JPH0987180A - リン酸ジエステルを含有してなる抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規の抗アレルギー剤を提供することであ
る。 【解決手段】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる抗アレルギー剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、有用な抗アレルギ
ー剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン
酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な抗ア
レルギー剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の抗アレルギー剤に用いられるリ
ン酸ジエステル化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防
・治療剤、美肌作用を有する化粧品（特公平２−４４４
７８号）、抗酸化剤（特開昭６３−１３９９７２号）、
抗潰瘍剤（特開昭６３−２７０６２６号）、抗炎症剤
（特公平１−２７０４４号、特公平５−２３２７４
号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平２−１１１
７２２号）さらにメイラード反応阻害剤（特開平３−１
６１４４４号）などの種々の用途が既に知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、このリ
ン酸ジエステルの薬効をさらに検索した結果、抗アレル
ギー剤としても有用であることを見出した。本発明は、
この新知見に基づき完成されたものである。

【０００４】本発明は、リン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる優れた抗ア
レルギー剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる抗アレ
ルギー剤に関する。

【０００８】本化合物は、既に述べたように種々の薬効
を有することが知られているが、抗アレルギー作用を有
することは未だ知られていない。

【０００９】本発明の抗アレルギー剤に用いられる本化
合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特公平５−
２３２７４号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜
合成することができる。

【００１０】本発明の抗アレルギー剤に用いられる本化
合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容で
きる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用する
ことができる。その薬理学的に許容できる塩としては、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっても
薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであって
も適宜に使用することができる。

【００１１】本発明の抗アレルギー剤には、目的と必要
に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組
み合せて含有させることもできる。

【００１２】本発明の抗アレルギー剤に活性成分として
用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優
れているので、本発明の目的のため有利に用いることが
できる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−ト
コフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ−
Ｋと略称する。）のＬＤ₅₀：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラッ
ト）、静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。

【００１３】本発明の抗アレルギー剤によって治療され
るアレルギー性疾患としては、たとえば気管支喘息、花
粉症、アレルギー性鼻炎、食事性アレルギー性胃炎、ア
レルギー性下痢、潰瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈周
囲炎、閉塞性動脈内膜炎、心内膜炎、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹、湿疹、接触性皮膚炎、フリクテン、交感性
眼炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性角膜炎な
どが挙げられる。

【００１４】本発明の抗アレルギー剤は、上記のような
種々のアレルギー性疾患の治療のため、経口的にあるい
は非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、
たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形製剤
または注射剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤などの液剤
のいずれにも公知の方法により適宜調製することができ
る。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩
壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ
調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００１５】本化合物を抗アレルギー剤として使用する
場合の用量は、使用する化合物の種類、対象とする疾患
の種類、患者の年齢、体重、適応症状およびその剤型な
どによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日
１回約１〜１００ｍｇ程度、内服剤の場合は、成人１日
数回、１回量約１０〜１０００ｍｇ程度投与するのがよ
い。点眼剤として使用する場合には、濃度約０．０１
（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／ｖ）％程度のものを１回数
滴、１日数回程度点眼するのがよい。さらに、軟膏剤の
場合は、軟膏中に約１〜１０（ｗ／ｗ）％程度含有させ
るのがよい。

【００１６】本発明の抗アレルギー剤には、本発明の目
的に反しないかぎり、その他の抗アレルギー剤および／
または別種の薬効を奏する成分を含有させてもよい。

【００１７】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００１８】［実施例１］眼瞼結膜浮腫に対する本化合
物の効果 ヒスタミンの遊離物質であるコンパウンド（compound）
４８／８０（ホルムアルデヒドとＮ−メチル−ｐ−メト
キシフェネチルアミンとの縮合物）（シグマ社製）惹起
眼瞼結膜浮腫に対する本化合物の効果について試験し
た。

【００１９】試験物質: ０．１％Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロ
ールリン酸ジエステルナトリウム（略称：ＥＰＣ−Ｎ
ａ）（生理食塩液に溶解後ｐＨを７．０に調整） ０．１％塩酸ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）
（生理食塩液に溶解）

【００２０】試験方法：体重約１８０ｇのＳＤ系雄性ラ
ットを用いた。

【００２１】ラットを対照群、ＥＰＣ−Ｎａ投与群およ
び塩酸ジフェンヒドラミン投与群の３群に分け、０．０
０８％コンパウンド４８／８０（生理食塩液に溶解）を
両眼瞼結膜下に２０μl ずつ注射し、眼瞼結膜浮腫を惹
起した。対照群には生理食塩液を、ＥＰＣ−Ｎａ投与群
および塩酸ジフェンヒドラミン投与群には各々の試験物
質を５μl 、眼瞼注射の２時間、１時間、０．５時間前
および眼瞼注射の０．５時間、１．５時間、２．５時間
後に点眼した。コンパウンド４８／８０注射４時間後
（最終点眼から１．５時間後）にラットを屠殺し、眼瞼
部に生じた浮腫を切除して湿重量(mg)を測定し、対照群
に対しての抑制率(%) を求めた。

【００２２】試験結果：その結果を表１に示す。

【表１】 眼瞼結膜浮腫に対する本化合物の効果 群 浮腫重量(mg) 抑制率(%) 対照群 114.4±11.6 − ＥＰＣ−Ｎａ投与群 76.1±11.6 ^* 33.5 塩酸ジフェンヒドラミン投与群 63.2± 8.2 ^* 44.8 各値は平均±標準偏差を示す（ｎ＝８）。 対照群に対する有意差 ^* ；ｐ＜０．００１．

【００２３】表１から明らかなように、ＥＰＣ−Ｎａ投
与群は、対照群と比べ、眼瞼結膜浮腫に対する抑制率は
３３．５％であった。以上の結果から、本化合物は、抗
アレルギー剤として有用であることが判った。

【００２４】［実施例２］ＩＩＩ型アレルギー結膜炎に
対する本化合物の効果 ＩＩＩ型アレルギー結膜炎に対する本化合物の効果につ
いて試験した。

【００２５】試験物質: ０．１％ＥＰＣ−Ｎａ（生理食塩液に溶解） ０．１５％デキサメサゾンメタスルホベンゾエートナ
トリウム（ビジュアリン点眼液：登録商標、千寿製薬
製）（デキサメサゾンとして０．１％、以下デキサメサ
ゾンと略す。）

【００２６】試験方法：ラットを対照群、ＥＰＣ−Ｎａ
投与群およびデキサメサゾン投与群の３群に分け、両眼
瞼結膜下にラット抗ウサギ血清を３０μl ずつ注射し
た。対照群には生理食塩液を５μl 、試験物質投与群に
は各物質を５μl 、眼瞼注射の２時間、１．５時間、
０．５時間前および注射後０．５時間、１．５時間、
２．５時間後に点眼した。最終点眼の０．５時間後にラ
ットを屠殺し、結膜浮腫の湿重量(mg)を測定し、対照群
に対しての抑制率(%) を求めた。

【００２７】試験結果：その結果を表２に示す。

【表２】 ＩＩＩ型アレルギー結膜炎に対する本化合物の効果 群 浮腫重量(mg) 抑制率(%) 対照群 84.8±6.9 − ＥＰＣ−Ｎａ投与群 57.4±8.1 ^* 32.3 デキサメサゾン投与群 58.2±3.8 ^* 31.3 各値は平均±標準偏差を示す（ｎ＝4 ）。 対照群に対する有意差 ^* ；ｐ＜０．００１．

【００２８】表２から明らかなように、ＥＰＣ−Ｎａ投
与群およびデキサメサゾン投与群は、対照群に比べ、浮
腫形成をそれぞれ約３０％と有意に抑制した。以上の結
果から、本化合物は、抗アレルギー剤として有用である
ことが判った。

【００２９】［製剤実施例１］内服錠 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００３０】 ［製剤実施例２］注射剤 ＥＰＣ−Ｋ ２００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ６．５ 以上の成分を常法により混和し無菌濾過する。濾液を無
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。

【００３１】［製剤実施例３］点眼剤 ＥＰＣ−Ｎａ ０．１ｇ ホウ酸 １．５ｇ ホウ砂 ０．３ｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ 滅菌精製水 全量１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和し、点眼剤とする。

【００３２】［製剤実施例４］軟膏剤 ＥＰＣ−Ｎａ ５．０ｇ グリセリン １２．０ｇ ステアリルアルコール ２５．０ｇ 白色ワセリン ２５．０ｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２５ｇ ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ 滅菌精製水 全量１００ｇ 以上の成分を常法により混和し、軟膏剤とする。

【００３３】 以上の成分を常法により混和し、ゲル化剤とする。

【００３４】 以上の成分を常法により混和し、シロップ剤とする。

【００３５】

【発明の効果】本発明の製剤は、抗アレルギー剤として
有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/665 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/665 ＡＣＪ ＡＤＡ ＡＤＡ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
   子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
   ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
   なる抗アレルギー剤。