JPH0967250A - メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症治療剤 - Google Patents

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症治療剤

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JPH0967250A
JPH0967250A JP7224025A JP22402595A JPH0967250A JP H0967250 A JPH0967250 A JP H0967250A JP 7224025 A JP7224025 A JP 7224025A JP 22402595 A JP22402595 A JP 22402595A JP H0967250 A JPH0967250 A JP H0967250A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lupron
therapeutic agent
mrsa
staphylococcus aureus
methicillin
Prior art date
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Pending
Application number
JP7224025A
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English (en)
Inventor
Hiroyasu Tobe
広康 戸部
Yoshifumi Muraki
祥文 村木
Kunikazu Sakai
邦和 酒井
Susumu Arai
進 新井
Satoko Nakajima
聡子 中嶋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis KK
Original Assignee
Hoechst Japan Ltd
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症に対し
て副作用が少なく、効果の高い治療剤を提供することに
ある。 【解決手段】 ルプロン、コルプロンおよびアドルプロ
ンからなる群から選択される1種または2種以上の化合
物を有効成分として含有するメチシリン耐性黄色ブドウ
球菌感染症治療剤。ルプロン、コルプロンおよびアドル
プロンはホップの抽出成分であるβ酸に属する化合物で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、メチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aur
eus: MRSA)感染症治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術およびその問題点】MRSAは、現在、医
療の現場で最も重要視されている菌である。第一、第二
世代セフェム剤は、グラム陽性菌の黄色ブドウ球菌に有
効であったが、第三世代はグラム陰性菌に対する効力を
強化したため逆にグラム陽性菌への効力が落ち、さらに
その大量投与での突然変異でMRSAが急増した。
【0003】MRSAはβラクタム系抗生物質の主な作
用標的である細胞壁合成に関与するペニシリン結合タン
パク(PBP)に変異を有する菌で、βラクタム系抗生
物質によって新規の親和性の低いPBP(PBP2′)
が誘導的に産生されることが耐性の本質であり、βラク
タム系抗生物質はこのPBP(PBP2′)に結合親和
性を示さないために、MRSAは細胞壁を繕い、菌は分
裂増殖可能となる。特に最近問題なのは、コアグラーゼ
II型MRSAの増加で、いずれのβラクタム系抗生物質
でも簡単に誘導され、かつショック症状を引き起こすと
言われている。MRSAの病院内伝播力は非常に強力
で、特に問題なのは、未熟児、経管栄養や高カロリー輸
液を受けている患者、寝たきり老人や免疫不全患者、大
手術を受けた患者などが発症する。MRSAは外科手術
後の感染等、医療施設内での重大な感染症であり、いま
や、医学上の問題に止まらず、社会問題となっている。
その治療剤としてはバンコマイシン(vancomycin)等の
ごく少数が使用されているに過ぎず、またバンコマイシ
ンの副作用として聴覚や腎臓機能への障害が報告されて
いる(医学のあゆみ(1993)vol.166, p335)。更に、
現在使用中の治療剤に対する耐性菌の出現する可能性が
常にある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、MRSA感染症に対して、副作用が少なく、効果の
高い新たな治療薬を提供することである。さらに詳しく
は本発明は、バンコマイシンの如く副作用が強い薬剤で
はなく、より安全で異なる作用機序をもつMRSA感染
症治療剤を提供することを目的とする。
【0005】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
の結果、ホップ抽出物に含まれるβ酸がMRSAに対
し、殺菌作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。β酸がグラム陽性菌に有効であることは、文献上
(Agric. Biol. Chem. (1985) vol.49, p399-403)知ら
れているが、MRSAに対する効果については、今まで
全く知られていなかった。ホップは元来、薬草として知
られており、ビールの醸造に長年使用されてきているの
で、ホップに含まれているβ酸は安全性が高いと考えら
れる。このβ酸には主にルプロン(lupulon:式I)、コ
ルプロン(colupulon:式II)およびアドルプロン(adlupu
lon:式III)が含まれていることが知られている。
【0006】
【化1】
【0007】これらのβ酸の構造は、現在治療に用いら
れているバンコマイシンや臨床試験中のテイコプラニン
(teicoplanin)などのグリコペプチド(glycopeptid
e)構造とは全く異なっている。近い将来、バンコマイ
シンおよびテイコプラニンに対する耐性菌が出現した場
合にも、それらの耐性菌に対してβ酸が有効であると十
分予想される。β酸の持つ6員環構造が抗菌活性発現に
重要な構造と言われている(Hoppe-Seyler's Zeitschri
ft fuer Physiologische Chemie (1974) vol.335 p125
0)。
【0008】β酸は天然原料のホップからの精製によ
り、また知られている化学構造式より有機合成すること
により産生できる。今回、有機合成したルプロンをろ紙
に吸収させ、黄色ブドウ球菌をシート状に増殖させた寒
天培地に乗せた。その結果、ろ紙の周囲に溶菌ゾーンが
形成されることを見い出し、本発明を完成した。β酸は
MRSA感染症の治療剤として使用できる。MRSA感
染症の治療には水溶性注射液又は水溶性点滴液として全
身性投与することができる。
【0009】注射用製剤としては、例えば注射用粉末製
剤とすることが出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤
例えばマンニトール、ショ糖、乳糖、マルトース、ブド
ウ糖、フルクトース糖の1種又は2種以上を加えて水で
溶解し、バイアル又はアンプルに分注した後、凍結乾燥
し、密封して製剤とすることができる。その他にも全身
性投与として、微粒子のエアロゾル製剤として、経鼻ま
たは経肺的に投与することができる。
【0010】本発明の医薬の投与量としては、投与法、
患者の年齢、体重、症状等によって異なるが、通常は成
人一日当たり0.05g〜2g(約0.75mg〜30mg/
kg/日)の範囲が好ましい。以下に実施例により本発明
を詳述する。なお、本発明はこれらの実施例により限定
されるものではない。
【0011】
【実施例】
実施例1 ルプロンの合成及び確認 (1) ルプロンの有機合成 60%NaH油拡散物441mg(11.1mmol, 2.06
当量)を窒素雰囲気下に石油エーテル(5mL×3回)で
油分を除去した。これに氷冷撹拌下に無水メタノール1
0mLを加えた。氷冷下にイソバレロイルフロログルシノ
ール1.135g(5.400mmol)のメタノール(6.
0mL)溶液を5分間で加えた。さらに10分間撹拌の
後、3−メチル−1−クロロ−2−ブテン1.205g
(11.52mmol,2.13当量)のメタノール(7.0m
L)溶液を20分間で加え、さらに1時間撹拌を続け
た。飽和塩化アンモニウム水溶液50mLを加え、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水て洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し粗生成物として赤
色油状物1.752gを得た。これをシリカゲルカラム
クロマト(石油エーテル/エーテル)で分離精製し黄色
結晶としてルプロン549mgを得た(収率24.5
%)。
【0012】
【化2】
【0013】(2) ルプロンの1H−NMRスペクトル1 H−NMRδ(CDCl3)0.96(6H,d,J=
6.6Hz),1.56(12H,s),1.78(6
H,s),2.11(1H,m),2.60(4H,b
m),2.92(2H,d,J=6.9Hz),3.19
(2H,d,J=7.3Hz),4.79(2H,b
t),5.11(1H,bt)。
【0014】実施例2 ルプロンの各種細菌に対する最小発育阻止濃度(MI
C)測定 MICの測定は、日本化学療法学会標準法(Chemothera
py (1981) vol.29, p.76)に従った薬剤2倍希釈系列の
寒天平板希釈法で測定した。すなわち、使用培地は、例
えば感受性測定用寒天培地である変法ミュラー・ヒント
ン培地(日水製薬株式会社より購入)を用いた。
【0015】ルプロンをエタノールに溶解させて10mg
/mlの溶液を作製し、これを用いて2倍段階希釈系列を
作製した。このルプロンの2倍段階希釈系列を直径90
mm×高さ15mmシャーレーに0.4mlと、オートクレー
ブ滅菌後、50℃で保温した感受性測定用寒天培地の1
0mlをそれぞれ分注し、混合固化した(ルプロンの最終
薬剤濃度は400、200、100、50、25、1
2.5、6.25、3.13μg/mlの薬剤添加培地を作製
した)。
【0016】被検菌は、例えば、感受性測定用ブイヨン
(日水製薬株式会社より購入)を用い、37℃、一夜培
養後、感受性測定用ブイヨンで約106コロニーフォー
ミングユニット(Colony-forming unit:以下CFUと
略す)/mlに希釈し、菌接種装置(ミクロプランター、
佐久間製作所製)で薬剤2倍希釈系列の薬剤添加培地に
5μl(約104CFU/spot)接種した。MICは
37℃、20時間培養後、肉眼的に菌の発育が認められ
なかった最小薬剤濃度をMICとした。
【0017】使用菌株としては、日本各地の病院から分
離されたMRSA25株、メチシリン感受性黄色ブドウ
球菌(Methicillin-susceptible Staphylococcus aureu
s:MSSA)25株および標準菌株18株を用いた。ル
プロンのMRSAに対するMICは3.13〜6.25μ
g/mlの抗菌活性を示した。結果は表1に示す。
【0018】
【表1】 被検菌株名 MIC(μg/ml) MRSA HL 1163 6.25 HL 1165 6.25 HL 1168 6.25 HL 1169 3.13 HL 1173 3.13 HL 1174 6.25 HL 1176 6.25 HL 1177 6.25 HL 1178 6.25 HL 1182 3.13 HL 1183 6.25 HL 1184 6.25 HL 1185 3.13 HL 1187 6.25 HL 1192 3.13 HL 1194 3.13 HL 1195 3.13 HL 1197 3.13 HL 1198 6.25 HL 1201 6.25 HL 1207 3.13 HL 1216 3.13 HL 1217 3.13 HL 1218 3.13 HL 1222 3.13
【0019】β酸のMSSAに対するMICは3.13
〜6.25μg/mlの抗菌活性を示した。結果を表2に示
す。
【0020】
【表2】 被検菌株名 MIC(μg/ml) MSSA HL 1159 6.25 HL 1160 6.25 HL 1161 6.25 HL 1162 3.13 HL 1164 6.25 HL 1166 6.25 HL 1167 6.25 HL 1170 6.25 HL 1171 6.25 HL 1172 6.25 HL 1175 6.25 HL 1179 6.25 HL 1180 6.25 HL 1181 6.25 HL 1186 3.13 HL 1188 6.25 HL 1189 6.25 HL 1190 6.25 HL 1191 6.25 HL 1193 6.25 HL 1196 6.25 HL 1199 6.25 HL 1200 6.25 HL 1202 6.25 HL 1203 6.25
【0021】以上のようにルプロンはMRSAとMSS
Aで感受性に差はなく、耐性株も全く認められなかっ
た。
【0022】ルプロンの標準菌株における抗菌スペクト
ルは、グラム陽性菌のみに抗菌活性を示し、ルプロンの
黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、ミクロコッカス・ル
テウス、および枯草菌のMICは3.13〜6.25μg
/mlであった。また、グラム陰性菌およびカンジダ・ア
ルビカンス(真菌)とサッカロマイセス・セレビシエ
(酵母)のMICは400μg/ml以上と抗菌活性を示
さなかった。結果を表3に示す。
【0023】
【表3】 被 検 菌 株 名 MIC(μg/ml) 黄色ブドウ球菌 FDA 209PJC−1 3.13 黄色ブドウ球菌 ATCC 25923 3.13 表皮ブドウ球菌 ATCC 12228 6.25 表皮ブドウ球菌 IAM 12013 3.13 ミクロコッカス・ルテウス ATCC 9341 6.25 枯草菌 ATCC 6633 3.13 大腸菌 NIHJ JC−2 >400 肺炎桿菌 ATCC 10031 >400 ネズミチフス菌 ATCC 14028 >400 セラチア・マルセッセンス ATCC 8100 >400 緑膿菌 ATCC 9027 >400 エンテロバクター・エロゲネス ATCC 13048 >400 エンテロバクター・クロアカエ ATCC 23355 >400 シトロバクター・フロインディイ ATCC 8090 >400 ハフニア・アルベイ ATCC 11604 >400 カンジタ・アルビカンス C−a−21 >400 カンジタ・アルビカンス C−a−30 >400 サッカロマイセス・セレビシエ ATCC 9763 >400
【0024】
【発明の効果】本発明によって提供されるβ酸、特にル
プロンは、MRSA感染症治療剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 新井 進 埼玉県川越市南台1丁目3番地2 ヘキス トジャパン株式会社医薬研究開発本部内 (72)発明者 中嶋 聡子 埼玉県川越市南台1丁目3番地2 ヘキス トジャパン株式会社医薬研究開発本部内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ルプロン、コルプロンおよびアドルプロ
    ンより成る群から選ばれた1種または2種以上の化合物
    を有効成分として含有するメチシリン耐性黄色ブドウ球
    菌(MRSA)感染症治療剤。
  2. 【請求項2】 ルプロンを有効成分として含有する請求
    項1のMRSA感染症治療剤。
  3. 【請求項3】 コルプロンを有効成分として含有する請
    求項1のMRSA感染症治療剤。
  4. 【請求項4】 アドルプロンを有効成分として含有する
    請求項1のMRSA感染症治療剤。
  5. 【請求項5】 ルプロン、コルプロンおよびアドルプロ
    ンの混合物を有効成分として含有する請求項1のMRS
    A感染症治療剤。
  6. 【請求項6】 ホップを抽出して得られたルプロン、コ
    ルプロンおよびアドルプロンの混合物を有効成分として
    含有する請求項1のMRSA感染症治療剤。
  7. 【請求項7】 ホップを抽出して得られたβ酸を有効成
    分として含有する請求項1のMRSA感染症治療剤。
JP7224025A 1995-08-31 1995-08-31 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症治療剤 Pending JPH0967250A (ja)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017625A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel remedies for infectious diseases
US6547971B2 (en) 2000-03-08 2003-04-15 Hercules Incorporated Methods of using hop acids to control organisms
JP2006512184A (ja) * 2002-05-07 2006-04-13 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク 標的化気管支内療法のための方法、装置、および製剤
EP1920777A1 (de) * 2006-11-13 2008-05-14 Aslieh Dr. Nookandeh-Baumgärtner Extraktionsverfahren zur klassifizierten Gewinnung und Trennung von pflanzlichen Inhaltsstoffen und deren Verwendung

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WO2008058694A1 (de) * 2006-11-13 2008-05-22 Aslieh Nookandeh-Baumgaertner Extraktionsverfahren zur klassifizierten gewinnung und trennung von pflanzlichen inhaltsstoffen und deren verwendung

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