JPH0971533A - 凍結乾燥製剤 - Google Patents
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】生理活性物質を安定に含有する医薬組成物を提
供する。 【解決手段】置換されていてもよいアミジノ基を有する
生理活性物質および二糖類を含有してなる凍結乾燥製剤
とすることにより、該生理活性物質を安定に保持するこ
とを可能にした。
供する。 【解決手段】置換されていてもよいアミジノ基を有する
生理活性物質および二糖類を含有してなる凍結乾燥製剤
とすることにより、該生理活性物質を安定に保持するこ
とを可能にした。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は不安定な生理活性物
質を安定に含有する組成物に関し、医薬等の製剤分野に
おいて用いられるものである。
質を安定に含有する組成物に関し、医薬等の製剤分野に
おいて用いられるものである。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】これま
でに知られている生理活性物質には、経日的に比較的安
定なものもあれば、不安定なものもあり、たとえば分子
中にアミジノ基を有する化合物は経日的に不安定であ
り、これらの化合物を安定に保つことが望まれている。
でに知られている生理活性物質には、経日的に比較的安
定なものもあれば、不安定なものもあり、たとえば分子
中にアミジノ基を有する化合物は経日的に不安定であ
り、これらの化合物を安定に保つことが望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この点を
解決すべく鋭意研究した結果、二糖類を配合することに
より、分子中にアミジノ基を有する化合物の安定性が向
上することを見いだした。すなわち、本発明は、置換さ
れていてもよいアミジノ基を有する生理活性物質および
二糖類を含有してなる医薬組成物に関する。上記置換さ
れていてもよいアミジノ基を有する生理活性物質（以下
単に生理活性物質という）は分子中に置換されていても
よいアミジノ基を１個以上有するものであればよい。置
換されていてもよいアミジノ基としては、アルキル基で
置換されたアミジノ基が好ましく、該アルキル基として
はたとえばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロ
ピル基，ブチル基，イソブチル基，第三級ブチル基な
ど、炭素数１〜４のものが挙げられる。本発明は、無置
換のアミジノ基を有する化合物に対して、より効果的に
適用できる。
解決すべく鋭意研究した結果、二糖類を配合することに
より、分子中にアミジノ基を有する化合物の安定性が向
上することを見いだした。すなわち、本発明は、置換さ
れていてもよいアミジノ基を有する生理活性物質および
二糖類を含有してなる医薬組成物に関する。上記置換さ
れていてもよいアミジノ基を有する生理活性物質（以下
単に生理活性物質という）は分子中に置換されていても
よいアミジノ基を１個以上有するものであればよい。置
換されていてもよいアミジノ基としては、アルキル基で
置換されたアミジノ基が好ましく、該アルキル基として
はたとえばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロ
ピル基，ブチル基，イソブチル基，第三級ブチル基な
ど、炭素数１〜４のものが挙げられる。本発明は、無置
換のアミジノ基を有する化合物に対して、より効果的に
適用できる。
【０００４】本発明における生理活性物質の具体例とし
ては、たとえば、(1) (Ｓ)−４−（trans−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキシルカルボニルグリシル）−２−
オキソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(2) (Ｓ)−４−
（４−グアニジノメチルベンゾイルグリシル）−２−オ
キソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(3) (Ｓ)−４−（４
−グアニジノベンゾイルグリシル）−２−オキソピペラ
ジン−１,３−ジ酢酸，(4) (Ｓ)−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルザルコシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸，(5) (Ｓ)−４−（４−グアニジノメチ
ルベンゾイルザルコシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸，(6) (Ｓ)−１−カルボキシメチル−４
−（４−グアニジノベンゾイルザルコシル）−２−オキ
ソピペラジン−３−プロピオン酸，(7) (Ｓ)−４−（３
−グアニジノフェニルアセチルグリシル）−２−オキソ
ピペラジン−１,３−ジ酢酸，(8) (Ｓ)−４−（４−ア
ミジノベンゾイルグリシル）−２−オキソピペラジン−
１，３−ジ酢酸，(9) ４−（４−アミジノベンゾイルグ
リシル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(10)
(Ｓ)−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−
メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸，(11) （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル
グリシル）−３−ベンジル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸，
ては、たとえば、(1) (Ｓ)−４−（trans−４−グアニ
ジノメチルシクロヘキシルカルボニルグリシル）−２−
オキソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(2) (Ｓ)−４−
（４−グアニジノメチルベンゾイルグリシル）−２−オ
キソピペラジン−１,３−ジ酢酸，(3) (Ｓ)−４−（４
−グアニジノベンゾイルグリシル）−２−オキソピペラ
ジン−１,３−ジ酢酸，(4) (Ｓ)−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルザルコシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸，(5) (Ｓ)−４−（４−グアニジノメチ
ルベンゾイルザルコシル）−２−オキソピペラジン−
１,３−ジ酢酸，(6) (Ｓ)−１−カルボキシメチル−４
−（４−グアニジノベンゾイルザルコシル）−２−オキ
ソピペラジン−３−プロピオン酸，(7) (Ｓ)−４−（３
−グアニジノフェニルアセチルグリシル）−２−オキソ
ピペラジン−１,３−ジ酢酸，(8) (Ｓ)−４−（４−ア
ミジノベンゾイルグリシル）−２−オキソピペラジン−
１，３−ジ酢酸，(9) ４−（４−アミジノベンゾイルグ
リシル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(10)
(Ｓ)−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３−
メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸，(11) （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル
グリシル）−３−ベンジル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸，
【０００５】(12) （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾ
イルグリシル）−３−カルバモイルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸，(13) （Ｓ）−４−（４−アミ
ジノベンゾイルグリシル）−１−カルボキシメチル−２
−オキソピペラジン−３−プロピオン酸，(14) ４−
（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３
−（４−アミジノベンゾイル）アミノプロピル］−２−
オキソピペラジン−１−酢酸，(15) ４−（４−アミジ
ノベンゾイル）アミノアセチル−３−［４−（４−アミ
ジノベンゾイル）アミノブチル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸，(16) ４−（４−アミジノベンゾイル）
アミノアセチル−３−［２−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノエチル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸，(17) ４−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセ
チル−３−［２−（４−アミジノフェニルアミノカルボ
ニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(1
8) ４−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−
３−［３−（４−アミジノフェニルアミノカルボニル）
プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(19) ４
−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−３−
［４−（４−アミジノフェニルアミノカルボニル）ブチ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(20) （Ｓ）−
４−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３
−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(21) （Ｓ）
−４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセチル−３
−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）エチル］
−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(22) （Ｓ）−４
−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセ
チル−３−［３−（４−アミジノベンゾイルアミノ）］
プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(23)
（Ｓ，Ｓ）−３−３−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）プロピル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）
−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］
オキサジアゾール−３−イル−アミノ）ベンゾイルアミ
ノ］プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸，(24) （Ｓ，Ｓ）−４−［２−（４−グアニジノベ
ンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル）
アミノプロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸お
よびこれらの薬理学的に許容し得るエステルまたは塩な
どがあげられる。また、これらの化合物は光学活性体あ
るいはラセミ体であってもよい。
イルグリシル）−３−カルバモイルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸，(13) （Ｓ）−４−（４−アミ
ジノベンゾイルグリシル）−１−カルボキシメチル−２
−オキソピペラジン−３−プロピオン酸，(14) ４−
（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３
−（４−アミジノベンゾイル）アミノプロピル］−２−
オキソピペラジン−１−酢酸，(15) ４−（４−アミジ
ノベンゾイル）アミノアセチル−３−［４−（４−アミ
ジノベンゾイル）アミノブチル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸，(16) ４−（４−アミジノベンゾイル）
アミノアセチル−３−［２−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノエチル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸，(17) ４−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセ
チル−３−［２−（４−アミジノフェニルアミノカルボ
ニル）エチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(1
8) ４−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−
３−［３−（４−アミジノフェニルアミノカルボニル）
プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(19) ４
−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−３−
［４−（４−アミジノフェニルアミノカルボニル）ブチ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸,(20) （Ｓ）−
４−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３
−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(21) （Ｓ）
−４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセチル−３
−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）エチル］
−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(22) （Ｓ）−４
−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセ
チル−３−［３−（４−アミジノベンゾイルアミノ）］
プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸，(23)
（Ｓ，Ｓ）−３−３−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）プロピル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）
−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］
オキサジアゾール−３−イル−アミノ）ベンゾイルアミ
ノ］プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸，(24) （Ｓ，Ｓ）−４−［２−（４−グアニジノベ
ンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル）
アミノプロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸お
よびこれらの薬理学的に許容し得るエステルまたは塩な
どがあげられる。また、これらの化合物は光学活性体あ
るいはラセミ体であってもよい。
【０００６】また、上記化合物の他ＳＢ−２０７４４
８，ＧＲ−２００９７６，ＳＣ−５８０５２，Ｇ−７４
５３，Ｇ−７４６１，ＲＯ−４３−５０５４，ＲＯ−４
３−８８５７，ＳＣ−５２０１２，フラダフィバン（Fr
adafiban），ＳＣ−５６８４−Ａ，ＳＣ−５４７０１，
ＧＲ−１４４０５３，ＤＸ−９０６５−Ａ，ＦＲ−１４
４６３３，ＳＢ−２０８６５１などの抗血栓作用を有す
る化合物、コウマミジンガンマ−１（Coumamidine Gamm
a-1）,コウマミジンガンマ−２（Coumamidine Gamma-
2）などの抗菌作用を有する化合物、ＦＣＥ−２５２１
７，ＣＰ−７９３２８，ＣＧＰ−４８６６４，Ｂ−６２
３，ＦＣＥ−２４５６１，タリムスチン（Tallimustin
e），ディスタマイシンＡ（Distamycin-A）などの抗腫
瘍作用を有する化合物、ＴＯ−１９５などの抗リウマチ
作用および抗腎炎作用を有する化合物、ＢＢＥなどの抗
炎症作用を有する化合物、ＣＧＳ−２５０１９−Ｃなど
の抗リウマチ作用および抗喘息作用を有する化合物、ラ
ミフィバン（Lamifiban）などの抗狭心症作用および抗
心筋梗塞作用を有する化合物、ＳＣ−５４６８４−Ａな
どの抗狭心症作用，抗心筋梗塞作用および抗血栓作用を
有する化合物、セピモスタット（Sepimostat）などの抗
膵炎作用，抗肺気腫作用，抗食道炎作用を有する化合
物、ペンタミジンイセチオネート（Pentamidine Isethi
onate）などの抗血栓作用および抗原虫作用を有する化
合物、ニトラフダム塩酸塩（Nitrafudam Hydrochlorid
e）などの抗うつ作用を有する化合物、ナファモスタッ
ト（Nafamostat）などの抗膵炎作用，抗狭心症作用，抗
心筋梗塞作用を有する化合物、リバミジン（Ribamidin
e）などの抗ウィルス作用を有する化合物の他、たとえ
ばＣＧＰ−４０２１５−Ａ，ディミナゼン（Diminazen
e），オルミジン（Olmidine），プロパミジン（Propami
dine），イソメタミジウム（Isometamidium），ＴＡＮ
−８６８−Ａ，アセタミド塩酸塩（Acetamide Hydrochl
oride），アミジノマイシン（Amidinomycin），タパム
（Tapam），アミカルバリド（Amicarbalide），ジブロ
ムプロパミジン（Dibrompropamidine），レニフォリン
塩酸塩（Renyfoline Hydrochloride），ヘキサミジン
（Hexamidine），ヒドロキシスチルバミジンイセチオネ
ート(Hydroxystilbamidine Isetionate)，イソメタミジ
ウムクロライド（Isometamidium Chloride)，スチルバ
ミジンイセチオネート（Stilbamidine Isethionate）な
ども挙げられる。
８，ＧＲ−２００９７６，ＳＣ−５８０５２，Ｇ−７４
５３，Ｇ−７４６１，ＲＯ−４３−５０５４，ＲＯ−４
３−８８５７，ＳＣ−５２０１２，フラダフィバン（Fr
adafiban），ＳＣ−５６８４−Ａ，ＳＣ−５４７０１，
ＧＲ−１４４０５３，ＤＸ−９０６５−Ａ，ＦＲ−１４
４６３３，ＳＢ−２０８６５１などの抗血栓作用を有す
る化合物、コウマミジンガンマ−１（Coumamidine Gamm
a-1）,コウマミジンガンマ−２（Coumamidine Gamma-
2）などの抗菌作用を有する化合物、ＦＣＥ−２５２１
７，ＣＰ−７９３２８，ＣＧＰ−４８６６４，Ｂ−６２
３，ＦＣＥ−２４５６１，タリムスチン（Tallimustin
e），ディスタマイシンＡ（Distamycin-A）などの抗腫
瘍作用を有する化合物、ＴＯ−１９５などの抗リウマチ
作用および抗腎炎作用を有する化合物、ＢＢＥなどの抗
炎症作用を有する化合物、ＣＧＳ−２５０１９−Ｃなど
の抗リウマチ作用および抗喘息作用を有する化合物、ラ
ミフィバン（Lamifiban）などの抗狭心症作用および抗
心筋梗塞作用を有する化合物、ＳＣ−５４６８４−Ａな
どの抗狭心症作用，抗心筋梗塞作用および抗血栓作用を
有する化合物、セピモスタット（Sepimostat）などの抗
膵炎作用，抗肺気腫作用，抗食道炎作用を有する化合
物、ペンタミジンイセチオネート（Pentamidine Isethi
onate）などの抗血栓作用および抗原虫作用を有する化
合物、ニトラフダム塩酸塩（Nitrafudam Hydrochlorid
e）などの抗うつ作用を有する化合物、ナファモスタッ
ト（Nafamostat）などの抗膵炎作用，抗狭心症作用，抗
心筋梗塞作用を有する化合物、リバミジン（Ribamidin
e）などの抗ウィルス作用を有する化合物の他、たとえ
ばＣＧＰ−４０２１５−Ａ，ディミナゼン（Diminazen
e），オルミジン（Olmidine），プロパミジン（Propami
dine），イソメタミジウム（Isometamidium），ＴＡＮ
−８６８−Ａ，アセタミド塩酸塩（Acetamide Hydrochl
oride），アミジノマイシン（Amidinomycin），タパム
（Tapam），アミカルバリド（Amicarbalide），ジブロ
ムプロパミジン（Dibrompropamidine），レニフォリン
塩酸塩（Renyfoline Hydrochloride），ヘキサミジン
（Hexamidine），ヒドロキシスチルバミジンイセチオネ
ート(Hydroxystilbamidine Isetionate)，イソメタミジ
ウムクロライド（Isometamidium Chloride)，スチルバ
ミジンイセチオネート（Stilbamidine Isethionate）な
ども挙げられる。
【０００７】上記薬理学的に許容し得る塩としては、通
常酸との塩たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，り
ん酸などの無機酸、たとえば酢酸，トリフルオロ酢酸，
酒石酸，クエン酸，フマール酸，マレイン酸，トルエン
スルホン酸，メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙
げられるが、化合物によっては塩基との塩たとえばナト
リウム，カリウムなどのアルカリ金属との塩，たとえば
カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩であってもよい。本発明製剤の対象としては、非ペプ
チド性の化合物が好ましい。上記化合物（１）〜（２
４）あるいは、これらに類似する４位または３位にアミ
ジノ基を含む側鎖を有するピペラジン誘導体やその薬理
学的に許容し得る塩等は好対象であり、このようなピペ
ラジン誘導体のなかでも一般式（I）
常酸との塩たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，り
ん酸などの無機酸、たとえば酢酸，トリフルオロ酢酸，
酒石酸，クエン酸，フマール酸，マレイン酸，トルエン
スルホン酸，メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙
げられるが、化合物によっては塩基との塩たとえばナト
リウム，カリウムなどのアルカリ金属との塩，たとえば
カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩であってもよい。本発明製剤の対象としては、非ペプ
チド性の化合物が好ましい。上記化合物（１）〜（２
４）あるいは、これらに類似する４位または３位にアミ
ジノ基を含む側鎖を有するピペラジン誘導体やその薬理
学的に許容し得る塩等は好対象であり、このようなピペ
ラジン誘導体のなかでも一般式（I）
【化２】 ［式中、Ｒは、水素またはアルキル基を、Ｘは水素また
は置換されていてもよいアルキル基を、Ｙは１ないし２
個の原子を介して結合していてもよい環状炭化水素を、
Ｚはアミド化またはエステル化されていてもよいカルボ
キシル基をそれぞれ示す］で表わされる化合物およびそ
の薬理学的に許容しうる塩などが特に好ましい対象であ
る。上記一般式において、Ｒで表わされるアルキル基と
しては、炭素数１〜６(Ｃ1-6)アルキル（例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシル）が挙げら
れ、好ましくはＣ1-4アルキル基である。
は置換されていてもよいアルキル基を、Ｙは１ないし２
個の原子を介して結合していてもよい環状炭化水素を、
Ｚはアミド化またはエステル化されていてもよいカルボ
キシル基をそれぞれ示す］で表わされる化合物およびそ
の薬理学的に許容しうる塩などが特に好ましい対象であ
る。上記一般式において、Ｒで表わされるアルキル基と
しては、炭素数１〜６(Ｃ1-6)アルキル（例えば、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシル）が挙げら
れ、好ましくはＣ1-4アルキル基である。
【０００８】Ｘで表わされる置換されていてもよいアル
キル基としては、直鎖状のＣ1-4アルキル（例えば、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル）が挙げられ、例え
ば、エステル化又はアミド化されていてもよいカルボキ
シル基（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど
のＣ1-4アルキルエステル）、フェニル，あるいは式：
Ａ−Ｂ−Ｄ〔Ａはアミノ，アミジノまたはグアニジノ基
を、ＢはフェニレンをＤは−ＣＯＮＨ−（いずれの結合
手がＢに結合していてもよい）を示す〕で表わされる基
で置換されていてもよい。Ｙで表わされる１ないし２個
の原子を介して結合していてもよい環状炭化水素として
は、炭素原子あるいは窒素原子を介して結合していても
よい飽和または不飽和の５〜６員環状炭化水素基（例え
ば、イミノ基，メチレン基などを介して結合していても
よいシクロペンタン，シクロヘキシル，フェニル基な
ど）が挙げられ、いずれのあるいは両方の結合手が原子
を介して結合していてもよい。環状炭化水素基としては
フェニルが好ましい。Ｚで表わされるエステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、Ｃ1-4アルキルエ
ステル（例えば、メチルエステル，エチルエステルな
ど）が挙げられる。これら化合物は分子内に不斉炭素を
有する場合はＲ配置，Ｓ配置のいずれでもよい。上記化
合物（１）〜（１３）は特開平６−２５２８５に記載さ
れており、また上記化合物（１４）〜（２４）はたとえ
ば後記の参考例に記載の方法に準じて製造することがで
きる。また上記一般式の化合物は、これらの方法に準じ
て製造できる。本発明で用いられる二糖類としては、た
とえば麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリ
ビオース，乳糖，ツラノース，ソロホースなどのマルト
ース型二糖類、たとえばトレハロース，イソトレハロー
ス，ショ糖，イソサッカロースなどのトレハロース型二
糖類のいずれでもよい。なかでも白糖（ショ糖），乳
糖，麦芽糖が好ましく、白糖が最も好ましい。これらの
二糖類は単独でまたは２種以上を混合して用いることが
できる。
キル基としては、直鎖状のＣ1-4アルキル（例えば、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル）が挙げられ、例え
ば、エステル化又はアミド化されていてもよいカルボキ
シル基（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど
のＣ1-4アルキルエステル）、フェニル，あるいは式：
Ａ−Ｂ−Ｄ〔Ａはアミノ，アミジノまたはグアニジノ基
を、ＢはフェニレンをＤは−ＣＯＮＨ−（いずれの結合
手がＢに結合していてもよい）を示す〕で表わされる基
で置換されていてもよい。Ｙで表わされる１ないし２個
の原子を介して結合していてもよい環状炭化水素として
は、炭素原子あるいは窒素原子を介して結合していても
よい飽和または不飽和の５〜６員環状炭化水素基（例え
ば、イミノ基，メチレン基などを介して結合していても
よいシクロペンタン，シクロヘキシル，フェニル基な
ど）が挙げられ、いずれのあるいは両方の結合手が原子
を介して結合していてもよい。環状炭化水素基としては
フェニルが好ましい。Ｚで表わされるエステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、Ｃ1-4アルキルエ
ステル（例えば、メチルエステル，エチルエステルな
ど）が挙げられる。これら化合物は分子内に不斉炭素を
有する場合はＲ配置，Ｓ配置のいずれでもよい。上記化
合物（１）〜（１３）は特開平６−２５２８５に記載さ
れており、また上記化合物（１４）〜（２４）はたとえ
ば後記の参考例に記載の方法に準じて製造することがで
きる。また上記一般式の化合物は、これらの方法に準じ
て製造できる。本発明で用いられる二糖類としては、た
とえば麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリ
ビオース，乳糖，ツラノース，ソロホースなどのマルト
ース型二糖類、たとえばトレハロース，イソトレハロー
ス，ショ糖，イソサッカロースなどのトレハロース型二
糖類のいずれでもよい。なかでも白糖（ショ糖），乳
糖，麦芽糖が好ましく、白糖が最も好ましい。これらの
二糖類は単独でまたは２種以上を混合して用いることが
できる。
【０００９】本発明の医薬組成物は生理活性物質と二糖
類の双方を含むが、これらの配合割合は、重量比で生理
活性物質１に対し二糖類約１〜１,０００、好ましくは
５〜５００である。つぎに本発明の凍結乾燥製剤の製造
法について述べる。本発明の凍結乾燥製剤は、たとえば
生理活性物質と二糖類の双方を水または適当な水性溶媒
（たとえば水とアルコールの混合物）に溶かした水性液
を、所望によりたとえば０.２２μｍのフィルターで濾
過することにより、容易に無菌製剤とした後に、凍結乾
燥することによって固体状としたものが好ましい。本発
明の凍結乾燥製剤は、生理活性物質の分解，変質を長期
間抑制し、安定に保つことができる。水性液を調製する
場合、自体公知の方法にしたがって、生理活性物質およ
び二糖類の双方を水または水性溶媒（例えば、水とアル
コールの混合物）に溶解すればよい。溶解させる順序は
どちらが先でもよい。上記の生理活性物質および二糖類
の水性液に浸透圧を調節するために等張化剤を配合して
もよい。該等張化剤としては、たとえばグルコースなど
の単糖類、マンニトールなどの糖アルコール類、食塩な
どの塩類など等張化剤として公知のものが挙げられる。
本発明の凍結乾燥製剤は、通常まず、生理活性物質およ
び二糖類の双方を水または水性溶媒に溶解して水性液と
し、これを自体公知の方法により凍結乾燥することによ
り得ることができる。より詳しくは、上記の水性液を好
ましくは共晶点以下で凍結した後、乾燥庫内を真空に保
ちながら棚温を徐々に１次乾燥温度まで昇温し、同温度
で１次乾燥を行い、１次乾燥終了後、さらに棚温を２次
乾燥温度に到達するまで昇温し、同温度で２次乾燥を行
う。１次乾燥と２次乾燥の棚温は同一であってもよい。
このとき水性液中の生理活性物質の濃度は通常０.０１m
g／ml〜５００mg／mlであり、二糖類の濃度は通常０.０
１mg／ml〜１,０００mg／mlである。このようにして得
られる本発明の凍結乾燥医薬組成物は生理活性物質を長
期間安定に保つことができる。
類の双方を含むが、これらの配合割合は、重量比で生理
活性物質１に対し二糖類約１〜１,０００、好ましくは
５〜５００である。つぎに本発明の凍結乾燥製剤の製造
法について述べる。本発明の凍結乾燥製剤は、たとえば
生理活性物質と二糖類の双方を水または適当な水性溶媒
（たとえば水とアルコールの混合物）に溶かした水性液
を、所望によりたとえば０.２２μｍのフィルターで濾
過することにより、容易に無菌製剤とした後に、凍結乾
燥することによって固体状としたものが好ましい。本発
明の凍結乾燥製剤は、生理活性物質の分解，変質を長期
間抑制し、安定に保つことができる。水性液を調製する
場合、自体公知の方法にしたがって、生理活性物質およ
び二糖類の双方を水または水性溶媒（例えば、水とアル
コールの混合物）に溶解すればよい。溶解させる順序は
どちらが先でもよい。上記の生理活性物質および二糖類
の水性液に浸透圧を調節するために等張化剤を配合して
もよい。該等張化剤としては、たとえばグルコースなど
の単糖類、マンニトールなどの糖アルコール類、食塩な
どの塩類など等張化剤として公知のものが挙げられる。
本発明の凍結乾燥製剤は、通常まず、生理活性物質およ
び二糖類の双方を水または水性溶媒に溶解して水性液と
し、これを自体公知の方法により凍結乾燥することによ
り得ることができる。より詳しくは、上記の水性液を好
ましくは共晶点以下で凍結した後、乾燥庫内を真空に保
ちながら棚温を徐々に１次乾燥温度まで昇温し、同温度
で１次乾燥を行い、１次乾燥終了後、さらに棚温を２次
乾燥温度に到達するまで昇温し、同温度で２次乾燥を行
う。１次乾燥と２次乾燥の棚温は同一であってもよい。
このとき水性液中の生理活性物質の濃度は通常０.０１m
g／ml〜５００mg／mlであり、二糖類の濃度は通常０.０
１mg／ml〜１,０００mg／mlである。このようにして得
られる本発明の凍結乾燥医薬組成物は生理活性物質を長
期間安定に保つことができる。
【００１０】本発明の凍結乾燥製剤は、通常、単独ある
いは薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合
してなる医薬組成物とし、経口または非経口的に用いる
ことができる。本発明の凍結乾燥製剤は、これを打錠し
て錠剤に、またカプセルに充填してカプセル剤とするこ
とができ、また、用時注射用水あるいは輸液（例、生理
食塩水、ブドウ糖など）で溶解して、静脈注射剤、皮下
注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などの注射剤または点
眼剤として用いることもできる。この注射用水または輸
液で溶解した液は充分に安定である。この場合、溶解液
中の生理活性物質の濃度はたとえば約０.０１mg／ml〜
１０mg／mlである。二糖類の濃度は約０.０１mg／ml〜
１,０００mg／mlである。注射剤用の用時溶解製剤とす
る場合、自体公知の、例えば濾過滅菌などの無菌調製法
により上記水性液を調整するのが好ましい。また凍結乾
燥製剤を調製する前に、二糖類あるいは二糖類とその他
の添加物との混合物を予め脱パイロジエン処理して用い
ることもできる。本発明の凍結乾燥製剤は生理活性物質
の薬効に基づきそれらの対象疾患に用いられる。
いは薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と混合
してなる医薬組成物とし、経口または非経口的に用いる
ことができる。本発明の凍結乾燥製剤は、これを打錠し
て錠剤に、またカプセルに充填してカプセル剤とするこ
とができ、また、用時注射用水あるいは輸液（例、生理
食塩水、ブドウ糖など）で溶解して、静脈注射剤、皮下
注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などの注射剤または点
眼剤として用いることもできる。この注射用水または輸
液で溶解した液は充分に安定である。この場合、溶解液
中の生理活性物質の濃度はたとえば約０.０１mg／ml〜
１０mg／mlである。二糖類の濃度は約０.０１mg／ml〜
１,０００mg／mlである。注射剤用の用時溶解製剤とす
る場合、自体公知の、例えば濾過滅菌などの無菌調製法
により上記水性液を調整するのが好ましい。また凍結乾
燥製剤を調製する前に、二糖類あるいは二糖類とその他
の添加物との混合物を予め脱パイロジエン処理して用い
ることもできる。本発明の凍結乾燥製剤は生理活性物質
の薬効に基づきそれらの対象疾患に用いられる。
【００１１】本発明の凍結乾燥製剤において、生理活性
物質として前記化合物（１）〜（２４）を用いたもの
は、哺乳類（例、マウス，ラット，ウサギ，ネコ，イ
ヌ，ウシ，ヤギ，サル，ヒトなど）の抗血小板作用を有
し、低毒性で、人畜に対して安全であり、ヒトを含む哺
乳動物に脳血栓症（急性期）、一過性脳虚血性発作，不
安定狭心症などの治療剤として経口的または非経口的に
用いることができる。この場合の投与量は剤形，投与方
法，あるいは使用する薬効成分の種類などによって異な
るが、たとえば注射剤として静脈内投与する場合、ヒト
成人１日当たり、抗血栓作用を有する生理活性物質を約
０.１〜１０mg投与する。該組成物は１日１回または２
〜３回にわけて投与してもよい。また、点滴注射剤とし
て用いてもよい。点滴に用いる輸液としては、生理食塩
水、５％グルコース液などを用いることが可能である。
この場合、輸液とセットになったキット製剤としても用
いることができる。また、プレフィルドシリンジ製剤や
ＤＰＳ製剤（デュアルチャンバー・プレフィルド・シリ
ンジ）といった高付加価値製剤として用いることもでき
る。注射剤など水性液剤に調製する場合液性を弱酸性な
いし弱塩基性にしておくのが好ましい。たとえば塩酸，
臭化水素酸，硫酸，硝酸，りん酸などの無機酸、たとえ
ば酢酸，酒石酸，クエン酸，フマール酸，マレイン酸，
トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸などの有機酸ま
たはこれらのナトリウム塩などを用いてｐＨを調節し弱
酸性ないし弱塩基性にすることができる。
物質として前記化合物（１）〜（２４）を用いたもの
は、哺乳類（例、マウス，ラット，ウサギ，ネコ，イ
ヌ，ウシ，ヤギ，サル，ヒトなど）の抗血小板作用を有
し、低毒性で、人畜に対して安全であり、ヒトを含む哺
乳動物に脳血栓症（急性期）、一過性脳虚血性発作，不
安定狭心症などの治療剤として経口的または非経口的に
用いることができる。この場合の投与量は剤形，投与方
法，あるいは使用する薬効成分の種類などによって異な
るが、たとえば注射剤として静脈内投与する場合、ヒト
成人１日当たり、抗血栓作用を有する生理活性物質を約
０.１〜１０mg投与する。該組成物は１日１回または２
〜３回にわけて投与してもよい。また、点滴注射剤とし
て用いてもよい。点滴に用いる輸液としては、生理食塩
水、５％グルコース液などを用いることが可能である。
この場合、輸液とセットになったキット製剤としても用
いることができる。また、プレフィルドシリンジ製剤や
ＤＰＳ製剤（デュアルチャンバー・プレフィルド・シリ
ンジ）といった高付加価値製剤として用いることもでき
る。注射剤など水性液剤に調製する場合液性を弱酸性な
いし弱塩基性にしておくのが好ましい。たとえば塩酸，
臭化水素酸，硫酸，硝酸，りん酸などの無機酸、たとえ
ば酢酸，酒石酸，クエン酸，フマール酸，マレイン酸，
トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸などの有機酸ま
たはこれらのナトリウム塩などを用いてｐＨを調節し弱
酸性ないし弱塩基性にすることができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】以下に実施例および参考例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの
例示に限定されるものではない。 実施例１ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３
−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 塩酸塩（化合物Ａ）および糖類（マンニトー
ル，白糖，乳糖または麦芽糖）を〔表１〕の割合で配合
した凍結製剤を作成し、加速安定性試験を実施したとこ
ろ表２の結果を得た。なお凍結乾燥は化合物Ａを０.２
％，糖類を２％含む水溶液調製し、これを約−４０℃で
凍結した後、乾燥庫内の真空度を約０.１torr 以下に保
ちながら棚温を約７.５℃／時間の速度で３０℃に到達
するまで昇温し、同温度で１０時間以上乾燥する方法を
採用した。
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの
例示に限定されるものではない。 実施例１ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルグリシル）−３
−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 塩酸塩（化合物Ａ）および糖類（マンニトー
ル，白糖，乳糖または麦芽糖）を〔表１〕の割合で配合
した凍結製剤を作成し、加速安定性試験を実施したとこ
ろ表２の結果を得た。なお凍結乾燥は化合物Ａを０.２
％，糖類を２％含む水溶液調製し、これを約−４０℃で
凍結した後、乾燥庫内の真空度を約０.１torr 以下に保
ちながら棚温を約７.５℃／時間の速度で３０℃に到達
するまで昇温し、同温度で１０時間以上乾燥する方法を
採用した。
【表１】：処方Ａ〜Ｄの組成表
【表２】：処方Ａ〜Ｄの安定性結果 本発明の医薬組成物である処方Ｂ，ＣおよびＤは、各温
度における１カ月までの安定性が、比較組成物である処
方Ａにくらべ、いずれも良好である。
度における１カ月までの安定性が、比較組成物である処
方Ａにくらべ、いずれも良好である。
【００１３】実施例２ （Ｓ）−４−(４−アミジノベンゾイルグリシル)−３−
メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 塩酸塩（化合物Ａ）０.５mgおよび白糖５mgを
配合した凍結乾燥製剤を作成した。なお凍結乾燥製剤は
化合物Ａを０.０５％、白糖を０.５％含む水溶液を調製
し、これを実施例１と同様の方法で調製した。得られた
製剤の外観は白色の塊であり、蒸留水に溶かした時の溶
状は無色澄明であった。
メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 塩酸塩（化合物Ａ）０.５mgおよび白糖５mgを
配合した凍結乾燥製剤を作成した。なお凍結乾燥製剤は
化合物Ａを０.０５％、白糖を０.５％含む水溶液を調製
し、これを実施例１と同様の方法で調製した。得られた
製剤の外観は白色の塊であり、蒸留水に溶かした時の溶
状は無色澄明であった。
【００１４】実施例３ （Ｓ）−４−(４−グアニジノベンゾイル)アミノアセチ
ル−３−[３−(４−グアニジノベンゾイル)アミノ]プロ
ピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩（化合
物Ｂ）２mgおよび白糖２０mgを配合した凍結乾燥製剤を
作成した。なお凍結乾燥は化合物Ｂを０.２％、白糖を
２％含む水溶液を調製し、これを実施例１と同様の方法
で調製した。得られた製剤の外観は白色の塊であり、蒸
留水に溶かしたときの溶状は無色澄明であった。
ル−３−[３−(４−グアニジノベンゾイル)アミノ]プロ
ピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩（化合
物Ｂ）２mgおよび白糖２０mgを配合した凍結乾燥製剤を
作成した。なお凍結乾燥は化合物Ｂを０.２％、白糖を
２％含む水溶液を調製し、これを実施例１と同様の方法
で調製した。得られた製剤の外観は白色の塊であり、蒸
留水に溶かしたときの溶状は無色澄明であった。
【００１５】参考例１ (Ｓ)-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-
オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸
塩 (２,２-ジメトキシエチル)アミノ酢酸 tブチルエステ
ル(６.０g ２７.７mmol)、 N-Z-Orn(Boc)-OH(１０.０g
２７.７mmol)をアセトン５４.６mlに溶解させ、１５℃で
撹拌下１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カ
ルボジイミド 塩酸塩(５.６g ２９.２mmol)を加えた。
室温にて1時間撹拌後、 反応系を減圧濃縮し、 残渣を酢
酸エチルに溶解させ、 ５％ 硫酸水素カリウム水、 飽和
重曹水にて洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 淡黄油状物
を得た。 この油状物およびp-トルエンスルホン酸１.０
水和物(１.０４g ５.４６mmol)をトルエン１３７mlに溶
解させ、 ７０℃にて２時間撹拌した。 反応系を飽和重曹
水中に注ぎ、 酢酸エチルにより分液抽出した。 有機層を
減圧濃縮し、 シルカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル=３/２) にて精製し、 ８.３gの淡黄
油状物を得た。この油状物(８.３g １６.５mmol)を酢酸
エチル１６６mlに溶解させ、 １０％パラジウム−炭素(P
d-C）１.７gを加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。 触
媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。 残渣をメタノ
ール１６.６mlに溶解させ、 シュウ酸２.０水和物(２.１
g １６.５mmol)を加え、 減圧濃縮した。 析出した結晶を
酢酸エチルにて洗浄し、 題記化合物５.１g(６６.８％)
を白色結晶として得た。 比旋光度 : [α]D -29.3°(C=0.73, H2O) 融点 : 181℃ 元素分析値: C18H33N3O5・(CO2H)2 (461.511)として 計算値: C, 52.05; H, 7.64; N, 9.10 実測値: C, 51.98; H, 7.61; N, 9.20
オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸
塩 (２,２-ジメトキシエチル)アミノ酢酸 tブチルエステ
ル(６.０g ２７.７mmol)、 N-Z-Orn(Boc)-OH(１０.０g
２７.７mmol)をアセトン５４.６mlに溶解させ、１５℃で
撹拌下１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カ
ルボジイミド 塩酸塩(５.６g ２９.２mmol)を加えた。
室温にて1時間撹拌後、 反応系を減圧濃縮し、 残渣を酢
酸エチルに溶解させ、 ５％ 硫酸水素カリウム水、 飽和
重曹水にて洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 淡黄油状物
を得た。 この油状物およびp-トルエンスルホン酸１.０
水和物(１.０４g ５.４６mmol)をトルエン１３７mlに溶
解させ、 ７０℃にて２時間撹拌した。 反応系を飽和重曹
水中に注ぎ、 酢酸エチルにより分液抽出した。 有機層を
減圧濃縮し、 シルカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル=３/２) にて精製し、 ８.３gの淡黄
油状物を得た。この油状物(８.３g １６.５mmol)を酢酸
エチル１６６mlに溶解させ、 １０％パラジウム−炭素(P
d-C）１.７gを加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。 触
媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。 残渣をメタノ
ール１６.６mlに溶解させ、 シュウ酸２.０水和物(２.１
g １６.５mmol)を加え、 減圧濃縮した。 析出した結晶を
酢酸エチルにて洗浄し、 題記化合物５.１g(６６.８％)
を白色結晶として得た。 比旋光度 : [α]D -29.3°(C=0.73, H2O) 融点 : 181℃ 元素分析値: C18H33N3O5・(CO2H)2 (461.511)として 計算値: C, 52.05; H, 7.64; N, 9.10 実測値: C, 51.98; H, 7.61; N, 9.20
【００１６】参考例２ (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸 tブチルエステル (Ｓ)-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-
オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸
塩(１.６g ３.４７mmol)を飽和重曹水に溶解させ、 酢酸
エチルにて分液抽出し、 減圧濃縮した。 残渣及びN-Z-Gl
y-OH(０.８７g４.１６mmol)をアセトン１６.０mlに溶解
させ、１５℃で撹拌下１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-カルボジイミド 塩酸塩(０.８７g ４.５１mm
ol)を加えた。 室温にて１時間撹拌後、反応系を減圧濃
縮し、 残渣を酢酸エチルに溶解させ、５％硫酸水素カリ
ウム水、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)にて精製し、 題記化合物１.９５g(１００％)を
無色非晶性粉末として得た。 IR ν max cm-1 :3360, 2970, 2930, 1713, 1650, 151
3, 1448, 1363, 1246, 1158, 1045, 964, 848, 744, 69
5 NMR (CDCl3) δ:1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 1.50-2.20(4
H,m), 3.02-4.28(10H,m), 4.52-4.80(1H,m), 5.01(1H,d
d,J=8.8Hz,J=4.6Hz), 5.13(2H,s), 5.64-5.86(1H,m),
7.37(5H,s)
(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸 tブチルエステル (Ｓ)-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-
オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸
塩(１.６g ３.４７mmol)を飽和重曹水に溶解させ、 酢酸
エチルにて分液抽出し、 減圧濃縮した。 残渣及びN-Z-Gl
y-OH(０.８７g４.１６mmol)をアセトン１６.０mlに溶解
させ、１５℃で撹拌下１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-カルボジイミド 塩酸塩(０.８７g ４.５１mm
ol)を加えた。 室温にて１時間撹拌後、反応系を減圧濃
縮し、 残渣を酢酸エチルに溶解させ、５％硫酸水素カリ
ウム水、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)にて精製し、 題記化合物１.９５g(１００％)を
無色非晶性粉末として得た。 IR ν max cm-1 :3360, 2970, 2930, 1713, 1650, 151
3, 1448, 1363, 1246, 1158, 1045, 964, 848, 744, 69
5 NMR (CDCl3) δ:1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 1.50-2.20(4
H,m), 3.02-4.28(10H,m), 4.52-4.80(1H,m), 5.01(1H,d
d,J=8.8Hz,J=4.6Hz), 5.13(2H,s), 5.64-5.86(1H,m),
7.37(5H,s)
【００１７】参考例３ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイル）アミノアセチル-３-
(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 ト
リフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸 tブチルエステル(１.３４g２.３８mm
ol)をメタノール１３.４mlに溶解させ、１０％ Pd-C
０.５４gを加え、水素雰囲気下３０分撹拌した。 触媒を
濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。 残渣および重曹
(０.４g ４.７６mmol)をＨ2Ｏ２６.８ml、 １,４-ジオキ
サン１３.４mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノベン
ゾイルクロライド塩酸塩(０.６８g３.０９mmol)を加え
た。 ３時間撹拌後、 反応系を１Ｎ塩酸水にてpＨ４に調
整し、 濃縮乾固した。 残渣をトリフルオロ酢酸３.７５m
lに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。 反応系を減圧濃
縮し、 CHP-20(三菱化成)カラムクロマトグラフィー(Ｈ2
Ｏ)にて精製し、 題記化合物１.０g(６３.３％)を無色非
晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋35.4°(C=0.75, MeOH) 元素分析値: C19H26N6O5・2CF3CO2H・H2O (664.515)とし
て 計算値: C, 41.57; H, 4.55; N, 12.65 実測値: C, 41.86; H, 4.50; N, 12.60
(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 ト
リフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
(３-tブトキシカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸 tブチルエステル(１.３４g２.３８mm
ol)をメタノール１３.４mlに溶解させ、１０％ Pd-C
０.５４gを加え、水素雰囲気下３０分撹拌した。 触媒を
濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。 残渣および重曹
(０.４g ４.７６mmol)をＨ2Ｏ２６.８ml、 １,４-ジオキ
サン１３.４mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノベン
ゾイルクロライド塩酸塩(０.６８g３.０９mmol)を加え
た。 ３時間撹拌後、 反応系を１Ｎ塩酸水にてpＨ４に調
整し、 濃縮乾固した。 残渣をトリフルオロ酢酸３.７５m
lに溶解させ、室温にて２時間撹拌した。 反応系を減圧濃
縮し、 CHP-20(三菱化成)カラムクロマトグラフィー(Ｈ2
Ｏ)にて精製し、 題記化合物１.０g(６３.３％)を無色非
晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋35.4°(C=0.75, MeOH) 元素分析値: C19H26N6O5・2CF3CO2H・H2O (664.515)とし
て 計算値: C, 41.57; H, 4.55; N, 12.65 実測値: C, 41.86; H, 4.50; N, 12.60
【００１８】参考例４ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイル）アミノアセチル-３-
[３-(４-アミジノベンゾイル）アミノ]プロピル-２-オ
キソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジン-1-酢酸 ト
リフルオロ酢酸塩(０.５g ０.９４mmol)及び重曹(０.３
２g ３.７６mmol)をＨ2Ｏ５.０ml、 １,４-ジオキサン
２.５mlに溶解させ、室温撹拌下4-アミジノベンゾイル
クロライド塩酸塩(０.２２g ０.９９mmol)を加えた。 ２
時間撹拌後、 反応系を１ＮＨＣｌ水にてｐＨ４に調整し
た後、 減圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロマトグラ
フィー(H2O → ５％ CH3CN)にて精製し、 題記化合物０.
３４g(５０.７％)を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋41.9°（Ｃ＝０．７３， ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値： Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
・２Ｈ２Ｏ （７１４．６５３）として 計算値: C, 48.74; H, 5.22; N, 15.68 実測値: C, 48.52; H, 5.22; N, 15.57
[３-(４-アミジノベンゾイル）アミノ]プロピル-２-オ
キソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジン-1-酢酸 ト
リフルオロ酢酸塩(０.５g ０.９４mmol)及び重曹(０.３
２g ３.７６mmol)をＨ2Ｏ５.０ml、 １,４-ジオキサン
２.５mlに溶解させ、室温撹拌下4-アミジノベンゾイル
クロライド塩酸塩(０.２２g ０.９９mmol)を加えた。 ２
時間撹拌後、 反応系を１ＮＨＣｌ水にてｐＨ４に調整し
た後、 減圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロマトグラ
フィー(H2O → ５％ CH3CN)にて精製し、 題記化合物０.
３４g(５０.７％)を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋41.9°（Ｃ＝０．７３， ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値： Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ６・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ
・２Ｈ２Ｏ （７１４．６５３）として 計算値: C, 48.74; H, 5.22; N, 15.68 実測値: C, 48.52; H, 5.22; N, 15.57
【００１９】参考例５ (Ｓ)-３-(４-tブトキシカルボニルアミノブチル)-２-オ
キソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸塩 参考例 1 と同様の方法によりN-Z-Lys(Boc)-OHを用いて
合成した。 比旋光度 : [α]D -29.0°(C=1.02, DMSO) 融点 : 170-172℃ 元素分析値: C19H35N3O5・(CO2H)2 (475.540)として 計算値: C, 53.04; H, 7.84; N, 8.84 実測値: C, 52.75; H, 7.65; N, 8.66 参考例６ (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
(４-tブトキシカルボニルアミノブチル)-２-オキソピペ
ラジン-１-酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法により(Ｓ)-３-(４-tブトキシカ
ルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3400, 2990, 2945, 1713, 1657, 152
0, 1458, 1368, 1253, 1166, 1070, 745, 700 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.46(9H,s), 1.18-2.12(6
H,m), 2.92-4.28(10H,m), 4.48-4.84(1H,m), 5.02(1H,d
d,J=8.6Hz,J=4.8Hz), 5.13(2H,s), 5.60-5.88(1H,m),
7.36(5H,s)
キソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル シュウ酸塩 参考例 1 と同様の方法によりN-Z-Lys(Boc)-OHを用いて
合成した。 比旋光度 : [α]D -29.0°(C=1.02, DMSO) 融点 : 170-172℃ 元素分析値: C19H35N3O5・(CO2H)2 (475.540)として 計算値: C, 53.04; H, 7.84; N, 8.84 実測値: C, 52.75; H, 7.65; N, 8.66 参考例６ (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
(４-tブトキシカルボニルアミノブチル)-２-オキソピペ
ラジン-１-酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法により(Ｓ)-３-(４-tブトキシカ
ルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3400, 2990, 2945, 1713, 1657, 152
0, 1458, 1368, 1253, 1166, 1070, 745, 700 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.46(9H,s), 1.18-2.12(6
H,m), 2.92-4.28(10H,m), 4.48-4.84(1H,m), 5.02(1H,d
d,J=8.6Hz,J=4.8Hz), 5.13(2H,s), 5.60-5.88(1H,m),
7.36(5H,s)
【００２０】参考例７ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
(４-アミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリ
フルオロ酢酸塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ)-[４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-(４-tブトキシカルボニ
ルアミノ-ブチル)-２-オキソピペラジン-１-イル]-酢酸
tブチルエステルを用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋46.8°(C=1.01, H2O) 元素分析値: C20H28N6O5・1.7CF3CO2H・2H2O (662.394)と
して 計算値: C, 42.43; H, 5.13; N, 12.69 実測値: C, 42.53; H, 4.88; N, 12.78 参考例８ （Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)ブチル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 １トリフルオロ酢酸塩 １塩酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ)-４-(４-アミジノベン
ゾイルアミノ)アセチル-３-(４-アミノブチル)-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合
成した。 比旋光度 : [α]D ＋44.3°(C=1.01, H2O) 元素分析値: C28H34N8O6・CF3CO2H・HCl・3H2O (783.157)
として 計算値: C, 46.01; H, 5.41; N, 14.31 実測値: C, 46.23; H, 5.22; N, 14.54
(４-アミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリ
フルオロ酢酸塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ)-[４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-(４-tブトキシカルボニ
ルアミノ-ブチル)-２-オキソピペラジン-１-イル]-酢酸
tブチルエステルを用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋46.8°(C=1.01, H2O) 元素分析値: C20H28N6O5・1.7CF3CO2H・2H2O (662.394)と
して 計算値: C, 42.43; H, 5.13; N, 12.69 実測値: C, 42.53; H, 4.88; N, 12.78 参考例８ （Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)ブチル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 １トリフルオロ酢酸塩 １塩酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ)-４-(４-アミジノベン
ゾイルアミノ)アセチル-３-(４-アミノブチル)-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合
成した。 比旋光度 : [α]D ＋44.3°(C=1.01, H2O) 元素分析値: C28H34N8O6・CF3CO2H・HCl・3H2O (783.157)
として 計算値: C, 46.01; H, 5.41; N, 14.31 実測値: C, 46.23; H, 5.22; N, 14.54
【００２１】参考例９ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(３-tブトキ
シカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピペラジン-１
-酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法によりN-Z-Tyr(OMe)-OHを用いて
合成した。 IR ν max cm-1 :3360, 2975, 2925, 1710, 1643, 151
2, 1448, 1360, 1245, 1152, 1033, 743, 696 NMR (CDCl3) δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）， １．４４
（９Ｈ，ｓ）， １．３０−２．１０（３Ｈ，ｍ），
２．２０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．８４
（１０Ｈ，ｍ）， ３．７７（３Ｈ，ｓ）， ４．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）， ４．５０−４．８
５（１Ｈ，ｍ）， ４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ５．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）， ７．３５（５Ｈ，ｓ） 参考例１０ （Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-(３-アミノ
プロピル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ
酢酸塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)プ
ロピオニル]-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステルを
用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋78.2°(C=0.62, H2O) 元素分析値: C27H34N6O6・CF3CO2H・3H2O (706.672)とし
て 計算値: C, 49.29; H, 5.85; N, 11.89 実測値: C, 49.53; H, 5.68; N, 11.90
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(３-tブトキ
シカルボニルアミノプロピル)-２-オキソピペラジン-１
-酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法によりN-Z-Tyr(OMe)-OHを用いて
合成した。 IR ν max cm-1 :3360, 2975, 2925, 1710, 1643, 151
2, 1448, 1360, 1245, 1152, 1033, 743, 696 NMR (CDCl3) δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）， １．４４
（９Ｈ，ｓ）， １．３０−２．１０（３Ｈ，ｍ），
２．２０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．８４
（１０Ｈ，ｍ）， ３．７７（３Ｈ，ｓ）， ４．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）， ４．５０−４．８
５（１Ｈ，ｍ）， ４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ５．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）， ７．３５（５Ｈ，ｓ） 参考例１０ （Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-(３-アミノ
プロピル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ
酢酸塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)プ
ロピオニル]-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステルを
用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋78.2°(C=0.62, H2O) 元素分析値: C27H34N6O6・CF3CO2H・3H2O (706.672)とし
て 計算値: C, 49.29; H, 5.85; N, 11.89 実測値: C, 49.53; H, 5.68; N, 11.90
【００２２】参考例１１ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-(4-アミジノベンゾイルアミノ)-３-(４
-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-[３-(４-アミジ
ノベンゾイルアミノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-
１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)-３-(４-メトキシフェニル)プロ
ピオニル]-３-(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジ
ン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋52.8°(C=0.76, MeOH) 元素分析値: C35H40N8O7・CF3CO2H・3H2O (852.820)とし
て 計算値: C, 52.11; H, 5.55; N, 13.14 実測値: C, 52.27; H, 5.50; N, 13.26 参考例１２ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-
(４-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-(４-tブトキ
シカルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-
酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法により(Ｓ)-３-(４-tブトキシカ
ルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩及びN-Z-Tyr(OMe)-OHを用
いて合成した。 IR ν max cm-1 :3345, 2975, 2930, 1712, 1646, 151
2, 1447, 1364, 1244, 1155, 1034, 743, 696 NMR (CDCl3) δ:1.43(9H,s), 1.44(9H,s), 1.00-2.45(6
H,m), 2.80-3.90(10H,m), 3.78(3H,s), 4.23(1H,d,J=1
7.4Hz), 4.70-5.10(2H,m), 5.10(2H,d,J=2.4Hz),5.74(1
H,d,J=8.8Hz), 6.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.10(2H,d,J=8.6H
z), 7.35(5H,s)
-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-[３-(４-アミジ
ノベンゾイルアミノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-
１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)-３-(４-メトキシフェニル)プロ
ピオニル]-３-(３-アミノプロピル)-２-オキソピペラジ
ン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋52.8°(C=0.76, MeOH) 元素分析値: C35H40N8O7・CF3CO2H・3H2O (852.820)とし
て 計算値: C, 52.11; H, 5.55; N, 13.14 実測値: C, 52.27; H, 5.50; N, 13.26 参考例１２ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-
(４-メトキシフェニル)-プロピオニル]-３-(４-tブトキ
シカルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-
酢酸 tブチルエステル 参考例２と同様の方法により(Ｓ)-３-(４-tブトキシカ
ルボニルアミノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩及びN-Z-Tyr(OMe)-OHを用
いて合成した。 IR ν max cm-1 :3345, 2975, 2930, 1712, 1646, 151
2, 1447, 1364, 1244, 1155, 1034, 743, 696 NMR (CDCl3) δ:1.43(9H,s), 1.44(9H,s), 1.00-2.45(6
H,m), 2.80-3.90(10H,m), 3.78(3H,s), 4.23(1H,d,J=1
7.4Hz), 4.70-5.10(2H,m), 5.10(2H,d,J=2.4Hz),5.74(1
H,d,J=8.8Hz), 6.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.10(2H,d,J=8.6H
z), 7.35(5H,s)
【００２３】参考例１３ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(４-アミノブ
チル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸
塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-[４-[２-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)-プ
ロピオニル]-３-(４-tブトキシカルボニルアミノブチ
ル)-２-オキソピペラジン-１-イル]-酢酸 tブチルエス
テルを用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋53.1°(C=0.64, MeOH) 元素分析値: C28H36N6O6・CF3CO2H・3H2O (720.699)とし
て 計算値: C, 50.00; H, 6.01; N, 11.66 実測値: C, 49.87; H, 5.77; N, 11.45 参考例１４ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-[４-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)ブチル]-２-オキソピペラジン-
１-酢酸 塩酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)-３-(４-メトキシフェニル)プロ
ピオニル]-３-(４-アミノブチル)-２-オキソピペラジン
-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋54.5°(C=0.88, H2O) 元素分析値: C36H42N8O7・HCl・6H2O (843.329)として 計算値: C, 51.27; H, 6.57; N, 13.29 実測値: C, 51.24; H, 6.37; N, 13.26
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(４-アミノブ
チル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸
塩 参考例３と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-[４-[２-ベンジル
オキシカルボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)-プ
ロピオニル]-３-(４-tブトキシカルボニルアミノブチ
ル)-２-オキソピペラジン-１-イル]-酢酸 tブチルエス
テルを用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋53.1°(C=0.64, MeOH) 元素分析値: C28H36N6O6・CF3CO2H・3H2O (720.699)とし
て 計算値: C, 50.00; H, 6.01; N, 11.66 実測値: C, 49.87; H, 5.77; N, 11.45 参考例１４ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-[４-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)ブチル]-２-オキソピペラジン-
１-酢酸 塩酸塩 参考例４と同様の方法により(Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミ
ジノベンゾイルアミノ)-３-(４-メトキシフェニル)プロ
ピオニル]-３-(４-アミノブチル)-２-オキソピペラジン
-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋54.5°(C=0.88, H2O) 元素分析値: C36H42N8O7・HCl・6H2O (843.329)として 計算値: C, 51.27; H, 6.57; N, 13.29 実測値: C, 51.24; H, 6.37; N, 13.26
【００２４】参考例１５ (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
[３-(６-tブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例２で得た(Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノアセチル-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル
(０.６g １.０７mmol)をトリフルオロ酢酸３.０mlに溶
解させ、 室温下３０分撹拌した後、 反応系を減圧濃縮し
た。６-tブトキシアミノカプロン酸(０.２６g １.１２m
mol)、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)−カ
ルボジイミド 塩酸塩(０.２２g １.１４mmol)及び、 １-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１５g １.１２mmol)
をDMF ２.１mlに溶解させ1時間撹拌した。 この溶液に先
程の残渣及びトリエチルアミン(０.３ml ２.１４mmol)
を溶解させたDMF溶液２.１mlを加え、 室温下４時間撹拌
した。 反応系を酢酸エチルにより希釈し、 ５％硫酸水素
カリウム水、 飽和重曹水により洗浄した。 有機層を減圧
濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/メタノール/酢酸=２０/１０/０.６)により
精製し、題記化合物０.４２g(y.６３.３％)を無色非晶性
粉末として得た。 IR ν max cm-1 :3320, 2930, 1643, 1533, 1448, 120
3, 1173, 1046 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.20-2.09(10H,m), 2.17
(2H,t,J=7.3Hz), 2.92-4.20(12H,m),4.80-4.98(1H,m),
5.11(2H,s),7.22-7.44(5H,m)
[３-(６-tブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例２で得た(Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノアセチル-３-(３-tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル
(０.６g １.０７mmol)をトリフルオロ酢酸３.０mlに溶
解させ、 室温下３０分撹拌した後、 反応系を減圧濃縮し
た。６-tブトキシアミノカプロン酸(０.２６g １.１２m
mol)、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)−カ
ルボジイミド 塩酸塩(０.２２g １.１４mmol)及び、 １-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１５g １.１２mmol)
をDMF ２.１mlに溶解させ1時間撹拌した。 この溶液に先
程の残渣及びトリエチルアミン(０.３ml ２.１４mmol)
を溶解させたDMF溶液２.１mlを加え、 室温下４時間撹拌
した。 反応系を酢酸エチルにより希釈し、 ５％硫酸水素
カリウム水、 飽和重曹水により洗浄した。 有機層を減圧
濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/メタノール/酢酸=２０/１０/０.６)により
精製し、題記化合物０.４２g(y.６３.３％)を無色非晶性
粉末として得た。 IR ν max cm-1 :3320, 2930, 1643, 1533, 1448, 120
3, 1173, 1046 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.20-2.09(10H,m), 2.17
(2H,t,J=7.3Hz), 2.92-4.20(12H,m),4.80-4.98(1H,m),
5.11(2H,s),7.22-7.44(5H,m)
【００２５】参考例１６ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(６-アミノヘキサノイルアミノ)プロピル]-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
[３-(６-tブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸(０.４２g
０.６８mmol)をメタノール８.４mlに溶解させ、１０％
Pd-C ０.１７gを加え、 水素雰囲気下１時間撹拌した。
触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣及び重
曹(０.１８g ２.１４mmol)をＨ2Ｏ８.４ml、 １,４-ジオ
キサン４.２mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノベン
ゾイルクロライド塩酸塩(０.２０g ０.９３mmol)を加え
た。 １時間撹拌後、 反応系を１ＮHCl水によりｐＨ４に
調整した後、 濃縮乾固した。 残渣をトリフルオロ酢酸
４.３mlに溶解させ、 室温にて１時間撹拌した。 反応系
を減圧濃縮し、 残渣をCHP-20カラムクロマトグラフィー
(H2O → ５％CH3CN)にて精製し、 題記化合物０.２６g
(y.５５％)を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋42.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値: C25H37N7O6・1.1CF3CO2H・2H2O (693.067)と
して 計算値 C:47.14 H:6.12 N:14.15 実測値 C:47.30 H:5.82 N:14.40
[３-(６-アミノヘキサノイルアミノ)プロピル]-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
[３-(６-tブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸(０.４２g
０.６８mmol)をメタノール８.４mlに溶解させ、１０％
Pd-C ０.１７gを加え、 水素雰囲気下１時間撹拌した。
触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣及び重
曹(０.１８g ２.１４mmol)をＨ2Ｏ８.４ml、 １,４-ジオ
キサン４.２mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノベン
ゾイルクロライド塩酸塩(０.２０g ０.９３mmol)を加え
た。 １時間撹拌後、 反応系を１ＮHCl水によりｐＨ４に
調整した後、 濃縮乾固した。 残渣をトリフルオロ酢酸
４.３mlに溶解させ、 室温にて１時間撹拌した。 反応系
を減圧濃縮し、 残渣をCHP-20カラムクロマトグラフィー
(H2O → ５％CH3CN)にて精製し、 題記化合物０.２６g
(y.５５％)を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 : [α]D ＋42.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値: C25H37N7O6・1.1CF3CO2H・2H2O (693.067)と
して 計算値 C:47.14 H:6.12 N:14.15 実測値 C:47.30 H:5.82 N:14.40
【００２６】参考例１７ (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３-
[３-(５-tブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例１５と同様の方法により５-tブトキシアミノ吉草
酸を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3370, 2940, 1650, 1533, 1455, 125
4, 1170, 1050 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.28-2.08(8H,m), 2.18(2
H,t,J=7.0Hz), 3.03(2H,t,J=6.8Hz), 3.10-4.20(10H,
m),4.82-5.00(1H,m), 5.11(2H,s),7.22-7.52(5H,m) 参考例１８ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(５-アミノペンタノイルアミノ)プロピル]-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸トリフルオロ酢酸塩 参考例１６と同様の方法により(Ｓ)-４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-[３-(５-tブトキシカル
ボニルアミノペンタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋46.0°(C=1.01, MeOH) 元素分析値: C24H35N7O6・CF3CO2H・2.5H2O (676.646)と
して 計算値: C, 46.15; H, 6.11; N, 14.49 実測値： Ｃ， ４６．４３； Ｈ， ６．１
５； Ｎ， １４．２０
[３-(５-tブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例１５と同様の方法により５-tブトキシアミノ吉草
酸を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3370, 2940, 1650, 1533, 1455, 125
4, 1170, 1050 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.28-2.08(8H,m), 2.18(2
H,t,J=7.0Hz), 3.03(2H,t,J=6.8Hz), 3.10-4.20(10H,
m),4.82-5.00(1H,m), 5.11(2H,s),7.22-7.52(5H,m) 参考例１８ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(５-アミノペンタノイルアミノ)プロピル]-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸トリフルオロ酢酸塩 参考例１６と同様の方法により(Ｓ)-４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-[３-(５-tブトキシカル
ボニルアミノペンタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋46.0°(C=1.01, MeOH) 元素分析値: C24H35N7O6・CF3CO2H・2.5H2O (676.646)と
して 計算値: C, 46.15; H, 6.11; N, 14.49 実測値： Ｃ， ４６．４３； Ｈ， ６．１
５； Ｎ， １４．２０
【００２７】参考例１９ （Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル-３
-[３-(４-tブトキシカルボニルアミノブタノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例１５と同様の方法により４-tブトキシアミノ酪酸
を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3350, 2930, 1642, 1530, 1452, 125
2, 1170, 1050 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.30-2.10(4H,m), 1.73(2
H,t,J=7.2Hz), 2.18(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(2H,t,J=6.8H
z), 3.10-4.20(10H,m), 4.83-4.97(1H,m), 5.11(2H,s),
7.22-7.50(5H,m) 参考例２０ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(４-アミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例１６と同様の方法により(Ｓ)-４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-[３-(４-tブトキシカル
ボニルアミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋47.9°(C=1.00, H2O) 元素分析値: C23H33N7O6・1.5CF3CO2H・2H2O (710.623)と
して 計算値: C, 43.95; H, 5.46; N, 13.80 実測値: C, 44.23; H, 5.63; N, 13.52
-[３-(４-tブトキシカルボニルアミノブタノイルアミ
ノ)プロピル]-２-オキソピペラジン-１-酢酸 参考例１５と同様の方法により４-tブトキシアミノ酪酸
を用いて合成した。 IR ν max cm-1 :3350, 2930, 1642, 1530, 1452, 125
2, 1170, 1050 NMR (CDCl3) δ:1.42(9H,s), 1.30-2.10(4H,m), 1.73(2
H,t,J=7.2Hz), 2.18(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(2H,t,J=6.8H
z), 3.10-4.20(10H,m), 4.83-4.97(1H,m), 5.11(2H,s),
7.22-7.50(5H,m) 参考例２０ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(４-アミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例１６と同様の方法により(Ｓ)-４-ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル-３-[３-(４-tブトキシカル
ボニルアミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソピ
ペラジン-１-酢酸を用いて合成した。 比旋光度 : [α]D ＋47.9°(C=1.00, H2O) 元素分析値: C23H33N7O6・1.5CF3CO2H・2H2O (710.623)と
して 計算値: C, 43.95; H, 5.46; N, 13.80 実測値: C, 44.23; H, 5.63; N, 13.52
【００２８】参考例２１ (Ｓ,Ｓ)-４-[２-(４-アミジノベンゾイルアミノ)-３-
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(４-グアニジ
ノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 塩酸塩 参考例１２で得た (Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)プロピオニル]
-３-(４-tブトキシカルボニルアミノブチル)-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル(０.６g ０.８６m
mol)をトリフルオロ酢酸 ２.０mlに溶解させた。 室温に
て1時間撹拌した後、 反応系を減圧濃縮した。 残渣及び
重曹(０.２２ｇ ２.５７mmol)の水溶液５.６mlをＳ-メ
チルイソチオウレア硫酸塩(０.４８g １.７１mmol)及び
２ＮNaOH水(０.８６ml １.７１mmol)の水溶液５.６ml
に加え、 室温にて14時間撹拌した。 析出した固体を濾取
し、 水で洗浄し乾燥させた。 この固体をメタノール５.
８mlに溶解させ、１０％Pd-C ０.１２gを加え、 水素雰
囲気下1時間撹拌した。触媒を濾過して除き、 濾液を減
圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロマトグラフィー(H
2O → ５％CH3CN →10％CH3CN)により精製し、 (Ｓ,Ｓ)-
４-[２-アミノ-３-(４-メトキシフェニル)プロピオニ
ル]-３-(４-グアニジノブチル)-２-オキソピペラジン-
１-酢酸を得た。 この中間体(０.１６g ０.３６mmol)及
び重曹(０.０９g １.０７mmol)をH2O ３.２ml、１,４-
ジオキサン１.６mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノ
ベンゾイルクロライド塩酸塩(０.１０g ０.４６mmol)を
加えた。 １.５時間撹拌後、 反応系を1N HCl水によりｐ
Ｈ４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロ
マトグラフィー(H2O → ５％CH3CN)により精製し、 題記
化合物０.１６g(y.２７.３％)を無色非晶性粉末として
得た。 比旋光度 : [α]D ＋62.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値: C29H38N8O6・HCl・3H2O (685.176)として 計算値 C, 50.84; H, 6.62; N, 16.35 実測値 C, 50.76; H, 6.47; N, 16.11
(４-メトキシフェニル)プロピオニル]-３-(４-グアニジ
ノブチル)-２-オキソピペラジン-１-酢酸 塩酸塩 参考例１２で得た (Ｓ,Ｓ)-４-[２-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-３-(４-メトキシフェニル)プロピオニル]
-３-(４-tブトキシカルボニルアミノブチル)-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル(０.６g ０.８６m
mol)をトリフルオロ酢酸 ２.０mlに溶解させた。 室温に
て1時間撹拌した後、 反応系を減圧濃縮した。 残渣及び
重曹(０.２２ｇ ２.５７mmol)の水溶液５.６mlをＳ-メ
チルイソチオウレア硫酸塩(０.４８g １.７１mmol)及び
２ＮNaOH水(０.８６ml １.７１mmol)の水溶液５.６ml
に加え、 室温にて14時間撹拌した。 析出した固体を濾取
し、 水で洗浄し乾燥させた。 この固体をメタノール５.
８mlに溶解させ、１０％Pd-C ０.１２gを加え、 水素雰
囲気下1時間撹拌した。触媒を濾過して除き、 濾液を減
圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロマトグラフィー(H
2O → ５％CH3CN →10％CH3CN)により精製し、 (Ｓ,Ｓ)-
４-[２-アミノ-３-(４-メトキシフェニル)プロピオニ
ル]-３-(４-グアニジノブチル)-２-オキソピペラジン-
１-酢酸を得た。 この中間体(０.１６g ０.３６mmol)及
び重曹(０.０９g １.０７mmol)をH2O ３.２ml、１,４-
ジオキサン１.６mlに溶解させ、 室温撹拌下４-アミジノ
ベンゾイルクロライド塩酸塩(０.１０g ０.４６mmol)を
加えた。 １.５時間撹拌後、 反応系を1N HCl水によりｐ
Ｈ４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をCHP-20カラムクロ
マトグラフィー(H2O → ５％CH3CN)により精製し、 題記
化合物０.１６g(y.２７.３％)を無色非晶性粉末として
得た。 比旋光度 : [α]D ＋62.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値: C29H38N8O6・HCl・3H2O (685.176)として 計算値 C, 50.84; H, 6.62; N, 16.35 実測値 C, 50.76; H, 6.47; N, 16.11
【００２９】参考例２２ (Ｓ)-４-(４-アミジノベンゾイルアミノ)アセチル-３-
[３-(４-グアニジノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オ
キソピペラジン-１-酢酸 塩酸塩 参考例１９により得た (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノアセチル-３-[３-(４-tブトキシカルボニル
アミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソピペラジ
ン-１-酢酸(０.３３g ０.５６mmol)をトリフルオロ酢酸
６.６mlに溶解させ、室温にて１時間撹拌した後、反応
系を減圧濃縮した。 残渣及び重曹(０.１４g １.６８mmo
l)の水溶液３.３mlをＳ-メチルイソチオウレア硫酸塩
(０.９３g ３.３５mmol)及び２ＮNaOH水(１.６８ml ３.
３５mmol)の水溶液３.３mlに加え、 室温にて１４時間撹
拌した。 反応系を減圧濃縮し、 残渣をCHP-20カラムクロ
マトグラフィー(H2O →５％CH3CN →１０％CH3CN →１
５％CH3CN）により生成し、(Ｓ)-[４-(ベンジルオキシ
カルボニルアミノ)-アセチル-３-[３-(４-グアニジノブ
チリルアミノ)-プロピル]-２-オキソピペラジン-１-イ
ル]-酢酸を得た。 この中間体をメタノール６.０mlに溶
解させ、１０％Pd-C ０.３０gを加え、 水素雰囲気下１
時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮し
た。 残渣及び重曹(０.１９g ２.２３mmol)をＨ2Ｏ６.０
ml、 １,４-ジオキサン３.０mlに溶解させ、 室温撹拌下
４-アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩(０.１６g ０.
７３mmol)を加えた。１.０時間撹拌後、 反応系を１ＮＨ
Ｃｌ水によりｐＨ４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をCH
P-20カラムクロマトグラフィー(H2O)により精製し、 題
記化合物０.０９g(y.２４.７％)を無色非晶性粉末とし
て得た。 比旋光度 : [α]D ＋48.4°(C=0.96, H2O) 元素分析値: C24H35N9O6・2HCl・3.5H2O (681.572)として 計算値 C, 42.29; H, 6.51; N, 18.50 実測値 C, 42.34; H, 6.59; N, 18.28
[３-(４-グアニジノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オ
キソピペラジン-１-酢酸 塩酸塩 参考例１９により得た (Ｓ)-４-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノアセチル-３-[３-(４-tブトキシカルボニル
アミノブタノイルアミノ)プロピル]-２-オキソピペラジ
ン-１-酢酸(０.３３g ０.５６mmol)をトリフルオロ酢酸
６.６mlに溶解させ、室温にて１時間撹拌した後、反応
系を減圧濃縮した。 残渣及び重曹(０.１４g １.６８mmo
l)の水溶液３.３mlをＳ-メチルイソチオウレア硫酸塩
(０.９３g ３.３５mmol)及び２ＮNaOH水(１.６８ml ３.
３５mmol)の水溶液３.３mlに加え、 室温にて１４時間撹
拌した。 反応系を減圧濃縮し、 残渣をCHP-20カラムクロ
マトグラフィー(H2O →５％CH3CN →１０％CH3CN →１
５％CH3CN）により生成し、(Ｓ)-[４-(ベンジルオキシ
カルボニルアミノ)-アセチル-３-[３-(４-グアニジノブ
チリルアミノ)-プロピル]-２-オキソピペラジン-１-イ
ル]-酢酸を得た。 この中間体をメタノール６.０mlに溶
解させ、１０％Pd-C ０.３０gを加え、 水素雰囲気下１
時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮し
た。 残渣及び重曹(０.１９g ２.２３mmol)をＨ2Ｏ６.０
ml、 １,４-ジオキサン３.０mlに溶解させ、 室温撹拌下
４-アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩(０.１６g ０.
７３mmol)を加えた。１.０時間撹拌後、 反応系を１ＮＨ
Ｃｌ水によりｐＨ４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をCH
P-20カラムクロマトグラフィー(H2O)により精製し、 題
記化合物０.０９g(y.２４.７％)を無色非晶性粉末とし
て得た。 比旋光度 : [α]D ＋48.4°(C=0.96, H2O) 元素分析値: C24H35N9O6・2HCl・3.5H2O (681.572)として 計算値 C, 42.29; H, 6.51; N, 18.50 実測値 C, 42.34; H, 6.59; N, 18.28
【００３０】参考例２３ ４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシル-１-tブトキ
シカルボニルメチル-２-オキソピペラジン-３-酢酸 ４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシル-１-tブトキ
シカルボニルメチル-２-オキソピペラジン-３-酢酸 メ
チルエステル１.４６ｇを水５mlとメタノール５mlの混
合液に溶解し、０℃で水酸化リチウム１水和物１９０mg
を５分間で加えた。同温度で１時間撹拌した後、室温と
してさらに１時間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水で
反応液をｐＨ７とし，メタノールを減圧濃縮で除いた。
さらに５％硫酸水素カリウムでｐＨ３とした後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると題記化合物１.１ｇが無色油状物と
して得られた。 NMR:(CDCl3) δ : 1.452(9H,s), 2.80-4.65(10H,m), 5.
10(2H,s), 5.82(1H,m),6.03(1H,m), 7.33(5H,s). IRνｍａｘ，ｃｍ−１： ３０００， １７３０， １
６６０， １４６５， １３７０， １２３０， １１
６０．
シカルボニルメチル-２-オキソピペラジン-３-酢酸 ４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシル-１-tブトキ
シカルボニルメチル-２-オキソピペラジン-３-酢酸 メ
チルエステル１.４６ｇを水５mlとメタノール５mlの混
合液に溶解し、０℃で水酸化リチウム１水和物１９０mg
を５分間で加えた。同温度で１時間撹拌した後、室温と
してさらに１時間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水で
反応液をｐＨ７とし，メタノールを減圧濃縮で除いた。
さらに５％硫酸水素カリウムでｐＨ３とした後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮すると題記化合物１.１ｇが無色油状物と
して得られた。 NMR:(CDCl3) δ : 1.452(9H,s), 2.80-4.65(10H,m), 5.
10(2H,s), 5.82(1H,m),6.03(1H,m), 7.33(5H,s). IRνｍａｘ，ｃｍ−１： ３０００， １７３０， １
６６０， １４６５， １３７０， １２３０， １１
６０．
【００３１】参考例２４ ３−（４-アミジノフェニル)アミノカルボニルメチル-
４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシル-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル 参考例９で得た４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリ
シル-１-tブトキシカルボニルメチル-２-オキソピペラ
ジン-３-酢酸８２０mgと４-アミノベンツアミジン２塩
酸塩３７０mgをピリジン５mlに溶解し、室温でジシクロ
ヘキシルカルボジイミド３７０mg、および４-ジメチル
アミノピリジン１０mgを加え同温で２４時間撹拌した。
不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得た粗生成物を１
％塩酸水に溶解しCHP-20を用いたカラムムクロマトグラ
フィーに付した。５％アセトニトリル−水で溶出される
分画を凍結乾燥して題記化合物５５０mgを無色粉末とし
て得た。 NMR(DMSOd-6) δ: 1.42(9H,s), 2.83-4.44(13H,m), 5.0
2(2H,s), 7.34(5H,s), 7.78-7.82(4H,m), 9.03-9.25(3
H,m) IRνmax,cm-1: 3325, 1730, 1680, 1640, 1480, 1365,
1260, 1155.
４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシル-２-オキソ
ピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル 参考例９で得た４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリ
シル-１-tブトキシカルボニルメチル-２-オキソピペラ
ジン-３-酢酸８２０mgと４-アミノベンツアミジン２塩
酸塩３７０mgをピリジン５mlに溶解し、室温でジシクロ
ヘキシルカルボジイミド３７０mg、および４-ジメチル
アミノピリジン１０mgを加え同温で２４時間撹拌した。
不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得た粗生成物を１
％塩酸水に溶解しCHP-20を用いたカラムムクロマトグラ
フィーに付した。５％アセトニトリル−水で溶出される
分画を凍結乾燥して題記化合物５５０mgを無色粉末とし
て得た。 NMR(DMSOd-6) δ: 1.42(9H,s), 2.83-4.44(13H,m), 5.0
2(2H,s), 7.34(5H,s), 7.78-7.82(4H,m), 9.03-9.25(3
H,m) IRνmax,cm-1: 3325, 1730, 1680, 1640, 1480, 1365,
1260, 1155.
【００３２】参考例２５ (Ｓ)-４-[N-(４-アミジノベンゾイル)グリシル]-３-(４
-アミジノフェニル）アミノカルボニルメチル-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 参考例１２で得た３-(４-アミジノフェニル)アミノカル
ボニルメチル-４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ル-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル９３
０mgをメタノール１５mlに溶解し、１０％パラジウム−
炭素１００mgを加え、室温で水素雰囲気下１時間撹拌し
た。還元触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して得ら
れた油状物を炭酸水素ナトリウム３５０mgとともに水２
５mlとジオキサン２５mlの混合液に溶解した溶液に、室
温で激しく撹拌しながら４-アミジノ安息香酸３０７mg
を５分間で加えた。反応液を濃縮して得られた粗生成物
をジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５ml
を室温で加え１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得
た粗生成物をCHP-20を用いたカラムクロマトグラフィー
で精製し題記化合物４９０mgを無色粉末として得た。 比旋光度：[α]D 23 ＋57.5° (C=0.9，H2O) 元素分析値：C25H28N8O6・CF3CO2H・2.7H2O として 計算値：C, 46.41; H, 4.96; N, 16.04. 実測値：C, 46.56; H, 4.80; N, 15.84．
-アミジノフェニル）アミノカルボニルメチル-２-オキ
ソピペラジン-１-酢酸 参考例１２で得た３-(４-アミジノフェニル)アミノカル
ボニルメチル-４-(N-ベンジルオキシカルボニル)グリシ
ル-２-オキソピペラジン-１-酢酸 tブチルエステル９３
０mgをメタノール１５mlに溶解し、１０％パラジウム−
炭素１００mgを加え、室温で水素雰囲気下１時間撹拌し
た。還元触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して得ら
れた油状物を炭酸水素ナトリウム３５０mgとともに水２
５mlとジオキサン２５mlの混合液に溶解した溶液に、室
温で激しく撹拌しながら４-アミジノ安息香酸３０７mg
を５分間で加えた。反応液を濃縮して得られた粗生成物
をジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５ml
を室温で加え１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得
た粗生成物をCHP-20を用いたカラムクロマトグラフィー
で精製し題記化合物４９０mgを無色粉末として得た。 比旋光度：[α]D 23 ＋57.5° (C=0.9，H2O) 元素分析値：C25H28N8O6・CF3CO2H・2.7H2O として 計算値：C, 46.41; H, 4.96; N, 16.04. 実測値：C, 46.56; H, 4.80; N, 15.84．
【００３３】参考例２６ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−tブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tブ
チルエステル０.７ｇをトリフルオロ酢酸４.９mlに溶解
させ、 室温にて１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、
トルエンにて数回共沸した。 残渣をＣＨＰ−２０（三菱
化成）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し２０％
アセトニトリル／水で溶出される分画を濃縮して（Ｓ）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル−３−
（３−アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸を粗生成物として得た。 本品をメタノール１２.０m
lに溶解させ、 １０％パラジウムー炭素２５０mgを加え、
水素雰囲気下１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、
ろ液を減圧濃縮した。 残渣及び重層８３６mgを１,４−
ジオキサン７.０ml、水１４.０mlの混合溶媒に溶解させ、
室温撹拌下４−グアニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミドエステ
ル塩酸塩１.２７ｇを加えた。 １時間撹拌後、 反応系を
１Ｎ. 塩酸によりpＨ３−４にした後、減圧濃縮した。 残
渣をＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出）に付し該等分画を凍結乾燥して題
記化合物０.４８ｇを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ：[α]D 20 ＋56.3°(C= 1.017, H2O) 元素分析値：C27H34N10O6・1.0HCl・3.5H2Oとして 計算値 C, 46.72; H, 6.10; N, 20.18 実測値 Ｃ， ４６．５６； Ｈ， ６．１７；
Ｎ， ２０．０５
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−tブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tブ
チルエステル０.７ｇをトリフルオロ酢酸４.９mlに溶解
させ、 室温にて１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、
トルエンにて数回共沸した。 残渣をＣＨＰ−２０（三菱
化成）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し２０％
アセトニトリル／水で溶出される分画を濃縮して（Ｓ）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル−３−
（３−アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸を粗生成物として得た。 本品をメタノール１２.０m
lに溶解させ、 １０％パラジウムー炭素２５０mgを加え、
水素雰囲気下１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、
ろ液を減圧濃縮した。 残渣及び重層８３６mgを１,４−
ジオキサン７.０ml、水１４.０mlの混合溶媒に溶解させ、
室温撹拌下４−グアニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミドエステ
ル塩酸塩１.２７ｇを加えた。 １時間撹拌後、 反応系を
１Ｎ. 塩酸によりpＨ３−４にした後、減圧濃縮した。 残
渣をＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出）に付し該等分画を凍結乾燥して題
記化合物０.４８ｇを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ：[α]D 20 ＋56.3°(C= 1.017, H2O) 元素分析値：C27H34N10O6・1.0HCl・3.5H2Oとして 計算値 C, 46.72; H, 6.10; N, 20.18 実測値 Ｃ， ４６．５６； Ｈ， ６．１７；
Ｎ， ２０．０５
【００３４】参考例２７ （Ｓ）−３−（２−ｔブトキ
シカルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 tブチルエステル シュウ酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ4−tブト
キシカルボニル−２,４−ジアミノブタン酸２６ｇ、 Ｎ
−（２,２−ジメトキシエチル）グリシン tブチルエス
テル１５.５ｇをアセトニトリル２００mlに溶解し、 室
温で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９ｇを加えた。同
温でさらに２時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 得られ
た油状物を酢酸エチルに溶かし、 ５％硫酸水素カリウム
水ついで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、 無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残留物をト
ルエン５００mlに溶解し、 ｐ−トルエンスルホン酸１.
４ｇを加えて７０℃で３時間撹拌した。 室温まで冷却し
た反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物を
メタノール５００mlに溶解し、 １０％ Ｐd−Ｃ を１０
ｇを加えて水素雰囲気下、 室温で１０時間撹拌した。 触
媒をろ過して除き、 ろ液にシュウ酸６.４ｇを加え減圧
濃縮した。 得られた粗結晶をメタノール/酢酸エチルか
ら再結晶して題記化合物９.５ｇを無色結晶として得た。 融点： 165 - 169℃ 元素分析 C17H31N3O5・(CO2H)2 として 計算値 ： C, 51.00; H, 7.43; N, 9.39 実測値 ： C, 50.78; H, 7.59; N, 9.14
シカルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 tブチルエステル シュウ酸塩 （Ｓ）−Ｎ2−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ4−tブト
キシカルボニル−２,４−ジアミノブタン酸２６ｇ、 Ｎ
−（２,２−ジメトキシエチル）グリシン tブチルエス
テル１５.５ｇをアセトニトリル２００mlに溶解し、 室
温で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９ｇを加えた。同
温でさらに２時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 得られ
た油状物を酢酸エチルに溶かし、 ５％硫酸水素カリウム
水ついで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、 無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残留物をト
ルエン５００mlに溶解し、 ｐ−トルエンスルホン酸１.
４ｇを加えて７０℃で３時間撹拌した。 室温まで冷却し
た反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物を
メタノール５００mlに溶解し、 １０％ Ｐd−Ｃ を１０
ｇを加えて水素雰囲気下、 室温で１０時間撹拌した。 触
媒をろ過して除き、 ろ液にシュウ酸６.４ｇを加え減圧
濃縮した。 得られた粗結晶をメタノール/酢酸エチルか
ら再結晶して題記化合物９.５ｇを無色結晶として得た。 融点： 165 - 169℃ 元素分析 C17H31N3O5・(CO2H)2 として 計算値 ： C, 51.00; H, 7.43; N, 9.39 実測値 ： C, 50.78; H, 7.59; N, 9.14
【００３５】参考例２８ （Ｓ）−４−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシ
カルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 tブチルエステル 参考例２７で得た（Ｓ）−３−（２−tブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩９００mgをジクロルメタ
ン２０mlに懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム水２０mlを
加えて１０分間激しく撹拌した。 有機層を分液し、 無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、 Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン４２０mg、 及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０
０mgを加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下に
濃縮後、 残渣を酢酸エチルに溶解して５％硫酸水素カリ
ウム、 飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、 無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルク
ロマト（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝３：１）で精
製して題記化合物１.０５ｇを無色油状物として得た。 IR νmax cm-1： 3450, 1705, 1655, 1640, 1500, 145
0, 1360, 1240, 1160. NMR (CDCl3) δ： 1.43(9H,s), 1.46(9H, s), 2.05-2.3
3(1H, m), 2.73-2.95(1H, m), 3.15-4.20(10H, m), 5.0
5(1H, dd, J=3Hz), 5.13 (2H, s), 5.30(1H, brs), 5.8
3(1H, brs), 7.36(5H,s).
シカルボニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシ
カルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 tブチルエステル 参考例２７で得た（Ｓ）−３−（２−tブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tブチルエステル シュウ酸塩９００mgをジクロルメタ
ン２０mlに懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム水２０mlを
加えて１０分間激しく撹拌した。 有機層を分液し、 無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、 Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン４２０mg、 及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０
０mgを加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧下に
濃縮後、 残渣を酢酸エチルに溶解して５％硫酸水素カリ
ウム、 飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、 無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルク
ロマト（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝３：１）で精
製して題記化合物１.０５ｇを無色油状物として得た。 IR νmax cm-1： 3450, 1705, 1655, 1640, 1500, 145
0, 1360, 1240, 1160. NMR (CDCl3) δ： 1.43(9H,s), 1.46(9H, s), 2.05-2.3
3(1H, m), 2.73-2.95(1H, m), 3.15-4.20(10H, m), 5.0
5(1H, dd, J=3Hz), 5.13 (2H, s), 5.30(1H, brs), 5.8
3(1H, brs), 7.36(5H,s).
【００３６】参考例２９ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３-［２−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例２８で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシカル
ボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 tブチルエステル５５０mgをトリフルオロ酢酸５ml
に溶解し室温で１時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物と炭酸水素ナトリウム４００mgを水２５ml−ジオ
キサン２５mlの混合液に溶解し、 室温で撹拌しながら４
−グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩２５０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ塩酸でpＨ７に調整し、 １０％パラジ
ウム−炭素１００mgを加え、 水素雰囲気下で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、 ろ液にジオキサン３０ml、
及び炭酸水素ナトリウム４００mgを加えて激しく撹拌し
ながら、 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩２３０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ. 塩酸でpＨ３とした後、 減圧下に半
量まで濃縮した。 濃縮液をＣＨＰ−２０カラム（５％ア
セトニトリル／水）で精製し、 題記化合物２５０mgを無
色非晶固体として得た。 非旋光度：[α]D 20 ＋26.112° (C=0.450, MeOH) 元素分析 C26H31N9O6・HCl・5H2Oとして 計算値：C, 45.12; H, 6.12; N, 18.21 実測値：C, 45.61; H, 6.06; N, 18.22
ベンゾイルアミノ）アセチル−３-［２−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例２８で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシカル
ボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 tブチルエステル５５０mgをトリフルオロ酢酸５ml
に溶解し室温で１時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物と炭酸水素ナトリウム４００mgを水２５ml−ジオ
キサン２５mlの混合液に溶解し、 室温で撹拌しながら４
−グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩２５０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ塩酸でpＨ７に調整し、 １０％パラジ
ウム−炭素１００mgを加え、 水素雰囲気下で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、 ろ液にジオキサン３０ml、
及び炭酸水素ナトリウム４００mgを加えて激しく撹拌し
ながら、 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩２３０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ. 塩酸でpＨ３とした後、 減圧下に半
量まで濃縮した。 濃縮液をＣＨＰ−２０カラム（５％ア
セトニトリル／水）で精製し、 題記化合物２５０mgを無
色非晶固体として得た。 非旋光度：[α]D 20 ＋26.112° (C=0.450, MeOH) 元素分析 C26H31N9O6・HCl・5H2Oとして 計算値：C, 45.12; H, 6.12; N, 18.21 実測値：C, 45.61; H, 6.06; N, 18.22
【００３７】参考例３０ （Ｓ）−３−［３−（４−ア
ミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tブチ
ルエステル１.３５ｇをトリフルオロ酢酸６.８mlに溶解
し室温で１時間撹拌した後、 減圧下に濃縮した。 残留物
を水２０ml及びジオキサン１０mlの混合溶媒に溶解し、
室温で炭酸水素ナトリウム８０６mg, ついで４−アミジ
ノベンゾイルクロリド塩酸塩６８３mgを加えて３０分間
激しく撹拌した。 反応液を濃縮して得た粗生成物をＣＨ
Ｐ−２０カラム（２０％アセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶
出）で精製し、 題記化合物１.０ｇを無色非晶粉末とし
て得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋106.6° (C=0.478, 0.1N HCl) 元素分析 C27H32N6O7・2H2O として 計算値：C, 55.09; H, 6.16; N, 14.28 実測値：C, 55.36; H, 6.10; N, 14.35
ミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tブチ
ルエステル１.３５ｇをトリフルオロ酢酸６.８mlに溶解
し室温で１時間撹拌した後、 減圧下に濃縮した。 残留物
を水２０ml及びジオキサン１０mlの混合溶媒に溶解し、
室温で炭酸水素ナトリウム８０６mg, ついで４−アミジ
ノベンゾイルクロリド塩酸塩６８３mgを加えて３０分間
激しく撹拌した。 反応液を濃縮して得た粗生成物をＣＨ
Ｐ−２０カラム（２０％アセトニトリル／Ｈ2Ｏで溶
出）で精製し、 題記化合物１.０ｇを無色非晶粉末とし
て得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋106.6° (C=0.478, 0.1N HCl) 元素分析 C27H32N6O7・2H2O として 計算値：C, 55.09; H, 6.16; N, 14.28 実測値：C, 55.36; H, 6.10; N, 14.35
【００３８】参考例３１ （Ｓ）−４−［４−（２−ア
ミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセチル−３−［３−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例３０で得た（Ｓ）−３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸３００mgをメタノール２０mlに溶解し、 １０％パラジ
ウム−炭素１２０mgを加え水素気流下室温で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して得た油
状物をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、 ４−（２−
tブトキシカルボニルアミノ）安息香酸１７３mg及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド９４mgより合成した活性エ
ステルのＤＭＦ溶液５ml及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６７mg
を加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物をトリフルオロ酢酸７mlに溶解して室温で１時間
撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をＣＨＰ
−２０カラム（１０％アセトニトリル/水で溶出）で精
製し、 題記化合物１１０mgを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ［α］D 20 = ＋41.7° (C=1.018, MeOH) 元素分析 C28H35N7O6・1.1CF3CO2H・4H2Oとして 計算値：C, 47.53; H, 5.82; N, 12.85 実測値：C, 47.64; H, 5.60; N, 12.72
ミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセチル−３−［３−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例３０で得た（Ｓ）−３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸３００mgをメタノール２０mlに溶解し、 １０％パラジ
ウム−炭素１２０mgを加え水素気流下室温で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して得た油
状物をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、 ４−（２−
tブトキシカルボニルアミノ）安息香酸１７３mg及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド９４mgより合成した活性エ
ステルのＤＭＦ溶液５ml及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６７mg
を加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物をトリフルオロ酢酸７mlに溶解して室温で１時間
撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をＣＨＰ
−２０カラム（１０％アセトニトリル/水で溶出）で精
製し、 題記化合物１１０mgを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ［α］D 20 = ＋41.7° (C=1.018, MeOH) 元素分析 C28H35N7O6・1.1CF3CO2H・4H2Oとして 計算値：C, 47.53; H, 5.82; N, 12.85 実測値：C, 47.64; H, 5.60; N, 12.72
【００３９】参考例３２ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステルの合成 参考例５で得た（Ｓ）−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステル・シュウ酸塩４.２ｇを水５
０mlに溶解、炭酸水素ナトリウム２.３ｇを加えジクロ
ルメタン５０ml２回で抽出、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減
圧濃縮した。 残留物に Z-Tyr(OMe)-OH ３ｇを加えジク
ロルメタン１５０mlに溶解し、 次いでＷＳＣ １.９２ｇ
を加え室温下に２時間撹拌した。ジクロルメタンを減圧
下に留去した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相
を３％硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素水で洗浄、乾
燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２
〜酢酸エチル）により精製して標記化合物５.８８ｇを
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.35-2.10(4H,m), 1.41(9H,s), 1.46
(9H,s), 2.30(1H,m), 2.80-3.85(7H,m), 3.41(1H,d,J=1
7.4Hz), 3.78(3H,s), 4.24(1H,d,J=17.4Hz), 4.75(2H,
m), 4.94(1H,t,J=6.5Hz), 5.10(2H,q,J=12.4Hz), 5.69
(1H,d,J=8.2Hz), 6.80(2H,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=8.
6Hz), 7.35(5H,s)。
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステルの合成 参考例５で得た（Ｓ）−３−（３−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステル・シュウ酸塩４.２ｇを水５
０mlに溶解、炭酸水素ナトリウム２.３ｇを加えジクロ
ルメタン５０ml２回で抽出、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減
圧濃縮した。 残留物に Z-Tyr(OMe)-OH ３ｇを加えジク
ロルメタン１５０mlに溶解し、 次いでＷＳＣ １.９２ｇ
を加え室温下に２時間撹拌した。ジクロルメタンを減圧
下に留去した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相
を３％硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素水で洗浄、乾
燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２
〜酢酸エチル）により精製して標記化合物５.８８ｇを
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ 1.35-2.10(4H,m), 1.41(9H,s), 1.46
(9H,s), 2.30(1H,m), 2.80-3.85(7H,m), 3.41(1H,d,J=1
7.4Hz), 3.78(3H,s), 4.24(1H,d,J=17.4Hz), 4.75(2H,
m), 4.94(1H,t,J=6.5Hz), 5.10(2H,q,J=12.4Hz), 5.69
(1H,d,J=8.2Hz), 6.80(2H,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=8.
6Hz), 7.35(5H,s)。
【００４０】参考例３３ （Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミ
ノプロピル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−酢酸の合成 参考例３２で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ter
t−ブチルエステル５.７ｇをトルエン２０mlに懸濁、氷
冷下に撹拌、次いでトリフルオロ酢酸２０mlを加えた。
室温下に２時間撹拌した後、トルエンを加え減圧濃縮し
た。残留物を水３０mlに溶解、濃アンモニア水でpＨ５
とした後ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ
→５０％ＣＨ3ＣＮ水で溶出）により精製して標記化合
物を４.３ｇ得た。1 H-NMR(CD3OD)δ 1.40-2.10(4H,m), 2.32(1H,m), 2.80-
4.00(7H,m), 3.16(1H,d,J=16.5Hz), 3.77(3H,s), 4.61-
4.85(2H,m), 4.72(1H,d,J=16.5Hz), 5.05(2H,q,J=12.3H
z), 6.82(2H,d,J=8.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(5
H,s)。
ノプロピル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−酢酸の合成 参考例３２で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ter
t−ブチルエステル５.７ｇをトルエン２０mlに懸濁、氷
冷下に撹拌、次いでトリフルオロ酢酸２０mlを加えた。
室温下に２時間撹拌した後、トルエンを加え減圧濃縮し
た。残留物を水３０mlに溶解、濃アンモニア水でpＨ５
とした後ＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ
→５０％ＣＨ3ＣＮ水で溶出）により精製して標記化合
物を４.３ｇ得た。1 H-NMR(CD3OD)δ 1.40-2.10(4H,m), 2.32(1H,m), 2.80-
4.00(7H,m), 3.16(1H,d,J=16.5Hz), 3.77(3H,s), 4.61-
4.85(2H,m), 4.72(1H,d,J=16.5Hz), 5.05(2H,q,J=12.3H
z), 6.82(2H,d,J=8.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(5
H,s)。
【００４１】参考例３４ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸の合成 参考例３３で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸３.８ｇを５０％ジオキサン水
１００mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム１.５２ｇを加
えた後、氷冷下にＺ−クロリド１.２４mlを滴下し、さ
らに室温下に１.５時間撹拌した。ジオキサンを留去、
３％硫酸水素カリウム水を加えpＨ２とし酢酸エチルで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し乾燥（硫酸ナ
トリウム）後、減圧濃縮した。残留物にエーテルを加え
２回デカンテーションし標記化合物４ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ １．４０−２．０５（４Ｈ．ｍ），
２．２２（１Ｈ，ｍ）， ２．７５（９Ｈ，ｍ），
３．７４（３Ｈ，ｓ）， ４．６５−５．２０（６Ｈ，
ｍ）， ５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３１（１０Ｈ，ｓ）。
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸の合成 参考例３３で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸３.８ｇを５０％ジオキサン水
１００mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム１.５２ｇを加
えた後、氷冷下にＺ−クロリド１.２４mlを滴下し、さ
らに室温下に１.５時間撹拌した。ジオキサンを留去、
３％硫酸水素カリウム水を加えpＨ２とし酢酸エチルで
抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し乾燥（硫酸ナ
トリウム）後、減圧濃縮した。残留物にエーテルを加え
２回デカンテーションし標記化合物４ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ １．４０−２．０５（４Ｈ．ｍ），
２．２２（１Ｈ，ｍ）， ２．７５（９Ｈ，ｍ），
３．７４（３Ｈ，ｓ）， ４．６５−５．２０（６Ｈ，
ｍ）， ５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３１（１０Ｈ，ｓ）。
【００４２】参考例３５ （Ｓ，Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステルの合成 参考例３４で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸１.
７ｇ、tert−ブタノール２ml及び４−ジメチルアミノピ
リジン１.６ｇをジクロルメタン５０mlに溶解した後Ｗ
ＳＣ ０.６ｇを加え室温下に２４時間撹拌した。ジクロ
ルメタンを留去、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相
を水、飽和ＮaＣl水で洗浄し乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＡcＯＥt）により精製し、エーテル／ヘキサンより結
晶化を行い無色結晶として標記化合物を１.０２ｇ得た。
m.p.１３８〜１４０℃。比旋光度：[α]D 20＋49.7°(C
=0.431, MeOH)。 元素分析値：C39H48N4O9(716.832)として、 計算値：C,65.35； H,6.75； N,7.82 分析値：C,65.17； H,6.69； N,7.91
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステルの合成 参考例３４で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸１.
７ｇ、tert−ブタノール２ml及び４−ジメチルアミノピ
リジン１.６ｇをジクロルメタン５０mlに溶解した後Ｗ
ＳＣ ０.６ｇを加え室温下に２４時間撹拌した。ジクロ
ルメタンを留去、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相
を水、飽和ＮaＣl水で洗浄し乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＡcＯＥt）により精製し、エーテル／ヘキサンより結
晶化を行い無色結晶として標記化合物を１.０２ｇ得た。
m.p.１３８〜１４０℃。比旋光度：[α]D 20＋49.7°(C
=0.431, MeOH)。 元素分析値：C39H48N4O9(716.832)として、 計算値：C,65.35； H,6.75； N,7.82 分析値：C,65.17； H,6.69； N,7.91
【００４３】参考例３６ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 塩酸塩の合成 参考例３７で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸０.５ｇを５０％ジオキサン水
５０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム０.２４ｇを加え
た後４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキソ−４−ア
ザ−トリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−８−エン
−４−イルエステル塩酸塩０.３７７ｇを加え室温下に
２時間撹拌した。反応液のpＨを１Ｎ−塩酸で３とした
後ジオキサンを留去する。残留物をＸＡＤ−２カラムク
ロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ水→２０％
ＣＨ3ＣＮ水→５０％ＣＨ3ＣＮ水で溶出）により精製し
て標記化合物０.４３ｇを得た。1 H-NMR(CD3OD)δ： 1.50-2.10(4H,m), 2.45(1H,m), 2.8
0-4.25(9H,m), 3.77(3H,s), 4.60-5.00(2H,m), 5.00(2
H,s), 6.83(2H,d,J=8.5Hz), 7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.30
(5H,s), 7.35(2H,d,J=8.5Hz), 7.92(2H,d,J=8.5Hz)。
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 塩酸塩の合成 参考例３７で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸０.５ｇを５０％ジオキサン水
５０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム０.２４ｇを加え
た後４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキソ−４−ア
ザ−トリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−８−エン
−４−イルエステル塩酸塩０.３７７ｇを加え室温下に
２時間撹拌した。反応液のpＨを１Ｎ−塩酸で３とした
後ジオキサンを留去する。残留物をＸＡＤ−２カラムク
ロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ水→２０％
ＣＨ3ＣＮ水→５０％ＣＨ3ＣＮ水で溶出）により精製し
て標記化合物０.４３ｇを得た。1 H-NMR(CD3OD)δ： 1.50-2.10(4H,m), 2.45(1H,m), 2.8
0-4.25(9H,m), 3.77(3H,s), 4.60-5.00(2H,m), 5.00(2
H,s), 6.83(2H,d,J=8.5Hz), 7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.30
(5H,s), 7.35(2H,d,J=8.5Hz), 7.92(2H,d,J=8.5Hz)。
【００４４】参考例３７ （Ｓ,Ｓ）−３−［３−（４
−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［３
−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−トリフ
ルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イ
ルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸・塩酸塩の合成 参考例３６で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸
塩酸塩をメタノール４０mlに溶解し、１０％Ｐd−Ｃ
０.２ｇを加え室温下に２時間接触還元を行った。触媒
をろ去、ろ液を減圧下に濃縮した後、５０％ジオキサン
水５０mlに溶解した。炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
に保ちながら４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）安息香酸及び
塩化オキザリルより調整した酸クロリドのジオキサン溶
液を滴下、室温下に３０分撹拌した。反応液のpＨを１Ｎ
−塩酸で３とした後、減圧下に濃縮乾固した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水
＝８：１：１）により精製し、エーテルを加え無色粉末
として標記化合物０.１７ｇを得た。比旋光度：[α]D 20
＋42.8°(C=0.94, DMSO)。 元素分析値：C37H39N10O8F3・HCl・0.1Et2O(852.649)と
して、 計算値：C,52.68； H,5.08； N,16.43 分析値：C,52.62； H,5.01； N,16.58
−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［３
−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−トリフ
ルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イ
ルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸・塩酸塩の合成 参考例３６で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸
塩酸塩をメタノール４０mlに溶解し、１０％Ｐd−Ｃ
０.２ｇを加え室温下に２時間接触還元を行った。触媒
をろ去、ろ液を減圧下に濃縮した後、５０％ジオキサン
水５０mlに溶解した。炭酸水素ナトリウムでアルカリ性
に保ちながら４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）安息香酸及び
塩化オキザリルより調整した酸クロリドのジオキサン溶
液を滴下、室温下に３０分撹拌した。反応液のpＨを１Ｎ
−塩酸で３とした後、減圧下に濃縮乾固した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸：水
＝８：１：１）により精製し、エーテルを加え無色粉末
として標記化合物０.１７ｇを得た。比旋光度：[α]D 20
＋42.8°(C=0.94, DMSO)。 元素分析値：C37H39N10O8F3・HCl・0.1Et2O(852.649)と
して、 計算値：C,52.68； H,5.08； N,16.43 分析値：C,52.62； H,5.01； N,16.58
【００４５】参考例３８ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４
−グアニジノベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジ
ノベンゾイル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例３２で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸２５０mgをメタノール５mlに溶
解し、 １０％パラジウム−炭素１００mgを加えて水素下
に室温で１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、 ろ液を
減圧濃縮して得た油状物をジオキサン１０ml及び水１０
mlの混合溶媒に溶解し、 炭酸水素ナトリウム２１０mg及
び４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキソ−４−アザ
トリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−８−エン−４
−イルエステル４５０mgを加え、 室温で１時間撹拌し
た。 反応液を１Ｎ．塩酸水でpＨ３とした後、 ジオキサ
ンを減圧下に留去した。 得られた水溶液をＣＨＰ−２０
カラムに付し、１０％アセトニトリル／水で溶出される
分画を凍結乾燥して題記化合物１３０mgを非晶粉末とし
て得た。 元素分析：C35H42N10O7・HCl・2H2Oとして 計算値：C, 53.40； H, 6.02, N, 17.79 実測値：C, 53.11； H, 5.86, N, 18.06
−グアニジノベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジ
ノベンゾイル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例３２で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸２５０mgをメタノール５mlに溶
解し、 １０％パラジウム−炭素１００mgを加えて水素下
に室温で１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、 ろ液を
減圧濃縮して得た油状物をジオキサン１０ml及び水１０
mlの混合溶媒に溶解し、 炭酸水素ナトリウム２１０mg及
び４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキソ−４−アザ
トリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−８−エン−４
−イルエステル４５０mgを加え、 室温で１時間撹拌し
た。 反応液を１Ｎ．塩酸水でpＨ３とした後、 ジオキサ
ンを減圧下に留去した。 得られた水溶液をＣＨＰ−２０
カラムに付し、１０％アセトニトリル／水で溶出される
分画を凍結乾燥して題記化合物１３０mgを非晶粉末とし
て得た。 元素分析：C35H42N10O7・HCl・2H2Oとして 計算値：C, 53.40； H, 6.02, N, 17.79 実測値：C, 53.11； H, 5.86, N, 18.06
【００４６】参考例３９ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例２８で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tブチルエステルを参考例３及び４と同様の操作に付
し、題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋30.299° (C=0.470, H2O) 元素分析 C26H30N8O6・CF3CO2H・3H2O として 計算値：C, 46.80; H, 5.19; N, 15.59. 実測値：C, 46.67; H, 4.99; N, 15.39.
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例２８で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（２−tブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tブチルエステルを参考例３及び４と同様の操作に付
し、題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋30.299° (C=0.470, H2O) 元素分析 C26H30N8O6・CF3CO2H・3H2O として 計算値：C, 46.80; H, 5.19; N, 15.59. 実測値：C, 46.67; H, 4.99; N, 15.39.
【００４７】参考例４０ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−アミジ
ノフェニルアミノカルボニル）エチル］−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−プロパン酸メチルエステルを参考例２３、 ２
４、 ２５と同様の操作に付し、 題記化合物を無色非晶粉
末として得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋59.625° (C=0.360, H2O) 元素分析 C26H30N8O6・CF3CO2H・4H2Oとして 計算値：C, 45.65; H, 5.34; N, 15.21 実測値：C, 45.70, H, 5.10; N, 14.91
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−アミジ
ノフェニルアミノカルボニル）エチル］−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−プロパン酸メチルエステルを参考例２３、 ２
４、 ２５と同様の操作に付し、 題記化合物を無色非晶粉
末として得た。 比旋光度：[α]D 20 ＋59.625° (C=0.360, H2O) 元素分析 C26H30N8O6・CF3CO2H・4H2Oとして 計算値：C, 45.65; H, 5.34; N, 15.21 実測値：C, 45.70, H, 5.10; N, 14.91
【００４８】参考例４１ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−アミジ
ノフェニルアミノカルボニル）プロピル］−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−ブタン酸メチルエステルを用い、参考例４０
と同様の操作に付すことにより題記化合物を得る。 参考例４２ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［４−（４−アミジノフェニルア
ミノカルボニル）ブチル］−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−ペンタン酸メチルエステルを用い、参考例４
０と同様の操作に付すことにより題記化合物を得る。
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−アミジ
ノフェニルアミノカルボニル）プロピル］−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−ブタン酸メチルエステルを用い、参考例４０
と同様の操作に付すことにより題記化合物を得る。 参考例４２ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルア
ミノ）アセチル−３−［４−（４−アミジノフェニルア
ミノカルボニル）ブチル］−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−ペンタン酸メチルエステルを用い、参考例４
０と同様の操作に付すことにより題記化合物を得る。
【００４９】
【発明の効果】本発明により、置換されていてもよいア
ミジノ基を有する生理活性物質を長期間安定に保つこと
ができる。
ミジノ基を有する生理活性物質を長期間安定に保つこと
ができる。
Claims (11)
- 【請求項１】置換されていてもよいアミジノ基を有する
生理活性物質および二糖類を含有してなる凍結乾燥製
剤。 - 【請求項２】生理活性物質が式 【化１】 ［式中、Ｒは、水素またはアルキル基を、Ｘは水素また
は置換されていてもよいアルキル基を、Ｙは１ないし２
個の原子を介して結合していてもよい環状炭化水素を、
Ｚはアミド化またはエステル化されていてもよいカルボ
キシル基をそれぞれ示す］で表わされる化合物またはそ
の薬理学的に許容しうる塩である請求項１記載の凍結乾
燥製剤。 - 【請求項３】ＲがＣ1-6アルキル基、Ｘがアミド化また
はエステル化されていてもよいカルボキシル基、フェニ
ル基または式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−［式中、Ａはアミノ、ア
ミジノまたはグアニジノ基を、Ｂはフェニレン基を、Ｄ
は−ＣＯＮＨ−を示す］で表される基で置換されていて
もよいＣ1-4アルキル基、Ｙがイミノ基を介して結合し
ていてもよい５ないし６員の環状炭化水素基、Ｚがカル
ボキシル基である請求項２記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項４】生理活性物質が（Ｓ）−４−（４−アミジ
ノベンゾイルグリシル）−３−メトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸またはその薬理学
的に許容し得る塩である請求項１記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項５】生理活性物質が（Ｓ）−４−（４−アミジ
ノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３−（４−アミ
ジノベンゾイル）アミノ］プロピル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸またはその薬理学的に許容し得る塩であ
る請求項１記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項６】生理活性物質が、（Ｓ）−４−（４−グア
ニジノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３−（４−
グアニジノベンゾイル）アミノ］プロピル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸またはその薬理学的に許容しうる
塩である請求項１記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項７】二糖類が麦芽糖、セロビオース、ゲンチオ
ビオース、メリビオース、乳糖、ツラノース、ソロホー
ス、トレハロース、イソトレハロース、イソサッカロー
スまたは白糖である請求項１記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項８】二糖類が麦芽糖、乳糖または白糖である請
求項７記載の凍結乾燥製剤。 - 【請求項９】二糖類の配合量が生理活性物質１に対し重
量比で１〜１０００である請求項１記載の凍結乾燥製
剤。 - 【請求項１０】二糖類の配合量が生理活性物質１に対し
重量比で５〜５００である請求項９記載の凍結乾燥製
剤。 - 【請求項１１】請求項１記載の凍結乾燥製剤からなる注
射用の用時溶解製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8169009A JPH0971533A (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16597095 | 1995-06-30 | ||
| JP7-165970 | 1995-06-30 | ||
| JP8169009A JPH0971533A (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 凍結乾燥製剤 |
| US08/677,046 US5888531A (en) | 1995-06-30 | 1996-07-01 | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0971533A true JPH0971533A (ja) | 1997-03-18 |
Family
ID=27322605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8169009A Withdrawn JPH0971533A (ja) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | 凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0971533A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015517552A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-06-22 | パイオン ユーケー リミテッド | 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 |
-
1996
- 1996-06-28 JP JP8169009A patent/JPH0971533A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015517552A (ja) * | 2012-05-22 | 2015-06-22 | パイオン ユーケー リミテッド | 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 |
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| Date | Code | Title | Description |
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