JPH0967358A - ミコフェノール酸誘導体 - Google Patents
ミコフェノール酸誘導体Info
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Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 消化管毒性を軽減した新規ミコフェノール酸
誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表わされるミコフェノー
ル酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩、およ
び当該化合物または製薬的に許容し得るその塩を有効成
分とする免疫抑制剤。 〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基を；
Ｒ２，Ｒ３は水素原子、メチル基を；Ｒ４はＣ１〜Ｃ５
アルキル基、フェニル基、ピリジル基，フェノキシ基，
ベンジルオキシ基等を；それぞれ表す。また、Ｒ３，Ｒ
４はそれらが結合している炭素原子と共にＣ２〜Ｃ５の
環状アルキル基、環状アルキルエーテル基を形成しても
よい〕 【効果】 一般式（１）のミコフェノール酸誘導体は消
化管毒性を軽減し、免疫抑制剤として有用である。
誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表わされるミコフェノー
ル酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩、およ
び当該化合物または製薬的に許容し得るその塩を有効成
分とする免疫抑制剤。 〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基を；
Ｒ２，Ｒ３は水素原子、メチル基を；Ｒ４はＣ１〜Ｃ５
アルキル基、フェニル基、ピリジル基，フェノキシ基，
ベンジルオキシ基等を；それぞれ表す。また、Ｒ３，Ｒ
４はそれらが結合している炭素原子と共にＣ２〜Ｃ５の
環状アルキル基、環状アルキルエーテル基を形成しても
よい〕 【効果】 一般式（１）のミコフェノール酸誘導体は消
化管毒性を軽減し、免疫抑制剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規ミコフェノール
酸誘導体及びこれらの化合物を有効成分とする免疫抑制
剤に関する。
酸誘導体及びこれらの化合物を有効成分とする免疫抑制
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ミコフェノール酸は１８９６年に放線菌
より単離された、下式（２）で表される構造を有する抗
生物質で、核酸の生合成阻害作用に基づく細胞毒性を有
することが知られている。また、ミコフェノール酸は抗
ウイルス活性、抗腫瘍活性、および免疫抑制活性を有す
ることが知られている（ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス（J. Antibiot.）２１巻、６４９〜６５２頁
（１９６８年）、同誌２２巻、２９７〜３０２頁、３５
８〜３６３頁（１９６９年））。
より単離された、下式（２）で表される構造を有する抗
生物質で、核酸の生合成阻害作用に基づく細胞毒性を有
することが知られている。また、ミコフェノール酸は抗
ウイルス活性、抗腫瘍活性、および免疫抑制活性を有す
ることが知られている（ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティクス（J. Antibiot.）２１巻、６４９〜６５２頁
（１９６８年）、同誌２２巻、２９７〜３０２頁、３５
８〜３６３頁（１９６９年））。
【０００３】
【化２】
【０００４】その後、ミコフェノール酸誘導体が各種合
成研究され、ミコフェノール酸のフェノール性水酸基を
エステル化またはカルバモイル化した誘導体は、抗腫瘍
活性および免疫抑制活性を有することが知られている
（ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antib
iot.）２９巻（３）、２７５〜２８５頁（１９７６
年）、キャンサー・リサーチ（Cancer Research）３６
巻（８）、２９２３〜２９２７頁（１９７６年））。近
年、ミコフェノール酸誘導体の免疫抑制剤としての応用
開発が検討されており、たとえば、下式（３）で表され
るミコフェノール酸のモルホリノエステルがマイコフェ
ノール酸モフェチルという名称で臨床開発中である。し
ながら、主に経口剤として用いられる上記マイコフェノ
ール酸モフェチルは、経口投与した場合に下痢などの消
化器障害が認められるという問題があった（ニュー・カ
レント（New current）５巻（２５）、７〜８頁（１９
９４年））。なお、この消化器障害の原因として、消化
管細胞内で活性本体であるミコフェノール酸に変換され
るためと推定された。
成研究され、ミコフェノール酸のフェノール性水酸基を
エステル化またはカルバモイル化した誘導体は、抗腫瘍
活性および免疫抑制活性を有することが知られている
（ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antib
iot.）２９巻（３）、２７５〜２８５頁（１９７６
年）、キャンサー・リサーチ（Cancer Research）３６
巻（８）、２９２３〜２９２７頁（１９７６年））。近
年、ミコフェノール酸誘導体の免疫抑制剤としての応用
開発が検討されており、たとえば、下式（３）で表され
るミコフェノール酸のモルホリノエステルがマイコフェ
ノール酸モフェチルという名称で臨床開発中である。し
ながら、主に経口剤として用いられる上記マイコフェノ
ール酸モフェチルは、経口投与した場合に下痢などの消
化器障害が認められるという問題があった（ニュー・カ
レント（New current）５巻（２５）、７〜８頁（１９
９４年））。なお、この消化器障害の原因として、消化
管細胞内で活性本体であるミコフェノール酸に変換され
るためと推定された。
【０００５】
【化３】
【０００６】その他、ミコフェノール酸の誘導体として
フェノール性水酸基をアルキル化した４-Ｏ-メチルミコ
フェノール酸および４-Ｏ-メトキシエトキシメチルミコ
フェノール酸が合成中間体として（ジャーナル・オブ・
メディシルナル・ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry)、３３巻（２）、８３３〜８３８頁（１９
９０年））、ビニル化した誘導体が抗リウマチ薬として
知られている（米国特許第４７２５６２２号）。
フェノール性水酸基をアルキル化した４-Ｏ-メチルミコ
フェノール酸および４-Ｏ-メトキシエトキシメチルミコ
フェノール酸が合成中間体として（ジャーナル・オブ・
メディシルナル・ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry)、３３巻（２）、８３３〜８３８頁（１９
９０年））、ビニル化した誘導体が抗リウマチ薬として
知られている（米国特許第４７２５６２２号）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、経口
投与した場合でも消化器障害が軽減された新規ミコフェ
ノール酸誘導体を提供することである。
投与した場合でも消化器障害が軽減された新規ミコフェ
ノール酸誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、消化管内
でミコフェノール酸に変換されず吸収後に体内で変換さ
れる誘導体ならば、消化器障害を軽減できると考え、投
与後の生体内でのミコフェノール酸への変換量を指標
に、このような性質を示す化合物の探索を行なった。そ
の結果ミコフェノール酸のフェノール性水酸基を特定の
アルキル基で置換した化合物が免疫抑制活性を有すると
ともに、消化器障害が軽減され、さらに消化管内で変換
されず吸収後に体内でミコフェノール酸に変換されるこ
とを見いだし本発明を完成させるに至った。
でミコフェノール酸に変換されず吸収後に体内で変換さ
れる誘導体ならば、消化器障害を軽減できると考え、投
与後の生体内でのミコフェノール酸への変換量を指標
に、このような性質を示す化合物の探索を行なった。そ
の結果ミコフェノール酸のフェノール性水酸基を特定の
アルキル基で置換した化合物が免疫抑制活性を有すると
ともに、消化器障害が軽減され、さらに消化管内で変換
されず吸収後に体内でミコフェノール酸に変換されるこ
とを見いだし本発明を完成させるに至った。
【０００９】すなわち、本発明は下式（１）で表わされ
るミコフェノール酸誘導体、または製薬学的に許容し得
るその塩、およびそれらを用いる免疫抑制剤である。
るミコフェノール酸誘導体、または製薬学的に許容し得
るその塩、およびそれらを用いる免疫抑制剤である。
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中Ｒ1は水素原子または置換基を有し
てもよい炭素原子数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状
のアルキル基を表し、Ｒ2はＲ3が水素原子またはメチル
基を、Ｒ4が置換基を有してもよい炭素原子数１〜５個
の直鎖もしくは分岐のアルキル基、置換基を有してもよ
い炭素原子数２〜５個の直鎖もしくは分岐のアルケニル
基、置換基を有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖も
しくは分岐のアルキニル基、１から５個の独立した置換
基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５
員環複素環、置換基を有してもよい６員環複素環、炭素
原子数１〜６個の直鎖、分岐または環状のアルキルオキ
シ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、または置換
基を有してもよいベンジルオキシ基を表すとき、水素原
子またはメチル基を表し、Ｒ3がＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合
する炭素原子とＲ4と一緒になって環状を形成する置換
基を有してもよい炭素数２〜５のアルキル基、置換基を
有してもよい炭素数２〜５のアルケニル基、もしくは置
換基を有してもよい炭素数２〜５のアルキニル基、また
はＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になって
環状を形成する置換基を有してもよいアルキルエーテル
基を表すとき、水素原子またはメチル基を表す。］
てもよい炭素原子数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状
のアルキル基を表し、Ｒ2はＲ3が水素原子またはメチル
基を、Ｒ4が置換基を有してもよい炭素原子数１〜５個
の直鎖もしくは分岐のアルキル基、置換基を有してもよ
い炭素原子数２〜５個の直鎖もしくは分岐のアルケニル
基、置換基を有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖も
しくは分岐のアルキニル基、１から５個の独立した置換
基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５
員環複素環、置換基を有してもよい６員環複素環、炭素
原子数１〜６個の直鎖、分岐または環状のアルキルオキ
シ基、置換基を有してもよいフェノキシ基、または置換
基を有してもよいベンジルオキシ基を表すとき、水素原
子またはメチル基を表し、Ｒ3がＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合
する炭素原子とＲ4と一緒になって環状を形成する置換
基を有してもよい炭素数２〜５のアルキル基、置換基を
有してもよい炭素数２〜５のアルケニル基、もしくは置
換基を有してもよい炭素数２〜５のアルキニル基、また
はＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になって
環状を形成する置換基を有してもよいアルキルエーテル
基を表すとき、水素原子またはメチル基を表す。］
【００１２】なお、上記式に於ける置換基はハロゲン原
子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、トリ
フルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、テト
ラフルオロエトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ
基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1〜Ｃ18アル
カノイルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シカルボニル基、アセチル基、Ｃ1〜Ｃ18アルカノイル
オキシ基、カルバモイル基、Ｎ-Ｃ1〜Ｃ6アルキルカル
バモイル基、Ｎ、Ｎ-ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルバモ
イル基等があげられる。
子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、トリ
フルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、テト
ラフルオロエトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ
基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1〜Ｃ18アル
カノイルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シカルボニル基、アセチル基、Ｃ1〜Ｃ18アルカノイル
オキシ基、カルバモイル基、Ｎ-Ｃ1〜Ｃ6アルキルカル
バモイル基、Ｎ、Ｎ-ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルバモ
イル基等があげられる。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のミコフェノール酸誘導体
（１）において、Ｒ1またはＲ4における置換基として、
具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、メチレンジオ
キシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエト
キシ基、テトラフルオロエトキシ基、シアノ基、ニトロ
基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、１-
メチルプロピル基、ｔ-ブチル基、シクロブチル基、ペ
ンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキ
シル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、
ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シク
ロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ
基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシ
ルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、アセトアミド
基、プロピルアミド基、ブチルアミド基、ペンチルアミ
ド基、ヘキシルアミド基、ヘプチルアミド基、オクチル
アミド基、ノニルアミド基、デシルアミド基、ウンデシ
ルアミド基、ドデシルアミド基、トリデシルアミド基、
テトラデシルアミド基、ペンタデシルアミド基、ヘキサ
デシルアミド基、ヘプタデシルアミド基、オクタデシル
アミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル
基、ペントキシカルボニル基、シクロペントキシカルボ
ニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシル
オキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、プロ
パノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ
基、オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、デカ
ノイルオキシ基、ウンデカノイルオキシ基、ドデカノイ
ルオキシ基、トリデカノイルオキシ基、テトラデカノイ
ルオキシ基、ペンタデカノイルオキシ基、ヘキサデカノ
イルオキシ基、ヘプタデカノイルオキシ基、オクタデカ
ノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｎ-メチルカルバモ
イル基、Ｎ-エチルカルバモイル基、Ｎ-プロピルカルバ
モイル基、Ｎ-イソプロピルカルバモイル基、Ｎ-シクロ
プロピルカルバモイル基、Ｎ-ブチルカルバモイル基、
Ｎ-ペンチルカルバモイル基、Ｎ-ヘキシルカルバモイル
基、Ｎ-シクロヘキシルカルバイル基、Ｎ、Ｎ-ジメチル
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジエチルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ-ジプロピルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジイソプロ
ピルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジシクロプロピルカルバ
モイル基、Ｎ、Ｎ-ジブチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジ
ペンチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジヘキシルカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ-ジシクロヘキシルカルバイル基などを
あげることができる。
（１）において、Ｒ1またはＲ4における置換基として、
具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、メチレンジオ
キシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエト
キシ基、テトラフルオロエトキシ基、シアノ基、ニトロ
基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、１-
メチルプロピル基、ｔ-ブチル基、シクロブチル基、ペ
ンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキ
シル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、
ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シク
ロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ
基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシ
ルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、アセトアミド
基、プロピルアミド基、ブチルアミド基、ペンチルアミ
ド基、ヘキシルアミド基、ヘプチルアミド基、オクチル
アミド基、ノニルアミド基、デシルアミド基、ウンデシ
ルアミド基、ドデシルアミド基、トリデシルアミド基、
テトラデシルアミド基、ペンタデシルアミド基、ヘキサ
デシルアミド基、ヘプタデシルアミド基、オクタデシル
アミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル
基、ペントキシカルボニル基、シクロペントキシカルボ
ニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシル
オキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、プロ
パノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ
基、オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、デカ
ノイルオキシ基、ウンデカノイルオキシ基、ドデカノイ
ルオキシ基、トリデカノイルオキシ基、テトラデカノイ
ルオキシ基、ペンタデカノイルオキシ基、ヘキサデカノ
イルオキシ基、ヘプタデカノイルオキシ基、オクタデカ
ノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｎ-メチルカルバモ
イル基、Ｎ-エチルカルバモイル基、Ｎ-プロピルカルバ
モイル基、Ｎ-イソプロピルカルバモイル基、Ｎ-シクロ
プロピルカルバモイル基、Ｎ-ブチルカルバモイル基、
Ｎ-ペンチルカルバモイル基、Ｎ-ヘキシルカルバモイル
基、Ｎ-シクロヘキシルカルバイル基、Ｎ、Ｎ-ジメチル
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジエチルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ-ジプロピルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジイソプロ
ピルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジシクロプロピルカルバ
モイル基、Ｎ、Ｎ-ジブチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジ
ペンチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ-ジヘキシルカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ-ジシクロヘキシルカルバイル基などを
あげることができる。
【００１４】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ1として具体的には水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、１-メチルプロピル基、
ｔ-ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル
基、シクロヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、２-（１-ピロリジノ）エチル
基、２-（１-ピペリジノ）エチル基、２-（１-ピペラジ
ノ）エチル基、２-（４-メチル-１-ピペラジノ）エチル
基、２-（４-モルホリノ）エチル基、２-（Ｎ、Ｎ-ジメ
チルアミノ）エチル基などがあげられる。
おいて、Ｒ1として具体的には水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、１-メチルプロピル基、
ｔ-ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペ
ンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル
基、シクロヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、２-（１-ピロリジノ）エチル
基、２-（１-ピペリジノ）エチル基、２-（１-ピペラジ
ノ）エチル基、２-（４-メチル-１-ピペラジノ）エチル
基、２-（４-モルホリノ）エチル基、２-（Ｎ、Ｎ-ジメ
チルアミノ）エチル基などがあげられる。
【００１５】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が置換基を有しても
よい炭素原子数１〜５個の直鎖または分岐のアルキル
基、置換基を有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖ま
たは分岐のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素原
子数２〜５個の直鎖または分岐のアルキニル基のとき具
体的には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２
-プロペニル基、２-プロピニル基、ブチル基、イソブチ
ル基、１-メチルプロピル基、ｔ-ブチル基、２-ブテニ
ル基、２-ブチニル基、ペンチル基、ヘキシル基、２-テ
トラヒドロフリル基、２-テトラヒドロピラニル基など
が挙げられる。
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が置換基を有しても
よい炭素原子数１〜５個の直鎖または分岐のアルキル
基、置換基を有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖ま
たは分岐のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素原
子数２〜５個の直鎖または分岐のアルキニル基のとき具
体的には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２
-プロペニル基、２-プロピニル基、ブチル基、イソブチ
ル基、１-メチルプロピル基、ｔ-ブチル基、２-ブテニ
ル基、２-ブチニル基、ペンチル基、ヘキシル基、２-テ
トラヒドロフリル基、２-テトラヒドロピラニル基など
が挙げられる。
【００１６】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が１から５個の独立
した置換基を有してもよいフェニル基のとき具体的に
は、４-メトキシベンジル基、４-トリフルオロメトキシ
ベンジル基、４-トリフルオロメチルベンジル基、ベン
ジル基、４-クロロベンジル基、４-シアノベンジル基、
４-ニトロベンジル基、４-アミノベンジル基、４-ジメ
チルアミノベンジル基、４-アセタミドベンジル基、２-
メトキシベンジル基、３-メトキシベンジル基、２-メチ
ルベンジル基、４-メチルベンジル基、２、３-ジメトキ
シベンジル基、２、４-ジメトキシベンジル基、２、５-
ジメトキシベンジル基、２、６-ジメトキシベンジル
基、３、４-ジメトキシベンジル基、３、５-ジメトキシ
ベンジル基、３、４-メチレンジオキシベンジル基、
２、３、４-トリメトキシベンジル基、３、４、５-トリ
メトキシベンジル基、２、４、５-トリメトキシベンジ
ル基、２、４、６-トリメトキシベンジル基などが挙げ
られる。
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が１から５個の独立
した置換基を有してもよいフェニル基のとき具体的に
は、４-メトキシベンジル基、４-トリフルオロメトキシ
ベンジル基、４-トリフルオロメチルベンジル基、ベン
ジル基、４-クロロベンジル基、４-シアノベンジル基、
４-ニトロベンジル基、４-アミノベンジル基、４-ジメ
チルアミノベンジル基、４-アセタミドベンジル基、２-
メトキシベンジル基、３-メトキシベンジル基、２-メチ
ルベンジル基、４-メチルベンジル基、２、３-ジメトキ
シベンジル基、２、４-ジメトキシベンジル基、２、５-
ジメトキシベンジル基、２、６-ジメトキシベンジル
基、３、４-ジメトキシベンジル基、３、５-ジメトキシ
ベンジル基、３、４-メチレンジオキシベンジル基、
２、３、４-トリメトキシベンジル基、３、４、５-トリ
メトキシベンジル基、２、４、５-トリメトキシベンジ
ル基、２、４、６-トリメトキシベンジル基などが挙げ
られる。
【００１７】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が置換基を有しても
よい５員環複素環、置換基を有してもよい６員環複素環
の時、具体的には、２-フリルメチル基、３-フリルメチ
ル基、２-ピローリルメチル基、３-ピローリルメチル
基、２-チエニルメチル基、３-チエニルメチル基、１-
ピラゾーリルメチル基、３-ピラゾーリルメチル基、４-
ピラゾーリルメチル基、１-イミダゾリルメチル基、２-
イミダゾリルメチル基、４-イミダゾリルメチル基、２-
オキサゾーリルメチル基、３-オキサゾーリルメチル
基、４-オキサゾーリルメチル基、５-オキサゾーリルメ
チル基、２-チアゾーリルメチル基、３-チアゾーリルメ
チル基、４-チアゾーリルメチル基、５-チアゾーリルメ
チル基、２-イソオキサゾーリルメチル基、３-イソオキ
サゾーリルメチル基、４-イソオキサゾーリルメチル
基、５-イソオキサゾーリルメチル基、２-イソチアゾー
リルメチル基、３-イソチアゾーリルメチル基、４-イソ
チアゾーリルメチル基、５-イソチアゾーリルメチル
基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、４-
ピリジルメチル基などが挙げられる。
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が置換基を有しても
よい５員環複素環、置換基を有してもよい６員環複素環
の時、具体的には、２-フリルメチル基、３-フリルメチ
ル基、２-ピローリルメチル基、３-ピローリルメチル
基、２-チエニルメチル基、３-チエニルメチル基、１-
ピラゾーリルメチル基、３-ピラゾーリルメチル基、４-
ピラゾーリルメチル基、１-イミダゾリルメチル基、２-
イミダゾリルメチル基、４-イミダゾリルメチル基、２-
オキサゾーリルメチル基、３-オキサゾーリルメチル
基、４-オキサゾーリルメチル基、５-オキサゾーリルメ
チル基、２-チアゾーリルメチル基、３-チアゾーリルメ
チル基、４-チアゾーリルメチル基、５-チアゾーリルメ
チル基、２-イソオキサゾーリルメチル基、３-イソオキ
サゾーリルメチル基、４-イソオキサゾーリルメチル
基、５-イソオキサゾーリルメチル基、２-イソチアゾー
リルメチル基、３-イソチアゾーリルメチル基、４-イソ
チアゾーリルメチル基、５-イソチアゾーリルメチル
基、２-ピリジルメチル基、３-ピリジルメチル基、４-
ピリジルメチル基などが挙げられる。
【００１８】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が炭素原子数１〜６
個の直鎖、分岐または環状のアルキルオキシ基、置換基
を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいベ
ンジルオキシ基の時、具体的には、メトキシメチル基、
エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキ
シメチル基、シクロプロポキシメチル基、ブトキシメチ
ル基、イソブトキシメチル基、１-メチルプロポキシメ
チル基、ｔ-ブトキシメチル基、シクロブトキシメチル
基、ペントキシメチル基、シクロペントキシメチル基、
ヘキシルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル
基、フェノキシメチル基、４-メトキシフェノキシメチ
ル基、４-トリフルオロメトキシフェノキシメチル基、
４-トリフルオロメチルフェノキシメチル基、フェノキ
シメチル基、４-クロロフェノキシメチル基、４-シアノ
フェノキシメチル基、４-ニトロフェノキシメチル基、
４-アミノフェノキシメチル基、４-ジメチルアミノフェ
ノキシメチル基、４-アセタミドフェノキシメチル基、
２-メトキシフェノキシメチル基、３-メトキシフェノキ
シメチル基、２-メチルフェノキシメチル基、４-メチル
フェノキシメチル基、４-メトキシベンジルオキシメチ
ル基、４-トリフルオロメトキシベンジルオキシメチル
基、４-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基、４-クロロベンジルオキシメ
チル基、４-シアノベンジルオキシメチル基、４-ニトロ
ベンジルオキシメチル基、４-アミノベンジルオキシメ
チル基、４-ジメチルアミノベンジルオキシメチル基、
４-アセタミドベンジルオキシメチル基、２-メトキシベ
ンジルオキシメチル基、３-メトキシベンジルオキシメ
チル基、２-メチルベンジルオキシメチル基、４-メチル
ベンジルオキシメチル基などが挙げられる。
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中心の炭素原子と
の組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル基、
Ｒ3が水素原子またはメチル基、Ｒ4が炭素原子数１〜６
個の直鎖、分岐または環状のアルキルオキシ基、置換基
を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよいベ
ンジルオキシ基の時、具体的には、メトキシメチル基、
エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキ
シメチル基、シクロプロポキシメチル基、ブトキシメチ
ル基、イソブトキシメチル基、１-メチルプロポキシメ
チル基、ｔ-ブトキシメチル基、シクロブトキシメチル
基、ペントキシメチル基、シクロペントキシメチル基、
ヘキシルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル
基、フェノキシメチル基、４-メトキシフェノキシメチ
ル基、４-トリフルオロメトキシフェノキシメチル基、
４-トリフルオロメチルフェノキシメチル基、フェノキ
シメチル基、４-クロロフェノキシメチル基、４-シアノ
フェノキシメチル基、４-ニトロフェノキシメチル基、
４-アミノフェノキシメチル基、４-ジメチルアミノフェ
ノキシメチル基、４-アセタミドフェノキシメチル基、
２-メトキシフェノキシメチル基、３-メトキシフェノキ
シメチル基、２-メチルフェノキシメチル基、４-メチル
フェノキシメチル基、４-メトキシベンジルオキシメチ
ル基、４-トリフルオロメトキシベンジルオキシメチル
基、４-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル基、
ベンジルオキシメチル基、４-クロロベンジルオキシメ
チル基、４-シアノベンジルオキシメチル基、４-ニトロ
ベンジルオキシメチル基、４-アミノベンジルオキシメ
チル基、４-ジメチルアミノベンジルオキシメチル基、
４-アセタミドベンジルオキシメチル基、２-メトキシベ
ンジルオキシメチル基、３-メトキシベンジルオキシメ
チル基、２-メチルベンジルオキシメチル基、４-メチル
ベンジルオキシメチル基などが挙げられる。
【００１９】本発明のミコフェノール酸誘導体（１）に
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中有心の炭素原子
との組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル
基、Ｒ3がＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子とＲ4と
一緒になって環状を形成する置換基を有してもよい炭素
数２〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
またはＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒にな
って環状を形成する置換基を有してもよいアルキルエー
テル基のとき、具体的にはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２-テ
トラヒドロフリル基、２-テトラヒドロピラニル基等が
あげられる。
おいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びそれらの中有心の炭素原子
との組み合わせとして、Ｒ2が水素原子またはメチル
基、Ｒ3がＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子とＲ4と
一緒になって環状を形成する置換基を有してもよい炭素
数２〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
またはＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒にな
って環状を形成する置換基を有してもよいアルキルエー
テル基のとき、具体的にはシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２-テ
トラヒドロフリル基、２-テトラヒドロピラニル基等が
あげられる。
【００２０】ところで、ミコフェノール酸誘導体の構造
の表示方法は下式（４）の通りである。
の表示方法は下式（４）の通りである。
【００２１】
【化５】
【００２２】上記の方法に従えば、本発明化合物はたと
えばＲ1がエチルで、Ｒ2およびＲ3が水素原子、Ｒ4がフ
ェニル基の場合、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸エチ
ルエステルと表記される。
えばＲ1がエチルで、Ｒ2およびＲ3が水素原子、Ｒ4がフ
ェニル基の場合、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸エチ
ルエステルと表記される。
【００２３】本発明に係るミコフェノール酸誘導体を具
体的に例示すると下記の通りである。４-Ｏ-（４-メト
キシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-トリフ
ルオロメトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-
（４-トリフルオロメチルベンジル）ミコフェノール
酸、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ク
ロロベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-シアノ
ベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ニトロベン
ジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-アミノベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ジメチルアミノベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-アセタミドベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-メトキシベン
ジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-メチルベンジル）
ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-メチルベンジル）ミコ
フェノール酸、４-Ｏ-（２、３-ジメトキシベンジル）
ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、４-ジメトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、５-ジメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、６-ジメトキ
シベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、４-ジメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、５-
ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、
４-メチレンジオキシベンジル）ミコフェノール酸、４-
Ｏ-（２、３、４-トリメトキシベンジル）ミコフェノー
ル酸、４-Ｏ-（３、４、５-トリメトキシベンジル）ミ
コフェノール酸、４-Ｏ-（２、４、５-トリメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、４、６-トリ
メトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３-ピ
リジルメチル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ピリジ
ルメチル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-フリルメチ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-エチルミコフェノール
酸、４-Ｏ-イロプロピルミコフェノール酸、４-Ｏ-（２
-プロペニル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-プロピニ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-メトキシメチルミコフェ
ノール酸、４-Ｏ-イソプロポキシメチルミコフェノール
酸、４-Ｏ-（２-テトラヒドロフリル）ミコフェノール
酸、４-Ｏ-（２-テトラヒドロピラニル）ミコフェノー
ル酸など、またはそれらのエステル誘導体である、４-
Ｏ-（４-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-トリフルオロメトキシベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-トリフ
ルオロメチルベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸エチルエステル、
４-Ｏ-（４-クロロベンジル）ミコフェノール酸エチル
エステル、４-Ｏ-（４-シアノベンジル）ミコフェノー
ル酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-ニトロベンジル）ミ
コフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-アミノベ
ンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４
-ジメチルアミノベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-アセタミドベンジル）ミコフェノ
ール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３-メ
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４
-Ｏ-（２-メチルベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-メチルベンジル）ミコフェノール
酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、３-ジメトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、４
-ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、５-ジメトキシベンジル）ミコフェノ
ール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、６-ジメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-
（３、４-ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチ
ルエステル、４-Ｏ-（３、５-ジメトキシベンジル）ミ
コフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３、４-メチ
レンジオキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、３、４-トリメトキシベンジル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３、４、５-ト
リメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、４、５-トリメトキシベンジル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、４、６-ト
リメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（３-ピリジルメチル）ミコフェノール酸エ
チルエステル、４-Ｏ-（４-ピリジルメチル）ミコフェ
ノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-フリルメチル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-エチルミコフ
ェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-イロプロピルミコフ
ェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-プロペニル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-プロピ
ニル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-メトキ
シメチルミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-イソ
プロポキシメチルミコフェノール酸エチルエステル、４
-Ｏ-（２-テトラヒドロフリル）ミコフェノール酸エチ
ルエステル、４-Ｏ-（２-テトラヒドロピラニル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-メトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエステル、
４-Ｏ-（３、４、５-トリメトキシベンジル）ミコフェ
ノール酸モルホリノエチルエステル等が挙げられる。
体的に例示すると下記の通りである。４-Ｏ-（４-メト
キシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-トリフ
ルオロメトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-
（４-トリフルオロメチルベンジル）ミコフェノール
酸、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ク
ロロベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-シアノ
ベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ニトロベン
ジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-アミノベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ジメチルアミノベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-アセタミドベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-メトキシベン
ジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-メチルベンジル）
ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-メチルベンジル）ミコ
フェノール酸、４-Ｏ-（２、３-ジメトキシベンジル）
ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、４-ジメトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、５-ジメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、６-ジメトキ
シベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、４-ジメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、５-
ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３、
４-メチレンジオキシベンジル）ミコフェノール酸、４-
Ｏ-（２、３、４-トリメトキシベンジル）ミコフェノー
ル酸、４-Ｏ-（３、４、５-トリメトキシベンジル）ミ
コフェノール酸、４-Ｏ-（２、４、５-トリメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２、４、６-トリ
メトキシベンジル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（３-ピ
リジルメチル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（４-ピリジ
ルメチル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-フリルメチ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-エチルミコフェノール
酸、４-Ｏ-イロプロピルミコフェノール酸、４-Ｏ-（２
-プロペニル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-（２-プロピニ
ル）ミコフェノール酸、４-Ｏ-メトキシメチルミコフェ
ノール酸、４-Ｏ-イソプロポキシメチルミコフェノール
酸、４-Ｏ-（２-テトラヒドロフリル）ミコフェノール
酸、４-Ｏ-（２-テトラヒドロピラニル）ミコフェノー
ル酸など、またはそれらのエステル誘導体である、４-
Ｏ-（４-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-トリフルオロメトキシベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-トリフ
ルオロメチルベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-ベンジルミコフェノール酸エチルエステル、
４-Ｏ-（４-クロロベンジル）ミコフェノール酸エチル
エステル、４-Ｏ-（４-シアノベンジル）ミコフェノー
ル酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-ニトロベンジル）ミ
コフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-アミノベ
ンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４
-ジメチルアミノベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-アセタミドベンジル）ミコフェノ
ール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３-メ
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４
-Ｏ-（２-メチルベンジル）ミコフェノール酸エチルエ
ステル、４-Ｏ-（４-メチルベンジル）ミコフェノール
酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、３-ジメトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、４
-ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、５-ジメトキシベンジル）ミコフェノ
ール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、６-ジメトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-
（３、４-ジメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチ
ルエステル、４-Ｏ-（３、５-ジメトキシベンジル）ミ
コフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３、４-メチ
レンジオキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、３、４-トリメトキシベンジル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（３、４、５-ト
リメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（２、４、５-トリメトキシベンジル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２、４、６-ト
リメトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステ
ル、４-Ｏ-（３-ピリジルメチル）ミコフェノール酸エ
チルエステル、４-Ｏ-（４-ピリジルメチル）ミコフェ
ノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-フリルメチル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-エチルミコフ
ェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-イロプロピルミコフ
ェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-プロペニル）
ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（２-プロピ
ニル）ミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-メトキ
シメチルミコフェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-イソ
プロポキシメチルミコフェノール酸エチルエステル、４
-Ｏ-（２-テトラヒドロフリル）ミコフェノール酸エチ
ルエステル、４-Ｏ-（２-テトラヒドロピラニル）ミコ
フェノール酸エチルエステル、４-Ｏ-（４-メトキシベ
ンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエステル、
４-Ｏ-（３、４、５-トリメトキシベンジル）ミコフェ
ノール酸モルホリノエチルエステル等が挙げられる。
【００２４】本発明の化合物の製造法は種々考えられる
が、たとえば下記のスキームに従いミコフェノール酸か
ら製造することができる。
が、たとえば下記のスキームに従いミコフェノール酸か
ら製造することができる。
【００２５】
【化６】
【００２６】［式中、Ｒ1〜Ｒ4は前記と同じ意味を表わ
す。］
す。］
【００２７】すなわち、ミコフェノール酸（２）をその
エステル誘導体（５）とし、さらに４位のフェノール性
水酸基を塩基存在下に、ハロゲン化アルキルなどの適当
なアルキル化剤を用いてアルキル化し（１）を得る。さ
らにカルボン酸体（６）を得る場合は（１）を加水分解
して得ることができる。
エステル誘導体（５）とし、さらに４位のフェノール性
水酸基を塩基存在下に、ハロゲン化アルキルなどの適当
なアルキル化剤を用いてアルキル化し（１）を得る。さ
らにカルボン酸体（６）を得る場合は（１）を加水分解
して得ることができる。
【００２８】なお、上記式（５）で表されるミコフェノ
ール酸エステルは、たとえばジャーナル・オブ・メディ
シルナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemi
stry)、１４巻（４）、３０５〜３１１頁（１９７１
年）に記載の方法に従いミコフェノール酸から得ること
ができる。
ール酸エステルは、たとえばジャーナル・オブ・メディ
シルナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemi
stry)、１４巻（４）、３０５〜３１１頁（１９７１
年）に記載の方法に従いミコフェノール酸から得ること
ができる。
【００２９】本発明のミコフェノール酸誘導体の製薬学
的に許容し得る塩としては、例えば本発明のミコフェノ
ール酸誘導体が十分に酸性である場合にはアンモニウム
塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基の
塩としてたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン塩、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカン塩、ヒドラバミン塩、ア
ルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げ
られる。本発明のミコフェノール酸誘導体が十分に塩基
性である場合はその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等
の有機酸塩などが挙げられる。この中でもナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が好ましい。
的に許容し得る塩としては、例えば本発明のミコフェノ
ール酸誘導体が十分に酸性である場合にはアンモニウム
塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基の
塩としてたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン塩、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカン塩、ヒドラバミン塩、ア
ルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げ
られる。本発明のミコフェノール酸誘導体が十分に塩基
性である場合はその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等
の有機酸塩などが挙げられる。この中でもナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が好ましい。
【００３０】この様にして得られた本発明のミコフェノ
ール酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩は、
生体内でミコフェノール酸に変換され、治療効果の高い
免疫抑制剤として有用である。
ール酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩は、
生体内でミコフェノール酸に変換され、治療効果の高い
免疫抑制剤として有用である。
【００３１】本発明の免疫抑制剤を治療薬として用いる
疾患としては、各種アレルギーや、重傷筋無力症、自己
免疫性甲状腺疾患、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫
斑病、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候
群、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン
症候群、自己免疫性肝炎等の臓器特異的自己免疫疾患
や、慢性関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、多
発性筋炎、全身性硬化症、壊死性血管炎、混合結合組織
病等の全身性自己免疫疾患や、臓器移植時における拒絶
反応が上げられる。
疾患としては、各種アレルギーや、重傷筋無力症、自己
免疫性甲状腺疾患、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫
斑病、自己免疫性溶血性貧血、グッドパスチャー症候
群、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン
症候群、自己免疫性肝炎等の臓器特異的自己免疫疾患
や、慢性関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、多
発性筋炎、全身性硬化症、壊死性血管炎、混合結合組織
病等の全身性自己免疫疾患や、臓器移植時における拒絶
反応が上げられる。
【００３２】本発明の化合物を免疫抑制剤、抗リウマチ
剤および抗アレルギー剤として使用する場合、経口投
与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができ
る。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によ
って異なるが、通常１〜3000mg／kg／日である。本発明
の化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した免疫
抑制剤、抗リウマチ剤および抗アレルギー剤組成物とし
て投与される。
剤および抗アレルギー剤として使用する場合、経口投
与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができ
る。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によ
って異なるが、通常１〜3000mg／kg／日である。本発明
の化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した免疫
抑制剤、抗リウマチ剤および抗アレルギー剤組成物とし
て投与される。
【００３３】製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙
げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、Ｄ-マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチル
セルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ
安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビア
ゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性
剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フ
ェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステ
ル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じ
て、本発明の化合物と混合して使用される。
細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙
げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、Ｄ-マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチル
セルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ
安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビア
ゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性
剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フ
ェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステ
ル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じ
て、本発明の化合物と混合して使用される。
【００３４】本発明の免疫抑制剤、抗リウマチ剤および
抗アレルギー剤組成物中における本発明の有効成分の含
有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定され
るものではないが、通常は、組成物全量に対して0.01〜
100重量％、好ましくは１〜100重量％である。
抗アレルギー剤組成物中における本発明の有効成分の含
有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定され
るものではないが、通常は、組成物全量に対して0.01〜
100重量％、好ましくは１〜100重量％である。
【００３５】
【実施例】次に実施例により詳細に本発明を説明する
が、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。
が、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。
【００３６】実施例１ ４-Ｏ-（４-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステルの製造 ミコフェノール酸エチルエステル２．７８ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム４．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、４-メトキシベン
ジルクロライド２．３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え４０
時間室温で攪拌する。反応終了後、水１５０ｍｌを加
え、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の混合溶媒で抽出す
る。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフを用いて精製し、４-Ｏ-（４
-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル
３．３７ｇ（９０％）を得た。
ル）ミコフェノール酸エチルエステルの製造 ミコフェノール酸エチルエステル２．７８ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム４．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、４-メトキシベン
ジルクロライド２．３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え４０
時間室温で攪拌する。反応終了後、水１５０ｍｌを加
え、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の混合溶媒で抽出す
る。有機層を飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフを用いて精製し、４-Ｏ-（４
-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル
３．３７ｇ（９０％）を得た。
【００３７】1H NMR(CDCl3) ：δ= 1.18 (3H, t, J=6.9
Hz), 1.70 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H,
m), 3.33 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (3
H, s),4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.09 (1H, broad t, J
=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
Hz), 1.70 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H,
m), 3.33 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (3
H, s),4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.09 (1H, broad t, J
=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
【００３８】実施例１と同様な方法で製造した化合物を
実施例２から実施例２７に示す。
実施例２から実施例２７に示す。
【００３９】実施例２ ４-Ｏ-ベンジルミコフェノール
酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.10 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.27 (2
H, s), 7.35 (3H, m), 7.48 (2H, m). MS(FAB) m/z 439 (MH+).
酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.10 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.27 (2
H, s), 7.35 (3H, m), 7.48 (2H, m). MS(FAB) m/z 439 (MH+).
【００４０】実施例３ ４-Ｏ-（４-クロロベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.10 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.16 (2H, s), 5.
23 (2H, s), 7.34(2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=
9.0 Hz). MS(FAB) m/z 473 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.10 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.16 (2H, s), 5.
23 (2H, s), 7.34(2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=
9.0 Hz). MS(FAB) m/z 473 (MH+).
【００４１】実施例４ ４-Ｏ-（４-シアノベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.20 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.38 (2H,
d, J=6.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 H
z), 5.14 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.17 (2H, s), 5.
31 (2H, s), 7.64(2H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J=
8.5 Hz). MS(FD) m/z 463 (M+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.20 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.38 (2H,
d, J=6.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 H
z), 5.14 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.17 (2H, s), 5.
31 (2H, s), 7.64(2H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J=
8.5 Hz). MS(FD) m/z 463 (M+).
【００４２】実施例５ ４-Ｏ-（４-ニトロベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.21 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.39 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.14 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.18 (2H, s), 5.
36 (2H, s), 7.70(2H, d, J=8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 483 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.21 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.39 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.14 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.18 (2H, s), 5.
36 (2H, s), 7.70(2H, d, J=8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 483 (MH+).
【００４３】実施例６ ４-Ｏ-（２-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.64 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.10 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.34(2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.
96 (1H, td, J=7.5, 0.9 Hz), 7.29 (1H,td, J=7.8, 1.
8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 1.8 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.64 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.10 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.34(2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.
96 (1H, td, J=7.5, 0.9 Hz), 7.29 (1H,td, J=7.8, 1.
8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 1.8 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
【００４４】実施例７ ４-Ｏ-（３-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.35 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.05 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.25(2H, s), 6.87 (1H, ddd, J=8.2, 2.7,
1.1 Hz), 7.04 (1H, broad d, J=7.7 Hz), 7.11 (1H,
m), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.35 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.05 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.25(2H, s), 6.87 (1H, ddd, J=8.2, 2.7,
1.1 Hz), 7.04 (1H, broad d, J=7.7 Hz), 7.11 (1H,
m), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz). MS(FAB) m/z 469 (MH+).
【００４５】実施例８ ４-Ｏ-（４-メチルベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 2.35 (3H,
s), 3.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.05 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.09 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.24(2H, s), 7.16 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.
37 (2H, d, J=7.5 Hz). MS(FAB) m/z 453 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.69 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 2.35 (3H,
s), 3.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.05 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.09 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.24(2H, s), 7.16 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.
37 (2H, d, J=7.5 Hz). MS(FAB) m/z 453 (MH+).
【００４６】実施例９ ４-Ｏ-（２-メチルベンジル）
ミコフェノール酸エチルエステル）1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.62 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H,
s), 3.28 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.05 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.33(2H, s), 7.20 (3H, m), 7.42 (1H,
m). MS(FAB) m/z 453 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル）1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.62 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H,
s), 3.28 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.05 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.33(2H, s), 7.20 (3H, m), 7.42 (1H,
m). MS(FAB) m/z 453 (MH+).
【００４７】実施例１０ ４-Ｏ-（２、３-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.18-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.08 (1H, broad t,
J=6.3 Hz), 5.15(2H, s), 5.35 (2H, s), 6.90 (1H,
m), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.1, 1.
5 Hz). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.18-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.08 (1H, broad t,
J=6.3 Hz), 5.15(2H, s), 5.35 (2H, s), 6.90 (1H,
m), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.1, 1.
5 Hz). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
【００４８】実施例１１ ４-Ｏ-（２、４-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.66 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.31 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.08 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.14(2H, s), 5.27 (2H, s), 6.45 (2H,
m), 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.66 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.31 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.08 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.14(2H, s), 5.27 (2H, s), 6.45 (2H,
m), 7.40 (1H, d, J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
【００４９】実施例１２ ４-Ｏ-（２、５-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.65 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.35 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3
H, s), 4.05 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (1H, m), 5.12
(2H, s), 5.30 (2H, s), 6.80 (2H, m), 7.20 (1H, d,
J=3.0 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.65 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.35 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3
H, s), 4.05 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (1H, m), 5.12
(2H, s), 5.30 (2H, s), 6.80 (2H, m), 7.20 (1H, d,
J=3.0 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
【００５０】実施例１３ ４-Ｏ-（２、６-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.17 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.58 (3
H, s), 2.16 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.20 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.00 (1H, t, J=6.6 Hz), 5.13 (2H,
s), 5.53 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.23 (1
H, t, J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.17 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.58 (3
H, s), 2.16 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.20 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.00 (1H, t, J=6.6 Hz), 5.13 (2H,
s), 5.53 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.23 (1
H, t, J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
【００５１】実施例１４ ４-Ｏ-（３、４-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.71 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.36 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.13 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.16(2H, s), 5.18 (2H, s), 6.85 (1H, d,
J=8.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.20 (1H,
d, J=1.8 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.71 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.36 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3
H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.13 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.16(2H, s), 5.18 (2H, s), 6.85 (1H, d,
J=8.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.20 (1H,
d, J=1.8 Hz). MS(FAB) m/z 498 (M+).
【００５２】実施例１５ ４-Ｏ-（３、５-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.17 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.65 (3
H, s), 2.14 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.32 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.10 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.18
(2H, s), 6.38 (1H, 2), 6.64 (2H, ). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.17 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.65 (3
H, s), 2.14 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.32 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.76 (6H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.10 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.18
(2H, s), 6.38 (1H, 2), 6.64 (2H, ). MS(FAB) m/z 499 (MH+).
【００５３】実施例１６ ４-Ｏ-（３、４-メチレンジ
オキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.71 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.12 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H, s), 5.
16 (2H, s), 5.96(2H, s), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz),
6.93 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.03 (1H,d, J=1.5 H
z). MS(FAB) m/z 482 (M+).
オキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.71 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.12 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H, s), 5.
16 (2H, s), 5.96(2H, s), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz),
6.93 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.03 (1H,d, J=1.5 H
z). MS(FAB) m/z 482 (M+).
【００５４】実施例１７ ４-Ｏ-（２、３、４-トリメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.10
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.4 H
z). MS(FAB) m/z 528 (M+).
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.68 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.34 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.10
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.4 H
z). MS(FAB) m/z 528 (M+).
【００５５】実施例１８ ４-Ｏ-（３、４、５-トリメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.67 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.40 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (6
H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.15-
5.20 (6H, m), 6.79 (2H, s). MS(FAB) m/z 528 (M+).
トキシベンジル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.67 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.40 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (6
H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 5.15-
5.20 (6H, m), 6.79 (2H, s). MS(FAB) m/z 528 (M+).
【００５６】実施例１９ ４-Ｏ-（３-ピリジルメチ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.63
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.31 (2
H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, q,J=6.9 H
z), 5.01 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.30 (2H, s), 5.
34 (2H, s), 7.88 (1H, dd, J=7.7, 5.4 Hz), 8.40 (1
H, d, J=7.7 Hz), 8.80 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.90 (1H,
s). MS(FAB) m/z 440 (MH+).
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.19 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.63
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.31 (2
H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, q,J=6.9 H
z), 5.01 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.30 (2H, s), 5.
34 (2H, s), 7.88 (1H, dd, J=7.7, 5.4 Hz), 8.40 (1
H, d, J=7.7 Hz), 8.80 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.90 (1H,
s). MS(FAB) m/z 440 (MH+).
【００５７】実施例２０ ４-Ｏ-（４-ピリジルメチ
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.63
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2
H, d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, q,J=6.9 H
z), 5.05 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.26 (2H, s), 5.
33 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.68 (1H, d, J
=6.0 Hz). MS(FAB) m/z 440 (MH+).
ル）ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.63
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2
H, d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, q,J=6.9 H
z), 5.05 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.26 (2H, s), 5.
33 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.68 (1H, d, J
=6.0 Hz). MS(FAB) m/z 440 (MH+).
【００５８】実施例２１ ４-Ｏ-（２-フリルメチル）
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.28 (2H,
d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 H
z), 5.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.32 (2
H, s), 6.32 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz), 6.36 (1H, d,
J=3.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 0.7 Hz). MS(FAB) m/z 429 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.28 (2H,
d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 H
z), 5.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.32 (2
H, s), 6.32 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz), 6.36 (1H, d,
J=3.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 0.7 Hz). MS(FAB) m/z 429 (MH+).
【００５９】実施例２２ ４-Ｏ-エチルミコフェノール
酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.41 (3
H, t, J=6.9 Hz), 1.81(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.27 (2H, q, J=6.9 Hz),
5.12 (2H, s),5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 377 (MH+).
酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.41 (3
H, t, J=6.9 Hz), 1.81(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.27 (2H, q, J=6.9 Hz),
5.12 (2H, s),5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 377 (MH+).
【００６０】実施例２３ ４-Ｏ-イロプロピルミコフェ
ノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.16 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.30 (6
H, d, J=5.7 Hz), 1.80(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.93 (1H, m), 5.11 (2H,
s), 5.20 (1H,t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 391 (MH+).
ノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.16 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.30 (6
H, d, J=5.7 Hz), 1.80(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.93 (1H, m), 5.11 (2H,
s), 5.20 (1H,t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 391 (MH+).
【００６１】実施例２４ ４-Ｏ-（２-プロペニル）ミ
コフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.79 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.42 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 4.78 (2H, dt, J=5.1, 1.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.
20 (1H, t, J=5.9Hz), 5.24 (1H, ddd, J=9.5, 2.7, 1.
2 Hz), 5.35 (1H, ddd, J=15.4, 2.7, 1.2Hz), 6.10 (1
H, ddt, 15.4, 9.5, 5.1 Hz). MS(FAB) m/z 389 (MH+).
コフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.79 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.42 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 4.78 (2H, dt, J=5.1, 1.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.
20 (1H, t, J=5.9Hz), 5.24 (1H, ddd, J=9.5, 2.7, 1.
2 Hz), 5.35 (1H, ddd, J=15.4, 2.7, 1.2Hz), 6.10 (1
H, ddt, 15.4, 9.5, 5.1 Hz). MS(FAB) m/z 389 (MH+).
【００６２】実施例２５ ４-Ｏ-（２-プロピニル）ミ
コフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.82 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.48 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (1H, t, J=5.9
Hz). MS(FAB) m/z 387 (MH+).
コフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.20 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.82 (3
H, s), 2.19 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.48 (2H,
d, J=5.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=6.9 H
z), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (1H, t, J=5.9
Hz). MS(FAB) m/z 387 (MH+).
【００６３】実施例２６ ４-Ｏ-メトキシメチルミコフ
ェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.81 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.47 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.55 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.35(2H, s). MS(FAB) m/z 393 (MH+).
ェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.81 (3
H, s), 2.18 (3H, s),2.20-2.40 (4H, m), 3.47 (2H,
d, J=6.6 Hz), 3.55 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (2
H, q, J=6.9 Hz), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.35(2H, s). MS(FAB) m/z 393 (MH+).
【００６４】実施例２７ ４-Ｏ-イソプロポキシメチル
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.21 (6
H, d, J=6.3 Hz), 1.80(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.08 (1H, m), 5.12 (2H,
s), 5.22 (1H,broad t, J=6.6 Hz), 5.43 (2H, s). MS(FAB) m/z 421 (MH+).
ミコフェノール酸エチルエステル1 H NMR(CDCl3) δ= 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.21 (6
H, d, J=6.3 Hz), 1.80(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20-
2.40 (4H, m), 3.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.76(3H, s),
4.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.08 (1H, m), 5.12 (2H,
s), 5.22 (1H,broad t, J=6.6 Hz), 5.43 (2H, s). MS(FAB) m/z 421 (MH+).
【００６５】実施例２８ ４-Ｏ-（４-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸の製造 ４-Ｏ-（４-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチ
ルエステルをエチルアルコール４０ｍｌに溶解し、２規
定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え１６時間室温
で攪拌する。反応終了後減圧濃縮し、残渣を水６０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸２ｍｌを徐々に加えて中和する。ジク
ロロメタン抽出後、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウ
ム乾燥をおこなう。減圧濃縮後、シリカゲル中圧液体カ
ラムクロマトグラフを用いて精製し４-Ｏ-（４-メトキ
シベンジル）ミコフェノール酸２．４ｇ（７６％）を得
た。
ル）ミコフェノール酸の製造 ４-Ｏ-（４-メトキシベンジル）ミコフェノール酸エチ
ルエステルをエチルアルコール４０ｍｌに溶解し、２規
定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え１６時間室温
で攪拌する。反応終了後減圧濃縮し、残渣を水６０ｍｌ
に溶解し、濃塩酸２ｍｌを徐々に加えて中和する。ジク
ロロメタン抽出後、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウ
ム乾燥をおこなう。減圧濃縮後、シリカゲル中圧液体カ
ラムクロマトグラフを用いて精製し４-Ｏ-（４-メトキ
シベンジル）ミコフェノール酸２．４ｇ（７６％）を得
た。
【００６６】1H NMR(CDCl3) ：δ= 1.69 (3H, s), 2.18
(3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.09 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H,
d, J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d,J=8.7 Hz). MS(FAB) m/z
441 (MH+).
(3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.09 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H,
d, J=8.7 Hz), 7.41 (2H, d,J=8.7 Hz). MS(FAB) m/z
441 (MH+).
【００６７】実施例２８と同様な方法で製造した化合物
を実施例２９から実施例５４に示す。
を実施例２９から実施例５４に示す。
【００６８】実施例２９ ４-Ｏ-ベンジルミコフェノー
ル酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24
(2H, m), 2.35 (2H,m), 3.33 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
4 (3H, s), 5.10 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.15 (2H, s),
5.27 (2H, s), 7.35 (3H, m), 7.48 (2H, m). MS(FAB) m/z 411 (MH+).
ル酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24
(2H, m), 2.35 (2H,m), 3.33 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
4 (3H, s), 5.10 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.15 (2H, s),
5.27 (2H, s), 7.35 (3H, m), 7.48 (2H, m). MS(FAB) m/z 411 (MH+).
【００６９】実施例３０ ４-Ｏ-（４-クロロベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H,
s), 5.10 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H,s), 5.2
2 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 445 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H,
s), 5.10 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H,s), 5.2
2 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 445 (MH+).
【００７０】実施例３１ ４-Ｏ-（４-シアノベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.38(2H, d, J=6.9 Hz), 3.77 (3H,
s), 5.14 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.17 (2H,s), 5.3
0 (2H, s), 7.64 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J=
8.5 Hz). MS(FAB) m/z 436 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.38(2H, d, J=6.9 Hz), 3.77 (3H,
s), 5.14 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.17 (2H,s), 5.3
0 (2H, s), 7.64 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J=
8.5 Hz). MS(FAB) m/z 436 (MH+).
【００７１】実施例３２ ４-Ｏ-（４-ニトロベンジ
ル）ミコフェノール酸（1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.39(2H, d, J=6.6 Hz), 3.77 (3H,
s), 5.14 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.18 (2H,s), 5.3
6 (2H, s), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 455 (MH+).
ル）ミコフェノール酸（1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.21
-2.42 (4H, m), 3.39(2H, d, J=6.6 Hz), 3.77 (3H,
s), 5.14 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.18 (2H,s), 5.3
6 (2H, s), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J=
8.7 Hz). MS(FAB) m/z 455 (MH+).
【００７２】実施例３３ ４-Ｏ-（２-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.64 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21
-2.37 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.78 (3H, s), 5.10 (1H, broad t, J=6.6Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz),
6.96 (1H, td, J=7.5, 0.9 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.
8, 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 1.8 Hz). MS(FAB) m/z 441 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.64 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21
-2.37 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.78 (3H, s), 5.10 (1H, broad t, J=6.6Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz),
6.96 (1H, td, J=7.5, 0.9 Hz), 7.29 (1H, td, J=7.
8, 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 1.8 Hz). MS(FAB) m/z 441 (MH+).
【００７３】実施例３４ ４-Ｏ-（３-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.70 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22
-2.42 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.9 Hz), 3.75 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 5.15 (1H, broad t, J=6.9Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.87 (1H, ddd, J=8.2, 2.
7, 1.1 Hz), 6.96 (1H, broad d, J=7.7 Hz), 7.11-7.1
3 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz). MS(FAB) m/z 441 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.70 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22
-2.42 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.9 Hz), 3.75 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 5.15 (1H, broad t, J=6.9Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.87 (1H, ddd, J=8.2, 2.
7, 1.1 Hz), 6.96 (1H, broad d, J=7.7 Hz), 7.11-7.1
3 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=7.9 Hz). MS(FAB) m/z 441 (MH+).
【００７４】実施例３５ ４-Ｏ-（４-メチルベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.42 (4H, m), 2.34(3H, s), 3.32 (2H, d, J=6.3 H
z), 3.74 (3H, s), 5.09 (1H, broad t, J=6.3Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (2H, d, J=7.8 Hz). MS(FAB) m/z 425 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.69 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.42 (4H, m), 2.34(3H, s), 3.32 (2H, d, J=6.3 H
z), 3.74 (3H, s), 5.09 (1H, broad t, J=6.3Hz), 5.1
5 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=7.8 Hz),
7.36 (2H, d, J=7.8 Hz). MS(FAB) m/z 425 (MH+).
【００７５】実施例３６ ４-Ｏ-（２-メチルベンジ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.62 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.18
-2.37 (4H, m), 2.41(3H, s), 3.28 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.73 (3H, s), 5.05 (1H, broad t, J=6.6Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-
7.44 (1H, m). MS(FAB) m/z 425 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.62 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.18
-2.37 (4H, m), 2.41(3H, s), 3.28 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.73 (3H, s), 5.05 (1H, broad t, J=6.6Hz), 5.1
6 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-
7.44 (1H, m). MS(FAB) m/z 425 (MH+).
【００７６】実施例３７ ４-Ｏ-（２、３-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.66 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.18
-2.40 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.828 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.08 (1H,broad t,
J=6.3 Hz), 5.15 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.90 (1H,
dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.22 (1
H, d, J=8.1, 1.5 Hz). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.66 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.18
-2.40 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.828 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.08 (1H,broad t,
J=6.3 Hz), 5.15 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.90 (1H,
dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.07 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.22 (1
H, d, J=8.1, 1.5 Hz). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
【００７７】実施例３８ ４-Ｏ-（２、４-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.79 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.25
-2.42 (4H, m), 3.37(2H, d, J=6.6 Hz), 3.67 (3H,
s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.13
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.39 (2H, s), 6.50 (2H,
m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz). ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４７１ （ＭＨ＋）．
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.79 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.25
-2.42 (4H, m), 3.37(2H, d, J=6.6 Hz), 3.67 (3H,
s), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.13
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.39 (2H, s), 6.50 (2H,
m), 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz). ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４７１ （ＭＨ＋）．
【００７８】実施例３９ ４−Ｏ-（２、５-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.15
(1H, m), 5.31 (2H, s), 6.80 (2H, m), 7.22 (1H, d
d, J=2.4, 0.6 Hz). MS(FAB) m/z 470 (M+).
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.15
(1H, m), 5.31 (2H, s), 6.80 (2H, m), 7.22 (1H, d
d, J=2.4, 0.6 Hz). MS(FAB) m/z 470 (M+).
【００７９】実施例４０ ４-Ｏ-（２、６-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.58 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20
(2H, m), 2.35 (2H,m), 3.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.6
9 (3H, s), 3.71 (6H, s), 5.00 (1H, t, J=6.6 Hz),
5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.1 H
z), 7.23 (1H, t,J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.58 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20
(2H, m), 2.35 (2H,m), 3.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.6
9 (3H, s), 3.71 (6H, s), 5.00 (1H, t, J=6.6 Hz),
5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.50 (2H, d, J=8.1 H
z), 7.23 (1H, t,J=8.1 Hz). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
【００８０】実施例４１ ４-Ｏ-（３、４-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.71 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20
-2.42 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H,
s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.13 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.84 (1H,
d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.18
(1H, d, J=1.8 Hz). MS(FAB) m/z 470 (M+).
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.71 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20
-2.42 (4H, m), 3.36(2H, d, J=6.6 Hz), 3.75 (3H,
s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.13 (1H, broad t,
J=6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.84 (1H,
d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.18
(1H, d, J=1.8 Hz). MS(FAB) m/z 470 (M+).
【００８１】実施例４２ ４-Ｏ-（３、５-ジメトキシ
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.65 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.10
-2.35 (4H, m), 3.32(2H, d, J=6.6 Hz), 3.70 (3H,
s), 3.76 (6H, s), 5.10 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.18
(2H, s), 6.38 (1H, 2), 6.64 (2H, ). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
ベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.65 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.10
-2.35 (4H, m), 3.32(2H, d, J=6.6 Hz), 3.70 (3H,
s), 3.76 (6H, s), 5.10 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.18
(2H, s), 6.38 (1H, 2), 6.64 (2H, ). MS(FAB) m/z 471 (MH+).
【００８２】実施例４３ ４-Ｏ-（３、４-メチレンジ
オキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.72 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22
-2.42 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H,
s), 5.12 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H,s), 5.1
7 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz),
6.92 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8 H
z). MS(FAB) m/z 455 (MH+).
オキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.72 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22
-2.42 (4H, m), 3.34(2H, d, J=6.3 Hz), 3.75 (3H,
s), 5.12 (1H, broad t, J=6.3 Hz), 5.15 (2H,s), 5.1
7 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=7.8 Hz),
6.92 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8 H
z). MS(FAB) m/z 455 (MH+).
【００８３】実施例４４ ４-Ｏ-（２、３、４-トリメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.68 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.35(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.10
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 6.68 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.7 H
z). MS(FAB) m/z 500 (M+).
トキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.68 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.35(2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.10
(1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.24 (2H,
s), 6.68 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.7 H
z). MS(FAB) m/z 500 (M+).
【００８４】実施例４５ ４-Ｏ-（３、４、５-トリメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.40(2H, d, J=6.6 Hz), 3.76 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 3.87 (6H, s), 3.88 (3H, s), 5.15
-5.20 (6H, m), 6.79 (2H, s). MS(FAB) m/z 500 (M+).
トキシベンジル）ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.67 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20
-2.40 (4H, m), 3.40(2H, d, J=6.6 Hz), 3.76 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 3.87 (6H, s), 3.88 (3H, s), 5.15
-5.20 (6H, m), 6.79 (2H, s). MS(FAB) m/z 500 (M+).
【００８５】実施例４６ ４-Ｏ-（３-ピリジルメチ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.63 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.
10-2.30 (4H, m), 3.31 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 5.01 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.30 (2H, s),
5.34 (2H, s), 7.88 (1H, dd, J=7.7, 5.4 Hz), 8.40
(1H, d, J=7.7 Hz), 8.80 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.90 (1
H, s). MS(FAB) m/z 412 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.63 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.
10-2.30 (4H, m), 3.31 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.74 (3H,
s), 5.01 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.30 (2H, s),
5.34 (2H, s), 7.88 (1H, dd, J=7.7, 5.4 Hz), 8.40
(1H, d, J=7.7 Hz), 8.80 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.90 (1
H, s). MS(FAB) m/z 412 (MH+).
【００８６】実施例４７ ４-Ｏ-（４-ピリジルメチ
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.63 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.
10-2.30 (4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H,
s), 5.05 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.26 (2H, s),
5.33 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.68 (1H, d,
J=6.0 Hz). MS(FAB) m/z 412 (MH+).
ル）ミコフェノール酸1 H NMR(d6-DMSO) δ= 1.63 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.
10-2.30 (4H, m), 3.33 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.74 (3H,
s), 5.05 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.26 (2H, s),
5.33 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.68 (1H, d,
J=6.0 Hz). MS(FAB) m/z 412 (MH+).
【００８７】実施例４８ ４-Ｏ-（２-フリルメチル）
ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.72 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.21
-2.44 (4H, m), 3.28(2H, d, J=6.6 Hz), 3.73 (3H,
s), 5.10 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H,s), 5.3
2 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz), 6.36 (1H,
d, J=3.2 Hz),7.40 (1H, dd, J=1.8, 0.7 Hz). MS(FAB) m/z 401 (MH+).
ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.72 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.21
-2.44 (4H, m), 3.28(2H, d, J=6.6 Hz), 3.73 (3H,
s), 5.10 (1H, broad t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H,s), 5.3
2 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=3.2, 1.8 Hz), 6.36 (1H,
d, J=3.2 Hz),7.40 (1H, dd, J=1.8, 0.7 Hz). MS(FAB) m/z 401 (MH+).
【００８８】実施例４９ ４-Ｏ-エチルミコフェノール
酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.41 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.81 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
42 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.27(2H, q, J
=6.9 Hz), 5.12 (2H, s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 349 (MH+).
酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.41 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.81 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
42 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.27(2H, q, J
=6.9 Hz), 5.12 (2H, s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 349 (MH+).
【００８９】実施例５０ ４-Ｏ-イロプロピルミコフェ
ノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.30 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.80 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.93(1H, m),
5.11 (2H, s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 363 (MH+).
ノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.30 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.80 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.93(1H, m),
5.11 (2H, s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 363 (MH+).
【００９０】実施例５１ ４-Ｏ-（２-プロペニル）ミ
コフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
6 (3H, s), 4.78 (2H, dt, J=5.1, 1.2 Hz),5.13 (2H,
s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.24 (1H, ddd, J=9.5,
2.7, 1.2 Hz), 5.35 (1H, ddd, J=15.4, 2.7, 1.2 Hz),
6.10 (1H, ddt, 15.4, 9.5, 5.1 Hz). ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３６１ （ＭＨ＋）．
コフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.79 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
6 (3H, s), 4.78 (2H, dt, J=5.1, 1.2 Hz),5.13 (2H,
s), 5.20 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.24 (1H, ddd, J=9.5,
2.7, 1.2 Hz), 5.35 (1H, ddd, J=15.4, 2.7, 1.2 Hz),
6.10 (1H, ddt, 15.4, 9.5, 5.1 Hz). ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ３６１ （ＭＨ＋）．
【００９１】実施例５２ ４−Ｏ-（２-プロピニル）ミ
コフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.82 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.48 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
7 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (1H,
t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 359 (MH+).
コフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.82 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.48 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.7
7 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (1H,
t, J=5.9 Hz). MS(FAB) m/z 359 (MH+).
【００９２】実施例５３ ４-Ｏ-メトキシメチルミコフ
ェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.81 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.5
6 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H,
broad t, J=6.6 Hz), 5.35 (2H, s). MS(FAB) m/z 365 (MH+).
ェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.81 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30
(2H, m), 2.42 (2H,m), 3.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.5
6 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H,
broad t, J=6.6 Hz), 5.35 (2H, s). MS(FAB) m/z 365 (MH+).
【００９３】実施例５４ ４-Ｏ-イソプロポキシメチル
ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.80 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
48 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.08 (1H, m),
5.12 (2H, s), 5.22 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.43
(2H, s). MS(FAB) m/z 393 (MH+).
ミコフェノール酸1 H NMR(CDCl3) δ= 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.80 (3
H, s), 2.17 (3H, s),2.30 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.
48 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.08 (1H, m),
5.12 (2H, s), 5.22 (1H, broad t, J=6.9 Hz), 5.43
(2H, s). MS(FAB) m/z 393 (MH+).
【００９４】実施例５５ ４-Ｏ-（４-メトキシベンジ
ル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエステルの製造 ミコフェノール酸モルホリノエチルエチルエステル４３
３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７６ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、４
-メトキシベンジルクロライド３１３ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を加え２４時間室温で攪拌する。反応終了後、水６
０ｍｌを加え、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１の混合溶
媒で抽出する。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフを用いて精製し、４-Ｏ-（４-
メトキシベンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチル
エステル３１０ｍｇ（５６％）を得た。
ル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエステルの製造 ミコフェノール酸モルホリノエチルエチルエステル４３
３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７６ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、４
-メトキシベンジルクロライド３１３ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を加え２４時間室温で攪拌する。反応終了後、水６
０ｍｌを加え、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１の混合溶
媒で抽出する。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフを用いて精製し、４-Ｏ-（４-
メトキシベンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチル
エステル３１０ｍｇ（５６％）を得た。
【００９５】1H NMR(CDCl3) ：δ= 1.69 (3H, s), 2.18
(3H, s), 2.25 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.45 (4H,
m), 2.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.31 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.67 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13
(2H, t, J=6.9 Hz), 5.09 (1H,broad t, J=6.6 Hz),
5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0 H
z),7.41 (2H, d, J=9.0 Hz). MS(FAB) m/z 554 (MH+).
(3H, s), 2.25 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.45 (4H,
m), 2.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.31 (2H, d, J=6.6 H
z), 3.67 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.13
(2H, t, J=6.9 Hz), 5.09 (1H,broad t, J=6.6 Hz),
5.15 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0 H
z),7.41 (2H, d, J=9.0 Hz). MS(FAB) m/z 554 (MH+).
【００９６】実施例５５と同様な方法で製造した化合物
を実施例５６に示す。
を実施例５６に示す。
【００９７】実施例５６ ４-Ｏ-（３、４、５-トリメ
トキシベンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエ
ステル1 H NMR(CDCl3) ：δ= 1.72 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.
27 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.54 (2H,
t, J=6.9 Hz), 3.31 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.67 (4H,
m), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.12
(2H, t, J=6.9Hz), 5.20 (5H, m), 6.81 (2H, s). MS(FAB) m/z 614 (MH+).
トキシベンジル）ミコフェノール酸モルホリノエチルエ
ステル1 H NMR(CDCl3) ：δ= 1.72 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.
27 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.54 (2H,
t, J=6.9 Hz), 3.31 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.67 (4H,
m), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.12
(2H, t, J=6.9Hz), 5.20 (5H, m), 6.81 (2H, s). MS(FAB) m/z 614 (MH+).
【００９８】本発明化合物のうち実施例１から実施例５
６に記載の化合物の構造を表１から表６に示す。
６に記載の化合物の構造を表１から表６に示す。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
【表６】
【０１０５】試験例１ ミコフェノール酸誘導体の静脈
投与後の血中濃度推移試験 ルイスラット（オス、１０週齢、ｎ＝３）に、２５％ジ
メチルスルホキシドを含む生理食塩水０．５１ｍｌに懸
濁させた薬剤（ミコフェノール酸１０ｍｇ／ｋｇ相当）
を静脈投与した。投与前、投与後０、５、１０、１５、
３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０分後にエー
テル麻酔下にて鎖骨下静脈よりヘパリン採血を行なっ
た。採取した血液は毎分５０００回転で１０分間遠心
し、血漿を分離後ＨＰＬＣにてミコフェノール酸の濃度
を測定した。０〜４時間のＡＵＣ（血中濃度曲線下面
積）を表７に示した。その結果、本発明化合物が生体内
でミコフェノール酸に変換されていることが確認され
た。
投与後の血中濃度推移試験 ルイスラット（オス、１０週齢、ｎ＝３）に、２５％ジ
メチルスルホキシドを含む生理食塩水０．５１ｍｌに懸
濁させた薬剤（ミコフェノール酸１０ｍｇ／ｋｇ相当）
を静脈投与した。投与前、投与後０、５、１０、１５、
３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０分後にエー
テル麻酔下にて鎖骨下静脈よりヘパリン採血を行なっ
た。採取した血液は毎分５０００回転で１０分間遠心
し、血漿を分離後ＨＰＬＣにてミコフェノール酸の濃度
を測定した。０〜４時間のＡＵＣ（血中濃度曲線下面
積）を表７に示した。その結果、本発明化合物が生体内
でミコフェノール酸に変換されていることが確認され
た。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】試験例２ ミコフェノール酸誘導体の経口
投与後の血中濃度推移試験 ルイスラット（オス、１０週齢、ｎ＝３）を１８時間絶
食後、１０％ジメチルスルホキシドを含むポリエチレン
グリコール１ｍｌに懸濁させた薬剤（５０ｍｇ／ｋｇ）
を経口投与した。投与前、投与後０、１、２、４、６、
８、２４時間後にエーテル麻酔下にて鎖骨下静脈よりヘ
パリン採血を行なった。採取した血液は毎分５０００回
転で１０分間遠心し、血漿を分離後ＨＰＬＣにてミコフ
ェノール酸、ミコフェノール酸グルクロン酸抱合体、お
よび未変化体濃度を測定した。０〜２４時間のＡＵＣ
（血中濃度曲線下面積）を表８に示した。その結果、例
えば実施例３３の化合物は特開昭６３-１８８６７２記
載のマイコフェノール酸モフェチルと同等の値をしめし
た。
投与後の血中濃度推移試験 ルイスラット（オス、１０週齢、ｎ＝３）を１８時間絶
食後、１０％ジメチルスルホキシドを含むポリエチレン
グリコール１ｍｌに懸濁させた薬剤（５０ｍｇ／ｋｇ）
を経口投与した。投与前、投与後０、１、２、４、６、
８、２４時間後にエーテル麻酔下にて鎖骨下静脈よりヘ
パリン採血を行なった。採取した血液は毎分５０００回
転で１０分間遠心し、血漿を分離後ＨＰＬＣにてミコフ
ェノール酸、ミコフェノール酸グルクロン酸抱合体、お
よび未変化体濃度を測定した。０〜２４時間のＡＵＣ
（血中濃度曲線下面積）を表８に示した。その結果、例
えば実施例３３の化合物は特開昭６３-１８８６７２記
載のマイコフェノール酸モフェチルと同等の値をしめし
た。
【０１０８】
【表８】
【０１０９】試験例３ ラット小腸に対するアルカリ性
フォスファターゼ（ＡＬＰ）活性を指標とした毒性比較
試験 ＳＤラット（オス、７週齢、ｎ＝４）に１０％ジメチル
スルホキシドを含むポリエチレングリコール１ｍｌに懸
濁させた薬剤（１００ｍｇ/ｋｇ）を７日間経口投与し
た。８日目に屠殺し、小腸を胃の直下より１５ｃｍ切り
取り、氷冷した生理食塩水で洗浄後５ｍｌの生理食塩水
を加え粉砕し、遠心分離後上清を生理食塩水で４０倍に
希釈後、アルカリ性ホスファＫテストワコー（和光純
薬）を用いてＡＬＰ活性を測定した。薬剤を含まない場
合のＡＬＰ活性を１００％として、下表に特開昭６３-
１８８６７２記載のマイコフェノール酸モフェチルとの
比較試験の結果を表９に示した。その結果実施例３３の
化合物は消化管に対する毒性が軽減されていることが判
明した。
フォスファターゼ（ＡＬＰ）活性を指標とした毒性比較
試験 ＳＤラット（オス、７週齢、ｎ＝４）に１０％ジメチル
スルホキシドを含むポリエチレングリコール１ｍｌに懸
濁させた薬剤（１００ｍｇ/ｋｇ）を７日間経口投与し
た。８日目に屠殺し、小腸を胃の直下より１５ｃｍ切り
取り、氷冷した生理食塩水で洗浄後５ｍｌの生理食塩水
を加え粉砕し、遠心分離後上清を生理食塩水で４０倍に
希釈後、アルカリ性ホスファＫテストワコー（和光純
薬）を用いてＡＬＰ活性を測定した。薬剤を含まない場
合のＡＬＰ活性を１００％として、下表に特開昭６３-
１８８６７２記載のマイコフェノール酸モフェチルとの
比較試験の結果を表９に示した。その結果実施例３３の
化合物は消化管に対する毒性が軽減されていることが判
明した。
【０１１０】
【表９】
【０１１１】
【発明の効果】本発明の化合物は従来のミコフェノール
酸誘導体と比較して消化管毒性が軽減されており、新規
な免疫抑制剤としてきわめて有用である。
酸誘導体と比較して消化管毒性が軽減されており、新規
な免疫抑制剤としてきわめて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０７ Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０７ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 213:16 307:88） (Ｃ０７Ｄ 407/12 307:88 317:48） (72)発明者 塩崎 誠 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 石崎 園子 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】 下式（１）で表わされるミコフェノール
酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩。 【化１】 ［式中Ｒ1は水素原子または置換基を有してもよい炭素
原子数１〜18個の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基
を表し、Ｒ2はＲ3が水素原子またはメチル基を、Ｒ4が
置換基を有してもよい炭素原子数１〜５個の直鎖もしく
は分岐のアルキル基、置換基を有してもよい炭素原子数
２〜５個の直鎖もしくは分岐のアルケニル基、置換基を
有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖もしくは分岐の
アルキニル基、１から５個の独立した置換基を有しても
よいフェニル基、置換基を有してもよい５員環複素環、
置換基を有してもよい６員環複素環、炭素原子数１〜６
個の直鎖、分岐または環状のアルキルオキシ基、置換基
を有してもよいフェノキシ基、または置換基を有しても
よいベンジルオキシ基を表すとき、水素原子またはメチ
ル基を表し、Ｒ3がＲ2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子
とＲ4と一緒になって環状を形成する置換基を有しても
よい炭素数２〜５のアルキル基、置換基を有してもよい
炭素数２〜５のアルケニル基、もしくは置換基を有して
もよい炭素数２〜５のアルキニル基、またはＲ2、Ｒ3及
びＲ4が結合する炭素原子と一緒になって環状を形成す
る置換基を有してもよいアルキルエーテル基を表すと
き、水素原子またはメチル基を表す。］ - 【請求項２】 Ｒ2及びＲ3が水素原子、Ｒ4が１から５
個の独立した置換基を有してもよいフェニル基である請
求項１記載のミコフェノール酸誘導体、または製薬学的
に許容し得るその塩。 - 【請求項３】 Ｒ2及びＲ3が水素原子、Ｒ4が置換基を
有してもよい５員環複素環または置換基を有してもよい
６員環複素環である請求項１記載のミコフェノール酸誘
導体、または製薬学的に許容し得るその塩。 - 【請求項４】 Ｒ2が水素原子またはメチル基、Ｒ3が水
素原子またはメチル基、Ｒ4が置換基を有してもよい炭
素原子数１〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキル基、置
換基を有してもよい炭素原子数２〜５個の直鎖もしくは
分岐のアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素
原子数２〜５個の直鎖もしくは分岐のアルキニル基であ
る請求項１記載のミコフェノール酸誘導体、または製薬
学的に許容し得るその塩。 - 【請求項５】 Ｒ2が水素原子またはメチル基、Ｒ3が水
素原子またはメチル基、Ｒ4が炭素原子数１〜６個の直
鎖、分岐もしくは環状のアルキルオキシ基、置換基を有
してもよいフェノキシ基、または置換基を有してもよい
ベンジルオキシ基である請求項１記載のミコフェノール
酸誘導体、または製薬学的に許容し得るその塩。 - 【請求項６】 Ｒ2が水素原子またはメチル基、Ｒ3がＲ
2、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になって環状
を形成する置換基を有してもよいアルキルエーテル基で
ある請求項１記載のミコフェノール酸誘導体、または製
薬学的に許容し得るその塩。 - 【請求項７】 請求項１ないし請求項６記載のミコフェ
ノール酸誘導体または製薬学的に許容し得るその塩を有
効成分とする免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22657995A JPH0967358A (ja) | 1995-09-04 | 1995-09-04 | ミコフェノール酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22657995A JPH0967358A (ja) | 1995-09-04 | 1995-09-04 | ミコフェノール酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967358A true JPH0967358A (ja) | 1997-03-11 |
Family
ID=16847387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22657995A Pending JPH0967358A (ja) | 1995-09-04 | 1995-09-04 | ミコフェノール酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0967358A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006522052A (ja) * | 2003-04-01 | 2006-09-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの非経腸製剤 |
-
1995
- 1995-09-04 JP JP22657995A patent/JPH0967358A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006522052A (ja) * | 2003-04-01 | 2006-09-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの非経腸製剤 |
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