤（直径１０ｍｍ、厚さ
１．０ｍｍ）を得た。同様にしてキトサン、トラガン
ト、ペクチン等を用い、また、薬物として塩酸ジルチア
ゼムを用いることにより、表１に示した組成でそれぞれ
錠剤を得た。

【００２０】

【表１】表１

【００２１】

【比較例】実施例１と同様にキトサン、トラガント、ペ
クチン等を、薬物として塩酸ジルチアゼムを用いること
により、表２に示した組成でそれぞれ錠剤を得た。

【００２２】

【表２】表２

【００２３】

【実験例１】 ［硬度試験］ 試験方法 実施例９、１０及び比較例１８、２０で調製した各錠剤
の硬度を、モンサント硬度計により測定した。その測定
結果を表３に示す。

【００２４】

【表３】表３ 本発明による製剤は、比較例に比べて高い硬度を有する
ことが認められた。

【００２５】

【実験例２】 ［粘膜付着性試験］ 試験方法 錠剤の粘膜付着力を、バネ秤に接続した試験製剤をラッ
ト腹膜に付着させ、一定速度で引き離し、試験製剤がラ
ット腹膜から離脱するときの秤にかかる力を測定した。
すなわち、Ｗｉｓｔａｒ 系雄性ラット（体重 ２５０
〜３００ｇ）をネンブタール麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ）
下、正中線切開し、なるべく広範囲にわたって腹膜を摘
出した。直ちに生理食塩液で３回洗浄し、試験に用い
た。ポリプロピレン製キャップ（３８ｍｍ×内径１９ｍ
ｍ；マルエム社製）にシアノアクリル酸系接着剤で試験
製剤を付着させた。ラット摘出腹膜の皮膚面を塩化ビニ
ル製支持板に付着させた。試験製剤を少量の水で濡ら
し、ラットから摘出した腹膜に付着させ、 ２００ｇの
おもりで３０秒間押さえた。１分後にバネ秤に試験製剤
を接続し、ラボジャッキを用いて一定速度（２ｇ／ｓｅ
ｃ、１．５ｍｍ／ｓｅｃ）で引き離し、試験製剤がラッ
ト腹膜から離脱するときの秤にかかる力を測定し、粘膜
付着力とした。その測定結果を表４に示す。

【００２６】

【表４】表４ 注）「アフタッチ」（商品名）＝口内炎治療剤で、主薬
であるトリアムシノロンアセトニドと粘膜付着性高分子
であるヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシビニ
ルポリマーの混合物が配合されている。 ４ 表４から明らかなとおり、本発明による製剤は、市
販品に比べて強い粘膜付着力を有することが認められ
た。

【００２７】

【実験例３】 ［薬物放出試験］ 試験方法 日本薬局方溶出試験法（パドル法）により、錠剤からの
薬物放出性を検討した。試験液に精製水１０００ｍｌ
（３７℃）を用いて、撹拌回転数１５０ｒｐｍで行っ
た。試験製剤は精製水でしめらせ、容器の底から７．５
ｃｍの高さに付着させた。経時的に一定量（５ｍｌ）の
試験液を採取し、直ちに同容量の精製水（３７℃）を加
えた。試験液を２３７ｎｍの波長で紫外部の吸光度測定
を行い、錠剤からの薬物放出の割合を算出した。その測
定結果を後掲図１に示す。図１から明らかなように、本
発明による製剤は、比較例に比べて徐放性に優れている
ことが認められた。

【００２８】

【発明の効果】本発明の口腔内粘膜付着製剤は、実施例
に示すように、良好な成形性を有し、口腔内粘膜に長時
間安定した付着性を示し、さらに薬物を徐放的に放出す
るという利点がある。また、口腔内の一定個所に製剤が
留まるため、使用感が良い。さらに、従来用いられてい
た粘膜付着製剤に比べ、一日の服用回数を減少させるこ
とが可能であり、かつ薬物の血中濃度を長時間一定量に
維持することができるという利点を有するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬物放出試験の結果を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 土井 憲豪 埼玉県朝霞市根岸台７丁目25番地11号 (72)発明者 芹沢 功 埼玉県大宮市飯田110番地53号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジェランガムを含有することを特徴とす
   る口腔粘膜付着製剤。
2. 【請求項２】 ペクチン、キトサンまたはヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースから選ばれる１種とジェランガ
   ムとを含有することを特徴とする口腔粘膜付着製剤。