JPH0967340A - Ｎ−（２−プロペノイル）グアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 特異性に優れ副作用の無いＮａ⁺／Ｈ⁺交換体
阻害薬の創製。例えば，高血圧，不整脈，狭心症等の予
防・治療剤。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−（２−
プロペノイル）グアニジン誘導体又はその塩。 （式中、Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって，水素原子，ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はハロゲ
ン原子 Ｒ³，Ｒ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子
で置換されてもよい低級アルキル基，低級アルコキシ
基，ハロゲン原子，ニトロ基，シアノ基，アミノ基，モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカノイル
アミノ基，低級アルカノイルオキシ基，水酸基，メルカ
プト基，低級アルキルチオ基，低級アルキルスルホニル
基等 Ｒ⁵：水素原子，ハロゲン原子で置換されてもよい低級
アルキル基，低級アルキルスルホニル基又はアラルキル
基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，医薬，特にＮａ⁺
／Ｈ⁺交換体の阻害作用を有するＮ−（２−プロペノイ
ル）グアニジン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】細胞内で起こる諸反応は，ｐＨによって
影響を受けており，Ｈ⁺濃度勾配はＡＴＰ合成の原動力
になっている。従って，正確な細胞機能が営まれるため
には細胞内ｐＨが正確に制御されることが必要である。
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体は細胞内ｐＨの制御を司る機構の一種
であるが，近年，各種生理活性物質による細胞の活性化
に密接に関与していることが明らかとなった。更に，Ｎ
ａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性亢進が，ある種の病態の発症や維
持あるいは悪化に係わっていることがわかり注目されて
いる。例えば，虚血再潅流心筋障害及び再潅流不整脈
（Scholtz W. et alBr. J. Pharmacol. 109, 562(199
3)），高血圧（Rosskof D. et al Hypertens.21, 607(1
993)），心肥大（de la Sierra A. et al Circulation
88, 1628(1993)），血管平滑筋増殖（Kranzhofer R. et
al Circ. Res. 73, 246(1993)），糖尿病合併症（Cane
ssa M. et al Hypertens. 11, 823(1993)），エンドセ
リンによる気管支収縮（Battistini B. et al Biochem.
Biophys. Res. Commun., 175,583(1991)），グルタミ
ン酸誘発神経細胞死（Manev H. et al Neuropharmacol.
29, 1103(1990)），骨吸収（Hall T. J. et al Bioche
m. Biophs. Res. Commun. 188, 1097(1992)）等，様々
な病態，生理活性との関連が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害
薬としては，Ｋ⁺保持性利尿薬の一種であるアミロライ
ドが古くから知られており，アミロライドが抗不整脈作
用を有することも報告されている（Mol. Pharmacol. 2
5, 131-136(1984)）。しかし，作用の特異性の点で問題
があり，抗不整脈効果を示す一方降圧及び塩分排泄性作
用をも有し，これらが不整脈治療の好ましくない副作用
となっている。

【０００４】更にアミロライド誘導体がＮａ⁺／Ｈ⁺交換
体阻害活性及び抗不整脈作用を示すことについて報告さ
れている（例えば，J. Membrane Biol. 105, 1-21(198
8)）。また最近になって，インドロイルグアニジン誘導
体がＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性及び抗不整脈作用を有す
ることが報告されている（EP 622358)。しかし，本発明
化合物は２−プロペノイル基を有することによりインド
ロイルグアニジン誘導体と構造を異にする。今なお，特
異性に優れ副作用の無いＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害薬の創製
が切望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は，下記一般式
（Ｉ）で示されるＮ−（２−プロペノイル）グアニジン
誘導体又はその塩に関する。

【０００６】

【化２】

【０００７】（ただし，式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子
で置換されてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子 Ｒ³，Ｒ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子
で置換されてもよい低級アルキル基，低級アルケニル
基，低級アルキニル基，シクロアルキル基，低級アルコ
キシ基，低級アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコ
キシカルボニル基，カルボキシル基，ハロゲン原子，ニ
トロ基，シアノ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基，低級アルカノイル基，低級アルカノイル
アミノ基，低級アルカノイルオキシ基，水酸基，メルカ
プト基，低級アルキルチオ基，低級アルキルスルホニル
基，アミノスルホニル基，モノ若しくはジ低級アルキル
アミノスルホニル基，低級アルキルスルホニルアミノ
基，低級アルキルスルホニルモノ低級アルキルアミノ
基，カルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキルア
ミノカルボニル基 Ｒ⁵：水素原子，ハロゲン原子で置換されてもよい低級
アルキル基，低級アルキルスルホニル基又はアラルキル
基） また，本発明によれば，上記Ｎ−（２−プロペノイル）
グアニジン誘導体又はその塩を含有することを特徴とす
る医薬が提供される。更に，本発明によれば，上記Ｎ−
（２−プロペノイル）グアニジン誘導体又はその塩を有
効成分とすることを特徴とするＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害剤
が提供される。

【０００８】Ｒ¹が水素原子のときには，本発明化合物
（Ｉ）は，下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示され
る。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の意
味を有する。） 下記一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で示されるグアニジン
誘導体又はその塩が好ましい。

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は前記の意
味を有する。Ｒ²がハロゲン原子で置換されてもよい低
級アルキル基を意味し，かつ，Ｒ⁵がハロゲン原子で置
換されてもよい低級アルキル基，低級アルキルスルホニ
ル基又はアラルキル基を意味することが好ましい。Ｒ²
がフッ素原子で置換されてもよいメチル基，エチル基，
プロピル基又はイソプロピル基を意味し，かつ，Ｒ⁵が
フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基を意味す
ることが更に好ましい。）

【００１３】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると，次の通りである。本明細書中，「低級」なる
語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖
を意味する。従って，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，若しくはＲ
⁵の「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基」の「低級アルキル基」としては，具体的には例えば
メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブ
チル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−
ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル
基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−
メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシ
ル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メ
チルペンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメ
チルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジ
メチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−
ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エ
チルブチル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリ
メチルプロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル
基，１−エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−
２−メチルプロピル基等が挙げられる。

【００１４】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴若しくはＲ⁵の「ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」の「ハロ
ゲン原子」又はＲ¹，Ｒ²，Ｒ³若しくはＲ⁴の「ハロゲン
原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨ
ード原子が挙げられる。Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴又はＲ⁵の
「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」の
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子が好ましい。Ｒ
¹，Ｒ²，Ｒ³又はＲ⁴の「ハロゲン原子」としては，塩素
原子又は臭素原子が好ましい。

【００１５】従って，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴又はＲ⁵の
「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」
は，トリフルオロメチル基，クロロメチル基，ジクロロ
メチル基，クロロフルオロメチル基，クロロフルオロブ
ロモメチル基，ブロモメチル基，ヨードメチル基，１−
フルオロ−２−ブロモエチル基，１，２−ジクロロエチ
ル基等を包含する。トリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ¹としては，水素原子が好ましく，Ｒ²としては，フッ
素原子で置換されてもよいメチル基，エチル基，プロピ
ル基又はイソプロピル基が好ましい。

【００１６】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルケニル基」は炭素
数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり，
具体的にはビニル基，アリル基，１−プロペニル基，イ
ソプロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３
−ブテニル基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メ
チルアリル基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メ
チルアリル基，１，１−ジメチルビニル基，１−ペンテ
ニル基，２−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペ
ンテニル基，３−メチル−１−ブテニル基，３−メチル
−２−ブテニル基，３−メチル−３−ブテニル基，２−
メチル−１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル
基，２−メチル−３−ブテニル基，１−メチル−１−ブ
テニル基，１−メチル−２−ブテニル基，１−メチル−
３−ブテニル基，１，１−ジメチルアリル基，１，２−
ジメチル−１−プロペニル基，１，２−ジメチル−２−
プロペニル基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エ
チル−２−プロペニル基，１−ヘキセニル基，２−ヘキ
セニル基，３−ヘキセニル基，４−ヘキセニル基，５−
ヘキセニル基，１，１−ジメチル−１−ブテニル基，
１，１−ジメチル−２−ブテニル基，１，１−ジメチル
−３−ブテニル基，３，３−ジメチル−１−ブテニル
基，１−メチル−１−ペンテニル基，１−メチル−２−
ペンテニル基，１−メチル−３−ペンテニル基，１−メ
チル−４−ペンテニル基，４−メチル−１−ペンテニル
基，４−メチル−２−ペンテニル基，４−メチル−３−
ペンテニル基等を挙げることができる。

【００１７】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルキニル基」は，炭
素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であっ
て，エチニル基，１−プロピニル基，２−プロピニル
基，１−ブチニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル
基，１−メチル−２−プロピニル基，１−ペンチニル
基，２−ペンチニル基，３−ペンチニル基，４−ペンチ
ニル基，３−メチル−１−ブチニル基，２−メチル−３
−ブチニル基，１−メチル−２−ブチニル基，１−メチ
ル−３−ブチニル基，１，１−ジメチル−２−プロピニ
ル基，１−ヘキシニル基，２−ヘキシニル基，３−ヘキ
シニル基，４−ヘキシニル基，５−ヘキシニル基等を例
示することができる。Ｒ³又はＲ⁴の「シクロアルキル
基」は，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基
であり，例えば，シクロプロピル基，シクロブチル基，
シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル
基，シクロオクチル基が挙げられる。

【００１８】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルコキシ基」として
は，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロ
ポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブト
キシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミ
ルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブト
キシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプ
ロポキシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１９】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルコキシ低級アルコ
キシ基」とは，前記「低級アルコキシ基」を置換基とし
て有する低級アルコキシ基をいい，具体的にはメトキシ
メトキシ基，エトキシメトキシ基，プロポキシメトキシ
基，イソプロポキシメトキシ基，ブトキシメトキシ基，
イソブトキシメトキシ基，ペンチルオキシメトキシ基，
ヘキシルオキシメトキシ基，メトキシエトキシ基，エト
キシエトキシ基，プロポキシエトキシ基等が挙げられ
る。

【００２０】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルコキシカルボニル
基」としては，メトキシカルボニル基，エトキシカルボ
ニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカル
ボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ
ニル基，ペンチルオキシカルボニル基，ヘキシルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。

【００２１】Ｒ³又はＲ⁴の「モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基」としては，炭素数１〜６個の直鎖状又は分
枝状のアルキル基を有するアミノ基である。ジ低級アル
キルアミノ基のとき，二つのアルキル基は同一でもよけ
れば，異なっていてもよい。「モノ低級アルキルアミノ
基」としては，例えば，メチルアミノ基，エチルアミノ
基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチル
アミノ基，イソブチルアミノ基，ｓｅｃ−ブチルアミノ
基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ペンチルアミノ基，イ
ソペンチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，ｔｅｒｔ
−ペンチルアミノ基，１−メチルブチルアミノ基，２−
メチルブチルアミノ基，１，２−ジメチルプロピルアミ
ノ基，ヘキシルアミノ基，イソヘキシルアミノ基，１−
メチルペンチルアミノ基，２−メチルペンチルアミノ
基，３−メチルペンチルアミノ基，１，１−ジメチルブ
チルアミノ基，１，２−ジメチルブチルアミノ基，２，
２−ジメチルブチルアミノ基，１，３−ジメチルブチル
アミノ基，２，３−ジメチルブチルアミノ基，３，３−
ジメチルブチルアミノ基，１−エチルブチルアミノ基，
２−エチルブチルアミノ基，１，１，２−トリメチルプ
ロピルアミノ基，１，２，２−トリメチルプロピルアミ
ノ基，１−エチル−１−メチルプロピルアミノ基，１−
エチル−２−メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。

【００２２】「ジ低級アルキルアミノ基」としては，例
えば，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピ
ルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ
基，ジイソブチルアミノ基，ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基，ジペンチルア
ミノ基，ジイソペンチルアミノ基，ジネオペンチルアミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基等が挙げられ
る。また，メチルエチルアミノ基，メチルプロピルアミ
ノ基，メチルイソプロピルアミノ基，メチルブチルアミ
ノ基，メチルイソブチルアミノ基等のメチル低級アルキ
ルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，エチルイソプロ
ピルアミノ基，エチルブチルアミノ基，エチルイソブチ
ルアミノ基，エチルｓｅｃ−ブチルアミノ基等のエチル
低級アルキルアミノ基等が挙げられる。

【００２３】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルカノイル基」とし
ては，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチ
リル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル
基，ピバロイル基，ヘキサノイル基等が挙げられる。

【００２４】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルカノイルアミノ
基」としては，ホルミルアミノ基，アセチルアミノ基，
プロピオニルアミノ基，ブチリルアミノ基，イソブチリ
ルアミノ基，バレリルアミノ基，イソバレリルアミノ
基，ピバロイルアミノ基，ヘキサノイルアミノ基，Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。

【００２５】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルカノイルオキシ
基」としては，ホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロ
ピオニルオキシ基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオ
キシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピ
バロイルオキシ基，ヘキサノイルオキシ基等が挙げられ
る。

【００２６】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルキルチオ基」とし
ては，具体的には例えばメチルチオ基，エチルチオ基，
プロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，
イソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ−
ブチルチオ基，ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，
ネオペンチルチオ基，ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基，１−
メチルブチルチオ基，２−メチルブチルチオ基，１，２
−ジメチルプロピルチオ基，ヘキシルチオ基，イソヘキ
シルチオ基，１−メチルペンチルチオ基，２−メチルペ
ンチルチオ基，３−メチルペンチルチオ基，１，１−ジ
メチルブチルチオ基，１，２−ジメチルブチルチオ基，
２，２−ジメチルブチルチオ基，１，３−ジメチルブチ
ルチオ基，２，３−ジメチルブチルチオ基，３，３−ジ
メチルブチルチオ基，１−エチルブチルチオ基，２−エ
チルブチルチオ基，１，１，２−トリメチルプロピルチ
オ基，１，２，２−トリメチルプロピルチオ基，１−エ
チル−１−メチルプロピルチオ基，１−エチル−２−メ
チルプロピルチオ基等が挙げられる。

【００２７】Ｒ³，Ｒ⁴又はＲ⁵の「低級アルキルスルホ
ニル基」としては，具体的には例えばメチルスルホニル
基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソ
プロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチ
ルスルホニル基，ｓｅｃ−ブチルスルホニル基，ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルホニル基，ペンチルスルホニル基，イソ
ペンチルスルホニル基，ネオペンチルスルホニル基，ｔ
ｅｒｔ−ペンチルスルホニル基，１−メチルブチルスル
ホニル基，２−メチルブチルスルホニル基，１，２−ジ
メチルプロピルスルホニル基，ヘキシルスルホニル基，
イソヘキシルスルホニル基，１−メチルペンチルスルホ
ニル基，２−メチルペンチルスルホニル基，３−メチル
ペンチルスルホニル基，１，１−ジメチルブチルスルホ
ニル基，１，２−ジメチルブチルスルホニル基，２，２
−ジメチルブチルスルホニル基，１，３−ジメチルブチ
ルスルホニル基，１−エチルブチルスルホニル基，２−
エチルブチルスルホニル基，１，１，２−トリメチルプ
ロピルスルホニル基，１，２，２−トリメチルプロピル
スルホニル基，１−エチル−１−メチルプロピルスルホ
ニル基，１−エチル−２−メチルプロピルスルホニル基
等が挙げられる。

【００２８】Ｒ³又はＲ⁴の「モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノスルホニル基」とは，アミノスルホニル基の１
つ又は２つの水素原子が低級アルキル基で置換された基
を意味し，一般式−ＳＯ₂−ＮＲＲ’で示される（Ｒは
低級アルキル基，Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基を
意味する。）。ジ低級アルキルアミノスルホニル基のと
き，二つのアルキル基は同一でもよければ，異なってい
てもよい。「モノ低級アルキルアミノスルホニル基」と
しては，具体的には例えばＮ−メチルアミノスルホニル
基，Ｎ−エチルアミノスルホニル基，Ｎ−プロピルアミ
ノスルホニル基，Ｎ−イソプロピルアミノスルホニル
基，Ｎ−ブチルアミノスルホニル基，Ｎ−イソブチルア
ミノスルホニル基，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニ
ル基，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基，Ｎ−
ペンチルアミノスルホニル基，Ｎ−ヘキシルアミノスル
ホニル基等が挙げられる。

【００２９】「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」と
しては，例えば，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル
基，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニ
ル基，Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノスルホニル基，Ｎ，
Ｎ−ジペンチルアミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジイソペ
ンチルアミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルア
ミノスルホニル基，Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）
アミノスルホニル基等が挙げられる。また，Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノスルホニル基，Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルアミノスルホニル基，Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノスルホニル基，Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノスルホニル基等のＮ−メチル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノスルホニル基，Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノスル
ホニル基，Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノスルホ
ニル基，Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノスルホニル基等
のＮ−エチル−Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル基等
が挙げられる。

【００３０】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルキルスルホニルア
ミノ基」は，アミノ基の１つの水素原子が低級アルキル
スルホニル基で置換された基を意味し，一般式−ＮＨ−
ＳＯ₂−Ｒで示される（Ｒは低級アルキル基を意味す
る。）。具体的には例えばメチルスルホニルアミノ基，
エチルスルホニルアミノ基，プロピルスルホニルアミノ
基，イソプロピルスルホニルアミノ基，ブチルスルホニ
ルアミノ基，イソブチルスルホニルアミノ基，ｓｅｃ−
ブチルスルホニルアミノ基，ペンチルスルホニルアミノ
基，ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

【００３１】Ｒ³又はＲ⁴の「低級アルキルスルホニルモ
ノ低級アルキルアミノ基」は，アミノ基の２個の水素原
子がそれぞれ低級アルキルスルホニル基及び低級アルキ
ル基で置換された基を意味し，一般式−ＮＲ−ＳＯ₂−
Ｒ’で示される（Ｒ及びＲ’は同一又は異なって低級ア
ルキル基を意味する。）。「低級アルキルスルホニルモ
ノ低級アルキルアミノ基」としては，具体的には例えば
Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基，Ｎ−エチ
ルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基，Ｎ−プロピルスル
ホニル−Ｎ−メチルアミノ基，Ｎ−イソプロピルスルホ
ニル−Ｎ−メチルアミノ基，Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ
−メチルアミノ基，Ｎ−イソブチルスルホニル−Ｎ−メ
チルアミノ基，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルホニル−Ｎ−メ
チルアミノ基，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−Ｎ−
メチルアミノ基，Ｎ−ペンチルスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ基，Ｎ−ヘキシルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ
基等のＮ−低級アルキルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ
基，Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ基，Ｎ−
エチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ基，Ｎ−プロピル
スルホニル−Ｎ−エチルアミノ基等のＮ−低級アルキル
スルホニル−Ｎ−エチルアミノ基，Ｎ−メチルスルホニ
ル−Ｎ−プロピルアミノ基，Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ
−イソプロピルアミノ基，Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−
ブチルアミノ基等が挙げられる。

【００３２】「モノ低級アルキルアミノカルボニル基」
は，一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲで示される基であり（Ｒ
は低級アルキル基を意味する。），具体的には，Ｎ−メ
チルアミノカルボニル基，Ｎ−エチルアミノカルボニル
基，Ｎ−プロピルアミノカルボニル基，Ｎ−イソプロピ
ルアミノカルボニル基，Ｎ−ブチルアミノカルボニル
基，Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基等が挙げられ
る。

【００３３】「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」
は，一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’で示される基であり
（Ｒ及びＲ’は同一又は異なって低級アルキル基を意味
する。），具体的には，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニル基，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基，Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基，Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００３４】Ｒ⁵の「アラルキル基」とは前記「低級ア
ルキル基」の任意の水素原子が「アリール基」で置換さ
れた基を意味する。ここで，「アリール基」は，芳香族
炭化水素基を意味するが，炭素数６乃至１４個のアリー
ル基が好ましい。具体的には，フェニル基，ナフチル
基，アントリル基，フェナントリル基が好ましく，更に
好ましくはフェニル基又はナフチル基である。「アラル
キル基」としては，具体的にはベンジル基，ナフチルメ
チル基等が挙げられる。

【００３５】なお，本明細書において，Ｒ³及びＲ⁴の結
合手の表示は，Ｒ³及びＲ⁴がインドール環の何れの環に
結合してもよいことを表す。本発明化合物は，幾何異性
体を有し，本発明はこれら幾何異性体の混合物や単離さ
れたものを包含する。本発明化合物は，不斉炭素原子を
有する場合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在
しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離され
たものを包含する。

【００３６】また，本発明化合物は，酸付加塩を形成す
る場合がある。塩としては，具体的に塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，
クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アス
パラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が
挙げられる。

【００３７】さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及
びその塩の各種の溶媒和物や結晶多形の物質をも包含す
る。

【００３８】（製造法）本発明化合物及びその塩は，そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の合成法を適用して製造することができる。

【００３９】

【化５】

【００４０】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は，
前記の意味を有する。Ｘは，水酸基，ハロゲン原子，低
級アルコキシ基，アラルキルオキシ基等の求核試薬によ
って容易に置換しうる脱離基を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（ＩＩ）で示される３−
インドリル−２−プロペン酸又はその反応性誘導体とグ
アニジンとを反応させることにより製造することができ
る。３−インドリル−２−プロペン酸誘導体（ＩＩ）が
水酸基，アミノ基等の反応に活性な官能基を有する場合
には，これらの官能基を予め保護基で保護しておき，本
反応を実施した後に保護基を除去することにより本発明
化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４１】カルボン酸の反応性誘導体としては，酸ハ
ロゲン化物，酸無水物，活性エステル，低級アルキルエ
ステル，酸アジド等が挙げられる。酸ハロゲン化物とし
ては，酸クロリド，酸ブロミド等が挙げられる。

【００４２】酸無水物としては，対称酸無水物又は混合
酸無水物が用いられ，混合酸無水物の具体例としてはク
ロロ炭酸エチル，クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ
炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物，クロロ炭酸ベ
ンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合
酸無水物，クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリ
ールエステルとの混合酸無水物，イソ吉草酸，ピバリン
酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられ
る。

【００４３】活性エステルとしては，ｐ−ニトロフェニ
ルエステル，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル，
ペンタフルオロフェニルエステル，２，４，５−トリク
ロロフェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステ
ル，シアノメチルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステ
ル，８−ヒドロキシキノリンエステル，２−ヒドロキシ
フェニルエステル，２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ
フェニルエステル，２−ヒドロキシピリジンエステル，
２−ピリジルチオールエステル，１−ベンゾトリアゾリ
ルエステル等が挙げられる。

【００４４】このようなカルボン酸の反応性誘導体は，
通常行われる一般的方法に従って，対応するカルボン酸
から容易に得ることができる。

【００４５】酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる
場合には，塩基又は過剰のグアニジンの存在下，溶媒中
で冷却下ないし室温で行うことができる。塩基として
は，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等の無機塩基，
又は，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプ
ロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジ
ン，４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。

【００４６】溶媒としては，例えば，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒，テトラヒドロ
フラン，１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒，ジク
ロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒，ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒，ピリジン等の
塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で，又
は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種
類等に従い適宜選択されるべきである。

【００４７】エステル誘導体と反応させる場合には，等
モルないし過剰のグアニジンの存在下，溶媒中で冷却下
ないし室温ないし加熱下で行うことができる。溶媒とし
ては，例えば，テトラヒドロフラン，１，２−ジメトキ
シエタン，１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド
系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で，又は２
種以上混合して用いられる。他のエステルの場合には，
例えば，メタノール，エタノール，イソプロパノール等
のアルコール系溶媒，テトラヒドロフラン，１，２−ジ
メトキシエタン，１，４−ジオキサン等のエーテル系溶
媒，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等の
アミド系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で，
又は２種以上混合して用いられる。場合によっては，溶
媒留去後，１３０℃付近にて短時間加熱することもでき
る。

【００４８】Ｘが水酸基の場合には，３−インドリル−
２−プロペン酸（ＩＩ）とグアニジンとを，好ましくは
縮合剤の存在下，不活性溶媒中室温又は加熱下反応させ
る。縮合剤としては，例えば，ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ），ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＰＣ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ），ベンゾトリアゾ
ール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ），ジフェニル
ホスホニルアジド（ＤＰＰＡ），１，１’−カルボニル
ビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられる。
場合によっては，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ），３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）等の添
加剤を加えてもよい。

【００４９】溶媒としては，例えば，ベンゼン，トルエ
ン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒，テトラヒドロ
フラン，１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒，ジク
ロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒，ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒，ピリジン等の
塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で，又
は２種以上混合して用いられる。

【００５０】（原料化合物の製法）上記製造法の原料化
合物となる３−インドリル−２−プロペン酸又はその反
応性誘導体（ＩＩ）は，公知の方法で合成することがで
きる。例えば，以下の製法により製造できる。

【００５１】

【化６】

【００５２】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＸ
は前記と同じ意味を示す。Ｒ⁶は，ハロゲン原子で置換
していてもよい低級アルキル基を意味する。） 一般式（ＩＩ）で示される３−インドリル−２−プロペ
ン酸誘導体は，一般式（ＩＩＩ）で示されるホスホリル
誘導体を不活性溶媒中，塩基で冷却下ないし室温下処理
した後，一般式（ＩＶ）で示されるカルボニル誘導体と
冷却下ないし室温下反応させることにより製造できる。

【００５３】不活性溶媒としては，例えば，テトラヒド
ロフラン，１，４−ジオキサン，１，２−ジメトキシエ
タン，ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒，又はベン
ゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒などが挙げら
れる。塩基としては，水素化ナトリウム，リチウムジイ
ソプロピルアミド等が挙げられる。

【００５４】

【化７】

【００５５】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＸ
は，前記の意味を有する。Ｙは，ハロゲン原子で置換さ
れてもよい低級アルカノイル基，メシル基，トシル基，
トリフルオロメタンスルホニル基を意味し，Ｚはハロゲ
ン原子を意味する。） 一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸エステル誘導体をテ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中リチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）で冷却下，好ましくは−６０〜−
８０℃で反応させ，次いで，一般式（ＩＶ）で示される
カルボニル誘導体と不活性溶媒中で反応させ，一般式
（ＶＩ）で示される３−インドリルプロピオン酸エステ
ル誘導体を得る。この時，条件を適宜設定し，直接一般
式（ＩＩ）で示される誘導体を得ることができる場合も
ある。

【００５６】更に，３−インドリルプロピオン酸エステ
ル誘導体（ＶＩ）を当量ないし過剰量の塩基の存在下，
一般式（ＶＩＩ）で示される酸無水物又は一般式（ＶＩ
ＩＩ）で示される酸ハロゲン化物と反応させ，水酸基を
エステル化して一般式（ＩＸ）で示されるエステル化合
物に変換する。このエステル化反応では，無水酢酸，無
水トリフルオロ酢酸等の酸無水物又は酢酸クロリド，ト
リフルオロ酢酸クロリド，メタンスルホニルクロリド，
トシルクロリド若しくはトリフルオロメタンスルホニル
クロリド等の酸ハロゲン化物を反応させる。

【００５７】一般式（ＩＸ）で示されるエステル化合物
を塩基の存在下室温ないし加熱下，酸（ＹＯＨ）を脱離
し，一般式（ＩＩ）で示される３−インドリル−２−プ
ロペン酸誘導体を得る。一般式（ＩＩ）で示される３−
インドリル−２−プロペン酸誘導体を加水分解すること
により，一般式（ＩＩａ）で示される３−インドリル−
２−プロペン酸を得ることができる。

【００５８】一般式（ＩＸ）で示されるエステル化合物
は，必ずしも単離する必要はなく，一般式（ＶＩ）で示
されるアルコール化合物より一般式（ＩＩ）で示される
化合物を得ることもできる。一般式（ＩＩ）で示される
３−インドリル−２−プロペン酸誘導体又は一般式（Ｉ
Ｉａ）で示される３−インドリル−２−プロペン酸は，
そのまま原料化合物として用いてもよい。あるいは，通
常行われる一般式方法に従って，エステル交換等の処理
を行った後に原料化合物として用いてもよい。

【００５９】上記各製法により得られた反応生成物は，
遊離化合物，その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，
留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。

【００６０】

【発明の効果】本発明化合物は医薬製剤の活性成分とし
て有用である。特に，細胞性ナトリウム−プロトン交互
輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の活性阻害作用を有する
ので，Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体が関与する種々の生理活性及び
病態に関連する疾患の予防又は治療に有用である。

【００６１】具体的には，細胞性ナトリウム−プロトン
交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の亢進に起因する疾
患，例えば，高血圧，不整脈，狭心症，心肥大，虚血再
潅流による臓器障害（例えば心臓虚血再潅流時の障害，
外科的処置（例えば臓器移植やＰＴＣＡ）による障
害），臓器移植時の血流減少による障害，心筋梗塞，心
筋梗塞再発予防（例えば心筋梗塞２次予防，心事故再発
の予防），虚血時の臓器保護及び症状の改善（例えば，
心，脳，腎，胃腸，肺，肝，骨格筋の虚血に伴う障害，
特に脳梗塞に伴う障害，脳卒中後の後遺症として起こる
障害，脳浮腫に伴う障害），細胞増殖性の疾患（例え
ば，動脈硬化，糖尿病合併症（例えば網膜症，腎症な
ど）），癌，血管内膜肥厚（例えば動脈硬化性疾患，動
脈炎，ＰＴＣＡの術後における血管再狭窄，血管移植時
の血管狭窄），組織・臓器の肥大・肥厚（例えば心臓，
腎臓，前立腺，平滑筋組織等における肥大・肥厚），心
繊維症，肺繊維症，肝繊維症，腎繊維症，腎糸球体硬化
症，移植臓器の保護，浮腫，脳浮腫，慢性心疾患（例え
ば心不全），心筋症，肺塞栓，急性及び慢性腎疾患，脳
梗塞，慢性の脳血行障害（例えば脳卒中），脳神経障
害，ショック（例えばアレルギー性，心臓性，血液量減
少性及び細菌性ショック），炎症性疾患，肺及び気管支
の障害，骨粗鬆症，酸塩基障害の予防・治療剤として有
用である。

【００６２】また，本発明化合物はナトリウム−プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の関与する高血
圧，糖尿病又は動脈硬化症等の診断剤としても使用でき
る。

【００６３】本発明化合物の作用は以下の薬理試験によ
って確認された。 ウサギにおける血小板膨潤化反応抑制試験 ［原理］血小板に酸を負荷するとＨ⁺イオンを細胞外に
排出するためにＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性化が起こる。こ
の場合において，外液にＮａ⁺イオンが存在するときに
は，Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性化は同時にＮａ⁺イオンを
細胞内に取り込むことになる。Ｎａ⁺イオンの細胞内へ
の流入は浸透圧勾配により水分子を引き込み，結果とし
て血小板が膨潤化する。

【００６４】［濃縮血小板血漿（PRP:platelet rich pl
asma）の調製］ウサギをペントバルビタール（３０ｍｇ
／ｋｇ，耳介静脈内注射）で麻酔して背位に固定し，頚
部の皮膚を切開して頚動脈を露出させ，ポリエチレンカ
ニューレ（静脈カテーテル（５Ｆｒ），アトム社）を用
いて，あらかじめ抗凝固剤としてＡＣＤ−Ａ液（acid-c
itrate dextrose, テルモ社）１／１０容を入れたプラ
スチック遠沈管の中に採血する。約２ｋｇのウサギから
１００ｍｌ前後の血液が得られる。よく混合した後，室
温にて１４００ｒｐｍ（３５０ｘｇ），１０分間遠心す
る。この上清がＰＲＰであり，１００ｍｌの血液から約
２０〜４０ｍｌが得られる。

【００６５】［血小板膨潤化反応によるＮａ⁺／Ｈ⁺交換
体活性の測定］血小板膨潤化反応はパーソナルコンピュ
ータ（Vectra 286/12, 横河・ヒューレット・パッカー
ド社）が付随した分光光度計（Ｕ−３０００，日立製作
所）を用いて，吸光度の変化で検出する。すなわち，酸
負荷としてのプロピオン酸溶液（９７０μｌ）の入った
プラスチックキュベットを装着し，これにＰＲＰ（１４
０μｌ）を添加して直ちに吸光度を測定する。測定波長
は６８０ｎｍである。吸光度変化は３〜４分間でプラト
ーに達する指数関数的減少として表れる。試験薬物はＤ
ＭＳＯで１０ｍＭに溶解後，プロピオン酸溶液で至適濃
度まで希釈して試験薬物入りプロピオン酸溶液として使
用する。膨潤化反応は外液Ｎａ⁺イオン濃度の減少によ
り，又はＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害作用を有する試験薬物の
濃度の増加により，抑制される。プロピオン酸溶液の組
成は以下の通りである。プロピオン酸ナトリウム，１４
０ｍＭ；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），２０ｍ
Ｍ；グルコース，１０ｍＭ；塩化カリウム，５ｍＭ；塩
化マグネシウム，１ｍＭ；塩化カルシウム，１ｍＭ；ｐ
Ｈ６．７。

【００６６】試験薬物によるＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性
を質的に評価するために，得られた吸光度変化から単位
時間当たりの変化量を計算し対数表示する。このグラフ
の初期勾配から膨潤化反応の速度定数を求める。この速
度定数は血小板数に依存しないことが確認されている。
最後に試験薬物の各濃度における速度定数をディクソン
プロット（Ｘ軸：薬物濃度，Ｙ軸：速度定数の逆数）す
ることにより，薬物固有の抑制定数（Ｋ_i値）を算定す
る。

【００６７】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他添
加剤を用いて調製される。

【００６８】本発明化合物（Ｉ）又はその塩を主成分と
して含有する薬剤は，当分野において通常用いられてい
る薬剤用担体，賦形剤等を用いて通常使用されている方
法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，
カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又
は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口
投与のいずれの形態であってもよい。

【００６９】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性
物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。

【００７０】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。

【００７１】非経口投与のための注射剤としては，無菌
の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有す
る。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留
水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁
剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレ
ングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノール
のようなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。
このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，
分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤
（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【００７２】１日の投与量は，体重当たり約０．００１
から１０ｍｇ／ｋｇが適当であるが，１日に１回から４
回，約０．０１から１ｍｇ／ｋｇの投与を行うことが好
ましい。投与量は症状，投与対象の年令，性別等を考慮
して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００７３】

【実施例】以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。なお，実施例において使用される原料化合物の
製造法を参考例として説明する。

【００７４】参考例１ アルゴン雰囲気下，６０％水素化ナトリウム９１０ｍｇ
のテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液に氷冷下，トリエ
チルホスホノブチレート６．７１ｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ溶液を滴下し，室温で２０分間撹拌後，１−
メチルインドール−３−カルバルデヒド１．２ｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下した。これを室温にて
１３．５時間撹拌後，水５０ｍｌを加え，酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶
媒を減圧留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し，（Ｅ）−２
−エチル−３−（１−メチルインドール−３−イル）−
２−プロペン酸エチルエステル１．９３ｇを得た。

【００７５】質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２５７
（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．９９−１．４５（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．
７０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１７−
４．４１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（４Ｈ，
ｍ），７．７７−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１
Ｈ，ｓ） 参考例１と同様にして以下の参考例２〜４の化合物を得
た。

【００７６】参考例２ （Ｅ）−２−エチル−３−（１−イソプロピルインドー
ル−３−イル）−２−プロペン酸エチルエステル 原料化合物：１−イソプロピルインドール−３−カルバ
ルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２８５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．９９−２．７１（１４Ｈ，ｍ），４．１７−
４．９０（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．９８（６Ｈ，
ｍ）。

【００７７】参考例３ （Ｅ）−３−（１−ベンジルインドール−３−イル）−
２−エチル−２−プロペン酸エチルエステル 原料化合物：１−ベンジルインドール−３−カルバルデ
ヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＧＣ）３３３（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．０７−１．４５（６Ｈ，ｍ），２．６３（２
Ｈ，ｑ），４．２９（２Ｈ，ｑ），５．３８（２Ｈ，
ｓ），７．００−７．９８（１１Ｈ，ｍ）。

【００７８】参考例４ （Ｅ）−２−メチル−３−（１−メチルインドール−２
−イル）−２−プロペン酸エチルエステル 原料化合物：１−メチルインドール−２−カルバルデヒ
ド 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＧＣ）２４３（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３７（３Ｈ，ｔ），２．２６（３Ｈ，ｄ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），６．９−７．９（５Ｈ，ｍ）。

【００７９】参考例５ （Ｅ）−２−エチル−３−（１−メチルインドール−３
−イル）−２−プロペン酸エチルエステル１．８３ｇの
エタノール５０ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍｌを加え，室温で１時間撹拌後，８０℃で２時間
撹拌した。反応液を濃縮後，１Ｎ塩酸でｐＨ１〜２と
し，クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後，溶媒を減圧留去し，残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精
製して，（Ｅ）−２−エチル−３−（１−メチルインド
ール−３−イル）−２−プロペン酸１．５２ｇを得た。

【００８０】質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２２９
（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ），２．６９（２Ｈ，ｑ），
３．３８（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（４Ｈ，
ｍ），７．７２−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１
Ｈ，ｓ） 参考例５と同様にして以下の参考例６〜８の化合物を得
た。

【００８１】参考例６ （Ｅ）−２−エチル−３−（１−イソプロピルインドー
ル−３−イル）−２−プロペン酸 原料化合物：（Ｅ）−２−エチル−３−（１−イソプロ
ピルインドール−３−イル）−２−プロペン酸エチルエ
ステル 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２５７（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１７−１．６４（９Ｈ，ｍ），２．４２−２．
８３（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．９０（１Ｈ，ｍ），
７．２５−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，
ｓ）。

【００８２】参考例７ （Ｅ）−３−（１−ベンジルインドール−３−イル）−
２−エチル−２−プロペン酸 原料化合物：（Ｅ）−３
−（１−ベンジルインドール−３−イル）−２−エチル
−２−プロペン酸エチルエステル 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＥＩ）３０５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），２．６４（２Ｈ，ｑ），
５．３９（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．４６（９Ｈ，
ｍ），７．７５−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０９（１
Ｈ，ｓ）。

【００８３】参考例８ （Ｅ）−２−メチル−３−（１−メチルインドール−２
−イル）−２−プロペン酸 原料化合物：（Ｅ）−２−メチル−３−（１−メチルイ
ンドール−２−イル）−２−プロペン酸エチルエステル 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＥＩ）２１５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．２８（３Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），
６．８−８．０（６Ｈ，ｍ）。

【００８４】実施例１ アルゴン雰囲気下，（Ｅ）−２−エチル−３−（１−メ
チルインドール−３−イル）−２−プロペン酸８０４ｍ
ｇ及び１，１’−カルボニルジイミダゾール８７０ｍｇ
をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し，５０℃で１
時間撹拌後，６０％水素化ナトリウム６３０ｍｇ及びグ
アニジン塩酸塩１５１０ｍｇのジメチルホルムアミド１
０ｍｌ懸濁液を氷冷下で適下し，室温で１５時間撹拌し
た。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留去し，
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２８％ア
ンモニア水−メタノール−クロロホルム−酢酸エチル−
ヘキサン）にて精製して，Ｎ−［（Ｅ）−２−エチル−
３−（１−メチルインドール−３−イル）−２−プロペ
ノイル］グアニジン６２０ｍｇを得た。

【００８５】融点 １５７−１６２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０９（３Ｈ，ｔ），２．６３（２Ｈ，ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．２
２（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５８（１
Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，
ｓ） 実施例１と同様にして以下の実施例２〜６の化合物を得
た。

【００８６】実施例２ Ｎ−［（Ｅ）−２−エチル−３−（１−イソプロピルイ
ンドール−３−イル）−２−プロペノイル］グアニジン 原料化合物：（Ｅ）−２−エチル−３−（１−イソプロ
ピルインドール−３−イル）−２−プロペン酸 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２９９（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．５１（６Ｈ，ｄ），
２．６４（２Ｈ，ｑ），４．８１（１Ｈ，ｍ），７．０
０−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。

【００８７】実施例３ Ｎ−［（Ｅ）−３−（１−ベンジルインドール−３−イ
ル）−２−エチル−２−プロペノイル］グアニジン 原料化合物：（Ｅ）−３−（１−ベンジルインドール−
３−イル）−２−エチル−２−プロペン酸 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）３４７（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０８（３Ｈ，ｔ），２．６４（２Ｈ，ｑ），
５．５１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６９（９Ｈ，
ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。

【００８８】実施例４ Ｎ−［（Ｅ）−３−（１−メチルインドール−２−イ
ル）−２−プロペノイル］グアニジン 原料化合物：（Ｅ）−３−（１−メチルインドール−２
−イル）−２−プロペン酸 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２４３（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５−７．８（７Ｈ，
ｍ）。

【００８９】実施例５ Ｎ−［（Ｅ）−２−メチル−３−（１−メチルインドー
ル−２−イル）−２−プロペノイル］グアニジン 原料化合物：（Ｅ）−２−メチル−３−（１−メチルイ
ンドール−２−イル）−２−プロペン酸 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）２５７（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．２７（３Ｈ，ｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０−８．０（５Ｈ，ｍ）。

【００９０】実施例６ Ｎ−［（Ｅ）−２−エチル−３−（１−メタンスルホニ
ルインドール−２−イル）−２−プロペノイル］グアニ
ジン 原料化合物：（Ｅ）−２−エチル−３−（１−メタンス
ルホニルインドール−２−イル）−２−プロペン酸 質量分析値（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ）３３５（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），２．６８（４Ｈ，ｑ），
２．９８（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２
−８．２（５Ｈ，ｍ） 以下，表１に実施例１〜６により得られた化合物の化学
構造式を掲記する。

【００９１】

【表１】

【００９２】以下に化学構造式を掲記する実施例Ａ−１
〜Ａ−４７の化合物は，前記実施例若しくは製造法に記
載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自
明の若干の変法を適用して，容易に製造することができ
る。

【００９３】

【表２】

【００９４】

【表３】

【００９５】

【表４】

【００９６】

【化８】

【００９７】

【表５】

【００９８】

【表６】

【００９９】

【表７】

【０１００】

【化９】

フロントページの続き (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２−22−８

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−（２−
   プロペノイル）グアニジン誘導体又はその塩。 【化１】 （ただし，式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子
   で置換されてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子 Ｒ³，Ｒ⁴：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子
   で置換されてもよい低級アルキル基，低級アルケニル
   基，低級アルキニル基，シクロアルキル基，低級アルコ
   キシ基，低級アルコキシ低級アルコキシ基，低級アルコ
   キシカルボニル基，カルボキシル基，ハロゲン原子，ニ
   トロ基，シアノ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アル
   キルアミノ基，低級アルカノイル基，低級アルカノイル
   アミノ基，低級アルカノイルオキシ基，水酸基，メルカ
   プト基，低級アルキルチオ基，低級アルキルスルホニル
   基，アミノスルホニル基，モノ若しくはジ低級アルキル
   アミノスルホニル基，低級アルキルスルホニルアミノ
   基，低級アルキルスルホニルモノ低級アルキルアミノ
   基，カルバモイル基又はモノ若しくはジ低級アルキルア
   ミノカルボニル基 Ｒ⁵：水素原子，ハロゲン原子で置換されてもよい低級
   アルキル基，低級アルキルスルホニル基又はアラルキル
   基）
2. 【請求項２】 請求項１に記載されるＮ−（２−プロペ
   ノイル）グアニジン誘導体又はその塩を含有することを
   特徴とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載されるＮ−（２−プロペ
   ノイル）グアニジン誘導体又はその塩を有効成分とする
   ことを特徴とするＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害剤。