JPH05222005A - ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 - Google Patents

３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤

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JPH05222005A
JPH05222005A JP4152460A JP15246092A JPH05222005A JP H05222005 A JPH05222005 A JP H05222005A JP 4152460 A JP4152460 A JP 4152460A JP 15246092 A JP15246092 A JP 15246092A JP H05222005 A JPH05222005 A JP H05222005A
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エス．ダノア ダルジト
Arthur A Patchett
エー．パチェット アーサー
William J Greenlee
ジェー．グリーンリー ウイリアム
William H Parsons
エッチ．パーソンズ ウイリアム
Thomas A Halgren
エー．ハルグレン トマス
Ann E Weber
イー．ウェーバー アン
Lihu Yang
ヤング リフ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物
を含む医薬組成物。 〔式（Ｉ）の表わす環式構造はＤ，Ｗ，Ｙ及びｓ，ｔの
組合せにより多岐にわたるが、その特別な形として別図
の構造式が例示されており、後者においてＲ１６は水素
原子、モノホリノメチル基等であり、Ａ−ＢはＢｏｃＰ
ｈｅ，２−（α−ナフトキシ）プロピオニルアミノ，１
−〔（キナルジン−３−イル）−アミノ〕−２−フェニ
ルプロピオニルアミノ等である〕 【効果】 本化合物は天然の蛋白質分解酵素レニンのア
ンギオテンシノーゲン切断作用を阻害し、レニン関連高
血圧、高アルドステロン症、鬱血性心不全及び緑内障の
治療、予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は天然のタンパク質分解酵素である
レニンのアンギオテンシノーゲン切断作用を阻害する新
規な化合物Ｉ、有効成分として本発明の新規なペプチド
を含む医薬組成物、レニン関連の高血圧症、高アルドス
テロン症、鬱血性心不全及び緑内障を治療予防又は軽減
する方法、本発明の新規な化合物Ｉを利用する診断方法
並びにその製造方法に関する。またＨＩＶ感染症を治療
する方法も範囲に含まれる。 【０００２】レニンは腎臓の傍糸球対細胞によって生産
分泌されるエンドペプチダーゼ（分子量約４0,０００）
であり、天然の血漿糖タンパク質、アンギオテンシノー
ゲンの特に１０，１１ペプチド結合を、即ちスケッグス
（Skeggs）等Ｊ．Exper. Med. １９５７年第１０６巻４
３９頁の記載によればウマ基質のＬｅｕ１０とＬｅｕ１
１の間又はチュークスバリー（Tewksbury)等サーキュレ
ーション第５９、６０巻、補遺ＩＩ、１３２頁、，１９
７９年１０月の説明によればヒトレニン基質のＬｅｕ１
０とＶａｌ１１の間で、切断する。レニンはアンギオテ
ンシノーゲンのタンパク質基質を切断して、血圧的に不
活性なデカペプチドであるアンギオテンシンＩを分離さ
せこれを肺、腎臓又は他の組織に於てアンギオテンシン
変換酵素により強力な昇圧オクタペプチドであるアンギ
オテンシンＩＩに変換する。次いでアンギオテンシンＩ
Ｉは細動脈を狭窄させナトリウム保持ホルモンであるア
ルドステロンの副腎からの放出を刺激して細胞外体液量
を上昇させる。従ってレニン−アンギオテンシン系は正
常な循環器系の恒常性とある種の血圧の上昇（高血圧
症）に重要な役割を担っている。 【０００３】アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤がレ
ニン−アンギオテンシン系の調節に有用であることは証
明されている。従って究極的にアンギオテンシンＩＩの
生産を制御する。限定的な酵素段階、即ちレニンのその
基質に対する作用の特異的な阻害剤は有効な研究手段と
して並びに高血圧症、鬱血性心不全及び緑内障を治療す
る治療薬として探索されている。 【０００４】本発明の化合物はまたＨＩＶプロテアーゼ
に対して阻害活性を示し、従ってヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）による感染の予防及びエイズ（ＡＩＤＳ）の
ような続いて発生する病状の治療に有用である。エイズ
の治療又はＨＩＶによる感染の予防は、これに限定され
ないが、症候性及び無症候性両方のエイズ、ＡＲＣ（エ
イズ関連症候群）及び単にＨＩＶに接触したといった広
範囲のＨＩＶ感染の発現を治療することを含むものとし
て定義される。例えば本発明の化合物は輸血、針を偶発
的に刺す手術中患者の血液に触れるといった過去にＨＩ
Ｖに接触したと思われた後でＨＩＶによる感染を予防す
るのに有用である。 【０００５】数種の環状レニン阻害剤が文献に報告され
ている。一般に報告されている研究の目的は、レニンに
結合するときに基質と阻害剤のコンホメーションを明ら
かにするために環状構造によって加えられた立体配座拘
束体を用いることであった。これらの発表にはこの種の
阻害剤にありうる利点を述べておらず、またこれらの環
状阻害剤が非環状の対応物より有利であることを主張も
立証もしていない。 【０００６】初期の環状阻害剤としては結合した基質に
生じると仮定されるPro-Phe のβターンを含む１８員又
は２０員環を使用し非環状類縁体に比べて中程度の効力
を持つ阻害剤を生成していた（Ｃ．Ｌ．ナカイエ（Naka
ie) 、Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ（Oliveira) し、ジュリ
アノ（Juliano)Ｊ．Ｌ．ペスクエロ（Pesquero) 及び
Ａ．Ｃ．Ｍペイバ（Paiva)のペプチド ストラクチュア
アンド ファンクション、第８回アメリカペプチドシ
ンポジウム議事録Ｖ．Ｊ．ルビー（Hruby)及びＤ．Ｈ．
リッチ（Rich) 編、ピアスケミカル社、ロックフォー
ド、イリノイ、１９８３年５９５頁、Ｃ．Ｒ．ナカイ
エ、Ｊ．Ｌ．ペスクエロ、Ｍ．Ｃ．Ｆ．オリベイラ、
Ｌ．ジュリアノ及びＡ．Ｃ．Ｍ．ペイバのペプチド ス
トラクチュア アンド ファンクション、第９回アメリ
カペプチドシンポジウム議事録、Ｃ．Ｍ．バー（Deve
r)、Ｖ．Ｊ．ルビー及びＫ．Ｄ．コップル（Kopple) 編
ピアスケミカル社ロックフォード、イリノイ、１９８５
年、７５５頁）。 【０００７】対になっているシスティン側鎖（P2−P2′
及びP4〜P2′対）は、P1−P1′Phe−Phe 配列、スタチ
ン又は縮小ペプチド等量体に基づく高分子量環状阻害剤
構造内に結合されている。基質の切断し易い結合に置き
換わるPhe −Phe 配列を有する環状阻害剤だけが非環状
類縁体に匹敵する効力を示す（Ｔ．Ｋ．ソイヤー（Sawy
er) 、Ｄ．Ｔ．ハルス（Pals) 、Ｃ．Ｗ．スミス（Smit
h)、Ｈ．Ｓ．サナイ（Saneii) 、Ｄ．Ｅ．エップス（Ep
ps) 、Ｄ．Ｊ．デュチャンプ（Duchamp)、Ｊ．Ｂ．ヘス
ター（Hester) 、Ｒ．Ｅ．テンブリンク（TenBrink) 、
Ｄ．Ｊ．ステープルス（Staples)、Ａ．Ｅ．デバウクス
（devaux) 、Ｊ．Ａ．アッフホルター（Affholter)、
Ｇ．Ｆ．スカラ（Skala)、Ｗ．Ｍ．カチ（Kati) 、Ｊ．
Ａ．ロウソン（Lawson) 、Ｍ．Ｒ．シュエッテ（Schuet
te) 、Ｂ．Ｖ．カムダー（Kamdar）及びＤ．Ｅ．エマー
ト（Emmert) のペプチド ストラクチュア アンド フ
ァンクション、第９回アメリカペプチドシンポジウムの
議事録、Ｃ．Ｍ．デバー、Ｖ．Ｊ．ルビー及びＫ．Ｄ．
コップル編ピアスケミカル社ロックフォード、イリノ
イ、１９８５年、７２９頁）。 【０００８】P2から構成されるジスルフィドがカルボキ
シ末端に結合した２種の環状阻害剤はボガー（Boger)等
によって研究されこれらは非環状類縁体に匹敵する効力
を持つ。P5とP2のホモシスティン側鎖を結合して生成さ
れたアミノ末端環状ジスルフィド阻害剤はPro −Phe β
ターンを含む。P5−P2サイクルの最適な環サイズは１６
員環阻害剤に見い出されP5又はP2（又は両方）にシステ
ィンを有する他の３種のジスルフィドサイクルは実質的
に効力が低かった（Ｊ．ボガーのアスパルチックプロテ
ィナーゼスアンドゼアインヒビターズ、Ｖ．コストカ
（Kostka) 編、ウォルターデグルイター、ベルリン、１
９８５年、４０１頁、Ｊ．ボガーの第３回ＳＣＩ−ＲＳ
Ｃ薬化学シンポジウムの議事録、化学のロイヤルソサイ
エティー第５５回特別発表Ｒ．Ｗ．ランバート（Lamber
t)編バーリントンハウスロンドンＷＩＶ ＯＢＮ １９
８６年、２７１頁）。米国特許第4,477,440 号及び同第
4,477,441 号参照。 【０００９】“縮小ペプチド”阻害剤のP1側鎖がP2のア
ラニンのα−窒素原子に環化される一連のレニン阻害剤
が報告されている（Ｈ．シャム（Sham) 、Ｇ．ボリス
（Bolis)、Ｈ．Ｈ．スタイン（Stein)、Ｓ．Ｗ．フェシ
ク（Fesik)、Ｐ．Ａ．マーコット（Marcotte) 、Ｊ．
Ｊ．プラットナー（Plattner) 、Ｃ．Ａ．レムペル（Re
mpel) 及びＪ．グリーア（Greer)、Ｊ．Med. Chem 、第
３１巻２８４頁（１９８８年）が、これらは中程度の効
力しか有しない。 【００１０】上で引用したケースの中で、上で引用した
レニン阻害剤の環状要素の環サイズは本明細書で開示さ
れる環状レニン阻害剤に類似しているが、本ケースの阻
害剤とは構造上異なっており、他の環状レニン阻害剤と
異なって低分子量であり、ヒトレニンに対して試験管内
効力が高く、経口的に有効である。 【００１１】本発明によれば式Ｉで表わされる新規な化
合物が提供される。 【化２２】 式中：Ａは、水素、Het（Het は１個〜２個の窒素原子
（四級化されていても、あるいはＮ−オキシドの形でも
よい。）を含む飽和又は不飽和の５〜７員の単環又は７
〜１０員の二環であり；Het はベンゾ縮合していてもよ
く；Het はＯ又はＳからなる群から選択される１個の環
原子をスルフィド、スルホキシド又はスルホンの形で更
に含んでいてもよく；Het は任意に−OH、C1〜C4−アル
キル、−CF3 、−CN、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、ハロ、−NH2 モノ−又
はジ−（C1〜C4−アルキル）アミノ、−CO2H、−CO2 −
C1〜C4−アルキル、−CONR2aR2b 、−SO3H、C1〜C4−ア
ルキル−CO−、アリール（アリールは置換されないか又
はモノ−、ジ−又はトリ置換されたフェニル又はナフチ
ルであり、置換基はC1〜C8−アルキル、アミノ、フェニ
ル−C1〜C4−アルキル、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキ
ルアミノ、アミノ−C1〜C4−アルキル、モノ−又はジ−
C1〜C4−アルキル−アミノ−C1〜C4−アルキル、グアニ
ジル、グアニジル−C1〜C4−アルキル、−OH、C1〜C4−
アルコキシ、−CONR2aR2b 、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−
アルキル、−CF3、ハロ、C1〜C4−アルキル−CO−、C1
〜C4−アルキル−CONH−、トリ−（C1〜C4−アルキル）
Ｎ+ Ｘ- であり、Ｘ- は負電荷の１価のイオン例えば塩
素、臭素、硝酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、半酒石
酸及び酢酸からなる群から選択される対イオンである）
及びモノー又はジ置換C1〜C4−アルキル（置換基は独立
して−CO2H、−CO2 −C1〜C5−アルキル、C1〜C5−アル
キル−CONH−、−OH、−SO3H、C1〜C4−アルキル−SO2
−、C1〜C4−アルキル−SO−、−SO2NHCO −C1〜C4−ア
ルキル、C1〜C5−アルキル−OCONH −及び上で定義した
アリールからなる群から選択される）からなる群から独
立して選択される１又は２個のHet 置換基で置換される
ことができ；Het 内の１個又は両方のＮが四級化される
場合には、各窒素原子は−C1〜C4−アルキル、−CF3 、
アリール及びモノー又はジ置換C1〜C4−アルキルからな
る群から選択される上で挙げたHet 置換基で四級化され
ることができ、対応する対イオンは上で定義したＸ- で
あり；Het は上のHet 置換基の代わりにＮ原子と第四級
スピロ環状環を形成する−（CH2)q −及び−(CH2)2O(CH
2)2 −からなる群から選択されるHet 置換基を有するこ
とができｑは３〜６であり対イオンは上で定義したＸ-
であり；Het は上で挙げたものから選択される１個のHe
t 置換基でまたC1〜C2−アルキル置換基及びHet −C1〜
C4−アルキル（Het は任意に置換されない上で定義した
通りであり、アルキル基は任意にヒドロキシル、−CO
2H、−CO2 −C1〜C4−アルキル、−SO3H及びアリールか
らなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で
置換されアリールは上で定義した通りである）からなる
群から選択される４個までのHet 置換基で両方とも置換
されることができる。）、アリール（アリールは上で定
義されている。）、R2CO−（R2は置換されないか又はモ
ノー又はジ置換されたC1〜C4−アルキルであり、置換基
はC1〜C4−アルキル、−SO3H、アリール又はアリール−
CO−（アリールは上で定義した通りである）、Het 又は
Het −CO−（Het は上で定義した通りである）、 R2aO
−、 R2aOCO −、 R2a R2bN −、 R2a R2bNCO −、 R2a
R2bNCONH−、 R2a R2bNSO2、(R2a O)(R2b O)PO−、 R
2cS −、 R2cSO−、 R2cSO2 −、 R2CCONH−、R2c OCON
H −、及び−N(R17R18R19)+ Ｘ- (R2a及びR2b は独立し
て水素、C1〜C4−アルキル、上で定義したアリール又は
上で定義したHet であり、 R2cはC1〜C4−アルキル、上
で定義したアリール又は上で定義したHet であり、R1 9
はC1〜C4−アルキルであり、R17 及びR18 は独立して上
で定義したアリール、上で定義したHet 又は上で定義し
たアリール、上で定義したHet −OH、−NH2 、−NH−C1
〜C4−アルキル、−N(C1〜C4−アルキル)2、−CO2H、−
CO2 −C1〜C4−アルキル、−SO3H、−CO−NH−SO2 −C1
〜C4−アルキル又は−CO−NH−SO2 −アリールからなる
群から選択される置換基で任意に置換されたC1〜C4−ア
ルキルであり、Ｘ- は上で定義した通りである）からな
る群から選択される。）、R2−(R2 は上で定義した通り
である。）、R2OCO −(R2 は上で定義した通りであ
る。）、R2SO2 −(R2 は上で定義した通りである。）、
アリール−CO−（アリールは上で定義した通りであ
る。）、Het −CO−（Het は上で定義した通りであ
る。）、R2a R2b N −CO−(R2a及び R2bは上で定義した
通りである。）、R2e(CH2)2 -N(R2a)-CO-（R2aは上で定
義した通りであり、R2e はHet-CO- 又はHet-SO2-であっ
て、ここにHet は上で定義した通りである。）、R2a R
2b N −SO2 −(R2a及び R2bは上で定義した通りであ
る。）、又はC1〜C4−アルキル−（OCH2CH2)x OCO −
（ｘは１〜３である）である。Ｂは、CH2-CH[(CH2)rR3]
CON(R11)- 、−Ｎ(A1) CH 〔 ( CH2) r R3〕CO−Ｎ
(R11) −、−Ｏ−CH〔( CH2)r R3〕CO−Ｎ(R11) −、−
Ｎ(A1)CH〔( CH2)r R3〕−CO−Ｏ−、−Ｏ−CH〔( CH2)
r R3〕CO−Ｏ−、又は−Ｎ(A1)CH〔( CH2)r R3〕CH(OH)
CH2 −（ｒは０〜２であり、A1は水素又はC1〜C4−アル
キルであり、R3は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シ
クロアルキル、上で定義したアリール、上で定義したHe
t 又は４−（モルホリン−４−イル）エトキシフェニル
であり、R11 は水素又はC1〜C4−アルキルである。）で
ある。あるいはＡとＢは一緒になって、Ｇ−CH2CH 〔(
CH2)r R3〕−Ｑ−N (R11) −、Ｇ−CH2CH 〔( CH2)
r R3〕−CO−Ｏ−、Het −S(O)m −CH〔( CH2)r R3〕CO
N (R11) −（ｒ、R3、R11 及びHet は上で定義した通り
であり、Ｑは−CO−又は−SO2 −である。）、R2d CON
(R11)−、R2d OCON(R11) −、Ｎ R2d SO2N(R11) −、R
2d −CO−Ｏ−（R2d は上で定義したHet 、上で定義し
たアリール又は各々上で定義したHet、Het −Ｏ−、ア
リール又はアリール−Ｏ−で置換されたC1〜C4−アルキ
ル又はC2〜C4−アルケニルである。）、 【化２３】 （ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、R3及びｒは
上で定義した通りであり、R27 は水素、C1〜C4−アルキ
ル又はＡ−N(H)−であり、Ａは独立して上で定義したＡ
の定義から選択され、R26 はC1〜C4−アルキル、アミ
ノ、モノー又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、−OH、C1
〜C4−アルコキシ、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−アルキ
ル、−CONR2aR2b −CF3 、ハロ、−NHCO−Ｏ−C1〜C4−
アルキル、N(C1〜C4−アルキル) CO−Ｏ−C1〜C4−アル
キル、−NHCO−C1〜C4−アルキル又は−N(C1〜C4−アル
キル) CO−C1〜C4−アルキルである。）であってもよ
い。Ｇは、R20 −S(O)m −（ｍは０〜２であり、 R20は
C3〜C7−シクロアルキル、上で定義したアリール、上で
定義したHet 又はC1〜C4−アルコキシ、−OH、−CO2H、
−CO2 −C1〜C4−アルキル、−NH2 、−NH（C1〜C4−ア
ルキル）、−N(C1〜C4−アルキル) 2 及び（C1〜C5−ア
ルキル) CO−Ｏ−からなる群から選択される１又は２個
の置換基で置換されていてもよいC1〜C6−アルキルであ
る。）、R17 R18 NSO2−（R17 及び R18は上で定義した
通りである。）、R2e(CH2)r-N(R2a)-SO2（ｒ、R2a およ
びR2e は上で定義した通りである。）、R2e(CH2)r-N(R
2a)-CO （ｒ、R2a およびR2e は上で定義した通りであ
る。）、R20CO− （R20 は上で定義した通りであ
る。）、R20OCO−（R20 は上で定義した通りであ
る。）、又は−CH(OH)CH2Het（Het は上で定義されてい
る。）である。ＡとＢは一緒になって、Ｊ−CH〔( CH2)
r −R3〕−Ｋ−であることができる。Ｋは、−CH2 −、
−CH(OH)−、−CO−、−NH−、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO
−、−SO2 −、−NO−、又は−P(O)O −である。Ｊは
、R28−CO−（CH2)d （ｄは０〜４であり、 R28は−O
H、−Ｏ−C1〜C6−アルキル、−NR18R18 、又はHet で
ある。）、R29−SO2−（ R29は−C1〜C4−アルキル、ア
リール、又はHet である。）、R30（R30はアリール、He
t 、又はアリール、Het 、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−ア
ルキル、−SO2 −C1〜C4−アルキル、−SO2Ar 若しくは
−SO2Hetで任意に置換された−C1〜C4−アルキルであ
る）、 又はR30−NH−CO−（R30 は上で定義した通りで
ある）である。R1は、C1〜C4−アルキル、上で定義した
アリール、置換されないか又はジ−若しくはトリ置換さ
れたC3〜C7−シクロアルキル（置換基はC1〜C4−アルキ
ル、トリフルオロメチル、−OH、C1〜C4−アルコキシ又
はハロからなる群から選択される）、又は１又は２個の
置換基で任意に置換されたＮ、Ｏ又はＳからなる群から
選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環
の飽和複素環（置換基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−ア
ルコキシ、ハロ、−NH2 又は−OHからなる群から選択さ
れる）である。R15 は、C1〜C4−アルキル、上で定義し
たアリール、イミダゾール−４−イル、チアゾール−４
−イル、又はチアゾール−５−イルである。Ｄは、単結
合、又は−N(R25)CO−、−CO−N(R25)−、−NH−CO−NH
−、−NH−SO2 −NH−、−SO2 −NH−、−NH−SO2 −、
−CO−Ｏ−、−Ｏ−CO−NH−、−SO−、−SO2 −、−Ｏ
−、−Ｓ−、−NH−CO−Ｏ−、−CH＝CH−、−CO−、若
しくは−CH(OH)−、(R25は−Ｈ又はC1〜C4−アルキルで
あり、不斉基は式Ｉの中で左から右に時計回りで読みと
られる。）である。Ｓは、０〜１である。ｔは、１〜４
である。ｗは、Ｎ−R23 又は０である（R23 は下で定義
される）。R16 は、水素、又はC1〜C4−アルキル、C3〜
C7−シクロアルキル、上で定義したアリール、上で定義
したHet 、−OH、−SO3H、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−ア
ルキル、−CO−Het 、−NR17R18 、−NHR18 、−N(R17R
18R19) +Ｘ- （Ｘ- 、R17、R18 及びR19 は上で定義さ
れている）、−S(O)m −R21(ｍは上で定義した通りであ
り、R21 はHet 、アリール又はC1〜C4−アルキルであ
り、アルキルは、アリール、Het 、−NH2 、−OH、−NH
−C1〜C4−アルキル又はN(C1〜C4−アルキル）2 からな
る群から選択される置換基で任意に置換される）、−SO
2NH2、−SO2NR1 7R18（R17 及びR18 は上で定義した通り
である）−SO2NHR18(R18は上で定義した通りである）及
び−CO2 (OCH2CH2)x−Ｏ−C1〜C4−アルキル（ｘは上で
定義した通りである）からなる群から選択される置換基
で任意に置換されたC1〜C4−アルキルである。Ｙは、−
OCO −、−CH2CO −、又は−CH2CH(OH) −（Ｙは左から
右に時計回りで式Ｉに挿入される）である。Ｚは、−NH
2 、−OH、−OPO3H2−、−OCOR22、−Ｏ−CO−OR22（R
22 は５−インダニル、又は任意にPh、−SO3H、−CO
2H、−PO3H2 、−NH2 、−NH（C1〜C4−アルキル）、−
N(C1〜C4−アルキル）2 、−N(C1〜C4−アルキル）3 + X
- で置換されたC1〜C6アルキルであり、Ｘ- は上で定義
されている）、−OCHR22a −OCOR22b (R22a 及びR22bは
C1〜C4−アルキルである）、 【化２４】 又は−Ｏ−COCH2O−(CH2CH2O) x −C1〜C4−アルキル又
は−Ｏ−CO−O(CH2CH2O)x−C1〜C4−アルキル（ｘは上
で定義した通りである）である。R23 は、水素又はC1〜
C4−アルキルである。R24 は、水素又はC1〜C4−アルキ
ルである。 【００１２】窒素がヘテロ原子である複素環置換基が好
適でありこれらの中で窒素原子１個を含むものが好適で
ある。また完全に飽和された複素環置換基が好適であ
る。従ってピペリジンが好適な複素環置換基である。他
の好適な複素環置換基は、、ピリル、ピロリニル、キヌ
クリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、
イソキサゾリル、イソキサゾリジニル，モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチ
アゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、フリル、チェニル及びベンゾチェニルであ
る。 【００１３】“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを意味する。Ａ、Ｂ、R1 、R11 、R15 、
R16 、R23 、R24 、R25 、Ｚ及びｒの置換基の中で好適
な基は次の通りであると認められる。 【００１４】好適なＡは 【化２５】 【化２６】である。 【００１５】好適なＢは 【化２７】【化２８】である。 【００１６】一緒に結合した好適なＡとＢは 【化２９】【化３０】【化３１】【化３２】【化３３】 である。 【００１７】好適なR15 は−Ｈ、−CH3 、−ｉ−Pr又は
−ｎ−Prである。 【００１８】好適なR16 は−Ｈ、ｎ−ブチル、−ｉ−ブ
チル、ｉ−Pr 【化３４】 である。 【００１９】好適なR23 は−Ｈ又は−CH3 である。R24
は−Ｈ、−CH3 又は−Etである。R25 は−Ｈ又は−CH3
である。ｒは１である。 【００２０】Ｚは−OH、−OCO(CH2)2CO2H 、−OCOCH2N
(C1〜C4−alkyl)2 、−OCOCH2NH2 、−OCOCH2CH2NH2、
−OCO(C1〜C4−alkyl)、−NH2 、−OCOCH(n −Bn）−NH
2 、−OCOCH(i −Pr）NH2 、−OPO3H2、−OCOCH2CH2PO3
H2、及び−OCO −O(CH2CH2O)3CH3である。 【００２１】本発明の化合物の好適な環系としては次の
ものがある。 【化３５】【化３６】【化３７】 【００２２】本発明の好適な化合物は次のものを含む、
置換基R15 、R16 及びR24 を持つ炭素原子の絶対配置が
わかっている場合にはこれらは“Ｒ”又は“Ｓ”と示
す。絶対配置が決められない場合にはジアステレオマー
が数えられる（１又は２）。これらの場合、ジアステレ
オマーは共にレニンに対して活性であるが、ジアステレ
オマーの１つはもう一方のものより活性である。以下の
表において、「config」もしくは「configuration 」は
立体配置の意味である。「diastereomer」もしくは「di
ast 」はジアステレオマーの意味である。 【００２３】表Ｉ 【化３８】 表Ｉ続き 【化３９】 表Ｉ続き 【化４０】 表Ｉ続き 【化４１】 表Ｉ続き 【化４２】 表Ｉ続き 【化４３】 表Ｉ続き 【化４４】 表Ｉ続き 【化４５】 【００２４】表ＩＩ 【化４６】 表ＩＩ続き 【化４７】 表ＩＩ続き 【化４８】【００２５】表ＩＩＩ 【化４９】 表ＩＩＩ続き 【化５０】 表ＩＩＩ続き 【化５１】【００２６】表ＩＶ 【化５２】 表ＩＶ続き 【化５３】【００２７】表Ｖ 【化５４】 表Ｖの続き 【化５５】 表Ｖの続き 【化５６】 表Ｖの続き 【化５７】 表Ｖの続き 【化５８】【００２８】表ＶＩ 【化５９】 表ＶＩ続き 【化６０】【００２９】表ＶＩＩ 【化６１】 【００３０】表ＶＩＩＩ 【化６２】【００３１】表ＩＸ 【化６３】 【００３２】表Ｘ 【化６４】 表Ｘ続き 【化６５】 表Ｘ続き 【化６６】 表Ｘ続き 【化６７】 表Ｘ続き 【化６８】 表Ｘ続き 【化６９】 表Ｘ続き 【化７０】【００３３】本明細書で用いられる略語はつぎの意味を
有する。略語 アミノ酸／残基 Ｎｏｒ−ＡＣＨＰＡ ３（Ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（Ｒ） −ヒドロキシブタン酸 ＨｏｍｏＰｈｅ ２（Ｓ）−アミノ−４−フェニルブタン酸 （ｐ−ＭｅＯ）Ｐｈｅ Ｌ−ｐ−メトキシフェニルアラニン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−トレオニン ＢｏｃＧｌｕ（Ｂｎ） Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニルグルタミン酸 α−ベンジルエステル 保護基 Ｎａｌ Ｌ−３−（１−ナフチル）−アラニン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ（Ｃｂｚ） ベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキシ） ＤＮＰ ２，４−ジニトロフェニル ＩＰＯＣ イソプロポキシカルボニル 活性化基 ＨＢＴ（ＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＯＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 縮合剤 ＤＣＣＩ（ＤＣＣ） ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル −カルボジイミド塩酸塩 試薬 （ＢＯＣ)2Ｏ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＴＥＡ トリエチルアミン ＤＣＨＡ ジシクロヘキシルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＭＣＰＢＡ ３−クロロパーオキシ安息香酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート Ｃｂｚ−ＯＳｕ Ｎ−カルボベンジルオキシスクシンイミド ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸 溶媒 ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ） 酢酸 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール Ｅｔ2 Ｏ エーテル ＭｅＯＨ メタノール ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｈｅｘ ヘキサン ＮＡ １−ナフチル 【００３４】見られる通り本発明のユニークな態様と本
質的な特徴は特定の環状要素を取り入れたことでありこ
れによってレニン阻害剤として経口吸収が高められる。
式Ｉの化合物は酸又は塩基性官能基があるとき無機又は
有機酸及び塩基から誘導される塩の形で使用することが
できる。このような酸付加塩の中には次の酢酸塩、アジ
ピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シ
クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドジシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペ
クチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウン
デカン酸塩がある。塩基性塩としてはアンモニウム塩、
ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキサルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミンのような有機塩基との塩及びアルギニン、
リシンのようなアミノ酸との塩等がある。また塩基性の
窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化
物、臭化物及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン
化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸
塩のようなジアルキル硫酸塩、ドデシル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物の
ような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチル臭化
物のようなアラルキルハロゲン化物等の化合物で四級化
することができる。これによって水又は油に溶解するか
分散し得る生成物が得られる。本発明の新規な化合物は
天然のタンパク質分解酵素であるレニンのアンギオテン
シノーゲン切断作用を阻害し、レニン関連の高血圧症及
び高アルドステロン症鬱血性心不全及び緑内障の治療に
優れた活性を持っている。 【００３５】本発明の化合物は高血圧症の治療に有用で
ある。また急性及び慢性の鬱血性心不全の治療にも有用
である。これらの化合物はまた続発性の高アルドステロ
ン症、原発性及び続発性の肺性高アルドステロン症原発
性及び続発性の肺性高血圧症、糖尿病性腎臓病、糸球体
腎炎、強皮症糸球体硬化症、原発性腎臓病のタンパク尿
症末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎不全、腎血管性高
血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網膜症の治療に及び
片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成の治療に有用で
あること更にアテローム性動脈硬化過程を最小限にする
ことを予期することができる。これらに類似した疾病に
対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかであろ
う。 【００３６】本発明の化合物はまた上昇した眼内圧を治
療し、網膜の血流を高めるのに有用であり錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等の典型的な医薬処方並びに液剤、軟膏、
挿入剤、ゲル剤等の形の典型的な眼処方でこのような治
療を必要としている患者に投与することができる。眼内
圧を治療するために調製される医薬処方は典型的には本
発明の化合物約0.１〜１５重量％、好適には0.５〜２重
量％を含む。 【００３７】これらの目的のために本発明の化合物は、
非経口的に吸入噴霧で、経口的に又は直腸的に通常の無
毒性の医薬的に使用し得る担体補助剤及び賦形剤を含む
投薬単位処方で投与することができる。本明細書で用い
られる非経口には注入手法の皮下注射静脈内筋肉内胸骨
内注射を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等の
温血動物の治療のほかに本発明の化合物はヒトの治療に
有効である。 【００３８】医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形で例
えば無菌の注射用水性又は油性懸濁液とすることができ
る。この懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤
を用いて既知の方法により処方することができる。また
無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶
液のような無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤又は溶
媒による無菌の注射用溶液又は懸濁液とすることもでき
る。使用することができる使用し得る賦形剤及び溶媒に
は水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張溶液がある。
更に無菌の揮発性油が通常溶媒又は懸濁用媒体として使
用される。この目的のため合成モノー又はジグリセリド
を含むいずれかの無刺激の揮発性油を使用することがで
きる。更にオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に
使用することができる。本発明の阻害剤はまた薬剤の直
腸投与に坐薬の形で投与することができる。これらの組
成物は常温では固体であるが直腸温度では液体となり従
って直腸内で融解して薬剤を遊離する適当な無刺激の賦
形剤と薬剤を混合することによって調製することができ
る。このような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコ
ールである。 【００３９】１日当り約２〜３５ｇの投薬量水準が上で
示した症状の治療に有用である。例えば、レニン関連の
高血圧症及び高アルドステロン症は１日に体重１Kg当り
化合物３０mg〜0.５ｇを投与することにより有効に治療
される。１回の投薬形を作るために担体材料と混合する
ことができる有効成分の量は治療される宿主及び個々の
投与方法により異なる。しかしながら、個々の患者に対
して特定的に投与量水準は使用される特定化合物の活
性、年令、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時
間、投与経路、排泄速度薬剤併用及び治療を受ける個々
の病気の程度を含む種々の要因によることは理解される
であろう。従って本発明によれば、更に医薬担体と化合
物Ｉの治療上有効な量を包含しているレニン関連の高血
圧症及び高アルドステロン症を治療する医薬組成物が提
供される。本発明のレニン阻害化合物はまた個々の患者
の高血圧症又は高アルドステロン症に於てレニンが原因
又は寄与因子であるかを決定するための診断方法に利用
することができる。この目的には本発明の新規な阻害剤
は体重１Kg当り１回の投与量0.１〜１０mgで投与するこ
とができる。 【００４０】生体内及び試験管内の両方法を使用するこ
とができる。生体内方法では本発明の新規な化合物は患
者に低血症性投薬水準で１回の投与として好適には静脈
内注射により投与されるが非経口投与も適当でありその
結果血圧の一過性の降下が生じる。この血圧の降下が生
じる場合には正常域を超えた血漿レニン水準にあること
を示している。使用することができる試験管内の方法は
体液、好ましくは血漿を本発明の新規な化合物とインキ
ュベートし除タンパクした後腎臓を摘出し、ペントリニ
ウム処理したラットに於て生産されるアンギオテンシン
ＩＩの量を測定することを含む。別の試験管内方法は、
血漿又は他の体液を本発明の新規な化合物と混合し、こ
の混合液を試験動物に注射することを含む。ペプチドを
加えた場合及び加えない場合の昇圧応答の差異は血漿の
レニン含量の指標である。 【００４１】式Ｉのレニン阻害剤の試験管内評価に対し
て次の方法を使用した。式Ｉの阻害剤に対するヒト血漿
レニンＩＣ50値はpH7.４に於てＪ．ボガー（Boger)、
Ｌ．Ｓ．ペイネ（Payne)、Ｄ．Ｓ．パーロー（Perlow)
、Ｎ．Ｓ．ロア（Lohr) 、Ｍ．ポー（Poe)、Ｅ．Ｈ．
ブライン（Blaine) 、Ｅ．Ｈ．ウルム（Ulm)、Ｔ．Ｗ．
ショーン（Schorn) 、Ｂ．Ｉ．ラモント（Lamont) 、
Ｔ．Ｙ．リン（Lin)、Ｍ．カワイ（Kawai)、Ｄ．Ｈ．リ
ッチ（Rich) 及びＤ．Ｆ．ベバー（Veber)、Ｊ．Med.Ch
em 、第２８巻、１７７９頁（１９８５年）に記載され
る方法に従って決定した。 【００４２】式Ｉのレニン阻害剤の生体内評価に対して
次の方法を用いた。意識的ナトリウム欠乏症のアカゲザ
ルに於けるレニン阻害剤の静脈内評価：体重2.６〜4.５
Kgの雄及び雌のアカゲザルに、平均動脈圧（ＭＡＰ）と
心拍数（ＨＲ）を直接監視するために、長期的な動脈及
び静脈カテーテルと血管を出し入れする穴を外科的に調
製した。これらの動物を低ナトリウム食餌（１，２ミリ
モルのNa／日）と果物で１週間維持し、実験の前の晩に
ＬＡＳＩＸ（フロセミド）2.５mg／Kgを筋肉内に投与し
た。これらの動物は実験の期間中任意量の水でいすに静
かにすわっているように訓練されている。賦形剤として
水中0.５％酢酸−５％デキストロースを用いてボラス注
入により阻害剤を投与し、ＭＡＰとＨＲを測定した。血
液試料を最低の低血圧症性応答で始めて異なる時間の間
隔で取り出した。ＰＲＡを上述した通り決定した。実験
中動物の応答性は標準阻害剤ＳＣＲＩＰ（Iva-His-Pro-
Phe-His-Sta-Leu-Phe-NN2 、ＩＣ50＝3.７ｎＭ) で検定
した。最大応答の５０％だけ血圧を降下させるのに必要
な標準阻害剤の静脈内投与量を決定した。（ＥＤ50＝0.
０３９μモル／Kg）。阻害剤をＳＣＲＩＰのＩＣ50値に
比べて得た投与量で試験した。各阻害剤に対して求めら
れるＥＤ50投与量は次の式を用いて計算した。ＥＤ
50（試験阻害剤、μモル／Kg）＝ＥＤ50（ＳＣＲＩＰ）
×〔ＩＣ50（試験阻害剤）／ＩＣ50（ＳＣＲＩＰ）〕、
このときＩＣ50値はヒト血漿レニンに対して決定され
た。静脈内投与後内部で生じたサルのレニンの完全な初
期阻害を確かめるために、各阻害剤について、求めた多
数のＥＤ50投与量を選択した。サルＰＲＡの阻害％、Ｍ
ＡＰの変化、及びＨＲを計算し、時間に対してプロット
した。データの点は２回以上のサルの実験の平均であ
る。 【００４３】意識的にナトリウムを欠乏させたアカゲザ
ルにレニン阻害剤を経口投与ためのプロトコール：両方
の性別のアカゲザルを上記のとおり外科的に調製し、化
合物を経口投与するためにナトリウムを欠乏させた。こ
れらの動物に阻害剤を経口投与するための胃内への挿管
を鼻に取り付けた。阻害剤を0.１Ｍクエン酸中の溶液
（2.５ml／Kg）として経口投与し、ＭＡＰとＨＲを時間
につれて測定した。血漿試料を異なる時間の間隔で６時
間まで採血し、ＲＩＡ法（トラベノル ジェネテクのＲ
ＩＡキット）を用いて決定した。霊長類ＰＲＡ及びＭＡ
ＰとＨＲのピークの変化を計算した。データの点は全て
２〜５回のサルの実験の平均である。 【００４４】本発明の化合物は次の反応図式及び実験操
作に従って製造される。セクションＡ：中間体の製造 式Ｉの大環状阻害剤の製造に有用な下記のカルボン酸類
は下記の文献に述べられている方法によって製造でき
る。 【化７１】 Ｋ．Iizukaら、Ｊ．Med.Chem.,３１ ７０４（１９８
８） 【化７２】 Ｐ．Buhlmyerら、Ｊ．Med.Chem.,３１ １８３９（１９
８８） 【化７３】 Ｄ．Ｊ．Kempf ら、“レニン阻害剤に組込むためのリジ
ッド ヘテロ環式フェニルアラニン置き換え物のデザイ
ン及び合成”、第１１図 Am.ペプチド シンポジウム議
事録、Salk Institute、カリフォルニア大学、サンジエ
ゴ、１９８９年７月９〜１４日、ＥＳＣＯＭ Scientifi
c Publishers 、ＢＶLeiden、The Netherlands 【化７４】 Ｓ．Thaisrivongsら、Ｊ．Med.Chem.,３１ １３７１
（１９８８） 【化７５】 Ｂ．Deら、欧州特許出願No. ＥＰＯ３６５９９２、１９
９０年５月２日発行 【化７６】 Ｂ．Deら、欧州特許出願No. ＥＰＯ３６５９９２、１９
９０年５月２日発行 【化７７】J. M. Hamby ら，ＥＰＯ３８０８０５ Ａ１、１９９０
年８月８日発行 【化７８】 S. H. Rosenberg ら、ＥＰＯ４１０２６０ Ａ２、１９
９１年１月３０日発行 【化７９】 K. Hemmiら、米国特許出願No. ４９２１８５５、１９９
０年５月１日発行 【００４５】図式１：ノルＡＣＨＰＡアセトニド３の合
成 【００４６】 【化８０】 （４Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニル−４−
シクロヘキシル−メチル−２，２−ジメチル−５−ビニ
ロキサゾリジン（２） （３Ｓ、Ｒ、４Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−ヘプ
テン（１、Rosenlerg 、Ｓ．Ｈ．；Plattner、Ｊ．Ｊ；
Luly、Ｊ．Ｒ；欧州特許出願0 230 266 、１９８７の方
法にしたがって製造されたＣ−３における６：１Ｓ／Ｒ
混合物）３4.６ｇ（１２２ミリモル、1.０当量）とジク
ロロメタン５３０ml中のｐ−トルエンスルホン酸１水和
物1.１６ｇ（6.１０ミリモル、0.０５当量）との溶液を
冷却して−７８℃とし、ジメトキシプロパン６3.５ｇ
（７5.０ml、６1.０ミリモル、５当量）を添加した。こ
の反応混合物を−２２℃において一晩中かきまぜたの
ち、トリエチルアミン1.２３ｇ（1.７０ml、１2.２ミリ
モル、0.１当量）を添加して停止させた。２５０mlづつ
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１Ｎ重硫酸ナトリ
ウム水溶液によって上記溶液をつづけて洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上にて乾燥し濃縮させて４３ｇの油状物
を収得した。シリカゲル クロマトグラフィ（Water's
Prep５００、４％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を
行って表題化合物２5.９ｇを油状物として収得した。
（収率６６％、３００MHz1ＨＮＭＲによるジアステレオ
マー純度＞９７％）Ｒf 0.２５（５％酢酸エチル／ヘキ
サン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.95（ ddd, 1 H, J＝7.1,
10.3, 17.1 Hz )、5.33(d, 1 H , J ＝17.1 Hz ) 、5.2
3 (d, 1 H , J＝10.3 Hz ) 、4.26（dd, 1 H, J＝3.5,
7.1 Hz ) 、3.81 (br s, 1 H ) 、1.98−0.85 (m, 19 H
) 、1.47 (s, 9H )、ＭＳ（ＦＡＢ）３７８ (Ｍ＋１＋
マトリックスジチオトレイトール）−Ｂｏｃ）。 Ｃ19Ｈ33ＮＯ3 としての計算値：Ｃ，７0.５５；Ｈ，１
0.２８；Ｎ，4.３３。元素分析値：Ｃ，７0.４５；Ｈ，
9.９９；Ｎ，4.２９。 【００４７】（４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−シクロヘキシル−メチル−２，２−ジメチ
オキサゾリジン−５−カルボン酸（ノルＡＣＨＰＡアセ
チニド、３） アセトン１５００ml中（４Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブト
キシカルボニル−４−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−ビニロキサゾリジン（２）２5.９ｇ（８
0.１ミリモル、1.０当量）の溶液へ、室温において、水
１５００ml中ナトリウムペリオデート１０2.８ｇ（４８
０ミリモル、6.０当量）およびカーボン上５０％ルテニ
ウムジオキシド1.０７ｇ（4.０１ミリモル、0.０５当
量）の溶液を４つに分けて３時間かけて添加した。最終
添加ののちこの反応をＴＬＣ分析によって的確に判断し
た後、イソプロピルアルコール１４mlの添加によって余
剰の試薬との反応を止めた。得られた混合物はセライト
通して濾過し濃縮した。１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液と
１Ｎ重亜硫酸ナトリウム水溶液との１：１溶液によって
この水性残渣を稀釈し、ジクロロメタンの７５０mlづつ
によって４回にわたって抽出した。合流させた水性相を
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し活性炭による脱色を
行った。濃縮してやや緑色の固形分２5.９ｇ（９５％）
を収得した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によっ
て分析用サンプルを調製した。 Rf 0.30 (10％ MeOH ／CH2Cl2）： 1H NMR (300 MHz, C
DCl3)δ4.３８（s, 1H) 、4.35(br, s,1 H )、1.93 (b
r, d, J＝12 Hz ) 、1.80−0.85 (m, 12 H ) 、1.66
(s, 3 H )、1.58 (s, 3 H )、1.48 (s, 9 H )、ＭＳ
（ＦＡＢ）３４２（Ｍ＋１) 、２８６、２４２。 Ｃ18Ｈ31ＮＯ5 としての計算値：Ｃ，６3.３２；Ｈ，9.
１５；Ｎ，4.１０。元素分析値：Ｃ，６3.３８；Ｈ，9.
２５；Ｎ，4.０４。 【００４８】Ｎα−（キヌクリジ−３（ＲＳ）−ニル）
−Ｐｈｅ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４） メタノール５０ml中３−キヌクリジノン9.００ｇ（５6.
２５ミリモル）およびPhe −Ｏ−ｔ−Ｂｕ4.１５ｇ（１
8.７５ミリモル）の溶液へ１２時間かけてメタノール１
３ml中ナトリウムシアノボロハイドライド2.９５ｇ（４
6.９ミリモル）の溶液を添加した。さらに８時間かきま
ぜてから、ピリジン塩酸塩5.７８ｇ（５0.０ミリモル）
を添加し、1.５時間かきまぜたのち、濾過によって塩化
ナトリウムを除去した。濾液を濃縮して泡状物とし、こ
れをメタノール１５mlおよび酢酸エチル５０mlによって
処理し、副生物としての３−ヒドロキシキヌクリジン塩
酸塩（余剰分の７４％）のスラリーを収得し、これを濾
過によって除去した。濾液を濃縮して油状物とし、メタ
ノールによってＬＨ−２０の５×２００cmカラムに充填
し、メタノールによって溶離した。この生成物分はＨＰ
ＬＣによって示されるように５５：４５の比率における
ジアステレオマー混合物6.５４ｇを含有していた。 【００４９】Ｎα−（キヌクリジ−３（Ｓ）−イル）−
Ｐｈｅ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４Ｓ） 水２５ml中（実施例１からの）異性体混合物7.０ｇの溶
液を重炭酸ナトリウム2.６２ｇによって処理し、pHを9.
０とした。この透明溶液を凍結し、結晶残渣をアセトニ
トリル５０mlによって抽出した。溶剤を蒸発させ、エー
テル２５mlによって処理して結晶を収得し、これ濾過
し、エーテル洗浄し、乾燥した。Ｘ線結晶構造分析の示
すＳ，Ｓ−ジステレオマー塩酸塩としての異性体の収量
は2.４９ｇ（６５％）であった。 【００５０】Ｎcl−（キヌクリジ−３（Ｓ）−イル）−
Ｐｈｅ・２ＨＣｌ（５Ｓ） 濃塩酸３ml中４Ｓ1.９１ｇの溶液を３時間放置したのち
濃縮して無定形の物体とした。過剰のＨＣｌを除去する
ため、この物質を水１０mlに再溶解させ、濃縮してその
２塩酸塩1.９８ｇを収得した。 【００５１】Ｎα−（Ｎ−メチルキヌクリジ−３（Ｓ）
−イル）Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ〕±Ｉ＝（６Ｓ） メタノール２ml中４Ｓ４０６mg（1.２３ミリモル）の溶
液をヨー化メチル３１０μｌ（5.０ミリモル）およびナ
トリウムメチラート６8.３mg（1.２６ミリモル）によっ
て処理した。室温にて２時間放置したのち、この反応混
合体を濃縮しメタノール４mlとともにＬＨ−２０の2.５
×２１０cmカラムへ充填し、メタノールによって溶離し
た。生成物分はその構造と一致するＮＭＲスペクトルを
もつ生成物３６６mgを含有していた。 【００５２】Ｎα−（Ｎ−メチルキヌクリジ−３（Ｓ）
−イル）−フェニルアラニン〕+- Ｃｌ＝・ＨＣｌ（７
Ｓ） 水１mlおよび濃塩酸２ml中６Ｓ３６６mg（７７５マイク
ロモル）の溶液を２時間熟成させ、濃縮し、メタノール
２mlとともに2.５×２１０cmＬＨ２０カラムへ充填し、
メタノールによって溶離した。生成物画分は、これの構
造に一致するＮＭＲおよびマススペクトルをもつ生成物
２５４mgを含有していた。 【００５３】Ｎα−（キヌクリジ−３（ＲＳ）−イル）
Nal −OCH3・HCl(８） メタノール３０ml中３−（１−ナフチル）−Ala −OCH3
・HCl 2.２０ｇ（8.２８ミリモル）および３−キヌクリ
ジノン塩酸塩4.０２ｇ（２５ミリモル）の溶液を１１時
間かけてメタノール7.５ml中ナトリウムシアノボロハイ
ドライド1.２０ｇ（２0.７ミリモル）の溶液によって処
理した。添加完了後この反応混合物を４日間かきまぜた
のちピリジン塩酸塩2.４２ｇ（２0.９ミリモル）によっ
て処理し、３時間かきまぜてからロータリーエバポレー
タを使用して溶剤を除去した。残渣をメタノール１０ml
とともにかきまぜてから濾過によって不溶の塩化ナトリ
ウムを除去し、メタノール５mlによって洗浄した。酢酸
エチル６０mlによって濾液を処理し、この溶液を３−Ｒ
Ｓ−キヌクリジノール塩酸塩によってシードした。副生
物としてのアルコールを濾過によって除去し、濾液を真
空濃縮させて油状物を収得した。この副生物の第２クロ
ップは、酢酸エチル５０ml、アセトニトリル５０mlおよ
びメタノール２mlからなる混合溶剤による再結晶によっ
て除去した。この濾液を真空濃縮して無定形の残渣5.３
６ｇを収得した。これをメタノール５ml中へ溶解させ、
ＬＨ−２０の５×２００cmカラム上にてクロマトグラフ
ィを行い、メタノールによって溶離した。生成物含有画
分を合流させて濃縮し、4.４ｇの生成物を収得した。 【００５４】Ｎα−（キヌクリジ−３（Ｓ）−イル）Ｎ
ａｌ−ＯＣＨ3 ・ＨＣｌ（８Ｓ） 結晶化にアセトニトリルとエーテルとの混合物を使用し
て、上記混合物（８）から合計４４０mgの３（Ｓ）−ジ
アステレオマーを収得した。 【００５５】Ｎα−（キヌクリジ−３（ＲＳ）−イル）
Ｎａｌ−ＯＨ２塩酸塩（９） Ｎα−（キヌクリジ−３（ＲＳ）−ニル）Ｎａｌ−ＯＭ
ｅ・ＨＣｌ（0.５ｇ）(８）を６Ｎ ＨＣｌ（１０ml）
中へ溶解させ、この混合物を４時間還流させてから室温
にて一晩放置した。つぎにこの混合物を真空濃縮して乾
固させ、残渣を真空デシケータに入れて、ＮａＯＨ上に
おいて乾燥し乾固させ、この残渣をまた真空デシケータ
に入れてＮａＯＨおよびＰ2 Ｏ5 上において一晩乾燥
し、所望生成物を泡状物（0.５５ｇ）として収得した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ1.9 −2.2 (m, 3H) 、2.4
5 (m, 2H ) 、3.16−3.95(m, 7H )、4.2 −4.5 (m, 3H
)、7.35−7.7 (m, 4H )、7.88(dd, 2 H )、8.3(d,1 H
)、ＭＳ（ＦＡＢ）： Ｍ／ｅ３２５（ＭＨ+ ）。 【００５６】Ｎα−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジ−４−ニル）−Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１０） メタノール４０ml中２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジ−４−ノン塩酸塩１1.５５ｇ（６0.２ミリモル）お
よびＰｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ4.４４ｇ（２０ミリモル）の
溶液を、メタノール６ml中ナトリウムシアノボロハイド
ライド3.１９ｇ（５0.８ミリモル）の溶液によって８時
間かけて処理した。一晩かきまぜたのちメタノール２０
ml中ピリジン塩酸塩8.２１ｇ（７1.０ミリモル）の溶液
を添加してさらに1.５時間かきまぜた。濾過によって塩
化ナトリウムを除去し、濾液を濃縮して油状物とした。
副生物としての２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
−３−ノール（余剰分の６9.５％）は酢酸エチル４０ml
およびアセトニトリル４０mlの添加によって結晶化さ
せ、濾過によって除去した。濾液を濃縮して無定形の物
体とし、これをメタノール１０mlとともに５×２００cm
ＬＨ−２０カラムに充填し、メタノールによって溶離し
た。生成物含有分から溶剤を蒸発させ、アセトニトリル
１０mlによる結晶化を行って5.３４ｇ（６1.５％）の生
成物を収得したが、これは指定構造に一致するＮＭＲお
よびマススペクトルを示した。 【００５７】Ｎα−（１−エチルピペリジ−３（ＲＳ）
−イル）Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１１） メタノール２５０ml中１−エチル−３−ピペリドンＨＣ
ｌ8.１８ｇ（５0.０ミリモル）、Ｐｈｅ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ
5.１５ｇ（２0.０ミリモル）および酢酸ナトリウム1.６
４ｇ（１9.３ミリモル）の溶液をメタノール１０ml中ナ
トリウムシアノボロハイドライド1.８８ｇ（３0.０ミリ
モル）の溶液によって１４時間かけて処理した。一晩か
きまぜたのち、ピペリジン塩酸塩3.４７ｇ（３0.０ミリ
モル）を添加し、２時間かきまぜたのち濾過によって塩
化ナトリウムを除去し、反応混合物を濃縮させて油状物
とした。これをメタノール１６mlへ溶解させ、５×２０
０cmＬＨ−２０カラム上にてクロマトグラフィにかけ、
メタノールによって溶離した。生成物分は指定構造に一
致するＮＭＲおよびマススペクトルをもつジアステレオ
マーの混合物4.０１ｇ（６7.２％）を含有していた。 【００５８】メチル−２−メタンスルホニルオキシ−３
−フェニルプロピオネート（１２） ２Ｎ硫酸中のフェニルアラニン１6.５ｇ（0.１ミリモ
ル）の溶液を０℃においてかきまぜながら、これに亜硝
酸ナトリウム１0.５ｇ（1.５当量）を0.５時間かけて少
量づつ添加し、この混合物を一晩かきまぜた。エーテル
（２５０mlづつ５回）によって水性相を抽出し、このエ
ーテル性抽出分を塩化ナトリウム飽和水溶液によって洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、０℃におい
て濃縮してメタノール（１５当量）中のフェニル乳酸
（１当量）とし、この混合物を室温において一晩かきま
ぜた。揮発分の真空除去および油分のクロマトグラフィ
ーによる精製（ヘキサン中２０−２５％の酢酸エチル）
を行って、メチル−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオネートを収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ7.33−7.196(m, 5H ) 、
4.451 (dd, 1H ) 、3.764 (s, 3H )、3.1225 (dd, 4.45
Hz, 13.95 Hz, 1H ) 、2.9575 (dd, 7 Hz, 14 Hz, 1
H)、2.787 (br s, 1H ) 。 メチル−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
のジクロロメタン溶液を０℃においてトリエチルアミン
（1.１当量）およびメタンスルホニルクロライド（1.１
当量）によって処理した。反応完了後、この混合体をジ
クロロメタン／エーテル中へ溶解させ、塩化ナトリウム
飽和水溶液によって洗浄し、乾燥し、濃縮させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の
酢酸エチル）による粗物質の精製を行ってメチル−２−
メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−プロピオネー
ト1.６ｇ（９３％）を収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ7.358 −7.233(m, 5H )
、5.173 (dd, 4.26 Hz,8.8 Hz, 1H )、3.793 (s, 3H
)、3.301 (dd, 4.23 Hz, 14.38 Hz, 1H )、3.1295(dd,
8.8 Hz, 14.3 Hz, 1H ) 、2.766 (s, 3H )。 【００５９】３−アセチルチオキヌクリジン（１３） ０℃におけるトリフェニルホスフィン４２ｇ（１６０ミ
リモル、２当量）のＴＨＦ（３００ml）溶液へジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート（３２ml、１６２ミリモ
ル）を添加して淡黄色の固形物を生成させた。３−キヌ
クリジノール１0.２ｇ、８0.２ミリモル）とチオ酢酸と
のＴＨＦ（３００ml）溶液をこの黄色反応混合体へ滴下
し、一晩かきまぜた。ＴＨＦを真空除去し、残渣をエー
テル（５００ml）へ溶解させ、１０％ＨＣｌ（４×１５
０ml）によって抽出した。水性酸性相をエーテル／酢酸
エチル（７５ml／２５ml）によって抽出し、重炭酸ナト
リウムを少量づつ連続添加してpH７にまで中和した。１
０Ｎ ＮａＯＨを数滴添加してこの水性相をpH９−１０
まで塩基性化してからジクロロメタン（５×２００ml）
によって抽出し、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃
縮させた。溶離剤としてクロロホルム中５％メタノール
を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精
製を行って３−アセチルチオキヌクリジン１0.５ｇ（７
１％）を収得した。1 H (300 MHz, CDCl3)：δ3.725 −3.63 (m, 1H ) 、3.4
27 (dd, 10.23 Hz, 13.7 Hz )、2.9 −2.75 (dd, 4H
)、2.678 (dd, 5.7 Hz, 14.2 Hz, 1H )、2.326 (s, 3H
)、1.9 −1.82 (m, 1H ) 、1.81−1.675 (m, 3H )、1.
53−1.4 (m, 1H )。 【００６０】３−メルカプトキヌクリジン（１４） アセチルチオキヌクリジンをメタノール中のナトリウム
メトキシドによって処理した。加水分解完了後、溶剤を
真空除去して３−メルカプトキヌクリジンを収得し、こ
れをとくに精製することなく次の工程に使用した。 【００６１】２−（キヌクリジ−３−イル）チオ−３−
フェニルプロピオン酸（１５） ０℃においてＤＭＦ中３−メルカプトキヌクリジンの溶
液をかきまぜながら、これにナトリウムハイドライド
（１当量）を添加し、混合物を0.５時間かきまぜた。Ｄ
ＭＦまはＴＨＦ中メチル−２−メタンスルホニルオキシ
−３−フェニルプロピオネート（１当量）の溶液を０℃
にて上記の反応混合物へ添加し、得られた混合物をかき
まぜた。反応完了後、メタノールを滴下して反応を停止
させた。揮発分を真空除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィによって精製してメチルエステルを収得し、
これをメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、
１当量）によってけん化を行い、２−（キヌクリジ−３
−ニル）−チオ−３−フェニルプロピオン酸を収得し
た。 【００６２】２−（キヌクリジ−３−イル）オキシ−３
−フェニルプロピオン酸（１６） ０℃におけるＴＨＦ中カリウムハイドライド（１当量）
のスラリーへ３−キヌクリジノール（１当量）を添加
し、混合物を0.２５時間かきまぜた。メチル−２−メタ
ンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオネート（１
当量）のＴＨＦ溶液をこの反応混合物へ添加し、反応が
完了するまでかきまぜた。メタノールの緩慢添加によっ
て反応を停止させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィによって精製してメチルエステルを収得し、これ
を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、ＮａＯＨ）によって
処理して２−（キヌクリジ−３−ニル）オキシ−３−フ
ェニルプロピオン酸を収得した。 【００６３】メチル２−ベンジルアクリレート（１７） Ｊ．Harley-Masonら.,Tetrahedron,３６、１０６３（１
９８０）の方法にしたがってメチル２−ベンジルアクリ
レートを製造した。 【００６４】メチル−２−（キヌクリジ−３−イル）チ
オメチル−３−フェニルプロピオネート（１８） メタノール中のナトリウムメトキシドによる処理によっ
て３−アセチルチオキヌクリジンを加水分解し、３−メ
ルカプトキヌクリジンとした。０℃におけるメタノール
中３−メルカプトキヌクリジンのナトリウム塩へメチル
２−ベンジルアクリレートを添加し、この反応混合物を
短時間かきまぜた。反応完了後、メタノールを除去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにかけて４８
のメチルエステルを収得した。このメチルカステルをつ
ぎにメタノール中の１Ｎ ＮａＯＨによる処理によって
けん化し、２−（キヌクリジ−３−ニル）チオメチル−
３−フェニルプロピオン酸を収得した。 【００６５】２−（キヌクリジ−３−イル）スルホニル
メチル−３−フェニル−プロピオン酸（１９） CH2Cl2中２当量のｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸によ
ってメチル−２−（キヌクリジ−３−ニル）チオメチル
−３−フェニルプロピオネートの処理を行った。この反
応混合体を濾過してｍ−クロロ安息香酸を除去し、濾液
を濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィにかけて精製し、つぎに６０℃において２４時間６Ｎ
ＨＣｌ−ＨｏＡｃ（１：１）による処理を施して表題
化合物を収得した。 【００６６】セクションＢ：式Ｉの大環状レニン阻害剤
の製造、式中Ｄ＝−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−、Ｗ＝
−ＮＨ−、Ｚ＝−ＯＨおよびＹ＝−ＯＣＯ−；図式２，
３および４は式Ｉの大環状レニン抑制剤の製造を示すも
のであり、式中Ｄ＝−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−、Ｗ
＝−ＮＨ−、Ｚ＝−ＯＨ、およびＹ＝−ＯＣＯ−であ
る。図式２および４において、Ｎ−アルファ−Ｃｂz −
グルタミン酸−アルファ−ｔ−ブチルエステルは（必要
に応じて置換された）アミノアルコールと結合してグル
タミンのＮ−デルタ置換類似体を形成する。得られたア
ミドの遊離ヒドロキシルはＢｏｃ−Ｎｏｒ−ＡＣＨＰＡ
アセトニド（３）によってエステル化されて大環状化前
駆体となる。このＢｏｃおよびアセトニド保護基は酸処
理中にＮｏｒ−ＡＣＨＰＡエレメントから除去され、グ
ルタミンエレメントからのｔ−ブチルエステルの除去も
付随して起こる。得られる非防護中間体は下記の方法
（Ａ，ＢまたはＣ）のいずれかによって環化される。ア
ミノ末端Ｃｂz保護基の除去、これにつづくカルボン酸
成分（たとえば、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ）、酸クロライドまた
はスルホニルクロライド（下記の方法ＤおよびＥ参照）
のようなアシル化剤とアミノ誘導体とのカップリングに
よって２６（図式２）のような阻害剤が得られる。図式
３において、保護されたグルタミン酸誘導体はエポキシ
アルコールによってエステル化され、また得られるエス
テル中間体はモルホリンのような求核体と反応させられ
る。遊離のヒドロキシル基はつぎに前記のようにＢｏｃ
−Ｎｏｒ−ＡＣＨＰＡアセトニドによってエステル化さ
れて大環状化前駆体となり、これは前記のように処理さ
れる。図式３におけるエポキシアルコールは適当に保護
されたジオールによって代替でき、このジオールは必要
に応じて式Ｉ中の置換基Ｒ16およびＲ24を含む置換基を
つけたものでもよい。 【００６７】当業者には自明のことであるが、（式Ｉに
おけるＲ16置換基のような）前記のＮ−アルファ−Ｃｂ
Z −グルタミン酸アルファ−ｔ−ブチルエステルと結合
されるアミノアルコールの（任意）置換基の中にある官
能基は、合成反応の後続工程中防護される必要がある。
このような場合、防護基はＢｏｃ、ＣｂZ および前記の
一般合成反応ルートにおいて述べられたような他のアミ
ンおよびカルボン酸基にたいして使用されたｔ−ブチル
エステル防護基と両立できるものが選ばれる。その例と
しては、アルコール類にたいするｔ−ブチルジメチルシ
リル基、アミン類にたいするトリクロロエトキシカルボ
ニル基およびカルボン酸類にたいするトリメチルシリル
エチルエステルが挙げられる。 【００６８】ＥＤＣ／ＤＭＡＰを使用するエステル化反
応の一般的方法 ジクロロメタン（0.１−0.３３モル）中適当な酸および
アルコール（0.９５−1.２当量）の溶液を冷却して０℃
とし、これにジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、0.０
５−0.１当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、1.５
−３当量）を添加した。ＴＬＣ分析によって反応の完結
が判定されるまで、この混合物を０℃において２−１６
時間かきまぜた。つぎにこの溶液を酢酸エチルによって
稀釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液によ
って順次洗浄を行い無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる
精製によって所望のエステルを高収率にて収得できた。 【００６９】大環状化反応の一般的方法、方法Ａ：大環
状化前駆体が室温において１：１ジクロロメタン／トリ
フルオロ酢酸により脱防護化され、反応はＴＬＣ分析に
よって完結と判定されるまで（４−６時間）続けた。こ
の溶液を濃縮させ、痕跡量の酸はテトラヒドロフランお
よびトルエンとの共沸によって除去した。得られた油分
を真空下数時間かけてＰ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上にて乾燥した
のちテトラヒドロフラン中へ溶解させて0.００１モル溶
液とした。この溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモル
ホリン（1.１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ、4.０当量）、および１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ、4.０当量）によって処理した。この混合物を室温
にまで加温して合計５−６日間かきまぜた。溶剤を真空
除去した。残渣を酢酸エチルへ溶解させ、１Ｎ重硫酸ナ
トリウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和
塩化ナトリウム水溶液によって順次洗浄し、濃縮させ
た。シリカゲルおよび／またはSephadoxＬＨ−２０ゲル
クロマトグラフィーによる精製を行って大環状体を収得
した。 【００７０】大環状化反応の一般的方法、方法Ｂ：脱防
護化は上記のようにして行った。脱保護された物質をジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）へ溶解させて0.００２モ
ル溶液とした。この溶液を冷却して０℃とし、ジフェニ
ルホスホリンアジド（2.０当量）およびトリエチルアミ
ン（2.２当量）によって処理した。この反応混合物を０
℃にて数時間、7.５℃にて３日間、および室温にて１６
時間かきまぜたのち、ＤＭＦを真空除去した。大環状化
反応の方法Ａに述べたようにして分離および精製を行っ
た。 【００７１】大環状化反応の一般的方法、方法Ｃ：上記
のようにして、ジクロロメタン中のＴＦＡによる脱防護
化反応を行った。ＴＨＦ中のこの脱防護化物質の溶液を
シリンジポンプを経由し、２０時間かけて、クロロホル
ム（２５ml）中ＥＤＣ（２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ、３当量）、およびＤＭＡＰ・
ＨＣｌ（２当量）の還流溶液へ添加した。添加終了後、
この反応混合体へ酢酸エチル５００mlを添加し、飽和重
炭酸ナトリウム、塩化ナトリウムの水溶液によって洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上において乾燥し、濃縮させ
た。シリカゲル上におけるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィまたはＭＰＬＣによる精製によって大環状化反応
方法ＡおよびＢのものよりも高い収率で大環状体を収得
した。 【００７２】大環状体の脱保護化およびアシル化反応の
一般的方法、方法Ｄ：指定溶剤中大環状体の溶液を水素
１気圧下１０％Ｐｄ／Ｃとともにかきまぜ、これをＴＬ
Ｃ分析によって脱保護化反応の完結が判定されるまで数
時間つづけた。セライトを通してこの混合物を濾過し、
濃縮させた。とくに付記しない場合、得られた油分をジ
クロロメタン（0.０５−0.２モル）へ溶解させ、冷却し
て０℃としてから適当な酸（1.１−３当量）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、2.０当量）、および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、2.０当量）によって処理し
た。この溶液を徐々に室温にまで加温しながら一晩かき
まぜてから酢酸エチルによって稀釈し、１Ｎ−重硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液によって順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上にて乾燥した。シリカゲルおよび／また
はSephadexＬＨ−２０ゲルクロマトグラフィによって精
製し、アシル化大環状体を収得した。 【００７３】大環状体の脱保護化およびアシル化反応の
一般的方法、方法Ｅ：４：１トリフルオロ酢酸／亜硫酸
メチル中大環状体の溶液を室温において６−８時間また
は一晩かきまぜた。この溶液を濃縮させ、メタノールお
よびトルエンとの共沸によって痕跡量の酸を除去した。
得られた油分を真空下数時間かけてＰ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上
にて乾燥してからジクロロメタンまたは指定溶剤の中へ
懸濁させた。トリエチルアミン（1.１当量）を添加する
と、油分は溶解した。この溶液を冷却して０℃とし、適
当な酸、ＨＯＢｔ、およびＥＤＣによって処理した。脱
保護化およびアシル化反応方法Ｄに述べたようにして分
離および精製を行った。 【００７４】図式２ 【化８１】【００７５】Ｎ−Ｂｏｃアミノアルコール２１ ジエチルエーテル１７ml中Ｎ−Ｂｏｃグリシナール（２
０）５４７mg（3.４４ミリモル）の−７８℃溶液へイソ
ブチルマグネシウムクロライド（ジエチルエーテル中2.
０モル）5.１６ml（１0.３ミリモル、３当量）を添加し
た。５分後、この溶液を加温して０℃とし、２４時間か
きまぜた。つぎにこの反応混合体を酢酸エチル３００ml
によって稀釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液によって
洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し濃縮させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mmシリカゲ
ル、３０％酢酸エチル／ヘキサンによる精製を行って２
９１mg（３０％）の表題化合物を透明な油分として収得
した。 Ｒf 0.２０（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.19 (br t, J=5.4 Hz, 1 H
) 、3.69 (br m, 1 H) 、3.24−3.19 (br m, 1 H ) 、
3.09 (br s, 1 H ) 、2.92 (br pent, J=6.4 Hz, 1 H
)、1.72 (hept, J=6.4 Hz, 1 H ) 、1.45−1.29 (m, 1
H )、1.39 (s, 9H )、1.15 (ddd, J=4.8,8.7, 13.4 H
z, 1 H )、0.86 (t, J=6.3 Hz, 6 H )；ＭＳ（ＦＡＢ）
２１８（Ｍ＋１）、１６２。 【００７６】グルタミン誘導体２２ １：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸中Ｎ−Ｂｏｃ
アミノアルコール２１４３０mg（1.９８ミリモル）の溶
液を室温において４時間かきまぜた。この溶液を濃縮さ
せ、メタノールおよびトルエンとの共沸によって痕跡量
の酸を除去した。得られた油分を真空下数時間かけてＰ
2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上にて乾燥した。この脱防護化アミノア
ルコールをジクロロメタンおよびトリエチルアミン0.２
８ml（1.９８ミリモル、１当量）中へ溶解させた。冷却
して０℃としたのち、Ｚ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ＤＣＨＡ
１２１０mg（2.３７ミリモル、1.２当量）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）４０１mg（2.９７ミリ
モル、1.５当量）、および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）
５６９mg（2.９７ミリモル）を添加した。この反応混合
体を一晩中かきまぜた。得られた暗褐色の溶液を酢酸エ
チル３００mlによって稀釈し、１００mlづつの１Ｎ重硫
酸ナトリウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、および飽和塩化ナトリウム水溶液によって順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮させた。
フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０mmシリカゲ
ル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って
４６５mg（５４％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.３
９（７５％酢酸エチル／ヘキサン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.31−7.22 ( m, 5 H)、6.5
4 (br s, 1 H ) 、5.81(br t, J= 6.3 Hz, 1 H )、5.06
( s, 2 H ) 、4.19 (br m, 1 H ) 、3.73 (brm, 1 H )
、3.54−3.40 ( m, 0.5 H ) 、3.45 (d, J=4.8 Hz, 0.
5 H )、3.34 (br m, 0.5 H ) 、3.22 (d, J=5.1 Hz, 0.
5 H )、3.09 (br pent, J=6.8 Hz, 0.5 H ) 、2.88 (d
dd, J=4.4, 8.7, 13.0 Hz,0.5 H )、2.27−2.10 ( m, 3
HO )、2.00−1.70 ( m, 2 H ) 、1.42 ( s, 9 H ) 、
1.25−1.10( m, 2 H )、0.88 ( t, J= 6.3 Hz, 6 H )；
ＭＳ（ＦＡＢ）４３７（Ｍ＋１）、３８１、３３７。 Ｃ23Ｈ36Ｎ2 Ｏ6 １／４Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，６
2.６４；Ｈ，8.３４；Ｎ，6.３５。元素分析値：Ｃ，６
2.８２；Ｈ，8.４８；Ｎ，6.３７。 【００７７】環化前駆体２３ ジクロロメタン４ml中ＥＤＣ２７６mg（1.１８ミリモ
ル、1.５当量）とＤＭＡＰ9.６mg（0.０７９ミリモル、
0.１当量）とを使用し、一般的方法にしたがい６時間か
けてＮｏｒ−ＡＣＨＰＡアセトニド（3,３２２mg、0.９
４３ミリモル、1.２当量）をグルタミン誘導体３４３mg
（0.７８６ミリモル、1.０当量）と結合させた。ＭＰＬ
Ｃ（２Ｌｏｂａｒ直列Ｂカラム、４０％酢酸エチル／ヘ
キサン）による精製を行って一方のジアステレオマー
（Ｒf 0.２４（３５％酢酸エチル／ヘキサン）１９８mg
（３３％）および他方のジアステレオマー２５７mg（４
３％）を油状の表題化合物として収得した。Ｒf 0.２０
（３５％酢酸エチル／ヘキサン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.34−7.26 ( m, 5 H ) 、
6.38 (br t, J= 4.9 Hz,1 H ) 、5.59 (br d, J= 7.0 H
z, 1 H )、5.09 ( br s, 3 H ) 、4.35 (br s, 1H ) 、
4.35−4.15 ( m, 2 H ) 、3.58−3.45 ( m, 1 H ) 、3.
27 (br, pent, J=6.1 Hz, 1 H ) 、2.31−2.10 ( m, 3
H ) 、1.86−0.80 ( m, 17 H )、1.64 (s, 3 H ) 、1.5
4 ( s, 3 H )、1.45 ( s, 9 H ) 、1.44 ( s, 9 H )
、0.93−0.88（重複 d, 6H )；ＭＳ（ＦＡＢ）７６０
（Ｍ＋１）、６６０、６０４。 Ｃ41Ｈ65Ｎ3 Ｏ10としての計算値：Ｃ，６4.８０；Ｈ，
8.６２；Ｎ，5.５３。元素分析値：Ｃ，６4.５２；Ｈ，
8.７７；Ｎ，5.４７。 【００７８】大環状体２４； 化合物２３ ２５７mg（0.３３８ミリモル）の大環状化
反応を前記の一般的方法（方法Ａ）にしたがって行っ
た。フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０mmシリ
カゲル、2.５％メタノール／ジクロロメタン２００mlお
よび５％メタノール／ジクロロメタン２００ml）による
精製を行って９3.８mg（５１％）の表題化合物を収得し
た。Ｒf 0.２５（５％メタノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ7.53 (br t, J= 6.5 H
z, 1 H )、7.34−7.27 (m, 5 H ) 、6.77 (br d, J= 9.
2 Hz, 1 H )、5.59 ( br d, J= 7.2 Hz, 1 H )、5.067
(br s, 1 H )、5.01 (br s, 2 H ) 、4.13 (br m, 3 H
)、3.61 (dd, J= 10.7, 13.3 Hz, 1 H ) 、2.83 ( d,
J=13.3 Hz, 1 H )、2.19−1.98 ( m, 2 H) 、1.73−0.8
5（m, 18 H)、0.87 ( t, J= 7.7 Hz, 6 H )；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）546（Ｍ＋１）。 Ｃ29Ｈ43Ｎ3 Ｏ7 ３／２Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，６
0.８２；Ｈ，8.１０；Ｎ，7.３４。元素分析値：Ｃ，６
0.７６；Ｈ，7.７４；Ｎ，7.２７。 【００７９】大環状体２５；ＤＭＦ２ml中２４ ６0.７
mg（0.１１１ミリモル）の溶液を方法Ｅにしたがって脱
保護化してからＤＭＦ１ml中へ溶解させ、ＢｏｃＰｈｅ
８8.５mg（0.３３４ミリモル、3.０当量）、ＨＯＢｔ４
5.１mg（0.２３１ミリモル、3.０当量）、およびＥＤＣ
６4.０mg（0.３３４ミリモル、3.０当量）により一般的
方法（方法Ａ）にしたがって処理した。フラッシュクロ
マトグラフィ（２０×１５０mmシリカゲル；ジクロロメ
タン５０ml、1.７５％、2.５％、４％および５％メタノ
ール／ジクロロメタン各１００ml分づつ）による精製を
行って５5.９mg（７６％）の表題化合物を収得した。Ｒ
f 0.２１（５％メタノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 7.27 −7.20 ( m,
5 H ) 、5.21 ( m, 1H ) 、4.50 (dd J= 4.4, 10.0 H
z, 1 H )、4.40−4.28 ( m, 2 H ) 、4.24 (s,1 H )、
3.73 ( dd J=10.6, 13.7 Hz, 1 H ) 、3.10−2.98（m,
2 H ) 、2.77( dd J= 9.5, 13.8 Hz, 1 H ) 、2.38
−2.16（m, 2 H ) 、2.07−1.82（m, 3H )、1.75−0.8
5（m, 15 H ) 、1.34（ s, 9 H ) 、0.96−0.91（overl
appingd, 6 H )；ＭＳ（ＦＡＢ）６５９（Ｍ＋１）、６
０３、５５９。 Ｃ35Ｈ54Ｎ4 Ｏ8 としての計算値：Ｃ，６3.８１；Ｈ，
8.２６；Ｎ，8.５０。元素分析値：Ｃ，６3.５０；Ｈ，
8.５２；Ｎ，8.３６。 【００８０】大環状体２６ 一般的方法（方法Ｅ）にしたがって２４ １9.０mg（0.
０３４８ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリン7.６
５μｌ（0.０６９６ミリモル、２当量）、Ｎ−キヌクリ
ジ−３−（Ｓ）−ニルフェニルアラニン１9.０mg（0.０
４１８ミリモル、1.２当量）、ＨＯＢｔ4.９４mg（0.０
３６５ミリモル、1.０５当量）、およびＥＤＣ１0.０mg
（0.０５２２ミリモル、1.５当量）によって処理した。
この溶液を室温にまで加温しながら一晩中かきまぜてか
ら濃縮させた。残渣を直接フラッシュクロマトグラフィ
ー（２０×１５０mmシリカゲル；８５：１５：３ジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）にかけ、
さらにＭＰＬＣ（SephadexＬＨ−２０、メタノール）に
よって精製を行い、5.０mg（２１％）の表題化合物を収
得した。Ｒf 0.２６（８５：１５：３ ジクロロメタン
／メタノール／塩化アンモニウム）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 7.33 −7.22 ( m, 5 H )
、5.23 ( m, 1 H ) 、4.50 (dd J= 4.9, 10.2 Hz, 1
H )、4.37 ( m, dt, J= 1.8, 7.3 Hz, 1 H ) 、4.26( d
J=1.7 Hz, 1 H )、3.72( dd J=10.5, 14.0 Hz, 1 H
)、3.29−2.94（m, 9 H )、2.74(dd J= 8.6, 13.3 H
z, 1 H ) 、2.58( br d, J=12.5 Hz, 1 H )、2.36 ( t
d, J= 4.4, 16.3 Hz, 1 H ) 、2.24−2.14( m, 2 H )、
2.06−0.85(m, 21H )、0.97−0.92（overlapping d, 6
H )；ＭＳ（ＦＡＢ）６６８（Ｍ＋１）。 【００８１】図式３ 【化８２】 【００８２】グルタミン酸グリシジルエステル２８ ジクロロメタン１７ml中Ｚ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ ＤＣＨ
Ａ１７２０mg（3.３８ミリモル）の溶液を冷却して０℃
とし、ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化反応の一般的方法に
したがい、グリシドール0.４４８ml（6.７５ミリモル、
2.０当量）、ＤＭＡＰ４1.２mg（0.３３８ミリモル、0.
１当量）、およびＥＤＣ９７０mg（5.０６ミリモル、1.
５当量）によって処理した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（３０×１５０mmシリカゲル、３５％酢酸エチル／
ヘキサン）による精製を行って９７１mg（７３％）の表
題化合物を収得した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 7.38 −7.24 ( m, 5 H )
、5.09 ( s, 2 H ) 、4.41 (dd J= 2.9, 12.4 Hz, 1
H )、4.13−4.09 (重複 dd, 1 H )、3.91−3.84(重複 d
d, 1 H )、3.32−3.16 ( m, 1 H ) 、2.80−2.78 (重複
t, 1 H ) 、2.64−2.61 (重複 dd, 1 H )、 2.47 ( t,
J= 7.6Hz, 2 H )、2.20−2.08( m, 1 H)、1.97−1.84
( m, 1 H )、1.45( s, 9 H )；ＭＳ（ＦＡＢ）３９４
（Ｍ＋１）、３３８、２９４、２６０。 Ｃ20Ｈ27ＮＯ7 としての計算値：Ｃ，６1.０６；Ｈ，6.
９２；Ｎ，3.５２。元素分析値：Ｃ，６1.０３；Ｈ，6.
８９；Ｎ，3.８６。 【００８３】グルタミン酸ヒドロキシエステル２９ グリシジルエステル２８ ７１２mg（1.８１ミリモル）
とモルホリン0.３１６ml（3.６２ミリモル、2.０当量）
との溶液へ中性アルミナ１ｇを添加した。この反応混合
体を一晩中かきまぜてから濾過し濃縮させた。フラッシ
ュクロマトグラフィ（３０×１５０mmシリカゲル、1.５
％メタノール／ジクロロメタン２００mlおよび2.５％メ
タノール／ジクロロメタン２００ml）による精製を行っ
て６５１mg（７５％）の表題化合物を収得した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 7.38 −7.29 ( m, 5
H)、5.09 ( s, 2 H ) 、4.19−3.97 ( m, 3 H ) 、,3.6
9 −3.60 ( m, 5 H ) 、2.56−2.41 ( m, 8 H ) 、2.22
−2.08( m, 1 H )、1.97−1.84( m, 1 H )、1.45( s, 9
H )；ＭＳ（ＦＡＢ）４８１（Ｍ＋１）、４２５。 Ｃ24Ｈ36Ｎ2 Ｏ8 １／２Ｈ2 Ｏとしての計算値 Ｃ，５
8.８８；Ｈ，7.６２；Ｎ，5.７２。元素分析値：Ｃ，５
9.００；Ｈ，7.８０；Ｎ，5.７１。 【００８４】環化前駆体３０ ＥＤＣ／ＤＭＡＰエステル化反応の一般的方法にしたが
い、ただし酸洗は省略して、ジクロロメタン７ml中ＥＤ
Ｃ３９０mg（2.０３ミリモル、1.５当量）およびＤＭＡ
Ｐ１７mg（0.１３６ミリモル、0.１当量）を使用してグ
ルタミン酸ヒドロキシエステル２９（６５２mg、1.３６
ミリモル、1.０当量）を２時間かけてＢｏｃ−ｎｏｒＡ
ＣＨＰＡアセトニド（３）５５６mg（1.６３８ミリモ
ル、1.２当量）と結合させた。ＭＰＬＣ（２Lobar 直列
Ｂカラム、３５％のち６５％酢酸エチル／ヘキサン）に
よる精製を行って３７１mg（３４％）の表題化合物、２
３８mg（２２％）の後期溶離ジアステレオマー、および
１６８mg（１５％）の両者の混合物を収得した。表題化
合物：1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 −7.26 ( m, 5 H )
、5.50 ( d, J= 8.3 Hz, 1 H )、5.30 ( m, 1 H ) 、
5.07 ( s, 2 H ) 、4.45−4.20 ( m, 4 H ) 、4.04 (d
d, J=7.3, 12.6 Hz,1 H )、2.53−2.29 ( m, 8 H ) 、
2.19−2.09( m, 1 H)、1.95−0.85( m, 14 H ) 、1.63
( s, 6 H )、1.44( s, 9 H )、1.42( s, 9 H)；ＭＳ
（ＦＡＢ）８０４（Ｍ＋１）。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．
ｆｏｒ Ｃ42Ｈ65Ｎ3 Ｏ12 1.１５Ｈ2 Ｏ：Ｃ，６0.９
９；Ｈ，8.２０；Ｎ，5.０８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６0.７
５；Ｈ，7.８１；Ｎ，5.４１。 Ｃ42Ｈ65Ｎ3 Ｏ12 1.１５Ｈ2 Ｏとしての計算値 Ｃ，
６0.９９；Ｈ，8.２０；Ｎ，5.０８。元素分析値：Ｃ，
６0.７５；Ｈ，7.８１；Ｎ，5.４１。 【００８５】大環状体３１ 一般的方法（方法Ａ）にしたがい、ただし酸洗浄を省略
して、前駆体３０ ３７１mg（0.４６１ミリモル）の大
環状化反応を行った。ＭＰＬＣ（SephadenＬＨ−２０、
メタノール）による精製によって８7.２mg（３２％）の
表題化合物を収得した。Ｒf 0.４４（１０％メタノール
／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.34 −7.26 ( m, 5 H )
、6.55 ( d, 1 H ) 、5.50−5.42 ( m, 1 H ) 、5.11
(d, J= 12.3 Hz, 1 H )、5.05 (d, J= 12.3 Hz, 1H )、
4.54 ( m, dd, J= 9.3, 11.9 Hz, 1 H )、4.40−4.32(
m, 1 H )、4.32 (d, J= 1.6 Hz, 1 H ) 、4.24( dd, J=
4.9, 9.9 Hz, 1 H ) 、4.01( dd, J= 1.6, 11.8 Hz,1
H ) 、3.75−3.67（ m, 4 H ) 、2.74(dd J= 8.8, 13.
0 Hz, 1 H) 、2.60−2.39( m, 7 H )、2.10−0.85( m,
15 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）５９０（Ｍ＋１）。 Ｃ30Ｈ43Ｎ3 Ｏ9 としての計算値：Ｃ，６1.１１；Ｈ，
7.３５；Ｎ，7.１３。元素分析値：Ｃ，６0.７１；Ｈ，
7.５７；Ｎ，7.００。 【００８６】大環状体３２ 方法Ｄにしたがって３１のサンプル６5.５mg（0.１１０
ミリモル）の脱保護化を行ったのち、トリエチルアミン
0.０１７ml（0.１２２ミリモル、1.１当量）、ＢｏｃＰ
ｈｅ８8.４mg（0.３３３ミリモル、3.０当量）、ＨＯＢ
ｔ５1.０mg（0.３３３ミリモル、3.０当量）およびＥＤ
Ｃ６3.９mg（0.３３３ミリモル、3.０当量）により、一
般的方法（方法Ｅ）にしたがい、ただし酸洗浄を省略し
て処理を行った。フラッシュクロマトグラフィ（２０×
１５０mmシリカゲル、2.５％メタノール／ジクロロタメ
ン）１５０mlおよび５％メタノール／ジクロロメタン２
００ml）による精製を行って２2.８mg（２９％）の表題
化合物を収得した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.28 −7.20 ( m, 5 H )
、5.45 ( m, 1 H ) 、4.44−4.27 ( m, 5 H ) 、4.17
(dd, J= 1.9, 11.8 Hz, 1 H )、3.68 (br t, J= 4.2 H
z, 4 H ) 、3.08 (dd, J= 4.8, 13.7 Hz, 1 H )、2.82
−2.71( m, 2 H )、2.60−2.89( m, 7 H )、2.26−1.86
( m, 3 H )、1.75−0.85( m, 12 H )、1.35（s, 9 H )；
ＭＳ（ＦＡＢ）７０３（Ｍ＋１）。 Ｃ36Ｈ54Ｎ4 Ｏ10１／２Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，６
0.７４；Ｈ，7.７９；Ｎ，7.８７。元素分析値：Ｃ，６
0.７０；Ｈ，7.８０；Ｎ，7.７４。 【００８７】図式４ 【化８３】 図式４続き 【化８４】【００８８】２−ヒドロキシヘキシルアジド３４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中２，３−エ
ポキシヘキサン３３（4.１５５ｇ、４1.４８ミリモル）
の溶液へリチウムアジド（3.８ｇ、７7.６ミリモル）を
添加し、得られた混合物を４８時間かきまぜた。この反
応混合物をエーテル、ジクロロメタンおよび水からなる
混合溶剤の中へ注入し、数分間かきまぜた。有機相を水
性相から分離したのち、この水性相にたいしてエーテル
−ジクロロメタン混合物による抽出を３回行った。合流
させた有機抽出分を飽和塩化ナトリウム水溶液によって
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、ロータリイ
エバポレータ上にて濃縮させて油分とした。溶離剤とし
てヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィによる油分の精製を行い、化合物
３４（5.９ｇ、９9.３％）を収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.775( m, 1 H, CHOH )、
3.38 (dd, 1 H, CHN3 )、3.25 (dd, 1 H, CHN3 ) 、2.2
( d, 1 H, OH )、1.62−1.2 ( m, 6 H, CH2's) 、0.95
( t, 3 H, CH3 ) 【００８９】２−ヒドロキシヘキシルアミン３６ メタノール中化合物３４（3.２ｇ、２2.３５ミリモル）
と水酸化パラジウム（0.６ｇ、4.２７ミリモル）の混合
物を2.８５Kg／cm2 （４０ｐｓｉ）の水素圧力下１６時
間振とうを行った。この反応混合物をセライトを通して
濾過し、濾残ケーキをメタノールおよびジクロロメタン
によって洗浄した。濾液を濃縮させて化合物３６を油分
（2.４８ｇ、９５％）として収得した。1 H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 3.5( m, 1 H, CHOH )、2.6
5 (dd, 1H, CHNH2 ）、2.5 (dd, 1 H, CHNH2 ）、1.525
−1.25( m, 6 H, CH2's ) 、0.93 ( t, 3 H, CH3 ) 【００９０】アミド３８の製造 Ｚ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ・ＤＣＨＡ３７（１２ｇ、３3.１
６６ミリモル）をＤＭＦ−ＴＨＦ−ジクロロメタン中へ
懸濁させ、これにヒドロキシルアミン３６（４ｇ、３４
ミリモル）を添加して透明な溶液とした。この透明溶液
へ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル
−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、8.８９ｇ、４6.３７
ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（ＨＯＢＴ、7.１ｇ、４6.３６ミリモル）を添加し
た。得られた白色懸濁物を一晩中かきまぜてからこの混
合体を酢酸エチル−エーテル−ジクロロメタン混合物の
中へ投入した。これを１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液によって順
次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上にて有機相を乾燥
し、濾過し、濃縮させてシロップとした。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル中３０％のヘキサ
ン）によるシロップの精製を行い、7.６ｇ、（７５％）
の化合物３８をシロップ状物として収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.35 (m, 5 H)、6.525 −
6.33 ( m, 1 H ) 、5.675 ( m, 1 H )、5.1 ( ABq, 2H,
PhCH2OCO ) 、4.225 ( m, 1 H )、3.8 −3.5 (m, 2 H
)、3.45−3.05( m, 2 H )、2.35−2.1 ( m, 2 H )、2.
05−1.6 ( m, 2 H)、1.45 ( s, 9H, tBu H's ) 、1.4
−1.0 ( m ) 、0.9 (t, 3H, CH3 ）：ＭＳ（ＦＡＢ）４
３７（Ｍ＋１）、３８１、３３７。 【００９１】環状化前駆体３９ 一般的方法にしたがって、ジクロロメタン７５ml中ＥＤ
Ｃ（4.６２ｇ、２4.１７ミリモル、1.５当量）およびＤ
ＭＡＰ（0.１９６ｇ、1.６ミリモル、0.１当量）を使用
してＢｏｃ−ｎｏｒ−ＡＣＨＰＡアセトニド３（6.５７
ｇ、１9.２６７ミリモル、1.２当量）を一晩かけてアミ
ド３８（7.０ｇ、１6.０５５ミリモル）と結合させた。
フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキ
サン中５０％の酢酸エチルを使用する）による粗生成物
の精製を行い、ジアステレオマー混合物３９（9.５２
ｇ、７８％）を油分として収得した。Ｒf 0.５５７（ヘ
キサン中５０％酢酸エチル）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.4 ( m, 5H )、6.4 ( m,
1H ) 、6.25( m, 1H )、5.6 ( d, 1H ) 、5.1 ( s, 2H,
PhCH2 ）、5.05−4.9 ( m, 1 H )、4.375( d, 1 H )
、4.325 −4.1 ( m, 2H ) 、3.65−3.475 ( m, 1H )
、3.425 −3.2 (m, 1H ) 、2.3 −2.1 ( m, 3H ) 、1.
9 ( d, 1H ) 、1.8 −1.58 ( m )、1.66(s, 3H ) 、1.6
( s, 3H )、1.55 ( d )、1.47( s, 18 H ) 、1.4 −1.1
( m ) 、1.1 −0.93 ( m )、ＭＳ（ＦＡＢ）７６０
（Ｍ＋１）、６６０、６０４。 【００９２】大環状体４０ 一般的方法（方法Ａ）にしたがうジアステレオマー混合
物３９（0.４０７４ｇ、0.５３６７ミリモル）の大環状
化反応、およびそれに続くフラッシュカラムクロマトグ
ラフィ（ジクロロメタン中４０％のメタノール）を行っ
て、化合物４０（0.１５８９ｇ、５４％）を白色固形物
として収得した。Ｒf 0.４４（１００％酢酸エチル）、
Ｒf 0.２（ジクロロメタン中２％メタノール）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.425−7.2( m, 5H )、6.9
5( d, 1H ) 、6.57( t,1H ) 、6.45( d, 1H ) 、5.89(
d, 1H ) 、5.79( d, 1H ) 、5.425 −5.3 ( m,1 H )、
5.1( ABq, 2H, PhCH2 ) 、4.525 −4.38( m, 2H ) 、4.
38−4.28 ( m,1H )、4.25 (br s, 1 H )、4.225 (br, s
)、3.98−3.75 ( m )、3.55( dd, 1H)、3.45 (br, s )
、3.0 −2.8 ( m, 2 H )、2.53−2.3 ( m ) 、2.25−
2.05 (m) 、1.95−1.8 ( m ) 、1.8 −1.575 ( m ) 、
1.575 −1.4 ( m ) 、1.4 −1.05 ( m )、1.05−0.8 (
br, t ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）５４６（Ｍ＋１）。 Ｃ29Ｈ43Ｎ3 Ｏ7 としての計算値：Ｃ，６3.８５３２；
Ｈ，7.８８；Ｎ，7.７０。元素分析値：Ｃ，６3.７１；
Ｈ，8.１６；Ｎ，7.５８。 【００９３】大環状体４１ 化合物４０（２9.２mg、0.０５３５ミリモル）を一晩か
けて４：１トリフルオロ酢酸：ジメチルスルフィド混合
物２mlによって処理した。揮発分を真空除去し、得られ
た残渣にたいしてトルエンによる共蒸発を数回行い真空
下Ｐ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上にて数時間かけて乾燥した。この
脱防護化物質をつぎにジクロロメタン1.５mlおよびＤＭ
Ｆ0.５mlの溶剤中へ溶解させ、ＮＭＭ（１２μｌ、0.１
０７ミリモル、2.０当量）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４2.６m
g、0.１６０５ミリモル、3.０当量）、ＥＤＣ（３0.８m
g、0.１６０６ミリモル、３当量）、ＨＯＢｔ（２4.６m
g、0.１６０６ミリモル、３当量）によって処理し、方
法Ａにしたがって処置した。フラッシュカラムクロマト
グラフィ（ジクロロメタン中５％のメタノールを使用す
る）による精製を行って表題化合物を白色固形物（２５
mg、７１％）として収得した。Ｒf 0.４（ジクロロメタ
ン中５％メタノール）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.45 −7.15 ( m, 5H )、
6.83( d, 1H ) 、6.57(d, 1H ) 、6.33( br t, 1 H )
、5.98 ( d, 1H )、5.4 −5.25( m, 1H ) 、5.125 −
4.9 ( m, 1H ) 、4.6 −4.13 ( m, 3H )、4.05−3.925
( m, 1H ) 、3.85−3.675 ( m ) 、3.53−3.37 ( m, 1H
)、3.15−2.85 ( m, 2H )、2.4 −1.93 ( m, 3H )、1.
93−1.45 ( m )、1.45−1.05( m ) 、1.43 ( s, 9H t-B
u H's, isomer 1 ) 、1.398( s, 9H, tBu H's, isomer
2 )、1.025 −0.775 ( m, 3H );MＳ（ＦＡＢ）６５９
（Ｍ＋１）、６０３、５５９。 【００９４】大環状体４２ １：１メタノール／酢酸エチル混合物中化合物４０（３
3.７mg、0.０６１８ミリモル）の溶液を水素圧下カーボ
ン上１０％パラジウムとともに一晩中かきまぜた。この
混合物をセライトを通して濾過し、濃縮させた。残渣シ
ロップをトルエンとともに数回共蒸発させたのち真空下
Ｐ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上にて数時間かけて乾燥した。この環
状アミンをつぎにジクロロメタン２ml中のトリエチルア
ミン（１０μｌ、0.０７４１ミリモル、1.２当量）、Ｎ
−〔キヌクリジ−３（Ｓ）−ニル〕−フェニルアラニン
２塩酸塩（２5.７３mg、0.０７４ミリモル）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１5.３mg、0.０７４１ミリモ
ル）およびＨＯＢｔ（５mg、0.０３２６ミリモル、0.５
当量）によって一晩かけて処理した。この反応混合物を
濃縮させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
（２０×１５０mmシリカゲル、８５：１５：１ジクロロ
メタン：メタノール：水酸化アンモニウム）にかけて化
合物４２（２５mg、６１％）を白色固形物とて収得し
た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 7.33 −7.08 ( m,
5 H ) 、4.95 ( m, 1H ) 、4.43 (dd, 1 H ) 、3.68
(dd，1 H ) 、3.63−3.475( m, 2 H ) 、3.43−3.28 (
m, 2 H ) 、3.27−3.16 ( m )、3.16−3.05（ m, 1 H )
、2.98 (dd, 1H ) 、2.78−2.38 ( m )、2.32−2.78
( m, 1 H ) 、2.155 −2.05（ m, 1 H )、2.05−1.88
（ m, 1 H ) 、1.88−1.46（ m, 6 H ) 、1.45−0.98
（ m, 15 H )、1.38−0.72（ m )；ＭＳ（ＦＡＢ）６６
８（Ｍ＋１）。 【００９５】大環状体４２Ａの製造 化合物４０のジアステレオマー１ ６０mg（0.１１ミリ
モル）（ジアステレオマー１は化合物４０のＰ2 ′位置
におけるＲおよびＳ混合物の早期移動異性体である）の
溶液をカーボン上１０％Ｐｄとともに一晩中かきまぜ
た。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮させ
た。残渣に対してトルエンとの共蒸発を数回行ったの
ち、真空中Ｐ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ上に一晩中置いた。この脱
保護化多環体をつぎに０℃において短時間ジクロロメタ
ンおよびＴＨＦ中のＮＭＭ（２４μｌ、２当量）、ＥＤ
Ｃ（４２mg、２２ミリモル、２当量）、ＨＢＴ（３４m
g、２２ミリモル、２当量）および２−（Ｒ）−ｔ−ブ
チルスルホニルメチル−３−フェニルプロピオン酸（４
０mg、1.２８当量）によって処理した。この混合体を室
温において一晩かきまぜてから濃縮させ、フラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中２％−
５％のメタノール）にかけて化合物４２Ａ（３０mg、４
０％）を収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 −7.15 ( m, 5 H )
、6.76( d, J= 6.19 Hz,1 H ) 、6.11( dd, J= 0.027
Ha, 0.015 Hz, 1H ) 、6.02( d, J= 8.68 Hz, 1H ) 、
4.89−4.85 ( m, 1 H ) 、4.4 −4.32 ( m, 2 H ) 、4.
17 ( s, 1 H ) 、3.9 −3.8( m, 1 H ) 、3.75−3.63
( m, 2 H ) 、3.51( dd, J= 13.13 Hz, 9.39 Hz, 1H
)、3.23−2.97（ m, 2 H ) 、2.95−2.775 ( m, 2 H
)、2.7 −2.45（m, 1 H )、2.26（ s, 3 H ) 、2.05(
dd, J= 5.7 Hz, 1 H )、1.9 −1.55（ m )、1.55−1.42
（ m )、1.41−1.05（ m )、 1.317 ( s, 9 H ) 、1.05
−0.8 ( m) ；ＭＳ（ＦＡＢ）６７８（Ｍ＋１）。 【００９６】大環状体４２Ｂの製造 大環状体２４（８1.２mg、0.１４９ミリモル）を水素下
ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ( ＥｔＯＡｃおよびＭｅ
ＯＨ各１０mlを含有するＴＨＦ８０ml）中のカーボン
（５０mg）上１０％パラジウムとともに一晩中かきま
ぜ、この混合物をセライトを通して濾過した。この溶液
を濃縮し、トルエンとの共蒸発を数回行って乾燥した。
得られた脱防護化物質をつぎに真空下Ｐ2 Ｏ5 ／ＫＯＨ
上一晩おいて乾燥した。この乾燥大環状体を０℃におい
てジクロロメタンおよびＴＨＦ中のＮＭＭ（３３μｌ、
２当量）、ＥＤＣ（５７mg、２当量）、ＨＢＴ（４5.６
mg、２当量）および２−（Ｓ）−ｔ−ブチルスルホニル
メチル−３−フェニルプロピオン酸（６３mg、1.５当
量）によって２４時間かけて処理し、室温にまで徐々に
加温した。この反応混合物を濃縮させ、直接フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％−５
％のＭｅＯＨ）にかけて阻害剤４２Ｂ（３７mg、３７
％）を白色固形物として収得した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 −7.15 ( m, 5 H )
、6.82( d, J= 6.35 Hz,1 H ) 、6.2835( d, J= 8.68
Hz, 1H ) 、6.1585 ( dd, J= 8.3 Hz, 3.69 Hz,1H ) 、
5.028 ( m, 1 H )、4.437 −4.381 ( m, 2 H )、4.206
(s, 1 H ) 、3.9 −3.76 ( m, 1 H ) 、3.65( br s )
、3.513 ( dd, J= 13.29 Hz, 9.66 ) 、3.22−3.1 (m,
1 H ) 、3.1 −3.0( m, 1 H ) 、2.9 ( dd, J= 13.24
Hz, 2.33 Hz )、2.82( dd, J= 13.41 Hz, 7.82 Hz, 1 H
) 、2.35−2.1( m, 4 H ) 、1.82−1.55( m, 4 H )、
1.4875( dd, J= 14.65 Hz, 6.95 Hz, 2 H ) 、1.4 −1.
075( m, 14 H ) 、1.317( S, 9 H ) 、 0.941−0.92
（重複 d, 6 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）６７８（Ｍ＋１）。 【００９７】セクションＣ：式Ｉの大環状レニン阻害剤
の製造、式中Ｄ＝−ＣＯＮＨ−、Ｗ＝−ＮＨ−、Ｚ＝−
ＯＨおよびＹ＝−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）− 図式５および６は式ＩのＫ大環状ジオールレニン阻害剤
の製造を示すものであり、式中Ｄ＝−ＣＯＮＨ−、Ｗ＝
−ＮＨ−、Ｚ＝−ＯＨ、およびＹ＝ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）
−である。大環状体５３（後記）からのアミノ末端Ｂｏ
ｃ保護基の除去、それに続く得られるアミノ誘導体とカ
ルボン酸成分（たとえば、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ）、および酸
クロライドまたはスルホニルクロライド（方法Ｄまたは
Ｅ）のようなアシル化剤との結合によって化合物５４の
ような阻害剤が得られる。図式６においては、式Ｉ中に
Ｒ16として表わされている別の置換基が中間体６２へ導
入される。大環状ジオールへ他の上記置換基を導入でき
るルートには、たとえば、置換ビニルリチウム試薬によ
るアミド５７の処理、中間体５９（または５９のケター
ル類似体）のアルキル化、または中間体６１のジオール
部分を導入するケタール類似体のアルキル化などがあ
る。当業者には自明のことであるが、Ｒ16置換基中にあ
る官能基は合成の後の工程中には防護する必要がある。
この場合、防護基はＢｏｃ・ＣｂZ 、および前記一般的
合成ルートにおいて記されているような他のアミンまた
はカルボン酸基に使用されるｔ−ブチルエステル保護基
と両立するものが選ばれる。その例としては、アルコー
ルにたいするｔ−ブチルジメチルシリル基、アミンにた
いするトリクロロエトキシカルボニル基およびカルボン
酸にたいするトリメチルシリルエチルエステルが挙げら
れる。 【００９８】図式５ 【化８５】 図式５続き 【化８６】【００９９】オキサゾリジノンエステル４４ トルエン６０ml中アミノエステル４３（Hoover、Ｄ．
Ｊ,.米国特許第4,668,769 号（１９８７））2.５８mg
（１2.０ミリモル）の溶液へ、０℃においてトリエチル
アミン2.６７ｇ（3.６７ml、２6.４ミリモル、2.２当
量）つづいてフォスゲン溶液（トルエン中1.９３モル）
6.２１ml（１2.０ミリモル、1.０当量）を１０分間かけ
て滴下した。この反応混合物をさらに３０分間かきまぜ
てから酢酸エチルによって稀釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウ
ム水溶液によって２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
にて乾燥し、濃縮させた。ＭＰＬＣ（Lobar Ｃカラム、
４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って2.１
７ｇ（７５％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.４８
（５０％酢酸エチル／ヘキサン）：ＭＳ（ＦＡＢ）２４
２（Ｍ＋１）。 Ｃ12Ｈ19ＮＯ4 としての計算値：Ｃ，５9.７３；Ｈ，7.
９４；Ｎ，5.８０。元素分析値：Ｃ，５9.９７；Ｈ，8.
１８；Ｎ，5.９４。 【０１００】オキサゾリジノンアミド４５ トルエン中エステル４４ 2.８４ｇ（１1.８ミリモル）
の溶液へ、０℃においてトルエン中のWeinrelis 試薬の
0.６７モル溶液（Levin,Ｊ．Ｉ．；Turos 、Ｅ．；Wein
reb,Ｓ．Ｍ．Synthetic Comm１９８２、１２、９８９−
９９３）を添加した。1.５時間後、１Ｎ塩酸水溶液を添
加してこの反応を停止させた。水性相をジクロロメタン
によって数回抽出した。合流させた有機相を無水硫酸マ
グネシウム上にて乾燥し、濃縮させた。ＭＰＬＣ（Loba
r Ｃカラム、７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製
を行って2.５６ｇ（８０％）の表題化合物を収得した。
Ｒf 0.３３（７５％酢酸エチル／ヘキサン）：ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）２７１（Ｍ＋１）。 Ｃ13Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５7.７６；Ｈ，
8.２０；Ｎ，１0.３６。元素分析値：Ｃ，５7.８４；
Ｈ，8.２８；Ｎ，１0.６６。 【０１０１】ケトン４６ 無水ＴＨＦ５０ml中アミド４５ 2.５６ｇ（9.４８ミリ
モル）の溶液へ、ＴＨＦ５０ml中の４−ブテニルブロマ
イド6.４０ｇ（4.８１ml、４7.４ミリモル、5.０当量と
マグネシウムターニング1.１５ｇ（４7.４ミリモル、5.
０当量）とから形成された４−ブテニルマグネシウムブ
ロマイドの０℃溶液を添加した。この反応混合物を０℃
において１時間かきまぜてから飽和アンモニウムクロラ
イド水溶液を添加して停止させた。揮発分を真空除去
し、得られた残渣をジクロロメタンと１Ｎ塩酸水溶液と
の間へ分配した。水性相をジクロロメタンによって２回
抽出した。合流させた有機相を無水硫酸マグネシウム上
にて乾燥し、濃縮させた。ＭＰＬＣ（Lobar Ｃカラム、
３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って2.０
７ｇ（８２％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.３１
（３０％酢酸エチル／ヘキサン）：ＭＳ（ＦＡＢ）４２
０（Ｍ＋１＋ジチオトレイトールマトリクス）。 Ｃ15Ｈ23ＮＯ3 としての計算値：Ｃ，６7.９０；Ｈ，8.
７４；Ｎ，5.２８。元素分析値：Ｃ，６8.０４；Ｈ，8.
９３；Ｎ，5.２４。 【０１０２】ケタール４７ トルエン７８ml中ケトン４６ 2.０７ｇ（7.７９ミリモ
ル）とトシル酸（tosic acid）１水和物７４mg（0.３９
ミリモル、0.０５当量）との２相溶液およびエチレング
リコール１７mlを還流させながら加熱し、Dean−Stark
トラップを使用して水を除去した。２４時間後、この混
合体を冷却し、酢酸エチル３００mlによって稀釈し、１
５０mlづつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥し、濃縮させた。ＭＰＬＣ（Lobar Ｃカ
ラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行っ
て表題化合物を油状物として収得したがこれは結晶とな
った。Ｒf 0.１４（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）４６４（Ｍ＋１＝ジチオスライトールマト
リクス）。 Ｃ17Ｈ27ＮＯ4 としての計算値：Ｃ，６5.９９；Ｈ，8.
８０；Ｎ，4.５３。元素分析値：Ｃ，６6.１８；Ｈ，8.
７９；Ｎ，4.６１。 【０１０３】カルボン酸４８ アセトン１５０ml中ケタール４７ 1.１７ｇ（3.７７ミ
リモル）の溶液へ、水１５０ml中ナトリウムペリオデー
ト6.０３ｇ（２8.１ミリモル、7.５当量）とカーボン上
５１％ルテニウム２酸化物１５０mgとの溶液を３等分し
て１−２時おきに添加した。最終添加ののち、この混合
物をさらに３０分間かきまぜてからイソプロパノールに
よって停止させ、シーライトを通して濾過し、濃縮させ
た。残渣をジクロメタンと１：１ １Ｎ亜硫酸ナトリウ
ム水溶液／１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液との間へ分配し
た。水性相をジクロロメタンによって洗浄し、合流させ
た有機相を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮さ
せて1.２１ｇ（９８％）の泡状物を収得した。Ｒf 0.１
５（7.５％メタノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12 ( br s, 1 H ) 、6.6
5( s, 1 H )、4.15−4.00( m, 5 H )、3.81( pent, J=
4.5 Hz, 1 H )、2.49−2.37( m, 2 H )、2.13−1.92(
m, 2 H )、1.76−1.68( m, 5 H )、1.60−1.22( m, 6 H
)、1.00−0.85(m, 1 H )。 【０１０４】アルコール４９ ＴＨＦ１８ml中酸４８ 1.２０ｇ（3.６７ミリモル）の
溶液へ０℃においてＴＨＦ中2.０Ｍのボロンメチルスル
フィド4.５８ml（9.１６ミリモル、2.５当量）を添加し
た。この反応混合体を室温において３時間かきまぜてか
らメタノールによって停止し、濃縮させた。残渣を酢酸
エチルへ溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によっ
て洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（３０×１５０mm
シリカゲル、１００％酢酸エチル）による精製を行っ
て、1.０９ｇ（９５％）の表題化合物を透明な油状物と
して収得した。Ｒf 0.３９（7.５％メタノール／ジクロ
ロメタン）；ＭＳ（ＦＡＢ）３１４（Ｍ＋１）、２５
２。 Ｃ16Ｈ27ＮＯ5 ・１／４Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，６
0.４５；Ｈ，8.７２；Ｎ，4.４１。元素分析値：Ｃ，６
0.５８；Ｈ，8.９４；Ｎ，4.４３。 【０１０５】アジド５０ ジクロロメタン２０ml中アルコール４９ 1.０９ｇ（3.
４５ミリモル）、トリエチルアミン４２４mg（0.５８m
l、4.１９ミリモル、1.２当量）、およびメタンスルホ
ニルクロライド４４０mg（0.３０ml、3.８４ミリモル、
1.１当量）の溶液を０℃において３０分間かきまぜた。
この反応混合体をつぎにジクロロメタン１００mlによっ
て稀釈し、５０mlづつの１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液お
よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮させて白色の結晶状
固形物とした。この物質をＤＭＦ５mlへ溶解させ、リチ
ウムアジド５１３mg（１0.５ミリモル、3.０当量）とと
もに室温におて一晩中かきまぜた。得られた溶液を５０
％酢酸エチル／ヘキサンによって稀釈し、２００mlづつ
の水および飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮して1.０９ｇ
（９２％）の白色固形物を収得し、さらに精製すること
なくこれを使用した。Ｒf 0.４４（５０％酢酸エチル／
ヘキサン）；ＭＳ（ＦＡＢ）３３９（Ｍ＋１）、３１
４。Ｃ16Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 としての計算値：Ｃ，５6.７９；
Ｈ，7.７４；Ｎ，１6.５６。元素分析値：Ｃ，５6.８
９；Ｈ，7.７９；Ｎ，１6.５９。 【０１０６】アミン５１ ３：２ジオキサン／水１５０ml中アジド５０ 1.０９ｇ
（3.２１ミリモル）と水酸化バリウム８水和物２ｇ（6.
４２ミリモル、２当量）との混合体を加温して一晩中還
流させた。この濁った溶液を冷却し、濾過し、濃縮させ
た。残渣を水１００ml中へ溶解させ１５０mlづつのジク
ロロメタンによって３回洗浄した。合流させた有機相を
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、濃縮させて９９２
mgの白色固形物を収得し、これをさらに精製することな
く使用した。Ｒf 0.２１（８０：５：0.５クロロホルム
／メタノール／水酸化アンモニウム）。 【０１０７】ベンジルエステル５２ ジクロロメタン６ml中アミン５１ ２０７mg（0.６６４
ミリモル）の溶液へ、０℃においてＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ
Ｂｎ）４４８mg（1.３３ミリモル、２当量）、ＨＯＢｔ
２０３mg（1.３３ミリモル、２当量）およびＥＤＣ２５
４mg（1.３３ミリモル、２当量）を添加した。この反応
混合体を室温にまで徐々に加温しながら一晩中かきまぜ
た。得られた溶液を酢酸エチル２００mlによって稀釈
し、５０mlづつの１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液、水、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液によって順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて
乾燥し、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィ（２
０×１５０mmシリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）による精製を行って３６３mg（８７％）の表題化合
物を収得した。Ｒf 0.２５（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；ＭＳ（ＦＡＢ）６３２（Ｍ＋１）、６０６。Ｃ32
Ｈ49Ｎ5 Ｏ8 としての計算値：Ｃ，６0.８４；Ｈ，7.８
２；Ｎ，１1.０６。元素分析値：Ｃ，６0.８１；Ｈ，8.
１０；Ｎ，１1.１４。 【０１０８】大環状体５３ メタノール４ml中ベンジルエステル５２ １３６mg（0.
２４５ミリモル）の溶液を2.８５Kg／cm2 （４０p.s.i)
の水素圧下１０％Ｐｄ／Ｃ２０mgによって一晩中かけて
処理した。この混合物をつぎに濾過し、濃縮させた。Ｔ
ＬＣ分析によって２種類の生成物の存在が示されたので
フラッシュクロマトグラフィ（２０×１００mmシリカゲ
ル、１００mlづつの１０％、３０％、１００％メタノー
ル／ジクロロメタン）による精製を行って４８mgの不純
物（Ｒf 0.８３（１：１：１：１酢酸エチル／酢酸／水
／ブタノール））および４９mgの脱保護化物質（Ｒf 0.
５４（１：１：１：１酢酸エチル／酢酸／水／ブタノー
ル）；ＭＳ（ＦＡＢ）５１６（Ｍ＋１）を収得した。Ｄ
ＰＰＡ５2.３mg（0.０４１ミリモル、2.０当量）および
トリエチルアミン１1.５mg（0.０１６ml、0.１１４ミリ
モル、1.２当量）を使用し、一般的方法（方法Ｂ）にし
たがってこの物質を多環化して、３2.５mg（総括収率３
０％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.３９（7.５％メ
タノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.19 −4.07 ( m, 2 H )
、 3.99 −3.88 ( m,4 H ) 、3.51 (br t, J =10 Hz,
1 H ) 、3.41（s, 1 H)、2.83 ( br m, 1 H )、2.48−
2.24（m, 2 H ) 、2.05−0.80（m, 19 H ) 、1.41（
s, 9 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）４９８（Ｍ＋１）、３９
８。 Ｃ25Ｈ43Ｎ3 Ｏ7 ・１／２Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，
５9.２７；Ｈ，8.７５；Ｎ，8.２９。元素分析値：Ｃ，
５9.６０；Ｈ，8.９１；Ｎ，8.３６。 【０１０９】大環状体５４ １：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中の大環状体
５３、３2.５mg（0.０６５３ミリモル）の溶液を室温に
おいて１５分間かきまぜた。この溶液を濃縮させ、テト
ラヒドロフランおよびトルエンとの共沸によって痕跡量
の酸を除去した。得られた油状物を真空下Ｐ2 Ｏ5 ／Ｋ
ＯＨ上に一晩おいて乾燥した。つぎにこれをジクロロメ
タン１mlへ溶解させ、一般的方法にしたがってトリエチ
ルアミン0.０１０ml（7.２７mg、0.０７１８ミリモル、
1.１当量）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ３4.７mg（0.１３１ミリモ
ル、2.０当量）、ＨＯＢｔ２0.０mg（0.１３１ミリモ
ル、2.０当量）、およびＥＤＣ２5.０mg（0.１３１ミリ
モル、2.０当量）によって処理した。フラッシュクロマ
トグラフィ（２０×１５０mmシリカゲル、2.５％メタノ
ール／ジクロロメタン１２５mlおよび５％メタノール／
ジクロロメタン２５０ml）による精製を行って３0.２mg
（７２％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.１９（５％
メタノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3)δ7.28−7.18 ( m, 5 H
) 、4.51 (dd, J=3.8,10.0 Hz, 1 H ) 、4.33 (dd, J=
4.5, 9.3 Hz, 1 H )、4.14 ( t, J= 7.0 Hz, 1H ) 4.04
−3.88 ( m, 3 HO )、4.00 ( s, 1 H ) 、3.54−3.44
( m, 1 H ) 、3.44 ( s, 1 H ) 、3.06 (dd, J=4.9, 1
3.7 Hz, 1 H )、2.89 ( m, 1 H ) 、2.75 (dd, J=9.7,
13.8 Hz, 1 H ) 、2.49−2.27 ( m, 2 H ）、2.18−2.
07 ( m,1 H ）、1.98−0.81( m, 18 H ) 、1.32 ( s, 9
H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）６４５（Ｍ＋１）、５８９、５
４５。 【０１１０】大環状体５５ ３：１酢酸／水中化合物５４ ２5.０mg（0.０３８９ミ
リモル）の溶液を８０℃において３時間加熱した。つぎ
にこれを冷却し、濃縮させた。得られたケトンを３：１
ＴＨＦ／水中へ溶解さ、ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト１2.７mg（0.０１３４ml、0.０５８１６ミリモル、1.
５当量および重炭酸ナトリウム7.２mg（0.０８５３ミリ
モル、2.２当量）によって処理した。この混合体を室温
において１時間かきまぜたのち、これを半飽和塩化ナト
リウム水溶液とジクロロメタンとの間へ分配した。水性
相をジクロロメタンによって数回洗浄し、合流させた有
機相を無水硫酸ナトリウム上にて乾燥し、濃縮させた。
フラッシュクロマトグラフィ（２０×１５０mmシリカゲ
ル、１２５mlづつの2.５％、５％、１０％メタノール／
ジクロロメタン）による精製を行って１3.２mg（５７
％）の表題化合物を収得した。Ｒf 0.２６（５％メタノ
ール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ7.30−7.17 ( m, 5 H )
、4.45−4.29 ( m, 3 H) 、4.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H
)、3.98−3.30 ( m, 1 H ) 、3.28−3.05 ( m, 2H )
、2.86−2.72 ( m, 3 H ) 、2.23−2.08 ( m, 3 H )
、1.89−0.87 ( m, 16H )、1.34( s, 9 H )；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）６０１（Ｍ＋１）、５０１。 【０１１１】大環状体５６ メタノール中に、8.３mg（0.０１４mmol)の５５を含む
溶液に2.６mg（0.069mmol、５当量）の水素化硼素ナト
リウムを加えた。この混合物を、室温で１時間攪拌した
後、エチレングリコールの数滴を添加して反応を止めた
後、濃縮した。残渣を５０mlの酢酸エチルに溶解し、0.
５規定の水酸化ナトリウム水溶液の１０mlで２回、及び
１０mlの飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル２０×１５０mm、2.５％、５％、7.５％の
メタノール／ジクロロメタン１５０ml）により、3.４mg
（４１％）の標記の化合物を得た：Ｒf 0.５４（１０％
メタノール／ジクロロメタン）；1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ7.30−7.18 ( m, 5 H )
、4.50( m, 1 H )、4.31(dd, J=4.9, 9.4 Hz, 1 H )、
4.16 (dd, J=4.1, 9.6 Hz, 1 H )、3.45 ( m, 1H ) 、
3.19−3.07 ( m, 2 H ) 、2.81 (dd, J=9.7, 13.3 Hz,
1 H ) 、2.39−2.12( m, 4 H )、1.95−0.83 ( m, 19 H
)、1.36 ( s, 9 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）６０３（Ｍ＋
１）、５０３。 Ｃ32Ｈ50Ｎ4 Ｏ7 ・Ｈ2 Ｏに対する分析の計算値：炭素
６1.９１；水素8.４４；窒素9.０３、測定値：炭素６2.
３１；水素8.４４；窒素8.７６。 本化合物の相対的な立体化学を証するために、次に（２
Ｓ、３Ｒ、４Ｓ）−７−アジド−２−ターシャリー−ブ
チルオキシカーボニルアミノ−１−シクロヘキシルヘプ
タン−３，４−ジオールから、大環状体５６を合成し
た。 【０１１２】図式６ 【化８７】 図式６続き 【化８８】【０１１３】セクションＤ；Ｄが−ＮＨＣＯ−、Ｗが−
ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、そしてＹが−ＯＣＯ−である式Ｉ
の大環状レニン阻害剤の調製 式７は、Ｄが−ＮＨＣＯ−、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、そしてＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの大環状ジオール
レニン阻害剤の調製について示す。大環状化合物７３
（以下参照）から、アミノ端末のＢｏｃ保護基の除去、
それにつぐ例えばカルボン酸成分（例：Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ）、酸クロライドあるいはスルホニルクロライド（Ｄ
あるいはＥ法）のようなアシル化剤を用い、得られたア
ミノ誘導体を結合させて、７４のような阻害剤を得る。 【０１１４】図式７ 【化８９】【０１１５】５−ヒドロキシペンタン酸ナトリウム６９ １規定の水酸化ナトリウム水溶液の８ml（8.０mmol、1.
０当量）中に、８００mg（8.０mmol）のδ−バレロラク
トンを懸濁させたものを、一夜６５℃に加温した。この
透明な溶液を冷却し、濃縮した。トルエンを添加し、得
られたスラリーを白色固形物が得られるまで濃縮した；
１Ｒ（ヌジョール マル）１５５０cm-1。 【０１１６】ベンジル５−ヒドロキシペンタン酸７０ ３mlのアセトン中に５６９mg（4.０６mmol）の５−ヒド
ロキシペンタン酸ナトリウムを懸濁させたものに、1.３
９ｇ（0.９７ml、8.１１mmol、２当量）の臭化ベンジル
と、６５mg（0.２０３mmol、0.０５当量）のテトラブチ
ルアンモニウムブロマイドを添加した。この混合物を、
２４時間４５℃に加温し、冷却後、濃縮した。この残渣
を２００mlの酢酸エチルに溶解し、５０mlの１規定の亜
硫酸水素ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水後、濃縮し1.４９ｇの淡黄色油状物を
得る。エムピーエルシー、ＭＰＬＣ（ロバーシー・カラ
ム（Lobar Ｃ）、４５％酢酸エチル／ヘキサン）による
精製の結果、６４１mg（７６％）の油状の標記化合物を
得た；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ7.38−7.26 ( m, 5 H )
、5.12( m, 2 H )、3.64( t, 2 H, J=6.3 Hz ) 、2.41
( t, 2 H, J=7.2 Hz ) 、1.80−1.71( m, 2 H )、1.64
−1.54 ( m, 3 H ) 。 【０１１７】ベンジルエステル７１ Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰＡアセトナイド３（３０２mg、0.
８８４mmol、1.０当量）と、２０８mg（0.９９８mmol、
1.１当量）のベンジル５−ヒドロキシル酸７０とを、２
５４mg（1.３３mmol、1.５当量）のイーデーシー（ＥＤ
Ｃ）及び４mlのジクロルメタン中の１１mg（0.０８８mm
ol、0.１当量）のＤＭＡＰを用い、ＥＤＣ／ＤＭＡＰに
よるエステル化の常法に従って、４時間で結合させた。
ＭＰＬＣ（ロバービー・カラム（Lobar Ｂ）、１５％酢
酸エチル／ヘキサン）による精製の結果、４６７mg（９
９％）の油状の標記化合物を得た；Ｒf 0.２５（１５％
酢酸エチル／ヘキサン）1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.37−7.26 ( m, 5 H ) 、
5.11 ( s, 2 H ) 、4.32( s,1 H )、4.3 −4.2 (br s,
1 H )、4.16 (br m, 2 H ) 、2.40 (br t, J=7.0 Hz, 2
H ) 、1.90 (br d, J=11.3 Hz, 1 H )、1.83−0.85 (
m, 16 H )、1.61( s, 3 H ) 、1.59 ( s, 1.5 H ) 、1.
56 ( s, 1.5 H ) 、1.47 ( s, 9 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）
５３２（Ｍ＋１）、４３２。 Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ30Ｈ45ＮＯ7 ：Ｃ，
６7.７７；Ｈ，8.５３；Ｎ，2.６３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，
６7.７９；Ｈ，8.７８；Ｎ，2.５９。 【０１１８】ジアミノプロピオン酸誘導体７２ １：１のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合液２ml
中に１００mg（0.１８９mmol）のベンジルエステル７１
を含む溶液を、０℃で１時間、及び室温で１時間攪拌し
た。溶液を濃縮し、痕跡量の酸はトルエンと共沸させて
除去した。得られた油状物を減圧下で５酸化リン／水酸
化カリウムを用い数時間脱水し、ついで、1.５mlのジク
ロルメタンに溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、８
0.２mg（0.２３７mmol、1.２５当量）のＮα−Ｂｏｃ、
Ｎβ−ＣｂZ ジアミノプロピオン酸、３6.１mgのＨＯＢ
ｔ（0.２３６mmol、1.２５当量）及び４5.３mg（0.２３
６mmol、1.２５当量）のＥＤＣで処理した。溶液を一
夜、室温まで徐々に加温して攪拌した後、２００mlの酢
酸エチルで稀釈し、ついで１規定の亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩化
ナトリウム飽和水溶液の各２０mlを用いて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水後濃縮した。ＭＰＬＣ（Lobar
Ｂ−カラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製
の結果、１０５mg（７８％）の標記化合物を得た； Ｒf 0.４７（５０％酢酸エチル／ヘキサン）1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.39−7.26 ( m, 10 H )、
6.5 (br s, 1 H )、5.62(br s, 1 H )、5.48( t, 1 H
)、5.13 ( m, 4 H ) 、4.38 ( m, 1 H ) 、4.20−4.06
( m, 4 H ) 、3.51−3.45 ( m, 2 H ) 、2.38 (br t,
2 H ) 、1.80−0.79( m, 26 H )；ＭＳ（ＦＡＢ）７１
２（Ｍ＋１）、６１２。 【０１１９】大環状体７３ ジアミノプロピオン酸誘導体７２（１０５mg、0.１４６
８mmol）を、一夜メタノール中で、水素１気圧のもと
で、１０％パラジウム／炭素を使用して脱保護したの
ち、Ｂ法に対する通常の方法にしたがって環化した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０×１５０mmシリカゲ
ル、５％メタノール／ジクロルメタン）による精製の結
果、１8.９mg（２７％）の標記化合物を得た； Ｒf 0.６７（１０％メタノール／ジクロルメタン）1 H NMR (300 MHz, CD3OD ）δ4.32−4.05 ( m, 5 H )
、3.55 (dd, 1 H ) 、3.25 (dd 1 H ) 、2.34−2.19
（m, 2 H ) 、1.94−0.76（m, 26 H ) ；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）４７０（Ｍ＋１）、４１４、３７０。 【０１２０】大環状体７４ ３％塩酸／メタノール（１９mlのメタノールに１mlの塩
化アセチルを加えて調製）中に１8.９mg（0.０４０２mm
ol）の大環状化合物７３を含む溶液を、１時間室温で攪
拌した後、濃縮した。得られた脱保護した大環状化合物
を、ＢｏｃＰｈｅ（２1.４mg、0.０８０５mmol、２当
量）に、１5.４mg（0.０８０５mmol、２当量）のＥＤ
Ｃ、１2.３mg（0.０８０５mmol、２当量）のＨＯＢｔ、
及び4.４８mg（0.００６２ml、0.０４４０mmol、1.１当
量）のトリエチルアミンを用いて、通常の方法（Ｄ法）
にしたがって結合させた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２０×１８０mmシリカゲル；２．５％及び５％メタ
ノール／ジクロルメタン）による精製の結果、２0.６mg
（８３％）の白色固体の標記化合物を得た； Ｒf 0.４３（５％メタノール／ジクロルメタン）1 H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 7.29 −7.18 ( m, 5 H )
、4.54 (dd, 1 H ) 、4.36−4.23（m, 4 H )、4.12 (d
d, 1 H ) 、33.58 (dd, 1 H )、3.37 (dd, 1 H) 、3.09
(dd, 1 H ) 、2.80 (dd 1 H ) 、2.35−2.21( m, 2 H
)、1.92−0.80( m, 26 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）６１７
（Ｍ＋１）、５１７。 【０１２１】セクションＥ；Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−
ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの
大環状レニン阻害剤の調製 式８は、Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの別の大環状レニン
阻害剤の調製について示す。大環状化合物８５（下記参
照）から、アミノ端末のボック（Ｂｏｃ）保護基を除去
し、ついで例えばカルボン酸成分（例：Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ）、酸クロライドあるいはスルホニルクロライド（Ｄ
あるいはＥ法）のようなアシル化剤を用い、得られたア
ミノ誘導体を結合させて、８６及び８７のような抑制剤
を得る。 【０１２２】図式８ 【化９０】 図式８続き 【化９１】【０１２３】２−ハイドロキシ−３−モルホリニルプロ
ピルアジド８１ ディーエムエフ（ＤＭＦ）中の、エポキサイド８０（１
4.３ｇ、0.１mol ）とリチウムアジド（１０ｇ、0.２０
４mol ）の混合物を４８時間攪拌した。この混合物を濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な
液体の８１、（１３ｇ、７０％）を得た。 Ｒf 0.３９（酢酸エチル）1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 952−3.875( m, 1 H )
、3.8 −3.65( m, 4 H )、3.412 (dd, J=12.75 Hz, 3.
91 Hz, 1 H ) 、3.2245 (dd, J=12.75 Hz, 5.53 Hz, 1
H )、2.685 −2.616 ( m, 2 H )、2.52−2.32( m, 4 H
)。 【０１２４】２−ハイドロキシ−３−モルホリニルプロ
ピルアミン８２ ８１（１１ｇ、５9.１４mmol）のメタノール溶液を、水
素圧４０プサイのもとで、２０分間炭素（２ｇ）上の２
０％水酸化パラジウムとともに振盪した。この混合物を
セライトを通して濾過し、濾過されたケーキを、水及び
ジクロルメタンで十分洗浄した。溶剤を減圧下で除去
し、淡黄色油状の８２（８ｇ、９３％）を得た；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.8−3.6( m, 4 H ) 、
3.42 ( m, 1 H ) 、2.8(br d, 1 H )、2.7 −2.55( m,
2 H )、2.55−2.2 ( m, 6 H )。 【０１２５】中間体８３ ジクロルメタン中の、Ｎ−ＣｂZ −Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ・
ＤＣＨＡ（１０ｇ、１9.３mmol）とヒドロキシルアミン
８２（4.６３ｇ、1.５当量）の混合物に、ＥＤＣ（7.４
ｇ、２当量）、ＨＢＴ（5.９２ｇ、２当量）及びトリエ
チルアミン（2.７ml １当量）を添加し、この反応混合
物を一夜攪拌した。この混合物を、重炭酸ナトリウム及
び塩化ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。有機相を無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シロップとなるま
で濃縮した。ジクロルメタンによる５％メタノール液を
用いて、このシロップのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーを行ないジアステレオマーの混合物としての８３
（6.５ｇ、７０％）を得た； Ｒf ＝0.５２（ジクロルメタン中に５％メタノール）1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.35−7.27 ( m, 5 H ) 、
6.43−6.3 (brs, 1 H )、5.7 −5.55 ( m, 1 H ) 、5.1
( s, 2 H )、4.3 −4.15 ( m, 1 H ) 、3.9 −3.75 (
m, 1 H ) 、3.75−3.6 ( m, 4 H ) 、3.6 −3.4 ( m,
6 H )、3.25−2.95 ( m, 2 H ) 、2.675 −2.525 ( m,
2 H )、2.5 −2.1 ( m ) 、2.05−1.75 (m ) 、1.75−
1.55 ( m )、1.459 ( s, 9 H )、1.35−1.125 ( m ) ；
ＭＳ（ＦＡＢ）４８０（Ｍ＋１）。 【０１２６】環化先駆物質８４ ４０mlのジクロルメタン中にＥＤＣ、（0.９ｇ、2.４５
当量）と、ＤＭＡＰ（0.３ｇ、1.２８当量）を含むもの
を用いて、グルタミン誘導体８３（0.９１５ｇ、1.９１
mmol）と、Ｂｏｃ−ノル−ＡＣＨＰＡアセトナイド３
（0.６５２ｇ、１当量）とを常法にしたがって、一夜か
けて結合させた。ＭＰＬＣ（Lober カラムＢ、ヘキサン
中に６６％の酢酸エチル）によって８４のジアステレオ
マー混合物を精製し、白色無定形の固体のジアステレオ
マー１（0.４２ｇ、２7.５％）及び無色シロップ状のジ
アステレオマー２（0.４２１ｇ、２7.５％）を得た； ジアステレオマー１：Ｒf ＝0.１９５（ヘキサン中に６
６％の酢酸エチル）、〔α〕D −１1.５°（Ｃ＝0.５７
５、クロロホルム）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.37−7.27 ( m, 5 H ) 、
6.6 (brs, 1 H ) 、5.5885 (dd, J=8.08Hz, 1 H ) 、5.
25−5.15 ( m, 1 H ) 、5.108( s, 2 H ) 、4.41(br s,
1 H )、4.215 −4.12 ( m, 1 H ) 、3.725 −3.525(
m, 4 H ) 、3.33−3.175( m, 1 H ) 、2.63−2.52 ( m,
2 H ) 、2.5 −2.4 ( m, 2 H )、2.4 −2.3 ( m, 2 H
)、2.3 −2.225 ( m, 2 H )、2.25−2.125 ( 1H )、1.
96−1.85 ( m, 2 H)、1.775 −1.6 ( 1M )、1.679( s
)、1.563( s )、1.473 ( s, 9 H )、1.457 ( s, 9 H
)、1.375 −1.1 ( m, 4 H )、1.1 −0.83( m, 2 H )；
ＭＳ（ＦＡＢ）８０３（Ｍ＋１）； ジアステレオマー２：Ｒf ＝0.１２２（ヘキサン中に６
６％の酢酸エチル）、〔α〕D −1.１°（Ｃ＝0.９、ク
ロロホルム）：ＭＳ（ＦＡＢ）８０３（Ｍ＋１）。 【０１２７】大環状体８５ ８４ のジアステレオマー１（0.１４５ｇ、0.１８０７mm
ol）の大環状化を上記の通常の方法（Ｃ法）にしたがっ
て行なった（この場合は、重炭酸ナトリウム及び塩化ナ
トリウムの飽和水溶液を用いる洗浄は省略した）。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０×１５０mmシリ
カゲル、酢酸エチル中にメタノール１０％を含む液２５
０ml、及びメタノール１６％液５００ml）による精製の
結果、白色固体状の大環状レニン阻害剤８５（６０mg、
６１％）を得た； Ｒf ＝0.４１（酢酸エチル中にメタノール１６％）1 H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD ）δ7.35（ s, 5 H )
、5.3 −5.18（ m, 1 H) 、5.089 (ABq, 2 H ) 、4.0
−3.83（m, 4 H ) 、3.8 −3.55（m, 4 H )、3.36（
s, 1 H ) 、3.05（ d, 1 H ) 、2.75（dd, 1 H )、2.6
5−2.0 ( m, 8 H )、1.95−0.8 ( m, 17 H ) ；ＭＳ
（ＦＡＢ）５８９（Ｍ＋１）。 【０１２８】大環状体８６ ８５ （３０mg、0.０５５mmol）のＮ−ＣｂZ 基を除き、
ついでＮＭＭ（7.２６μｌ、1.２当量）、ＥＤＣ（２9.
３mg、３当量）及びＨＢＴ（２3.４mg、３当量）を用い
て、Ｅ法にしたがってＢｏｃＰｈｅＯＨ（４0.６mg、３
当量）を結合させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液としてジクロルメタン中に２％から５％のメ
タノールを含むものを使用）を行って、白色固体状の環
状阻害剤８６（１２mg、３４％）を得た；1 H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD ）δ7.43−7.17（ m, 5
H ) 、5.2 （ m, 1 H) 、4.52−4.42（m, 1 H ) 、4.
42−4.28（m, 1 H )、4.25（ s, 1 H ) 、4.2( m ) 、
4.0 −3.6 ( m ) 、3.42( s ) 、3.38（ br s )、3.0
8（ dd, 1 H )、2.95−2.83（1 H ) 、2.75（ dd, 1 H
)、2.65−2.38( m ) 、2.38−2.25( m) 、2.225 −1.9
6( m ) 、1.95− 1.58 ( m ) 、1.58−1.46( m ) 、1.4
5−1.075( m )、1.2 ( s, 9 H) 、1.07−0.8 ( m ) ；
ＭＳ（ＦＡＢ）７０２（Ｍ＋１）。 【０１２９】大環状体８７ 大環状体８５（４９mg、0.０８３３mmol）を、ＴＨＦ−
酢酸エチル−メタノール（酢酸エチル及びメタノールの
各５mlを含む５０mlのＴＨＦ）中で、炭素上にパラジウ
ム１０％を含むもの（２０mg）と、一夜水素の存在下で
攪拌し、この反応混合物をセライトを通して濾過した。
この混合液を減圧下で濃縮し、トルエンと数回、共に蒸
発させて脱水し、さらに５酸化リン／水酸化カリウムを
用い、減圧下で８時間脱水した。脱水した物質を、０℃
でジクロルメタン中のＮＭＭ（１４μｌ、1.５当量）、
ＥＤＣ（３2.６mg、２当量）、ＨＢＴ（２６mg、２当
量）及び２−（Ｒ）−ターシャリー−ブチルスルホニル
メチル−３−フェニルプロピオン酸（３6.３mg、1.５当
量）と、ＴＨＦで処理し、２４時間で室温まで徐々に加
温した。溶剤を除去した後、濃縮した混合物を直接フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中に、メ
タノール１５％）にかけ、阻害剤８７（１２mg、２０
％）を得た：Ｒf ＝0.２６（酢酸エチル中にメタノール
１５％）1 H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD ）δ7.35−7.26（ m, 5
H ) 、5.33−5.22（ m, 1 H ) 、4.45（ br s ) 、4.3
3（ m, 1 H ) 、4.25（ s, 1 H ) 、3.875 −3.63（ m,
4 H ) 、3.5435 (dd, J=13.57 Hz, 9.66 Hz ) 、3.355
( d, 3 H ) 、3.3 −3.17（ m, 1 H ) 、3.17−3.2 （
m, 2 H ) 、2.911 (dd, J=13.51 Hz, 3 Hz, 1 H )、2.7
565 (dd, J=14.65 Hz, 9.39 Hz, 2 H )、2.65−2.42（
m, 4 H )、2.4 −2.2 ( m, 2 H )、2.15−1.55（ m, 4
H ) 、1.497 ( t, 2 H )、1.43−1.1 ( m )1.315( s, 9
H )、1.05−0.84（ m, 2 H ) ；ＭＳ（ＦＡＢ）７２１
（Ｍ＋１）。 【０１３０】セクションＦ；Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−
Ｏ−、Ｚが−ＯＨ、及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの大
環状レニン阻害剤の調製 式９は、Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−Ｏ−、Ｚが−ＯＨ、
及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの大環状レニン抑制剤の
調製について示す。保護されたヒドロキシアミド８９
の、シクロヘキシルアセトアルデヒドによるアルドール
縮合で、付加体９０が生じ、これをＮ−α−ＣｂZ −Ｇ
ｌｕ（δ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）を用いてエステル化し、エス
テル９１を得る。無水のテーエフエー、ＴＦＡで処理し
て９１のターシャリー−ブチルエステルを除去し、得ら
れたカルボン酸を任意の置換アミノアルコールと結合さ
せて、アミド９２を得る。キラル補助基を加水分解的に
除いた後、得られたヒドロキシ酸９３を、式に示される
ように環化し、大環状化合物９４を得る。９４からＣｂ
Z 保護基を除き、得られたアミノ中間体Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
と結合させ大環状体９５を得る。Ｂｏｃ−Ｐｈｅの代り
に他のアシル化剤の使用により、９５と類似の他の抑制
剤を得る。 【０１３１】図式９ 【化９２】 図式９続き 【化９３】【０１３２】セクションＧ；Ｄが−ＣＯＯ−、Ｗが−Ｏ
−、Ｚが−ＯＨ、及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの大環
状レニン阻害剤の調製 式１０は、Ｄが−ＣＯＯ−、Ｗが−Ｏ−、Ｚが−ＯＨ、
及びＹが−ＯＣＯ−である式Ｉの大環状レニン阻害剤の
調製について示す。無水ＴＦＡを処理して９１のターシ
ャリー−ブチルエステルを除き、得られたカルボン酸を
任意に置換されたジオールと結合させアミド９６を得
る。キラル補助基を加水分解的に除いた後、得られたヒ
ドロキシ酸９７を、式に示されるように環化し、大環状
化合物９８を得る。９８からＣｂZ 保護基を除き、得ら
れたアミノ中間体にＢｏｃ−Ｐｈｅを結合し、大環状阻
害剤９９を得る。Ｂｏｃ−Ｐｈｅの代りに他のアシル化
剤の使用により、９９と類似の他の抑制剤を得る。 【０１３３】図式１０ 【化９４】 図式１０続き 【化９５】【０１３４】セクションＨ；Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−
ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、Ｙが−ＯＣＯ−、及びＲ15がメチ
ルである式Ｉの大環状レニン阻害剤の調製 式１１は、Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、Ｙが−ＯＣＯ−、及びＲ15がメチルである式Ｉの大
環状レニン抑制剤の調製について示す。式に示される通
り、グルタミン酸誘導体１０５は、イミド１０２の不斉
アジド化、ついで保護基の処理によって調製される。イ
ミド１０２は無水グルタル酸１００から直接正反応によ
って得られる。グルタミン酸誘導体１０５の大環状化合
物１０８への変換は常法によって行なわれる。ＣｂZ 保
護基を除き、得られたアミンを常法にしたがって、カル
ボン酸あるいは酸クロライド、スルホニルクロライドな
どでアシル化し、１０９のような抑制剤を得る。Ｒ15が
メチル以外のアルキルである大環状抑制剤は、しかるべ
く置換されている無水グルタル酸から調製することがで
きる。 【０１３５】図式１１ 【化９６】 図式１１続き 【化９７】 図式１１続き 【化９８】 図式１１続き 【化９９】【０１３６】酸クロライド１０１ 5.０６ｇ（３9.５mmol) の無水グルタル酸１００と、4.
２７ｇ（4.０８ml、３9.５mmol、１当量）のベンジルア
ルコールの混合物を６０℃で１時間加熱する。５mlのト
ルエンを添加し、加熱を１時間継続する。この溶液を冷
却後、5.５１ｇ（3.７９mmol、1.１当量）の塩化オキザ
リルを加わえた。得られたオレンジ色の溶液を１夜攪拌
した後、濃縮し、精製せずに使用した。ＮＭＲは所期の
製品と一致した。 【０１３７】イミド１０２ ６０mlのＴＨＦ中に、6.３６ｇ（３5.９mmol）の（４
Ｓ）−４−フェニルメチル−２−オキザゾリジノンを含
む溶液に、−７８℃で２2.４ml（ヘキサン中、1.６Ｍ、
３5.９mmol、1.０当量）のｎ−ブチルリチウムを加え
た。得られたスラリーに酸クロライド１０１（３9.５mm
ol、1.１当量）を加えた。冷却浴を除き、透明な液体を
室温で１５分間攪拌し、ついで塩化アンモニウムの飽和
水溶液を添加して失活させた。揮発性成分を減圧で除去
し、水性の残渣はジクロルメタンを用いて２回抽出し
た。有機相をまとめ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮した。エムピ
ーエルシー、ＭＰＬＣ（Lobar Ｃシリカゲルカラム、２
５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製の結果、メチル
エピ異性体の混合物としての標記化合物の１3.６ｇ（９
６％）が得られた。Ｒf0.２２（２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）；ＭＳ（ＦＡＢ）３９６（Ｍ＋１）、３８０、
２８８，２６８。 【０１３８】アジド１０３ ６０mlのＴＨＦ中に、3.２１ｇ（8.１３mmol）のイミド
１０２を含む溶液に、−７８℃で１6.３ml（ＴＨＦ中0.
５Ｍ、8.１３mmol、1.０当量）のビス（トリメチルシリ
ル）アミドカリウム加えた。この溶液を３０分間攪拌し
た後、１５mlのＴＨＦ中に3.０２ｇ（9.７５mmol、1.２
当量）のトリジルアジドを含む溶液を、４分間以上かけ
て管を通して添加した。反応混合物を２分間攪拌し、つ
いで2.１４ml（３7.４mmol、4.６当量）の酢酸を加えた
失活させた。この混合物を、温水浴（３０℃）上で２時
間攪拌した後、揮発性成分を減圧で除去した。残渣を酢
酸エチルと塩化ナトリウムの飽和水溶液に分配した。有
機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水後濃縮した。ＭＰＬＣ（Lobar Ｃ
カラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製の結
果、１：１のジアステレオマーの混合物としての標記化
合物1.９８ｇ（５６％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４３７
（Ｍ＋１）、４１１、３９６。 【０１３９】エステル１０４ ９０mlの３：１のＴＨＦ／水の中に1.９８ｇ（4.５４mm
ol）のイミド１０３を含む溶液に、０℃で1.８２ml（１
8.２mmol、4.０当量）の３０％過酸化水素水、ついで３
８１mg（9.０８mnol、2.０当量）の水酸化リチウム−水
塩を加えた。１５分後、ＴＬＣ分析によって反応完了が
認められたので、2.５２ｇ（２0.０mmol、4.４当量）の
亜硫酸ナトリウムを含む３０mlの水及び重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液を添加して反応を停止させた。揮発性成
分を減圧で除き、水性の残渣をジクロロメタンで３回洗
浄し、オキサゾリジノンを除いた。水相は１規定の塩酸
で酸性とし、ジクロルメタンで３回抽出した。これらの
有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して透明な
油状物1.０７ｇを得る。この物質を３０mlのジクロルメ
タンに溶解し、ＥＤＣ／ＤＭＡＰのエステル化に対する
常法にしたがって、６８２mg（0.８３ml、5.７７mmol、
1.５当量）のトリエチルシリルエタノールを加えた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、油状の標記化合物を1.１８
ｇ（全体としての収率６９％）を得た。ＮＭＲは、所期
の化合物の偏左右異性体の１：１の混合物と一致した。 【０１４０】酸１０５ １６mlの３：１のメタノール／酢酸中に、1.１８ｇ（3.
１２mmol）のエステル１０４と２００mgの１０％パラジ
ウム／炭素を懸濁したものを、水素の４０ psiで５時間
処理し、触媒はセライトを通して濾過、除去した後、濾
液を濃縮し、５mlのＴＨＦに溶解し、９３１mg（3.７４
mmol、1.２当量）のＯ−ＣｂZ ヒドロキシスクシンイミ
ドで処理した。この混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（３０×１５０mmシ
リカゲル、５％メタノール／ジクロルメタン）による精
製の結果、1.１４ｇ（９２％）の標記化合物を得た。Ｎ
ＭＲは、所期の化合物のジアステレオマーの１：１の混
合物と一致した。 【０１４１】アルコール１０６ １５mlのジクロルメタン中に、1.１４ｇ（2.８８mmol）
の酸１０５と、５２７mg（0.５２ml、8.６３mmol、3.０
当量）のアミノエタノールを含む溶液を、６６０mg（4.
３１mmol、1.５当量）のＨＯＢｔと、８２７mg（4.３１
mmol）のＥＤＣで処理した。反応混合物を室温で一夜攪
拌した。ついで、得られた濁っている反応混合物を２５
０mlの酢酸エチルで稀釈し、水、１規定の酸性硫酸ナト
リウム水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、及び塩
化ナトリウムの飽和水溶液の各１００mlで順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（３０×１５０mmシリカゲル、７５
％酢酸エチル／ヘキサン）による精製の結果、８０５mg
（６４％）の標記化合物を得た。ＮＭＲは所期の物質の
偏左右異性体の１：１の混合物と一致した。 【０１４２】環化の先駆物質１０７ Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰＡアセトナイド（3.６８９mg、2.
０２mmol、1.１当量）を、１０mlのジクロルメタン中に
含まれる５２７mg（2.７５mmol、1.５当量）のＥＤＣ
と、２２mg（0.１８３mmol、0.１当量）のＤＭＡＰを用
い、ＥＤＣ／ＤＭＡＰのエステル化に対する常法にした
がって、１時間で８０５mg（1.８４mmol、1.０当量）の
アルコール１０６と結合させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（４０×１５０mmシリカゲル、１５％酢酸エチ
ル／クロロホルム）、ついでＭＰＬＣ（Lobar Ｂのカラ
ムを直列で２本、１５％酢酸エチル／クロロホルム）に
よる精製の結果、先に溶離される化合物のジアステレオ
マー１の７２５mg（５２％）と、おくれて溶離される化
合物のジアステレオマー２の５０５mg（３６％）とを得
た。ＮＭＲは所期の物質と一致した。ジアステレオマー
１に対しては、ＭＳ（ＦＡＢ）７８４（Ｍ＋Ｎａ）、７
６２（Ｍ＋１）、６６２であり、Ｃ39Ｈ63Ｎ3Ｏ10Ｓｉ
に対応する分析の計算値は、炭素６1.４７；水素8.３
３；窒素5.５１であり、測定値は炭素６1.３３；水素8.
４２；窒素5.２９であった。ジアステレオマー２に対し
ては、ＭＳ（ＦＡＢ）７６２（Ｍ＋１）、６６２であ
り、Ｃ39Ｈ63Ｎ3 Ｏ10Ｓｉに対応する分析の計算値は、
炭素６1.４７；水素8.３３；窒素5.５１であり、測定値
は炭素６1.６８；水素8.５７；窒素5.１４であった。 【０１４３】大環状化合物１０８ 大環状化、それにつづく脱保護及びボックピーエィチイ
ー、ＢｏｃＰｈｅとの結合に対する下記の工程は、偏左
右異性体２についての説明である。２８０mg（0.３６７
mmol）の化合物１０７の大環状化は、上記した一般的な
方法（Ａ法）で実施した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２０×１５０mmシリカゲル、2.５、５、7.５％メタ
ノール／ジクロルメタン）による精製の結果、１１５mg
（６２％）の標記の化合物を得た。ＮＭＲは所期の物質
と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）５０４（Ｍ＋１）Ｃ26Ｈ37
Ｎ3 Ｏ7 ３／４Ｈ2 Ｏに対応する分析の計算値は、炭素
６0.３９；水素7.５９；窒素8.１３であり、測定値は炭
素６0.１６；水素7.４４；窒素8.１２であった。 【０１４４】大環状化合物１０９ メタノール中に４3.３mg（0.０７０２mmol）の大環状化
合物１０８を含む溶液を脱保護し、ついで通常の方法
（Ａ法）にしたがって、５5.９mg（0.２１１mmol、3.０
当量）のＢｏｃＰｈｅ、３2.３mg（0.２１１mmol ３当
量）のＨＯＢｔ、及び４0.４mg（0.２１１mmol、３当
量）のＥＤＣで処理した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（２０×１５０mmシリカゲル；2.５及５％メタノール
／ジクロルメタン）による精製の結果、３0.７mg（７１
％）の標記化合物を得た。ＮＭＲは所期の物質と一致し
た。ＭＳ（ＦＡＢ）６１７（Ｍ＋１）、５６１、５１
７。Ｃ32Ｈ48Ｎ4 Ｏ8 Ｈ2 Ｏに対する分析の計算値は、
炭素６0.５５；水素7.９４；窒素8.８３であり、測定値
は炭素６0.２９；水素8.０３；窒素8.６１であった。 【０１４５】セクションＪ；Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−
ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、Ｙが−ＯＣＯ、−及びＡ−ＢがＮ
−カルボキシアルキル誘導体である式Ｉの大環状レニン
阻害剤の調製 式１２は、Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、Ｙが−ＯＣＯ−、及びＡ−ＢがＮ−カルボキシルア
ルキル誘導体である式Ｉの大環状レニン阻害剤の調製に
ついて示す。式１２に示されるように、大環状化合物８
５のＣｂZ 基を除き、得られたアミンを２−ケトエステ
ルを用いて還元的にアルキル化し、エステル１１０のよ
うな化合物を得る。ベンジルエステルの水素化分解の
後、通常のカップリング条件で、アミンと結合させ、大
環状化合物１１１のようなアミドを得る。 【０１４６】図式１２ 【化１００】【０１４７】セクションＫ；Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−
ＮＨ、Ｚが−ＯＨ、Ｙが−ＯＣＯ、−及びＡ−Ｂがカル
ボキシアルコキシ誘導体である式Ｉの大環状レニン阻害
剤の調製 式１３は、Ｄが−ＣＯＮＨ−、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、Ｙが−ＯＣＯ−、及びＡ−Ｂがカルボキシアルコキ
シ誘導体である式Ｉの大環状レニン阻害剤の調製法につ
いて示す。式１３に示すように、酸１１４（示されるよ
うに、Ｄ−グルタミン酸誘導体１１２から調製される）
を、アミノアルコール８２と結合させて、アルコール１
１５を得る。ノルエイシーエイチピーエイボック、ｎｏ
ｒＡＣＨＰＡ Ｂｏｃアセトナイド３に１１５を結合さ
せ、大環状化合物の先駆物質１１６を得る。この化合物
を酸と処理し、得られるアミノ酸を環化して、大環状化
合物１１７を得る。ベンジルブロッキング基を除き、つ
いで通常の条件でアミンと結合させて、１１８のような
大環状化合物を得る。 【０１４８】図式１３ 【化１０１】【０１４９】セクションＬ；Ｄが−Ｓ−、あるいは−Ｓ
Ｏ、あるいは−ＳＯ2 であり、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、及びＹが−ＯＣＯである式Ｉの大環状レニン阻害剤
の調製 図式１４は、Ｄが−Ｓ−、あるいは−ＳＯ、あるいは−
ＳＯ2 であり、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、Ｙが−ＯＣ
Ｏである式Ｉの大環状レニン阻害剤の調製について示
す。式１４に示されるように、Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰＡ
アセトナイドは、ジョージドでアルキル化され、ヨード
−エステル１１９を得る。１１９をＬ−システィンと結
合させ、ついでＣｂZ でアミノ酸を保護し、大環状化合
物の先駆物質１２１を得る。この化合物を酸で処理し、
得られたアミノ酸を環化して大環状化合物１２２を得
る。ベンジルブロッキング基を除き、ついで通常の条件
下で、カルボン酸あるいは酸クロライド、あるいはスル
ホニルクロライドを用いて結合せ１２３のような大環状
化合物を得る。硫化物のスルホキシドへの（過臭素酸ナ
トリウムを用いて）、あるいはスルホンへの（オキソン
を用いて）酸化によって、１２４及び１２５のような化
合物を得る。 【０１５０】図式１４ 【化１０２】 図式１４続き 【化１０３】 【０１５１】ヨードエステル１１９ ２０mgのＤＭＦ中に、Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰＡアセトナ
イド（３、1.９５ｇ、5.７mmol）、１，４−ジヨードブ
タン（６ml、８当量）、炭酸カリウム（1.６ｇ、２当
量）を含む懸濁液を室温で３時間攪拌した。反応混合物
を冷水中に注ぎ、酢酸エチルとヘキサンの混合液（１：
１）を用いて２回抽出した。抽出液をまとめ、塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン
中に酢酸エチルを０〜１０％の勾配で含有する溶剤を用
いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製の結果、放置すると固化する無色の油状の標記化
合物2.８１ｇ（９４％）を得た：Ｒf は0.３７（ヘキサ
ン中１０％の酢酸エチル）：ＭＳ（ＦＡＢ）５２４（Ｍ
＋１）４２４であった。 【０１５２】カルボン酸１２１ １１９（1.３５ｇ、2.５８mmol）と、Ｌ−システィン
（３７６mg、1.２当量）を含む、水とエタノール（１：
１、２０ml）による溶液に、Ａｒのもとで、ジイソプロ
ピルエチルアミン（1.８ml、４当量）を加えた。反応混
合物を室温で１日間攪拌し、溶剤を留去し、粗製のアミ
ノ酸１２０（3.８８ｇ）を得、これはさらに精製せずに
使用した。１，４−ジオキサンと水（１：１、１００m
l）中に、粗製の１２０（1.９４ｇ）と重炭酸ナトリウ
ム（1.０８ｇ、１０当量）を含む溶液に、ベンジルクロ
ロホーメート（0.１９ml、１当量）を滴下した。反応は
２時間で完了した。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、
酢酸エチルを用いて抽出した（３回）。抽出液をまと
め、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ジクロルメ
タン中に０〜１０％のメタノールを勾配させる溶剤系を
用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって、６１７mg（７３％）の標記化合物を得た；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）６８９（Ｍ＋Ｋ）、６５１（Ｍ＋１）、５
５１、４８１。 【０１５３】大環状化合物１２２ 化合物１２１（６１７mg、0.９５mmol）をティーエフエ
イ、ＴＦＡ（５ml）と１時間反応させた。混合物を濃縮
し、痕跡量の酸をティーエイチエフ、ＴＨＦとトルエン
との共沸により除去した。得られた油状物を、ジクロル
メタン中に５〜２０％のメタノールを含む勾配溶剤を用
いて溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、７１４mgの脱保護した化合物を得た。脱保護
した化合物（４１６mg）を、通常のＣ法にしたがって環
化した。ヘキサン中に４０％の酢酸エチルを含むもので
溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記
の化合物（９７mg、すべてに対し３４％）を得た；Ｒf
は0.５６（ヘキサン中、酢酸エチル６０％）であった。
ＭＳ（ＦＡＢ）４９３（Ｍ＋１）。 【０１５４】大環状化合物１２３ 通常の工程のＥ法で記載されている工程にしたがって、
化合物１２２を脱保護し、２−ベンジル−３−（ターシ
ャリー−ブチルスルホニル）プロピオン酸でアシル化
し、６１％の収率で標記化合物を得た；Ｒf は0.３７
（ヘキサン中、酢酸エチル６０％）であり、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）６２５（Ｍ＋１）であった。 【０１５５】スルホン１２５ メタノール（２ml）中に、１２３（4.０mg、0.００６４
mmol）を含む溶液に、０℃で、水（２ml）にオキソン
（３０mg、７当量）を含む溶液を加えた。反応混合物を
室温で３時間攪拌し、塩水と酢酸エチルに分配した。有
機相を分離し、脱水後、蒸発させた。ヘキサン中に５０
〜９０％の酢酸エチルを含む勾配溶剤を用いて溶離す
る。シリカゲルカラム精製によって、4.０mg（９５％）
を得た。Ｒfは0.６７（酢酸エチル）でり、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）６５７（Ｍ＋１）であった。 【０１５６】図式１５ 【化１０４】 図式１５続き 【化１０５】 図式１５続き 【化１０６】 図式１５続き 【化１０７】【０１５７】セクションＭ；Ｄが−Ｓ−、あるいは−Ｓ
Ｏ、あるいは−ＳＯ2 であり、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−Ｏ
Ｈ、及びＹが−ＯＣＯである式Ｉの大環状レニン阻害剤
の調製 図式１５は、Ｄが−Ｓ−、あるいは−ＳＯ、あるいは−
ＳＯ2 であり、Ｗが−ＮＨ−、Ｚが−ＯＨ、Ｙが−ＯＣ
Ｏである式Ｉの大環状レニン阻害剤の調製について示
す。図式１５に示されるように、Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰ
Ａアセトナイドをアルコール１２８と結合させてエステ
ルとし、これをピリジニウムヒドロフロリドで処理して
アルコール１２９を得る。このアルコールをメシレート
に変え、ついでＬ−システィンジエチルボラン（１３
０）のアニオンと反応させて化合物１３１を得る。この
ボラン複合体を脱保護し、ついで得られたアミノ酸をＣ
ｂZ で再保護して大環状化合物の先駆物質１３２を得
る。この化合物を酸で処理し、得られたアミノ酸を環化
して大環状化合物１３３を得る。ベンジルブロッキング
基を除去してＴＦＡアミン塩とし、ついで通常の条件下
にカルボン酸あるいは酸クロライド、あるいはスルホニ
ルクロライドと結合させて、大環状化合物１３４、１３
６、１３８、１４０を得る。硫化物は（過ヨウ素酸ナト
リウムを用いて）スルホキシド、あるいは（オキソンを
用いて）スルホンに酸化することができる。 【０１５８】エポキシド１２７：ジクロロメタン（２０
０ｍｌ）中４−ペンテン−１−オール（２５ｇ，０．２
９モル）、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．３２モル）、トリエチ
ルアミン（６１ｍｌ，０．４４モル）およびＤＭＡＰ
（１００ｍｇ）の溶液を室温にて２時間攪拌した。反応
混合物を蒸発処理してジクロロメタンの大部分を除去
し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発処理して明黄色の油状物を得た。
これをさらに精製することなく用いた。ジクロロメタン
（６００ｍｌ）中上記シリルエーテルと重炭酸ナトリウ
ム（１０ｇ）の強攪拌懸濁液にＭＣＰＢＡ（５５％，１
０９ｇ，０．３５モル）を５回に分けて２０分で加え
た。混合物を室温で５時間攪拌し、ついで濾過した。濾
液を濃縮し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製してエポキシド１２
７（４５ｇ，７０％）を得た。 【０１５９】アミノアルコール１２８：エーテル（２０
０ｍｌ）中エポキシド１２７（４５ｇ，０．２１モ
ル）、モルホリン（２５ｍｌ，０．２９モル）および天
然アルミナ（５０％）の懸濁液を室温で５日間攪拌し
た。反応混合物を濾過してアルミナを除去し、濾液を濃
縮した。汗とアセトン／ヘキサン（１：４）で溶離する
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでラセミアル
コール１２８（５５ｇ，８７％）を得た。火炎乾燥した
フラスコ中にラセミアルコール（１２．１２ｇ，４０ミ
リモル）およびＬ−酒石酸（＋）−ジイソプロピル（１
１．３４ｇ，４８．４ミリモル）を入れておき、これに
アルゴン雰囲気下でジクロロメタン４００ｍｌを加え
た。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５ｍｌ，８４
ミリモル）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌し
た。混合物を−２０℃に冷却し、これにｔ−ブチルヒド
ロペルオキシド（２，２，４−トリメチルペンタン８ｍ
ｌ中３Ｍ溶液，２４ミリモル）を３０分間で滴下し，−
２０℃でさらに２時間攪拌した。水（１６ｍｌ）を加え
て反応を止め、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液
（２０ｍｌ）およびエーテル（４００ｍｌ）を加えて一
晩攪拌し、このチタン錯体を壊した。生成した乳濁液を
セライトで濾過し、有機層を分離し、水層は酢酸エチル
で抽出した（２回）。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。アセトン／ヘキサン（４：１）で溶離す
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより
（Ｒ）−アルコール１２８に富む鏡像体混合物４．２ｇ
（３５％）を得た。 【０１６０】アルコール１２９：Ｂｏｃ−ノルＡＣＨＰ
Ａアセトニド（３．８０ｇ，２５．５ミリモル）の溶液
にジクロロメタン（１００ｍｌ）中アルコール１２８
（９．０ｇ，２９．７ミリモル）およびＤＭＡＰ（１４
３ｍｇ）を４回に分けて加えた。混合物を室温にて３時
間攪拌し、蒸発処理して容量を小さくし、薄い塩化ナト
リウム溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発処理した。
ヘキサン中０−１５％酢酸エチル溶媒勾配で溶離するシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目
的化合物９．２ｇ（６３％）を無色の油状物として得
た。油状物をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、こ
れにフッ化水素ピリジン３滴を加えた。混合物を一晩攪
拌し、蒸発処理した。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリ
ウム洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
より、標記化合物１２９（７．０８ｇ，５９％，２段）
を得た。 【０１６１】ボラン複合体１３１：ジクロロメタン（１
００ｍｌ）中アルコール１２９（７．０８ｇ，１３．８
ミリモル）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ，２
７．６モル）の溶液にメシルクロリド（１．３ｍｌ，１
６．６ミリモル）を０℃にてゆっくり加えた。反応混合
物を１５分間攪拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウムに注
ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、シ
ョートシリカゲルカラムにすばやく通し、酢酸エチルで
洗浄した。蒸発処理によりメシレートを黄色油状物とし
て得、２０分間高真空に引いて、これをさらに精製する
ことなく用いた。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中システインジエ
チルボラン複合体（４．０ｇ，２１ミリモル）の溶液に
ＬＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ，１８ｍｌ，１８ミリモ
ル）を−７８℃にてゆっくり加え、さらにＴＨＦ（４０
ｍｌ）中の上記メシレートを加えた。反応混合物を室温
までゆっくりと昇温させ、一晩攪拌した。この反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発処理した。ヘキサン中４０−１００％酢酸
エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより標記化合物（６ｇ，６４％）を得
た。 【０１６２】カルボン酸１３２：メタノール（１００ｍ
ｌ）中ボラン複合体１３１（２．９ｇ，４．２ミリモ
ル）および重炭酸ナトリウム（１．６ｇ）の懸濁液を２
０分間還流加熱した。溶媒メタノールを減圧で除去し、
残渣を水−ＴＨＦ−ジオキサン（１：１：１）の混合溶
媒６０ｍｌに溶解した。攪拌しながら、ベンジルクロロ
ホルメート（０．７２ｍｌ，５ミリモル）を滴下した。
反応は２０分で完結した。溶液を塩化ナトリウムで飽和
させ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発処理した。酢酸エチル
中０−１０％メタノールの溶媒勾配を用いるシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標記化合
物（２．２ｇ，６９％）を得た。 【０１６３】大環状物１３３：化合物１３２（１．０５
ｇ，１．４ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍｌ）で１時間処
理した。混合物を濃縮し、微量の酸をＴＨＦおよびトル
エンで共沸除去した（５回）。脱保護した化合物（４１
６ｍｇ）を一般的手法Ｃにしたがって環化した。酢酸エ
チル中５％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより標記化合物（３２１ｍｇ，３８％）を得
た。 【０１６４】大環状物１３４：一般的手法Ｅに記載した
手順にしたがい、化合物１３３を脱保護し、２−ベンジ
ル−３−（ｔ−ブチルスルホリル）プロピオン酸でアシ
ル化して標記化合物を６１％の収率で得た。酸１３５で
アシル化すると大環状物１３６が５０％の収率で得られ
た。酸１３７でアシル化すると大環状物１３８が７２％
の収率で得られた。酸１３９でアシル化すると大環状物
１４０が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＢＬ 7252−4Ｃ 31/445 ＡＥＨ 7252−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ 31/535 ＡＤＹ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 225/02 267/00 273/01 273/02 281/00 9284−4Ｃ 285/00 9284−4Ｃ 291/02 9284−4Ｃ 313/00 7729−4Ｃ 321/00 323/00 327/00 327/02 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 411/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 419/12 9051−4Ｃ 453/02 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090 (72)発明者 ウイリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07665 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 ウイリアム エッチ．パーソンズ アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，オリヴァー ストリート 2171 (72)発明者 トマス エー．ハルグレン アメリカ合衆国，07043 ニュージャーシ ィ，アッパー モンクレアー，ハイランド アヴェニュー 566 (72)発明者 アン イー．ウェーバー アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，ダンカン ド ライヴ 1974 (72)発明者 リフ ヤング アメリカ合衆国，07095 ニュージャーシ ィ，ウッドブリッジ，プラザ ドライヴ 2310

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 構造式： 【化１】 〔式中：Ａは、水素、Het（Het は１個〜２個の窒素原
    子（四級化されていても、あるいはＮ−オキシドの形で
    もよい。）を含む飽和又は不飽和の５〜７員の単環又は
    ７〜１０員の二環であり；Het はベンゾ縮合していても
    よく；Het はＯ又はＳからなる群から選択される１個の
    環原子をスルフィド、スルホキシド又はスルホンの形で
    更に含んでいてもよく；Het は任意に−OH、C1〜C4−ア
    ルキル、−CF3 、−CN、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
    アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、ハロ、−NH2 モノ−
    又はジ−（C1〜C4−アルキル）アミノ、−CO2H、−CO2
    −C1〜C4−アルキル、−CONR2aR2b 、−SO3H、C1〜C4−
    アルキル−CO−、アリール（アリールは置換されないか
    又はモノ−、ジ−又はトリ置換されたフェニル又はナフ
    チルであり、置換基はC1〜C8−アルキル、アミノ、フェ
    ニル−C1〜C4−アルキル、モノ−又はジ−C1〜C4−アル
    キルアミノ、アミノ−C1〜C4−アルキル、モノ−又はジ
    −C1〜C4−アルキル−アミノ−C1〜C4−アルキル、グア
    ニジル、グアニジル−C1〜C4−アルキル、−OH、C1〜C4
    −アルコキシ、−CONR2aR2b 、−CO2H、−CO2 −C1〜C4
    −アルキル、−CF3、ハロ、C1〜C4−アルキル−CO−、C
    1〜C4−アルキル−CONH−、トリ−（C1〜C4−アルキ
    ル）Ｎ+ Ｘ- であり、Ｘ- は負電荷の１価のイオン例え
    ば塩素、臭素、硝酸、過塩素酸、安息香酸、マレイン
    酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、
    半酒石酸及び酢酸からなる群から選択される対イオンで
    ある）及びモノー又はジ置換C1〜C4−アルキル（置換基
    は独立して−CO2H、−CO2 −C1〜C5−アルキル、C1〜C5
    −アルキル−CONH−、−OH、−SO3H、C1〜C4−アルキル
    −SO2 −、C1〜C4−アルキル−SO−、−SO2NHCO −C1〜
    C4−アルキル、C1〜C5−アルキル−OCONH −及び上で定
    義したアリールからなる群から選択される）からなる群
    から独立して選択される１又は２個のHet 置換基で置換
    されることができ；Het 内の１個又は両方のＮが四級化
    される場合には、各窒素原子は−C1〜C4−アルキル、−
    CF3 、アリール及びモノー又はジ置換C1〜C4−アルキル
    からなる群から選択される上で挙げたHet 置換基で四級
    化されることができ、対応する対イオンは上で定義した
    Ｘ- であり；Het は上のHet 置換基の代わりにＮ原子と
    第四級スピロ環状環を形成する−（CH2)q −及び−(C
    H2)2O(CH2)2 −からなる群から選択されるHet 置換基を
    有することができｑは３〜６であり対イオンは上で定義
    したＸ- であり；Het は上で挙げたものから選択される
    １個のHet 置換基でまたC1〜C2−アルキル置換基及びHe
    t −C1〜C4−アルキル（Het は任意に置換されない上で
    定義した通りであり、アルキル基は任意にヒドロキシ
    ル、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−アルキル、−SO3H及びア
    リールからなる群から独立して選択される１又は２個の
    置換基で置換されアリールは上で定義した通りである）
    からなる群から選択される４個までのHet 置換基で両方
    とも置換されることができる。）、 アリール （アリールは上で定義されている。）、 R2CO− （R2は置換されないか又はモノー又はジ置換されたC1〜
    C4−アルキルであり、置換基はC1〜C4−アルキル、−SO
    3H、アリール又はアリール−CO−（アリールは上で定義
    した通りである）、Het 又はHet −CO−（Het は上で定
    義した通りである）、 R2aO −、 R2aOCO −、 R2a R2b
    N −、 R2a R2bNCO −、 R2a R2bNCONH−、 R2a R2bNSO
    2、(R2a O)(R2b O)PO−、 R2cS −、 R2cSO−、 R2cSO
    2 −、 R2CCONH−、R2c OCONH −、及び−N(R17R18R19)
    + Ｘ- (R2a及びR2b は独立して水素、C1〜C4−アルキ
    ル、上で定義したアリール又は上で定義したHet であ
    り、 R2cはC1〜C4−アルキル、上で定義したアリール又
    は上で定義したHet であり、R1 9 はC1〜C4−アルキルで
    あり、R17 及びR18 は独立して上で定義したアリール、
    上で定義したHet 又は上で定義したアリール、上で定義
    したHet −OH、−NH2 、−NH−C1〜C4−アルキル、−N
    (C1〜C4−アルキル)2、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−アル
    キル、−SO3H、−CO−NH−SO2 −C1〜C4−アルキル又は
    −CO−NH−SO2 −アリールからなる群から選択される置
    換基で任意に置換されたC1〜C4−アルキルであり、Ｘ-
    は上で定義した通りである）からなる群から選択され
    る。）、 R2−(R2 は上で定義した通りである。）、 R2OCO −(R2 は上で定義した通りである。）、 R2SO2 −(R2 は上で定義した通りである。）、 アリール−CO−（アリールは上で定義した通りであ
    る。）、 Het −CO−（Het は上で定義した通りである。）、 R2a R2b N −CO−(R2a及び R2bは上で定義した通りであ
    る。）、 R2e(CH2)2 -N(R2a)-CO-（R2aは上で定義した通りであ
    り、R2e はHet-CO- 又はHet-SO2-であって、ここにHet
    は上で定義した通りである。）、 R2a R2b N −SO2 −(R2a及び R2bは上で定義した通りで
    ある。）、又は C1〜C4−アルキル−（OCH2CH2)x OCO −（ｘは１〜３で
    ある）である。Ｂは、CH2-CH[(CH2)rR3]CON(R11)- 、 −Ｎ(A1) CH 〔 ( CH2) r R3〕CO−Ｎ(R11) −、 −Ｏ−CH〔( CH2)r R3〕CO−Ｎ(R11) −、 −Ｎ(A1)CH〔( CH2)r R3〕−CO−Ｏ−、 −Ｏ−CH〔( CH2)r R3〕CO−Ｏ−、又は −Ｎ(A1)CH〔( CH2)r R3〕CH(OH)CH2 −（ｒは０〜２で
    あり、A1は水素又はC1〜C4−アルキルであり、R3は水
    素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、上で
    定義したアリール、上で定義したHet 又は４−（モルホ
    リン−４−イル）エトキシフェニルであり、R11 は水素
    又はC1〜C4−アルキルである。）である。あるいはＡと
    Ｂは一緒になって、 Ｇ−CH2CH 〔( CH2)r R3〕−Ｑ−N (R11) −、 Ｇ−CH2CH 〔( CH2)r R3〕−CO−Ｏ−、 Het −S(O)m −CH〔( CH2)r R3〕CON (R11) − （ｒ、R3、R11 及びHet は上で定義した通りであり、Ｑ
    は−CO−又は−SO2 −である。）、 R2d CON(R11)−、 R2d OCON(R11) −、 R2d SO2N(R11) −、 R2d −CO−Ｏ− （R2d は上で定義したHet 、上で定義したアリール又は
    各々上で定義したHet、Het −Ｏ−、アリール又はアリ
    ール−Ｏ−で置換されたC1〜C4−アルキル又はC2〜C4−
    アルケニルである。）、 【化２】 （ｖは１〜３であり、ｗは１又は２であり、R3及びｒは
    上で定義した通りであり、R27 は水素、C1〜C4−アルキ
    ル又はＡ−N(H)−であり、Ａは独立して上で定義したＡ
    の定義から選択され、R26 はC1〜C4−アルキル、アミ
    ノ、モノー又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、−OH、C1
    〜C4−アルコキシ、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−アルキ
    ル、−CONR2aR2b −CF3 、ハロ、−NHCO−Ｏ−C1〜C4−
    アルキル、N(C1〜C4−アルキル) CO−Ｏ−C1〜C4−アル
    キル、−NHCO−C1〜C4−アルキル又は−N(C1〜C4−アル
    キル) CO−C1〜C4−アルキルである。）であってもよ
    い。Ｇは、R20 −S(O)m −（ｍは０〜２であり、 R20は
    C3〜C7−シクロアルキル、上で定義したアリール、上で
    定義したHet 又はC1〜C4−アルコキシ、−OH、−CO2H、
    −CO2 −C1〜C4−アルキル、−NH2 、−NH（C1〜C4−ア
    ルキル）、−N(C1〜C4−アルキル) 2 及び（C1〜C5−ア
    ルキル) CO−Ｏ−からなる群から選択される１又は２個
    の置換基で置換されていてもよいC1〜C6−アルキルであ
    る。）、 R17 R18 NSO2−（R17 及び R18は上で定義した通りであ
    る。）、 R2e(CH2)r-N(R2a)-SO2（ｒ、R2a およびR2e は上で定義
    した通りである。）、 R2e(CH2)r-N(R2a)-CO （ｒ、R2a およびR2e は上で定義
    した通りである。）、 R20CO− （R20 は上で定義した通りである。）、 R20OCO−（R20 は上で定義した通りである。）、又は −CH(OH)CH2Het（Het は上で定義されている。）であ
    る。ＡとＢは一緒になって、Ｊ−CH〔( CH2)r −R3〕−
    Ｋ−であることができる。Ｋは、−CH2 −、 −CH(OH)−、 −CO−、 −NH−、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −SO−、 −SO2 −、 −NO−、又は −P(O)O −である。Ｊは 、R28−CO−（CH2)d （ｄは０
    〜４であり、 R28は−OH、−Ｏ−C1〜C6−アルキル、−
    NR18R18 、又はHet である。）、 R29−SO2−（ R29は−C1〜C4−アルキル、アリール、又
    はHet である。）、 R30（R30はアリール、Het 、又はアリール、Het 、−CO
    2H、−CO2 −C1〜C4−アルキル、−SO2 −C1〜C4−アル
    キル、−SO2Ar 若しくは−SO2Hetで任意に置換された−
    C1〜C4−アルキルである）、 又は R30−NH−CO−（R30 は上で定義した通りである）であ
    る。R1は、C1〜C4−アルキル、 上で定義したアリール、 置換されないか又はジ−若しくはトリ置換されたC3〜C7
    −シクロアルキル（置換基はC1〜C4−アルキル、トリフ
    ルオロメチル、−OH、C1〜C4−アルコキシ又はハロから
    なる群から選択される）、又は １又は２個の置換基で任意に置換されたＮ、Ｏ又はＳか
    らなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む
    ５又は６員環の飽和複素環（置換基はC1〜C4−アルキ
    ル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ、−NH2 又は−OHからな
    る群から選択される）である。R15 は、C1〜C4−アルキ
    ル、 上で定義したアリール、 イミダゾール−４−イル、 チアゾール−４−イル、又は チアゾール−５−イルである。Ｄは、単結合、又は −N(R25)CO−、 −CO−N(R25)−、 −NH−CO−NH−、 −NH−SO2 −NH−、 −SO2 −NH−、 −NH−SO2 −、 −CO−Ｏ−、 −Ｏ−CO−NH−、 −SO−、 −SO2 −、 −Ｏ−、 −Ｓ−、 −NH−CO−Ｏ−、 −CH＝CH−、 −CO−、若しくは −CH(OH)−、 (R25は−Ｈ又はC1〜C4−アルキルであり、不斉基は式Ｉ
    の中で左から右に時計回りで読みとられる。）である。
    Ｓは、０〜１である。ｔは、１〜４である。ｗは、Ｎ−
    R23 又は０である（R23 は下で定義される）。R16 は、
    水素、又はC1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキ
    ル、上で定義したアリール、上で定義したHet 、−OH、
    −SO3H、−CO2H、−CO2 −C1〜C4−アルキル、−CO−He
    t 、−NR17R18 、−NHR18 、−N(R17R18R19) +Ｘ- （Ｘ
    - 、R17、R18 及びR19 は上で定義されている）、−S
    (O)m −R21(ｍは上で定義した通りであり、R21 はHet
    、アリール又はC1〜C4−アルキルであり、アルキル
    は、アリール、Het 、−NH2 、−OH、−NH−C1〜C4−ア
    ルキル又はN(C1〜C4−アルキル）2 からなる群から選択
    される置換基で任意に置換される）、−SO2NH2、−SO2N
    R1 7R18（R17 及びR18 は上で定義した通りである）−SO
    2NHR18(R18は上で定義した通りである）及び−CO2 (OCH
    2CH2)x−Ｏ−C1〜C4−アルキル（ｘは上で定義した通り
    である）からなる群から選択される置換基で任意に置換
    されたC1〜C4−アルキルである。Ｙは、−OCO −、−CH
    2CO −、又は−CH2CH(OH) −（Ｙは左から右に時計回り
    で式Ｉに挿入される）である。Ｚは、−NH2 、−OH、−
    OPO3H2−、−OCOR22、−Ｏ−CO−OR22（R22 は５−イン
    ダニル、又は任意にPh、−SO3H、−CO2H、−PO3H2 、−
    NH2 、−NH（C1〜C4−アルキル）、−N(C1〜C4−アルキ
    ル）2 、−N(C1〜C4−アルキル）3 + X- で置換されたC1
    〜C6アルキルであり、Ｘ- は上で定義されている）、−
    OCHR22a −OCOR 22b (R22a 及びR22bはC1〜C4−アルキル
    である）、 【化３】 又は−Ｏ−COCH2O−(CH2CH2O) x −C1〜C4−アルキル又
    は−Ｏ−CO−O(CH2CH2O)x−C1〜C4−アルキル（ｘは上
    で定義した通りである）である。R23 は、水素又はC1〜
    C4−アルキルである。R24 は、水素又はC1〜C4−アルキ
    ルである。〕の化合物。 【請求項２】 複素環がピペリジン、ピリル、ピロリニ
    ル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、ピロリジニ
    ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ
    ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジ
    ル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ
    ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
    ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル，モルホ
    リニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
    ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
    ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チェニル及びベンゾ
    チェニルからなる基から選択される請求項１記載の化合
    物。 【請求項３】 Ａが 【化４】【化５】 から成る基から選択される請求項１記載の化合物。 【請求項４】 Ｂが 【化６】 【化７】から成る基から選択される請求項１記載の化合物。 【請求項５】 Ａ及びＢが一緒になって 【化８】【化９】【化１０】 【化１１】【化１２】 から成る基から選択される請求項１記載の化合物。 【請求項１４】 構造式： 【化１３】（式中、Ａ−Ｂ、R24 、R15 及びR16 は 【化１４】 【化１５】 【化１６】【化１７】【化１８】【化１９】【化２０】【化２１】から成る基から選択される。）の化合物。 【請求項７】 製薬上許容し得る担体および治療に有効
    な量の請求項１〜６のいずれかの化合物を含む、レニン
    関連高血圧症、高アルドステロン症、鬱血性心不全およ
    び緑内障の治療に有用な医薬組成物。 【請求項８】 治療に有効な量の請求項１〜６のいずれ
    かの化合物を治療対象に投与することからなる、レニン
    関連高血圧症、高アルドステロン症、鬱血性心不全およ
    び緑内障の治療方法。
JP4152460A 1991-06-11 1992-06-11 ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 Pending JPH05222005A (ja)

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