JPH1045716A - ２，３−ジヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 特異性に優れ副作用の無いＮａ⁺／Ｈ⁺交換体
阻害薬の創薬。例えば、高血圧、不整脈、狭心症等の予
防・治療剤。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示される２，３−ジ
ヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその
塩。 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、下記のＡ群から選択され
る置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合し
ていてもよいヘテロアリール基、 Ａ群：ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基等Ｒ
³：水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にＮａ⁺
／Ｈ⁺交換体の阻害作用を有する２，３−ジヘテロアリ
ールアクリロイルグアニジン誘導体又はその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】細胞内で起こる諸反応は、ｐＨによって
影響を受けており、Ｈ⁺濃度勾配はＡＴＰ合成の原動力
になっている。従って、正確な細胞機能が営まれるため
には細胞内ｐＨが正確に制御されることが必要である。
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体は細胞内ｐＨの制御を司る機構の一種
であるが、近年、各種生理活性物質による細胞の活性化
に密接に関与していることが明らかとなった。更に、Ｎ
ａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性亢進が、ある種の病態の発症や維
持あるいは悪化に係わっていることがわかり注目されて
いる。例えば、虚血再潅流心筋障害及び再潅流不整脈
（Scholtz W. et alBr. J. Pharmacol. 109, 562(199
3)）、高血圧（Rosskof D. et al Hypertens.21, 607(1
993)）、心肥大（de la Sierra A. et al Circulation
88, 1628(1993)）、血管平滑筋増殖（Kranzhofer R. et
al Circ. Res. 73, 246(1993)）、糖尿病合併症（Cane
ssa M. et al Hypertens. 11, 823(1993)）、エンドセ
リンによる気管支収縮（Battistini B. et al Biochem.
Biophys. Res. Commun., 175,583(1991)）、グルタミ
ン酸誘発神経細胞死（Manev H. et al Neuropharmacol.
29, 1103(1990)）、骨吸収（Hall T. J. et al Bioche
m. Biophs. Res. Commun. 188, 1097(1992)）等、様々
な病態、生理活性との関連が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害
薬としては、Ｋ⁺保持性利尿薬の一種であるアミロライ
ドが古くから知られており、アミロライドが抗不整脈作
用を有することも報告されている。（Mol. Pharmacol.
25, 131-136(1984)）。しかし、作用の特異性の点で問
題があり、抗不整脈効果を示す一方降圧及び塩分排泄性
作用をも有し、これらが不整脈治療の好ましくない副作
用となっている。

【０００４】更にアミロライド誘導体がＮａ⁺／Ｈ⁺交換
体阻害活性及び抗不整脈作用を示すことについて報告さ
れている（例えば、J. Membrane Biol. 105, 1-21(198
8)）。また最近になって、ベンゾイルグアニジン誘導体
がＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性及び抗不整脈作用を有する
ことが報告されている（例えば、特開平３−１０６８５
８号公報）。また、パーフルオロアルキル基を有するフ
ェニル基で置換されたアルケニルカルボニルグアニジン
誘導体がＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性及び抗不整脈作用を
有することが報告されている（特開平８−２７０９３号
公報）。一方、Am. J. Physiol., 260, C271(1991)に
は、２，３−ジフェニル置換アクリロイルグアニジン誘
導体が開示され、該化合物は抗アシロライド抗体との反
応性が低く、アミロライドのエピトープとしては評価の
低いものであることが報告されている。また、該化合物
のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害作用はもちろん、医薬としての
用途についても何ら記載が無い。今なお、特異性に優れ
副作用の無いＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害薬は得られていない
のが現状であり、その創製が切望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示される２，３−ジヘテロアリールアクリロイ
ルグアニジン誘導体又はその塩に関する。

【０００６】

【化２】

【０００７】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、下記のＡ群から選択され
る置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合し
ていてもよいヘテロアリール基、 Ａ群：ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイル低級アルキルアミノ基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、水酸
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アミノス
ルホニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノスルホ
ニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルモノ低級アルキルアミノ基、カルバモイル
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレン
ジオキシ基、アリール基及びアラルキル基、 Ｒ³：水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基。）

【０００８】又、本発明によれば、上記２，３−ジヘテ
ロアリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその塩を
含有することを特徴とする医薬が提供される。

【０００９】さらに、本発明によれば、上記２，３−ジ
ヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその
塩を有効成分とすることを特徴とするＮａ⁺／Ｈ⁺交換体
阻害剤が提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると、次の通りである。本明細書中、「低級」なる
語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖
を意味する。従って、Ｒ¹、Ｒ²の置換基としての、又は
Ｒ³の「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基」の「低級アルキル基」としては、具体的には例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１、２−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−
ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリ
メチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基等が挙げられる。

【００１１】Ｒ¹、Ｒ²の置換基としての、又はＲ³の
「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」の
「ハロゲン原子」、並びに、Ｒ¹、Ｒ²の置換基として
の、又はＲ³の「ハロゲン原子」としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子が挙げられる。

【００１２】従って、Ｒ¹、Ｒ²の置換基としての、又は
Ｒ³の「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基」は、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジク
ロロメチル基、クロロフルオロメチル基、クロロフルオ
ロブロモメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、
１−フルオロ−２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロ
エチル基等を包含する。

【００１３】「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫
黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１乃至
４個含有する５乃至６員の単環のアリール基を意味し、
例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾ
リル基、ビラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル
基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾ
リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、ピラジニル基等が挙げられる。窒素原子及び硫黄原
子から選択されるヘテロ原子を１又は２個含有するヘテ
ロアリール基が好ましい。

【００１４】従って、「ベンゼン環と縮合していてもよ
いヘテロアリール基」としては、前記ヘテロアリール
基、並びにこれらの基がベンゼン環と縮合した基、例え
ば、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル
基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、１，２
−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
これらの縮合環のアクリロイル基への結合等は、ヘテロ
アリール環上の原子、あるいはベンゼン環上の原子のい
ずれから出ていてもよい。

【００１５】「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個
の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビ
ニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル
基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル
基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル
基、１，１−ジメチルビニル基、１−ペンテニル基、２
−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル
基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブ
テニル基、３−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−
１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メ
チル−３−ブテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、
１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニ
ル基、１，１−ジメチルアリル基、１，２−ジメチル−
１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル
基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−
プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、
３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル
基、１，１−ジメチル−１−ブテニル基、１，１−ジメ
チル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニ
ル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−メチル
−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、
１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペン
テニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル
−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基等
を挙げることができる。

【００１６】「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６
個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって、エチニル
基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニ
ル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−
２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル
基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル
−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−
メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル
基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシ
ニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘ
キシニル基、５−ヘキシニル基等を例示することができ
る。「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３〜８
個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられ
る。

【００１７】「低級アルコキシ基」としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、
１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ
基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１８】「低級アルコキシ低級アルコキシ基」と
は、前記「低級アルコキシ基」を置換基として有する低
級アルコキシ基をいい、具体的にはメトキシメトキシ
基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソ
プロポキシメトキシ基、ブトキシメトキシ基、イソブト
キシメトキシ基、ペンチルオキシメトキシ基、ヘキシル
オキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエト
キシ基、プロポキシエトキシ基等が挙げられる。

【００１９】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ペ
ンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル
基等が挙げられる。

【００２０】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」
としては、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキ
ル基を有するアミノ基である。「ジ低級アルキルアミノ
基」のとき、二つのアルキル基は同一でもよければ、異
なっていてもよい。「モノ低級アルキルアミノ基」とし
ては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロ
ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ
基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペン
チルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペン
チルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチル
ブチルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、
ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１−メチル
ペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−
メチルペンチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミ
ノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメ
チルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ
基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、３，３−ジメチ
ルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エ
チルブチルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピル
アミノ基、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ基、
１−エチル−１−メチルプロピルアミノ基、１−エチル
−２−メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。

【００２１】「ジ低級アルキルアミノ基」としては、例
えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミ
ノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルア
ミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミ
ノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基等が挙げられ
る。また、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミ
ノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミ
ノ基、メチルイソブチルアミノ基等のメチル低級アルキ
ルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロ
ピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチ
ルアミノ基、エチルｓｅｃ−ブチルアミノ基等のエチル
低級アルキルアミノ基等が挙げられる。

【００２２】「低級アルカノイル基」としては、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられる。

【００２３】「低級アルカノイルアミノ基」としては、
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バ
レリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルア
ミノ基、ヘキサノイルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ基等が挙げられる。

【００２４】「低級アルカノイル低級アルキルアミノ
基」とは、上記の低級アルカノイル基で置換されたモノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を意味する。

【００２５】「低級アルカノイルオキシ基」としては、
ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリ
ルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ
基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。

【００２６】「低級アルキルチオ基」としては、具体的
には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチ
ルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチ
ルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチル
プロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ
基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチ
オ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブ
チルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−
ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ
基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチル
ブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブ
チルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、
１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−
１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプ
ロピルチオ基等が挙げられる。

【００２７】「低級アルキルスルフィニル基」として
は、具体的には例えばメチルスルフィニル基、エチルス
ルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピル
スルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルス
ルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、
イソペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル基、１−メチル
ブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル
基、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、ヘキシ
ルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、１−
メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルス
ルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、
１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメ
チルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルス
ルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル
基、１−エチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチ
ルスルフィニル基、１，１，２−トリメチルプロピルス
ルフィニル基、１，２，２−トリメチルプロピルスルフ
ィニル基、１−エチル−１−メチルプロピルスルフィニ
ル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルフィニル基
等が挙げられる。

【００２８】「低級アルキルスルホニル基」としては、
具体的には例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニ
ル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓ
ｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニ
ル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル
基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルス
ルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、２−メチ
ルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスル
ホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホ
ニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、２−メチル
ペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル
基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジ
メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルス
ルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、１
−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホ
ニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル
基、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル基、１
−エチル−１−メチルプロピルスルホニル基、１−エチ
ル−２−メチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。

【００２９】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノスル
ホニル基」とは、アミノスルホニル基の１つ又は２つの
水素原子が低級アルキル基で置換された基を意味し、一
般式−ＳＯ₂−ＮＲＲ’で示される（Ｒは低級アルキル
基、Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。）。ジ低級アルキルアミノスルホニル基のとき、二
つのアルキル基は同一でもよければ、異なっていてもよ
い。「モノ低級アルキルアミノスルホニル基」として
は、具体的には例えばＮ−メチルアミノスルホニル基、
Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−プロピルアミノス
ルホニル基、Ｎ−イソプロピルアミノスルホニル基、Ｎ
−ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−イソブチルアミノス
ルホニル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、Ｎ−ペンチ
ルアミノスルホニル基、Ｎ−ヘキシルアミノスルホニル
基等が挙げられる。

【００３０】「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」と
しては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル
基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノスルホニ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノスルホニル基、Ｎ，
Ｎ−ジペンチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジイソペ
ンチルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルア
ミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）
アミノスルホニル基等が挙げられる。また、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プ
ロピルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノスルホニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノスルホニル基等のＮ−メチル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノスルホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノスル
ホニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノスルホ
ニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノスルホニル基等
のＮ−エチル−Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル基等
が挙げられる。

【００３１】「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、
アミノ基の１つの水素原子が低級アルキルスルホニル基
で置換された基を意味し、一般式−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒで
示される（Ｒは低級アルキル基を意味する。）。具体的
には例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニ
ルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピ
ルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、イ
ソブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニ
ルアミノ基、ペンチルスルホニルアミノ基、ヘキシルス
ルホニルアミノ基等が挙げられる。

【００３２】「低級アルキルスルホニルモノ低級アルキ
ルアミノ基」は、アミノ基の２個の水素原子がそれぞれ
低級アルキルスルホニル基及び低級アルキル基で置換さ
れた基を意味し、一般式−ＮＲ−ＳＯ₂−Ｒ’で示され
る（Ｒ及びＲ’は同一又は異なって低級アルキル基を意
味する。）。「低級アルキルスルホニルモノ低級アルキ
ルアミノ基」としては、具体的には例えばＮ−メチルス
ルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル
−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−プロピルスルホニル−Ｎ−
メチルアミノ基、Ｎ−イソプロピルスルホニル−Ｎ−メ
チルアミノ基、Ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ基、Ｎ−イソブチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ
基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ
基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ基、Ｎ−ペンチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、
Ｎ−ヘキシルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基等のＮ−
低級アルキルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メ
チルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチルスル
ホニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルスルホニル
−Ｎ−エチルアミノ基等のＮ−低級アルキルスルホニル
−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−プ
ロピルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ブチルアミ
ノ基等が挙げられる。

【００３３】「モノ低級アルキルアミノカルボニル基」
は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲで示される基であり（Ｒ
は低級アルキル基を意味する。）、具体的には、Ｎ−メ
チルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル
基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−イソプロピ
ルアミノカルボニル基、Ｎ−ブチルアミノカルボニル
基、Ｎ−イソブチルアミノカルボニル基等が挙げられ
る。

【００３４】「ジ低級アルキルアミノカルボニル基」
は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’で示される基であり
（Ｒ及びＲ’は同一又は異なって低級アルキル基を意味
する。）、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボ
ニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピルアミノカルボニル基等が挙げられる。

【００３５】「アリール基」としては、炭素数６乃至１
４個のアリール基が好ましく、具体的には、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基等
が挙げられる。

【００３６】「アラルキル基」としては、前記「低級ア
ルキル基」の任意の水素原子が「アリール基」で置換さ
れた基が好ましく、具体的には、ベンジル基、フェネチ
ル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル
基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル
基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フェニル
ブチル基、３−フェニルブチル基、２−フェニルブチル
基、１−フェニルブチル基、２−メチル−３−フェニル
プロピル基、２−メチル−２−フェニルプロピル基、２
−メチル−１−フェニルプロピル基、１−メチル−３−
フェニルプロピル基、１−メチル−２−フェニルプロピ
ル基、１−メチル−１−フェニルプロピル基、１−エチ
ル−２−フェニルエチル基、１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエチル基、５−フェニルペンチル基、４−フェニ
ルペンチル基、３−フェニルペンチル基、２−フェニル
ペンチル基、１−フェニルペンチル基、３−メチル−４
−フェニルブチル基、３−メチル−３−フェニルブチル
基、３−メチル−２−フェニルブチル基、３−メチル−
１−フェニルブチル基、６−フェニルヘキシル基、５−
フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、３−フ
ェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、１−フェ
ニルヘキシル基、４−メチル−５−フェニルペンチル
基、４−メチル−４−フェニルペンチル基、４−メチル
−３−フェニルペンチル基、４−メチル−２−フェニル
ペンチル基、４−メチル−１−フェニルペンチル基、１
−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１
−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル
基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチ
ル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−
（２−ナフチル）プロピル基、２−（１−ナフチル）プ
ロピル基、２−（２−ナフチル）プロピル基、１−（１
−ナフチル）プロピル基、１−（２−ナフチル）プロピ
ル基、１−メチル−２−（１−ナフチル）エチル基、１
−メチル−２−（２−ナフチル）エチル基、４−（１−
ナフチル）ブチル基、４−（２−ナフチル）ブチル基、
３−（１−ナフチル）ブチル基、３−（２−ナフチル）
ブチル基、２−（１−ナフチル）ブチル基、２−（２−
ナフチル）ブチル基、１−（１−ナフチル）ブチル基、
１−（２−ナフチル）ブチル基、２−メチル−３−（１
−ナフチル）プロピル基、２−メチル−２−（１−ナフ
チル）プロピル基、２−メチル−２−（２−ナフチル）
プロピル基、２−メチル−１−（１−ナフチル）プロピ
ル基、２−メチル−１−（２−ナフチル）プロピル基、
５−（１−ナフチル）ペンチル基、５−（２−ナフチ
ル）ペンチル基、４−（１−ナフチル）ペンチル基、４
−（２−ナフチル）ペンチル基、３−メチル−４−（１
−ナフチル）ブチル基、３−メチル−４−（２−ナフチ
ル）ブチル基、６−（１−ナフチル）ヘキシル基、６−
（２−ナフチル）ヘキシル基、５−（１−ナフチル）ヘ
キシル基、５−（２−ナフチル）ヘキシル基、４−メチ
ル−５−（１−ナフチル）ペンチル基、４−メチル−５
−（２−ナフチル）ペンチル基、ジフェニルメチル基
（ベンズヒドリル基）、トリチル基等が挙げられる。

【００３７】本発明化合物はアクリロイル基の二重結合
に基づく、シスートランス（又は（Ｅ）体、（Ｚ）体）
の幾何異性体が存在する。本発明にはこれらの分離され
たもの（（Ｅ）体若しくは（Ｚ）体）あるいは混合物が
包含される。本発明化合物中、Ｒ¹とＲ²がシス配置を有
するものが特に好ましい。更に本発明化合物はグアニジ
ノカルボニル基の存在に基づく互変異性体が存在する
が、本発明にはこれらの分離されたもの、あるいは混合
物が包含される。上記以外にも置換基の種類によって
は、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、
本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混
合物が包含される。本発明化合物は、不斉炭素原子を有
する場合があり、不斉炭素原子に基づく（Ｒ）体、
（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれら光
学異性体の混合物や単離されたものを包含する。

【００３８】また、本発明化合物は、酸付加塩を形成す
る場合がある。塩としては、製薬学的に許容される塩で
あれば特に制限はないが、具体的に塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げ
られる。

【００３９】さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及
びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質
をも包含する。

【００４０】（製造法）本発明化合物及びその塩は、そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し、種々の合成法を適用して製造することができる。

【００４１】

【化３】

【００４２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を
有する。Ｘは、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、アラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置
換しうる脱離基を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）で示されるアク
リル酸又はその反応性誘導体とグアニジンとを反応させ
ることにより製造することができる。アクリル酸誘導体
（ＩＩ）が水酸基、アミノ基等の反応に活性な官能基を
有する場合には、これらの官能基を予め保護基で保護し
ておき、本反応を実施した後に保護基を除去することに
より本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４３】アクリル酸の反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物、活性エステル、低級アルキルエ
ステル、酸アジド等が挙げられる。酸ハロゲン化物とし
ては、酸クロリド、酸ブロミド等が挙げられる。

【００４４】酸無水物としては、対称酸無水物又は混合
酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ
炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベ
ンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合
酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリ
ールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン
酸のようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられ
る。

【００４５】活性エステルとしては、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、
ペンタフルオロフェニルエステル、２，４，５−トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステ
ル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ
フェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ
フェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、
２−ピリジルチオールエステル、１−ベンゾトリアゾリ
ルエステル等が挙げられる。

【００４６】このようなアクリル酸の反応性誘導体は、
通常行われる一般的方法に従って、対応するアクリル酸
から容易に得ることができる。

【００４７】酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる
場合には、塩基又は過剰のグアニジンの存在下、溶媒中
で冷却下ないし室温で行うことができる。塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
又は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。

【００４８】溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の
塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又
は２種以上混合して用いられる。溶媒は原料化合物の種
類等に従い適宜選択されるべきである。

【００４９】エステル誘導体と反応させる場合には、等
モルないし過剰のグアニジンの存在下、溶媒中で冷却下
ないし室温ないし加熱下で行うことができる。場合によ
っては、溶媒留去後、１３０℃付近にて短時間加熱する
こともできる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフ
ラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン
等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。これら
の溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。他
のエステルの場合には、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。
これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられ
る。

【００５０】Ｘが水酸基の場合には、縮合剤の存在下に
反応させることが好ましい。縮合剤としては、例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプ
ロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩
（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール
（ＣＤＩ）等が挙げられる。場合によっては、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
アジン（ＨＯＯｂｔ）等の添加剤を加えてもよい。

【００５１】溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジク
ロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の
塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又
は２種以上混合して用いられる。

【００５２】（原料化合物の製法）上記製造法の原料化
合物となるアクリル酸又はその反応性誘導体（ＩＩ）
は、公知の方法で合成することができる。例えば、以下
の製法により製造できる。

【００５３】

【化４】

【００５４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは、前記の
意味を有する。Ｙは、ハロゲン原子で置換してもよい低
級アルカノイル基、メシル基、トシル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基を意味し、Ｚはハロゲン原子を意味
する。） 一般式（ＩＩＩ）で示される酢酸エステル誘導体をテト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中リチウムジイソプロピ
ルアミド（ＬＤＡ）で冷却下、好ましくは−６０〜−８
０℃で反応させ、次いで、一般式（ＩＶ）で示されるカ
ルボニル誘導体と不活性溶媒中で反応させてカップリン
グする。条件を適宜設定することにより、このカップリ
ング反応で、中間体を単離することなく、一般式（ＩＩ
ａ）及び（ＩＩｂ）で示されるアクリル酸誘導体をそれ
ぞれ単一化合物として又は（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の
混合物として直接得ることができる場合がある。あるい
は、このカップリング反応で、一般式（Ｖ）で示される
プロピオン酸エステル誘導体を得る場合もある。この場
合は、更に、プロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）を塩基
の存在下、一般式（ＶＩ）で示される酸ハロゲン化物又
は一般式（ＶＩＩ）で示される酸無水物と反応させ、水
酸基をエステル化して一般式（ＶＩＩＩ）で示される化
合物に変換する。ここで、酸無水物としては、無水酢
酸、無水トリフルオロ酢酸等を酸ハロゲン化物としては
酢酸クロリド、トリフルオロ酢酸クロリド、メタンスル
ホニルクロリド、トシルクロリド若しくはトリフルオロ
メタンスルホニルクロリド等を用いることができる。一
般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を塩基の存在下室温
ないし加熱下、酸（ＹＯＨ）等を脱離し、一般式（ＩＩ
ａ）及び（ＩＩｂ）で示されるアクリル酸誘導体をそれ
ぞれ単一化合物として又は混合物として得る。また、一
般式（ＶＩＩＩ）で示されるエステル化合物を単離する
ことなく、次工程に付し、一般式（ＩＩａ）及び（ＩＩ
ｂ）で示される化合物をそれぞれ単一化合物として又は
混合物として得ることもできる。

【００５５】一般式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で示され
るアクリル酸誘導体を加水分解することにより、一般式
（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）で示されるアクリル酸を得る
ことができる。

【００５６】

【化５】

【００５７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記の意味を
有する。） カルボニル誘導体（ＩＶ）と酢酸誘導体（ＩＸ）とを無
水酢酸中、トリエチルアミン等の塩基存在下加熱還流す
ることによっても、原料化合物（ＩＩｃ）及び（ＩＩ
ｄ）を製造することができる（参考文献：Org. Synth.
Coll. vol IV : 730-731(1963), Org. Synth. Coll. vo
l IV : 777-779(1963)）。

【００５８】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、
留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異
性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離でき
る。例えば、光学異性体は一般的なラセミ分割法、例え
ば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物
より合成することもできる。

【００５９】

【発明の効果】本発明化合物は医薬製剤の活性成分とし
て有用である。特に、細胞性ナトリウム−プロトン交互
輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の活性阻害作用を有する
ので、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体が関与する種々の生理活性及び
病態に関連する疾患の予防又は治療に有用である。

【００６０】具体的には、細胞性ナトリウム−プロトン
交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の亢進に起因する疾
患、例えば、高血圧（例えば、本態性高血圧、又は腎不
全、原発性アルドステロン症、副腎酸素欠損症、Ｌｉｄ
ｄｌｅ症候群、Ｇｏｒｄｏｎ症候群、腎尿細管アシドー
シス（ＲＴＡ）ＩＶ型、低レニン低アルドステロン症、
両側性腎血管性高血圧等の原疾患に伴う二次性高血
圧）、不整脈、狭心症、心肥大、虚血再潅流による臓器
障害（例えば心臓虚血再潅流時の障害、外科的処置（例
えば臓器移植やＰＴＣＡ）による障害）、臓器移植時の
血流減少による障害、心筋梗塞、心筋梗塞再発予防（例
えば心筋梗塞２次予防、心事故再発の予防）、虚血時の
臓器保護及び症状の改善（例えば、心、脳、腎、胃腸、
肺、肝、骨格筋の虚血に伴う障害、特に脳梗塞に伴う障
害、脳卒中後の後遺症として起こる障害、脳浮腫に伴う
障害）、細胞増殖性の疾患、動脈硬化、糖尿病合併症
（例えば網膜症、腎症など）、癌、血管内膜肥厚（例え
ば動脈硬化性疾患、動脈炎、ＰＴＣＡの術後における血
管再狭窄、血管移植時の血管狭窄）、組織・臓器の肥大
・肥厚（例えば心臓、腎臓、前立腺、平滑筋組織等にお
ける肥大・肥厚）、心繊維症、肺繊維症、肝繊維症、腎
繊維症、腎糸球体硬化症、移植臓器の保護、浮腫、脳浮
腫、慢性心疾患（例えば心不全）、心筋症、肺塞栓、急
性及び慢性腎疾患（例えば腎不全）、脳梗塞、慢性の脳
血行障害（例えば脳卒中）、脳神経障害（例えば痴呆
症、エイズ）、高血糖による障害（例えば糖尿病性神経
障害、高脂血症等）、インスリン抵抗性に伴う障害、シ
ョック（例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性及
び細菌性ショック）、炎症性疾患、肺及び気管支の障
害、骨粗鬆症、酸塩基障害の予防・治療剤として有用で
ある。

【００６１】また、本発明化合物はナトリウム−プロト
ン交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の関与する高血
圧、糖尿病又は動脈硬化症等の診断剤としても使用でき
る。

【００６２】本発明化合物の作用は以下の薬理試験によ
って確認された。 ウサギにおける血小板膨潤化反応抑制試験 ［原理］血小板に酸を負荷するとＨ⁺イオンを細胞外に
排出するためにＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性化が起こる。こ
の場合において、外液にＮａ⁺イオンが存在するときに
は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体の活性化は同時にＮａ⁺イオンを
細胞内に取り込むことになる。Ｎａ⁺イオンの細胞内へ
の流入は浸透圧勾配により水分子を引き込み、結果とし
て血小板が膨潤化する。

【００６３】［濃縮血小板血漿（PRP:platelet rich pl
asma）の調製］ウサギをペントバルビタール（３０ｍｇ
／ｋｇ、耳介静脈内注射）で麻酔して背位に固定し、頚
部の皮膚を切開して頚動脈を露出させ、ポリエチレンカ
ニューレ（静脈カテーテル（５Ｆｒ）、アトム社）を用
いて、あらかじめ抗凝固剤としてＡＣＤ−Ａ液（acid-c
itrate dextrose、 テルモ社）１／１０容を入れたプラ
スチック遠沈管の中に採血する。約２ｋｇのウサギから
１００ｍｌ前後の血液が得られる。よく混合した後、室
温にて１４００ｒｐｍ（３５０ｘｇ）、１０分間遠心す
る。この上清がＰＲＰであり、１００ｍｌの血液から約
２０〜４０ｍｌが得られる。

【００６４】［血小板膨潤化反応によるＮａ⁺／Ｈ⁺交換
体活性の測定］血小板膨潤化反応はパーソナルコンピュ
ータ（Vectra 286/12、 横河・ヒューレット・パッカー
ド社）が付随した分光光度計（Ｕ−３０００、日立製作
所）を用いて、吸光度の変化で検出する。すなわち、酸
負荷としてのプロピオン酸溶液（９７０μｌ）の入った
プラスチックキュベットを装着し、これにＰＲＰ（１４
０μｌ）を添加して直ちに吸光度を測定する。測定波長
は６８０ｎｍである。吸光度変化は３〜４分間でプラト
ーに達する指数関数的減少として表れる。試験薬物はＤ
ＭＳＯで１０ｍＭに溶解後、プロピオン酸溶液で至適濃
度まで希釈して試験薬物入りプロピオン酸溶液として使
用する。膨潤化反応は外液Ｎａ⁺イオン濃度の減少によ
り、又はＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害作用を有する試験薬物の
濃度の増加により、抑制される。プロピオン酸溶液の組
成は以下の通りである。プロピオン酸ナトリウム、１４
０ｍＭ；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２０ｍ
Ｍ；グルコース、１０ｍＭ；塩化カリウム、５ｍＭ；塩
化マグネシウム、１ｍＭ；塩化カルシウム、１ｍＭ；ｐ
Ｈ６．７。

【００６５】試験薬物によるＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性
を質的に評価するために、得られた吸光度変化から単位
時間当たりの変化量を計算し対数表示する。このグラフ
の初期勾配から膨潤化反応の速度定数を求める。この速
度定数は血小板数に依存しないことが確認されている。
最後に試験薬物の各濃度における速度定数をディクソン
プロット（Ｘ軸：薬物濃度、Ｙ軸：速度定数の逆数）す
ることにより、薬物固有の抑制定数（Ｋ_i値）を算定す
る。 ［結果］ 本発明化合物は良好なＫ_i値を示し、優れた
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害活性を有していた。

【００６６】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他添
加剤を用いて調製される。

【００６７】本発明化合物（Ｉ）又はその塩を主成分と
して含有する薬剤は、当分野において通常用いられてい
る薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方
法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又
は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口
投与のいずれの形態であってもよい。

【００６８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。

【００６９】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００７０】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【００７１】１日の投与量は、体重当たり約０．００１
から１０ｍｇ／ｋｇが適当であるが、１日に１回から４
回、約０．０１から１ｍｇ／ｋｇの投与を行うことが好
ましい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮
して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００７２】

【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。なお、実施例において使用される原料化合物の
製造法を参考例として説明する。

【００７３】（参考例１）ピリジン-4-アルデヒド4.53
g、チオフェン-3-酢酸5.01g、トリエチルアミン5ml、無
水酢酸10mlの混合物を、100 ℃の油浴中で5時間25分撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノー
ルから再結晶し、(E)-3-(4-ピリジル)-2-(3-チエニル）
アクリル酸2.408gを得た。 質量分析値 ( m/z ) :２３２（ＦＡＢ、 M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ 、 TMS内部標準）δ:
6.92 (1H, dd), 7.04 (2H, d), 7.37 (1H, dd), 7.57
(1H, dd), 7.69 (1H, s), 8.45 (2H, d), 13.04 (1H, b
rs)

【００７４】（参考例２）参考例１と同様にして、(E)-
3-(3-ピリジル)-2-(3-チエニル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２３２（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.92-6.93 (1H, m), 7.26 (1H, dd), 7.37-7.40 (2H,
m), 7.59 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.4
1-8.42 (1H, m), 12.88 (1H, brs)

【００７５】（参考例３）参考例１と同様にして、(E)-
2-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２３２（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
7.06 (1H, dd), 7.47-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.
68 (1H, dt), 8.11 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.64 (1H,
dd), 12.76 (1H, brs)

【００７６】（参考例４）参考例１と同様にして、(E)-
2-(3-ピリジル)-3-(3-チエニル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２３２（FAB, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.32-6.33 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.47 (1H, dd
d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, dt), 7.92 (1H, s), 8.3
8 (1H, d), 8.60 (1H, dd), 12.79 (1H, brs)

【００７７】（参考例５）参考例１と同様にして、(E)-
2-(3-ピリジル)-3-(4-ピリジル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２２７（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
7.00 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.67 (1H, dt), 7.86
(1H, s), 8.33 (1H, d), 8.45 (2H, d), 8.56 (1H, d
d), 13.26 (1H, brs)

【００７８】（参考例６）参考例１と同様にして、(E)-
3-(2-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２３３（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
7.54 (1H, dd), 7.75-7.77 (2H, m), 7.94 (1H, d), 8.
00 (1H, s), 8.48(1H, d), 8.68 (1H, dd), 13.24 (1H,
brs)

【００７９】（参考例７）参考例１と同様にして、(E)-
3-(4-メチル-2-フェニル-5-チアゾリル)-2-(3-ピリジ
ル)アクリル酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) : ３２３（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆, TMS内部標準）δ:
2.59 (3H, s), 7.40-7.78 (7H, m), 8.05 (1H, s), 8.4
4 (1H, m), 8.70(1H, dd)

【００８０】（参考例８）参考例１と同様にして、(E)-
3-(2-フェニル-4-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリル
酸を得た。 質量分析値 ( m/z ) :３０９（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆, TMS内部標準）δ:
7.37-7.75 (7H, m), 7.83 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.4
3 (1H, m), 8.58(1H, dd)

【００８１】（参考例９） ａ）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン3.10gの
テトラヒドロフラン60ml溶液に、−70℃〜−60℃で1.68
Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液18.2mlを滴下
し、30分間撹拌した。この溶液に−70℃でピリジン-3-
酢酸 エチルエステル5.06gのテトラヒドロフラン20ml溶
液を滴下し、30分間撹拌後、1-メチルインドール-3-カ
ルボキサルデヒド4.88gのテトラヒドロフラン20ml溶液
を滴下し、90分間撹拌後、室温まで徐々に昇温させ終夜
撹拌した。反応液に1N塩酸を加え中和後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン−酢酸エチ
ル）で精製し、(E)-3-(1-メチル-3-インドリル)-2-(3-
ピリジル)アクリル酸 エチルエステル2.23gを得た。 質量分析値 ( m/z ) : ３０６（ＥＩ, M⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ CDCl₃, TMS内部標準）δ: 1.3
0 (3H, t), 3.59 (3H, s), 4.27 (2H, q), 6.18 (1H,
s), 7.20-7.41(4H, m), 7.66 (1H, dt), 7.76 (1H, d),
8.31 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.66 (1H, dd)

【００８２】ｂ）(E)-3-(1-メチル-3-インドリル)-2-(3
-ピリジル)アクリル酸 エチルエステル2.12gのエタノー
ル100ml溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液20mlを加
え、室温で２３時間撹拌した。１規定塩酸で中和後、反
応液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取し、エタノール
で洗浄することにより(E)-3-(1-メチル-3-インドリル)-
2-(3-ピリジル)アクリル酸1.69gを得た。 質量分析値 ( m/z ) : ２７９（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆, TMS内部標準）δ:
3.64 (3H, s), 6.50 (1H, s), 7.09-7.71 (6H, m), 8.1
4 (1H, s), 8.43(1H, brs), 8.60 (1H, brd), 12.43 (1
H, brs)

【００８３】（実施例１）(E)-3-(4-ピリジル)-2-(3-チ
エニル)アクリル酸1.500g、1,1'-カルボニルジイミダゾ
ール1.470g、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を、室
温で35分間撹拌した。この溶液に氷冷下、ジメチルホル
ムアミド30ml中にグアニジン塩酸塩1860mg及び60％水素
化ナトリウム779mgを含む懸濁液を滴下し、氷冷下で1時
間50分撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残渣を酢酸エチルより再結晶させた後に、N-
[(E)-3-(4-ピリジル)-2-(3-チエニル)アクリロイル]グ
アニジン533mgを得た。 融点 １８４〜１８７℃ 質量分析値 ( m/z ) :２７３（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.87 (1H, dd), 6.91-6.93 (2H, m), 7.24 (1H, dd),
7.49 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 8.37-8.39 (2H, m)

【００８４】（実施例２）実施例１と同様にして、(E)-
3-(3-ピリジル)-2-(3-チエニル)アクリル酸より、N-
[(E)-3-(3-ピリジル)-2-(3-チエニル)アクリロイル]グ
アニジンを得た。 質量分析値 ( m/z ) :２７３（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.86 (1H, dd), 7.19-7.23 (2H, m), 7.28 (1H, dt),
7.49 (1H, dd), 7.70 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.34 (1
H, dd)

【００８５】（実施例３）実施例１と同様にして、(E)-
2-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)アクリル酸より、N-
[(E)-2-(3-ピリジル)-3-(2-チエニル)アクリロイル]グ
アニジンを得た。 質量分析値 ( m/z ) :２７３（FAB, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.99 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.42-7.45 (2H, m), 7.
54-7.57 (1H, m),8.13 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.56
(1H, dd)

【００８６】（実施例４）実施例１と同様にして、(E)-
2-(3-ピリジル)-3-(4-ピリジル)アクリル酸より、N-
[(E)-2-(3-ピリジル)-3-(4-ピリジル)アクリロイル]グ
アニジンを得た。 質量分析値 ( m/z ) :２６８（ＣＩ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
6.88(2H, d), 7.34-7.37(1H, m), 7.54-7.57(1H, m),
7.80(1H, s), 8.23(1H, d), 8.37(2H, d), 8.48(1H, d
d)

【００８７】（実施例５）実施例１と同様にして、(E)-
3-(2-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリル酸より、N-
[(E)-3-(2-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリロイル]
グアニジンを得た。 質量分析値 ( m/z ) :２７４（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
7.48 (1H, dd), 7.61-7.63 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.
14 (1H, s), 8.35(1H, d), 8.60-8.61 (1H, m)

【００８８】（実施例６）N-[(E)-3-(4-ピリジル)-2-(3
-チエニル)アクリロイル]グアニジン310mgのメタノール
10ml溶液に、室温でメタンスルホン酸113mgをメタノー
ル10mlに希釈して加えた。メタノールを減圧留去し、残
渣をエタノールから再結晶し、N-[(E)-3-(4-ピリジル)-
2-(3-チエニル)アクリロイル]グアニジン メタンスルホ
ン酸塩311mgを得た。 融点 １７８〜１８２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
2.39 (3H, s), 6.95 (1H, dd), 7.06 (2H, d), 7.59 (1
H, s), 7.60 (1H,dd), 7.68 (1H, dd), 8.40-8.51 (6H,
m), 10.75 (1H, brs)

【００８９】（実施例７）実施例６と同様にして、N-
[(E)-3-(3-ピリジル)-2-(3-チエニル)アクリロイル]グ
アニジンより、N-[(E)-3-(3-ピリジル)-2-(3-チエニル)
アクリロイル]グアニジン メタンスルホン酸塩を得
た。 融点 １９５〜１９８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
2.35 (3H, s), 6.98 (1H, dd), 7.30-7.33 (1H, m), 7.
37-7.40 (1H, m),7.63 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.72
(1H, dd), 8.37-8.39 (5H, m), 8.48 (1H,d), 10.47 (1
H, brs)

【００９０】（実施例８）実施例６と同様にして、N-
[(E)-2-(3-ピリジル)-3-(4-ピリジル)アクリロイル]グ
アニジンより、N-[(E)-2-(3-ピリジル)-3-(4-ピリジル)
アクリロイル]グアニジン メタンスルホン酸塩を得
た。 融点 １７１〜１７３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
2.30 (3H, s), 7.00 (2H, d), 7.49 (1H, dd), 7.74-7.
76 (2H, m), 8.24(4H, brs), 8.40 (1H, s), 8.50 (2H,
d), 8.64 (1H, d), 10.79 (1H, brs)

【００９１】（実施例９）実施例６と同様にして、N-
[(E)-3-(2-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリロイル]
グアニジンより、N-[(E)-3-(2-チアゾリル)-2-(3-ピリ
ジル)アクリロイル]グアニジン メタンスルホン酸塩を
得た。 質量分析値 ( m/z ) :２７４（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
2.34 (3H, s), 7.63 (1H, dd), 7.85-7.86 (2H, m), 8.
01 (1H, d), 8.07(1H, s), 8.30 (4H, brs), 8.57 (1H,
m), 8.78 (1H, m), 10.75 (1H, brs)

【００９２】（実施例１０）実施例１および６と同様に
して、(E)-2-(3-ピリジル)-3-(3-チエニル)アクリル酸
より、N-[(E)-2-(3-ピリジル)-3-(3-チエニル)アクリロ
イル]グアニジンメタンスルホン酸塩を得た。 質量分析値 ( m/z ) :２７３（FAB, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO-d₆ , TMS内部標準）δ:
2.36 (3H, s), 6.25 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.57 (1
H, dd), 7.69 (1H, d), 7.77-7.79 (1H, m), 7.90 (1H,
s), 8.33 (4H, brs), 8.48 (1H, s), 8.71 (1H, m), 1
0.48 (1H, brs)

【００９３】（実施例１１）実施例１および６と同様に
して、(E)-3-(4-メチル-2-フェニル-5-チアゾリル)-2-
(3-ピリジル)アクリル酸より、N-[(E)-3-(4-メチル-2-
フェニル-5-チアゾリル)-2-(3-ピリジル)アクリロイル]
グアニジン 1.3メタンスルホン酸塩を得た。 質量分析値 ( m/z ) : ３６４（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO- d₆, TMS内部標準）δ:
2.36 (3.9H, s), 2.67 (3H, s), 7.44-7.73 (6H, m),
7.92 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.36 (4H, brs), 8.61
(1H, brs), 8.85 (1H, brs)

【００９４】（実施例１２）実施例１および６と同様に
して、(E)-3-(2-フェニル-4-チアゾリル)-2-(3-ピリジ
ル)アクリル酸より、N-[(E)-3-(2-フェニル-4-チアゾリ
ル)-2-(3-ピリジル)アクリロイル]グアニジン 1.3メタ
ンスルホン酸塩を得た。 質量分析値 ( m/z ) : ３５０（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO- d₆, TMS内部標準）δ:
2.39 (3.9H, s), 7.41-7.55 (5H, m), 7.68 (1H, dd),
7.93 (1H, s), 7.97 (1H,m), 8.02 (1H, s), 8.41 (4H,
brd), 8.65 (1H, brs), 8.78 (1H, brd)

【００９５】（実施例１３）実施例１および６と同様に
して、(E)-3-(1-メチル-3-インドリル)-2-(3-ピリジル)
アクリル酸より、N-[(E)-3-(1-メチル-3-インドリル)-2
-(3-ピリジル)アクリロイル]グアニジン 1.4メタンス
ルホン酸塩を得た。 質量分析値 ( m/z ) : ３２０（ＦＡＢ, M⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ DMSO- d₆, TMS内部標準）δ:
2.38 (4.2H, s), 3.68 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.21
(1H, t), 7.28 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.79 (1H, d),
7.91 (1H, m), 8.22 (1H, brd), 8.35 (1H, s), 8.42
(4H, brs), 8.78 (1H, brs), 8.90 (1H, brs)

【００９６】以下、表１に実施例１〜１３により得られ
た化合物の化学構造式を掲記する。なお、表中、Ｐｙは
ピリジル基、Ｔｈはチエニル基、Ｔｚはチアゾリル基、
Ｓｕｌはメタンスルホン酸塩をそれぞれ表す。

【００９７】

【表１】

【００９８】以下に化学構造式を掲記する化合物は、前
記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にし
て、又は、それらに当業者に自明の若干の変法を適用し
て、容易に製造することができる。なお、表中、Ｐｙｒ
はピロリル基、Ｉｍはイミダゾリル基、Ｂｎはベンジル
基、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ表
す。

【００９９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＤ 31/40 ＡＢＮ 31/40 ＡＢＮ 31/425 ＡＢＳ 31/425 ＡＢＳ 31/44 31/44 ＡＢＱ ＡＢＱ Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 333/24 333/24 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ ２３３ ２３３ 409/06 ２０７ 409/06 ２０７ ２１３ ２１３ 417/06 ２１３ 417/06 ２１３ ３３３ ３３３ 521/00 521/00 (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 岡崎 利夫 茨城県竜ヶ崎市長山８−６−５ (72)発明者 豊島 啓 茨城県つくば市二の宮３−13−１ ルーミ ーにのみや326号 (72)発明者 菊池 和美 東京都足立区千住１丁目29番１−701号 (72)発明者 高梨 正博 千葉県柏市松ケ崎1204−55

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される２，３−ジ
   ヘテロアリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその
   塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、下記のＡ群から選択され
   る置換基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合し
   ていてもよいヘテロアリール基、 Ａ群：ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
   基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
   キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
   基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モ
   ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
   基、低級アルカノイル低級アルキルアミノ基、低級アル
   カノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ基、水酸
   基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
   スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アミノス
   ルホニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノスルホ
   ニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキ
   ルスルホニルモノ低級アルキルアミノ基、カルバモイル
   基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、
   メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレン
   ジオキシ基、アリール基及びアラルキル基、 Ｒ³：水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換
   されていてもよい低級アルキル基。）
2. 【請求項２】 請求項１に記載される２，３−ジヘテロ
   アリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその塩を含
   有することを特徴とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載される２，３−ジヘテロ
   アリールアクリロイルグアニジン誘導体又はその塩を有
   効成分とすることを特徴とするＮａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害
   剤。