JPH0987203A - 薬剤含有粒子及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】粒径が均一であり、その真球度が高いことより
放出制御能の付与、マスキング等を目的とする皮膜形成
に適し、またはカプセル化、錠剤化においてはその薬剤
含有量のばらつきが小さく、また服用時の違和感の軽減
された薬剤を含有する微粒子を提供すること。 【解決手段】セルロース、セルロース誘導体または再生
セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子の
内部に薬剤が担持された薬剤含有粒子。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬剤の放出が制御さ
れ、薬剤の有する不快な味またはにおいが矯正され、さ
らに服用時の違和感の軽減された顆粒製剤または細粒剤
を製造するに有用な薬剤が担持された薬剤含有粒子およ
びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より薬剤の放出制御または薬剤が不
快な味またはにおいを有する場合、これらのマスキング
を目的とした種々の製剤組成物が考案されている。これ
ら放出制御が施された製剤組成物は、服用回数の減小、
服用コンプライアンスの向上、および薬剤血中濃度の急
激な上昇の抑制による副作用の軽減または一定の血中濃
度の長時間維持による治療効果の持続等の利点が挙げら
れている。

【０００３】この製剤形態としてはカプセル剤、錠剤、
顆粒などが報告されているが、特に顆粒または細粒は、
その服用が容易であり、消化管内での分散性がよく、胃
排出速度および薬剤吸収性の固体差が小さい等の理由に
より、そのままあるいはカプセルに充填し、または錠剤
化して利用されている。これら顆粒、細粒への放出制御
能の付加、または味、においのマスキングにおいては、
顆粒または細粒そのものにコーティングを施す場合と、
これらを含有するカプセルまたは錠剤にコーティングな
どの製剤的加工を加える場合に大別されるが、近年、顆
粒または細粒の有する前記特性をよりいかすべく、顆粒
または細粒そのものにコーティングがほどこされたタイ
プの製剤への要求が高まっている。そして、これら皮膜
等の製剤的な加工が施される顆粒または細粒の製造方法
としては、撹拌造粒法、押し出し造法、流動造粒法等が
知られいる。

【０００４】さらに近年、これら服用感に優れ、また他
賦形剤との混和性に優れている細粒としての利用を目的
とする薬剤を含有する小径粒子の製造法の開発が行われ
ている。これら粒子の製造方法としては、特開平１−２
７２６４３号公報、特開平１−１０６８１７号公報、特
開平４−３２１６２１号公報、特開平４−３２７５２８
号公報、特開平５−１９４２７５号公報に開示されてい
る技術により多孔性の粒子の細孔内に薬剤と担持し、必
要に応じてその外表面を皮膜または封孔処理したものが
報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来のものでは問題が
あった。即ち、撹拌造粒法、押し出し造法、流動造粒法
等の方法によって製造された多孔性粒子は、一般にその
粒径分布が広く、またその真球度（顆粒の長径／短径の
比で表される）が低い等、外表面がコーティング剤によ
り皮膜された顆粒または細粒としての利用における問題
が指摘されている。またこれら造粒法において製造され
る粒子は一般にその粒径が大きく細粒としての利用に際
しては必ずしも充分なものとは言えない。さらに特開平
１−２７２６４３号公報、特開平１−１０６８１７号公
報、特開平４−３２１６２１号公報、特開平４−３２７
５２８号公報、特開平５−１９４２７５号公報によって
得られた多孔性粒子すなわち、結晶セルロース、非晶質
セルロース、キチン等から構成される多孔性粒子に薬剤
を担持した粒子では、その粒径分布が広く、９０％以上
の多孔性粒子が数平均粒径の±２０％以内に納まらず、
また真球度が低い等など製剤への利用という観点からは
十分なものとはいいがたい。そこで本発明は、粒径が均
一であり、その真球度が高いことより放出制御能の付
与、マスキング等を目的とする皮膜形成に適し、または
カプセル化、錠剤化においてはその薬剤含有量のばらつ
きが小さく、また服用時の違和感の軽減された薬剤を含
有する微粒子を提供せんとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、多孔性粒子として粒径分布が小さく、またその真
球度が高いセルロース、セルロース誘導体または再生セ
ルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子の細
孔中に薬剤を担持させた薬剤含有粒子により、粒径が均
一で、真球度が高く、薬剤含有量のばらつきの少ない、
さらには薬剤の放出制御または味、においなどのマスキ
ングを目的とする皮膜を施すのに適する顆粒または細粒
として有用な微粒子が調製可能であることを見い出し、
本発明を完成するにいたった。

【０００７】本発明の課題は以下に示す薬剤含有粒子及
びその製造方法によって解決することができる。即ち、
セルロース、セルロース誘導体または再生セルロース等
のセルロース系材料からなる多孔性粒子の内部に薬剤が
担持された薬剤含有粒子である。また、前記薬剤含有粒
子は、９０％以上の多孔性粒子が数平均粒径の±２０％
以内のものや、多孔性粒子の数平均粒径が５０〜１００
０μｍのものや、多孔性粒子の真球度が１．２以下のも
のや、多孔性粒子の膨潤度が１．５以上のものとするこ
とができる。さらに前記薬剤含有粒子は、その外表面を
コーティング剤により被膜することができる。そしてこ
のような前記薬剤含有粒子を顆粒製剤、細粒剤とした
り、またカプセルへ充填したカプセル剤としたり、賦形
剤とともに圧縮成形して錠剤として用いることができ
る。

【０００８】セルロース、セルロース誘導体または再生
セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
を、薬剤を含有する溶液または分散液に浸漬し、粒子内
部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持させ
てなる薬剤含有粒子の製造方法である。セルロース、セ
ルロース誘導体または再生セルロース等のセルロース系
材料からなる多孔性粒子に、薬剤を含有する溶液または
分散液を滴下して、粒子内部に薬剤を含浸させて乾燥す
ることで、薬剤を担持させてなる薬剤含有粒子の製造方
法である。セルロース、セルロース誘導体または再生セ
ルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子と粉
状の薬剤とを混合して、多孔性粒子の細孔内に粉状の薬
剤を充填することで、粒子内部に薬剤を担持させてなる
薬剤含有粒子の製造方法である。セルロース、セルロー
ス誘導体または再生セルロース等のセルロース系材料か
らなる多孔性粒子と昇華性を有する薬剤とを混合して密
閉容器内に収容し、薬剤を昇華させて多孔性粒子の細孔
表面に吸着させることにより、多孔性粒子内部に薬剤を
担持させてなる薬剤含有粒子の製造方法である。また、
前記多孔性粒子内部に薬剤を担持させた後に、さらに外
表面をコーティング剤により被覆してなる薬剤含有粒子
の製造方法である。

【０００９】

【発明の実施の形態】セルロースとは、単糖類であるグ
ルコースが多数重合して高分子を形成して多糖類として
存在するものである。そこで本発明におけるセルロース
とは、いわゆる天然型セルロースであり、例えば木綿繊
維を脱脂したもの、麻類、木材から得られるパルプ、該
パルプを精製して得られる精製セルロースが代表的なも
のとして挙げられる。また、セルロース誘導体とは前記
セルロースの水酸基の一部または全部がエステル化ある
いはエーテル化されたセルロースから誘導されるもので
ある。前記のセルロースの水酸基が一部または全部がエ
ステル化された具体的な例としては例えば酢酸セルロー
ス、プロピオン酸セルロース、ニトロセルロース、リン
酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、
セルロースのジチオカルボン酸エステル（ビスコースレ
ーヨン）等が挙げられるがこれらに限定されるものでは
ない。セルロースの一部または全部がエーテル化された
ものの具体的な例としては、例えばメチルセルロース、
エチルセルロース、ベンジルセルロース、トリチルセル
ロース、シアノエチルセルロース、カルボキシルメチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、アミノエチ
ルセルロース、オキシエチルセルロースなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

【００１０】さらに、再生セルロースとはセルロースを
いったん成形しやすいセルロース誘導体とし、成形した
後に再びセルロースに変換したものである。具体的には
酢酸セルロースやプロピオン酸セルロース等のセルロー
スのエステル誘導体を加水分解することにより調製され
るものであるが、これらに限定されるものではない。

【００１１】その本発明に用いる多孔性粒子は、前述の
セルロース、セルロース誘導体、再生セルロース等のセ
ルロース系材料から構成される粒径が均一であり、かつ
その真球度が高い多孔性粒子であり、例えばセルロー
ス、セルロース誘導体等のセルロース系材料を溶解させ
たポリマー溶液を、たとえば特開昭６２−１９１０３３
号公報に記載の装置および方法（振動法と乾湿式凝固法
とを組み合わせた方法）を適用することにより製造され
る。

【００１２】そこで、このセルロース系材料からなる多
孔性粒子の製造方法を以下に詳しく記載する。この方法
は、セルロース、セルロース誘導体などのセルロース系
材料を溶解させた所定粘度のポリマー溶液に、所定振動
数の振動を直接加えながら該ポリマー溶液を小径のノズ
ルから押し出すことで粒径が均一な液滴を形成し、これ
を凝固させるものである。図１は、このセルロース系材
料からなる多孔性粒子を製造するために用いられる装置
の一部の断面図である。この方法では、高粘度のポリマ
ー溶液と孔径の小さいノズル(5) が使用されるために、
ポリマー溶液には比較的大きな噴出圧力が要求される。
したがって、ポリマー溶液に周期的に変化する圧力を加
えるために、シリンダー(2) の中に振動棒(6) を挿入す
る方法を採用している。振動棒(6) は、適当な振動発生
源、たとえば磁歪素子、電歪素子あるは電磁コイル式振
動子に連結されている。これらの振動エネルギーを効率
的に振動棒(6) に伝えるために、シリンダー(2) とのシ
ールに接触抵抗の小さいＯリング(7) を使用している。
ノズル(5) と振動棒(6) の先端との距離は、シリンダー
(2)のネジ(11)とシリンダー固定用ナット(4) によって
任意に調整できる。ノズル(5) はノズル固定用ナット
(3) によってシリンダー(2) に固定され、ノズル(5) と
シリンダー(2) との間はＯリング(8) でシールされてい
る。シリンダー(2) は固定台(1) にシリンダー固定用ナ
ット(4) によって固定されている。

【００１３】ギヤーポンプなどから送られてくるセルロ
ース系材料のポリマー溶液は、液体入口(9) からシリン
ダー(2) 内に入り、ノズル(5) 上で振動棒(6) の往復運
動によって周期的な圧力変化を受けながらノズル(5) か
ら噴出する。本装置を使用すれば、ポリマー溶液を種々
の振動数で周期的に変化する圧力を加えながらノズル
(5) から噴出させることができる。また共振周波数をよ
り安定的に保持するために、必要ならば固定台(1) に冷
却水出入口(10)を設けることもできる。ノズル(5) は、
通常多孔ノズルが使用される。ノズル(5) と振動棒(6)
先端との間の距離は、とくに振動数が超音波領域に含ま
れるほど高い場合には、５ｍｍ以上とすることが好まし
い。この間隔が２ｍｍ未満の場合、場合によってはキャ
ビテーションが生じ、振動棒(6) 先端やノズル(5) の内
面が荒れる恐れがある。安定的に微小な均一液滴をうる
ための振動数は数千〜数万Ｈｚ、好ましくは３０００〜
４００００Ｈｚである。振動棒の振動数がおよそ３００
０Ｈｚ未満では、振動棒の振幅や噴出速度などの他の噴
出条件を変えても均一な液滴が形成されなくなる。一
方、振動数が大きい領域では、高粘度のポリマー溶液を
用いても溶液の噴出条件を適当に調整することによっ
て、均一な液滴を得ることができる。しかしながら、振
動数が数十ＫＨｚを超えると隣りあう液滴間の距離がき
わめて小さくなり、液滴同士の衝突頻度が大きくなるた
めに均一な液滴を得ることが困難になる。一度形成され
た均一液滴は、ノズル(5) から遠ざかるとともに空気抵
抗などによって乱れた動きをとるようになり、多くの液
滴は互いに衝突しあって再結合する。しかし、各液滴に
同一符号の電荷を帯びさせれば、この再結合を比較的長
時間防ぐことができる。液滴の粒径が均一であるかどう
かは常法によって確認することができる。すなわちスト
ロボスコープの点滅周期を液滴の発生周期に同調させて
写真撮影し、ひとつひとつの液滴の直径を測定すればよ
い。

【００１４】また、本発明では、セルロース系材料のポ
リマー溶液の粘度は５０〜２０００ｃＰとする。この粘
度が２０００ｃＰを超えると噴出圧力があまりに高くな
りすぎ、装置に特別な工夫が必要となるばかりでなく、
このように高い粘度のポリマー溶液を使用しなくても多
くの場合、本発明の用途に利用しうる液滴を得ることが
できる。上記のようにして、粘度が５０〜２０００ｃＰ
の溶液を振動数が３０００〜４００００Ｈｚの振動を直
接加えながらノズルから噴出させることによって、粒径
が均一な液滴が形成される。

【００１５】このようなポリマー溶液を調整する際に用
いられる溶剤としては、セルロースの溶剤となる、例え
ば銅アンモニア水溶液、ジメチルスルホキシドとホルム
アミドとの混合液、チオシアン酸カルシウム水溶液な
ど、また代表的なセルロース誘導体である酢酸セルロー
スの溶剤となる、たとえばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、アセトンなどが挙げられる。さら
に、これら溶剤に、メタノール、エタノール、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、水、
無機塩類、ポリエチレングリコール等を加えてもよい。
このようにして調整されたポリマー溶液は、前述の図１
に示す特開昭６２−１９１０３３号公報に記載のごとき
の装置をもちいて均一な小滴として気相中に噴出せしめ
られ、ほぼ球形になる飛行距離以上を飛行せしめられた
のちに凝固剤と接触させ粒子とし、このセルロース系材
料からなる多孔性粒子を凝固剤より単離することにより
９０％以上の粒子が数平均粒径の±２０％以内にある多
孔性粒子が製造される。ここで製造される多孔性粒子は
水または溶媒に分散した状態または単離後乾燥した状態
いずれにおいても薬剤含有粒子の製造に用いることがで
きる。

【００１６】前記凝固剤はポリマーの非溶剤からなる
が、小滴を構成する溶剤と溶けあい、小滴が自然にぬれ
るような表面張力を有するものが好ましい。この様な凝
固剤の具体例としては、たとえば水、水と前記良溶剤あ
るいは非溶剤との混合液、水と界面活性剤との混合液な
どが挙げられる。

【００１７】また、再生セルロースから構成される多孔
性粒子は、セルロースから調整される酢酸セルロースの
ごときセルロース誘導体から上記のような方法で製造さ
れるセルロース誘導体から構成される粒子を加水分解す
ることにより製造される。

【００１８】従来、上記のごとく製造される多孔性粒子
を製剤分野に用いられることは知られていない。ところ
が、本発明者の検討の結果、上記の製造方法によって得
られた多孔性粒子は、その細孔内に十分な薬剤を担持す
る能力を有し且つ、薬剤を細孔内に担持してもなお均一
であり、また真球度の高い粒子形状を有することから、
本粒子を用いて製造される薬剤含有粒子は、顆粒、細粒
製剤形態としての利用に極めて優れていることが明らか
になった。

【００１９】本発明に係わる多孔性粒子の薬剤担持量、
粒子強度は粒子内部の細孔すなわち粒子内部の網目状組
織の孔の大きさにより調整される。すなわち、凝固剤に
接触した際に形成される粒子内部の網目状組織が大きい
ほど、製造される多孔性粒子の薬剤担持量は大きくなる
が一方、相対的な粒子強度が減少する。この網目状組織
の孔の大きさの調整は、ポリマー溶液中のポリマー濃度
の調整、およびポリマー溶液中へ貧溶媒、または容易に
抽出除去が可能な添加剤の添加などにより行われる。一
般に、ポリマー溶液中のポリマー濃度が高くなると、３
次元網目状組織の孔が小さくなることが知られている。
また、前記の網目状組織の孔の大きさの調整を目的とす
る貧溶媒の添加、または添加剤の添加においては、用い
る添加剤の種類、その量により網目状組織の孔の大きさ
を調整可能である。具体的な前記貧溶媒、添加剤として
はメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、水、無機塩類、ポリエ
チレングリコール、デキストランなどが挙げられ、調整
されるポリマー溶液の粘度が５０〜２０００ｃＰの範囲
に添加することができる。

【００２０】更に、この多孔性粒子の薬剤担持量、粒子
強度は、凝固液から多孔性粒子を単離、乾燥し使用する
場合においては、乾燥方法によっても制御される。すな
わち乾燥における粒子内部の網目状組織形態保持の程度
により、薬剤担持量、粒子強度が調整される。すなわち
セルロース系材料からな多孔性粒子内に含まれる液体を
アルコール等で置換した後に炭酸ガス臨界点乾燥等の緩
徐な条件において乾燥させた場合には、比較的高い薬剤
担持量を有するが相対的に粒子強度の小さい粒子が得ら
れ、粒子内液体をアルコール等の溶媒で置換後、または
置換することなく減圧もしくは加温、またはその両者を
用いて乾燥を行った場合は比較的低い薬剤担持量を有す
るが相対的に粒子強度が大きい粒子が得られる。

【００２１】次に、上記の様なセルロース系材料からな
る多孔性粒子への薬剤の担持について述べる。薬剤を溶
媒または水に溶解または分散し、本溶液または分散液を
細孔を有する多孔性粒子の内部に含浸させる。多孔性粒
子が湿状態すなわち、粒子細孔内が水あるいは溶媒によ
り満たされている場合には、粒子を薬剤を含有する溶液
または分散液に浸漬し、薬剤含有溶液または分散液を細
孔内に充分に浸透させたのち、単離し乾燥することによ
り薬剤を担持することが可能である。また粒子が乾燥状
態においては、湿潤粒子の場合と同様に、粒子を薬剤の
含有する溶液に浸漬するまたは粒子へ前記溶液または分
散液を滴下して、多孔性粒子の内部に浸透させた後に溶
媒を除去することにより可能である。後者の場合には、
多孔性粒子を転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機また
は遠心流動造粒機にいれ、薬剤を含有する溶液を添加
し、後に乾燥することにより薬剤を粒子細孔内に担持す
ることができる。薬剤の粘度の低い液体の場合は、溶媒
を用いることなく上記操作を行うことにより薬剤の担持
が可能である。薬剤の担持量を増加する場合には上記行
程を繰り返し行う。このように薬剤を含浸または浸透さ
せた後に多孔性粒子を乾燥するには、減圧乾燥、凍結乾
燥等の乾燥方法によって行うことができる。

【００２２】薬剤が水または溶媒への溶解性が低い場合
には、機械的な衝撃により担持することも可能である。
その方法としては、微粉状の薬剤を多孔性粒子の細孔内
に充填することである。その充填するには機械的な衝撃
により薬剤を担持させることができ、具体的には、ボー
ルミルタイプ、転動圧密タイプの機器を用い、乾式でま
たは適当な溶媒をいれて吸着させることが可能である。

【００２３】薬剤が昇華性を有する場合は、薬剤と多孔
性粒子を物理的に混合し密封容器内に放置することによ
り薬剤が昇華し、多孔性粒子の細孔表面に吸着されるこ
とにより担持される。この場合、薬剤の昇華性に応じて
加熱または減圧の少なくとも一方を行い短時間で薬剤の
担持を行うことができる。

【００２４】多孔性粒子に担持される薬剤としては顆粒
または細粒として投与されうるものであれば特に限定さ
れないが、例えば、中枢神経系薬剤としては、ジアゼパ
ム、アスピリン、イブプローフェン、パラセタモール、
ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、イン
ドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパ
ム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミ
ド、ケトプロフェン、アゼラスチン等が、循環器系薬剤
としてはジルチアゼム、モルシドミン、ビンポセチン、
プロルラノール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセ
ミド、ニフェジピン、アテノロール、ピンドロール、カ
プトプリル等が、呼吸器系薬剤としては、アムレノキサ
ックス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソ
イドエフェドリン、サルブタモール等が、消化器系薬剤
としてはシメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、５
−アミノサリチル酸、プレドゾロン等が、抗生物質およ
び化学療法剤としてはセファレキシン、セファクロー
ル、セフラジン、アモキシリン、エリスロマシン、リン
コマイシン、トリメトプリム等が、代謝系薬剤としては
セラペプターゼ、グリベンクラミド等が、ビタミン系薬
剤としてはビタミンＢ１、ビタミンＢ２，ビタミンＢ
６，ビタミンＢ１２、ビタミンＣ，フルスルチアミン等
が、夫々挙げられる。これら多孔性粒子に担持させる薬
剤の量は、薬剤の種類により異なるが一般に１〜８０重
量％にすることができる。また本発明に用いられる薬剤
の形態としては、粉状、微粉状、液状等の様々なものを
用いることができる。

【００２５】上記のように、本発明に係わる多孔性粒子
すなわちセルロース系多孔性粒子は、湿状態、乾燥状態
いずれにおいても充分量の薬剤を担持しうる細孔構造を
粒子内部に有しかつ、粒径が均一であり、かつ真球度が
高いことより、細孔内部へ薬剤を担持させた後もこれら
特性を維持されるために製剤としての利用にあたっては
分球工程の必要がなく、また薬剤の放出制御などを目的
としたコーティングを施された顆粒または細粒の製造に
おいて極めて有用である。

【００２６】ここで多孔性粒子として用いられるセルロ
ース系多孔性粒子は、９０％以上の粒子が数平均粒径の
±２０％以内にあるものが望ましい。９０％未満の粒子
分布幅の広い多孔性粒子では製造される薬剤含有粒子の
粒径分布が広く、顆粒または細粒としてカプセルに充填
され使用される場合、製造されるカプセルにふくまれる
薬剤量にばらつきが生じる。また、これら薬剤担持粒子
に薬剤放出制御等を目的としたコーティングを施す場合
にはコーティング層の均一性が損なわれる等の問題が生
じる。

【００２７】また、ここで用いられるセルロース系多孔
性粒子の平均粒径は望まれる顆粒、細粒の大きさ或いは
含有させる薬剤の種類および量より数平均粒径５０〜１
０００μｍの範囲内であれば適宜選択可能である。顆粒
製剤の製造を目的とする場合は３００〜１０００μｍ、
好ましくは４００〜８００μｍの範囲の粒子を使用する
ことが望ましい。細粒剤の製造を目的とするならば５０
〜５００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍの範囲の
粒子を使用することが望ましい。

【００２８】多孔性粒子を細粒として利用する場合に
は、粒径が５０μｍより小さい場合には、薬剤担持量が
充分ではなく、また製剤行程の過程で凝集を生ずる等の
問題が生ずる。また５００μｍ以上では製造される薬剤
含有粒子の粒子径が大きく、他賦形剤との混合性が悪
く、服用時しがたい等散剤として利用する場合には問題
が生ずる。

【００２９】また、ここで用いられるセルロース系多孔
性粒子の真球度は１．２以下が好ましい。真球度が１．
２より高いものでは、それを用いて製造された薬剤含有
微粒子はその真球度が低く、製品美観上あるいは薬剤の
放出制御、味、においのマスキングを目的とした均一な
コーティングにおいて、コーティング層の均一性が低
い、粒子間の凝集発生するので好ましくない。

【００３０】また、本発明に係わる多孔性粒子は乾燥状
態においては水膨潤性を有することにより、一定のラグ
タイム後に急速に薬剤成分を溶出し、しかも一定時間以
上の薬剤放出が持続する製剤、いわゆるシグモイド型の
溶出パターンを有する顆粒製剤または細粒剤を製造する
ことが可能である。本発明における膨潤度とは、セルロ
ース系材料からなる多孔性粒子をタッピングしながらメ
スシリンダーに一定量体積（みかけ体積）を充填し、十
分量の水を加え１時間放置後の膨潤した体積（みかけ体
積）を計測し、その体積の増加の割合を示すものであ
る。そこでセルロース系多孔性粒子の膨潤度は１．５以
上であるが望ましい。１．５未満では製造される薬剤含
有粒子では、表面にタルクなどの水不溶性非溶融物質を
少量のワックス成分をバインダーとして皮膜することに
より形成される皮膜層を一定時間後に破壊するに充分な
膨潤度を有する顆粒または細粒の製造は極めて困難であ
る。

【００３１】上記のようにして得られる、本発明の薬剤
含有粒子は、そのまま顆粒製剤または細粒剤として利用
してもよく、またこれら粒子をカプセル充填したカプセ
ル剤として、あるいは賦形剤とともに圧縮成形し錠剤と
しても利用される。

【００３２】カプセル剤の場合は、上記の様な薬剤を含
有する粒子を、公知の方法によりゼラチン等からなるカ
プセルに充填することにより製造される。製造されるカ
プセル剤は、味のマスキング、胃溶解性、腸溶解性、持
続放出性等の目的に応じて公知のコーティング剤および
そのコーティング方法にてコーティングを施すことが可
能である。この際用いられるコーティング剤としてはエ
チルセルロース、セラックのごとき水不溶性コーティン
グ剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテート、アクリル酸重合体等の腸溶解性コ
ーティング剤、または大腸分解性のコーティング剤など
が挙げられる。

【００３３】また、錠剤は、公知の方法により上記の粒
子と乳糖、結晶セルロース、デンプンなどの賦形剤と
を、またはこれら粒子と賦形剤の混合物に必要に応じ
て、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤、第４
級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン等の保湿剤、その他薬剤学的に許容
される添加剤を添加し、ロータリー打錠機等を用いて圧
縮成形することにより製造される。ここで製造される顆
粒または錠剤は、味のマスキング、胃溶解性、腸溶解
性、持続放出性等の目的に応じて公知のコーティング剤
およびそのコーティング方法にてコーティングを施すこ
とが可能である。この際用いられるコーティング剤とし
てはエチルセルロース、セラックのごとき水不溶性コー
ティング剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテート、アクリル酸重合体等の腸溶
解性コーティング剤、または大腸分解性のコーティング
剤などが挙げられる。

【００３４】また、このようにして製造された薬剤を含
有する粒子は味のマスキング、胃溶解性、腸溶解性、持
続性などの目的に応じて、公知のコーティング剤および
そのコーティング方法にてコーティングを施すことが可
能である。この際用いられるコーティング剤としてエチ
ルセルロース、セラックのごとき水不溶性コーティング
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸共
重合物等の腸溶解性コーティング剤、または大腸分解性
のコーティング剤等が挙げられる。

【００３５】これらコーティングにおいては、本発明に
よる薬剤を含有する粒子はその粒径が均一であり、かつ
真球度が高いことより、形成されるコーティング層の膜
厚が顆粒間で均一であり、またひとつの顆粒をとってみ
た場合にも膜厚が均一である外表面がコーティング剤に
より被覆された球形の薬剤含有粒子の製造が可能であ
る。コーティング層の厚さが粒子間でが均一であること
は高度な放出制御を可能にするものである。すなわち前
述の腸溶解性コーティング剤によるコーティングにより
薬剤含有粒子からの薬剤の放出を制御する場合、薬剤が
放出してほしい消化管部位のｐＨ溶解性を有するコーテ
ィング剤の選択と、またコーティング層の厚さにより制
御するのが一般的であるが、コーティング層の厚さが粒
子間で均一である場合、消化管内においてコーティング
に用いたコーティング剤が溶解するｐＨを有する部位に
到達後の粒子からの薬剤の放出パターンが一定となる。
このことは異なるコーティング膜厚を有する粒子を混合
する持続性製剤への応用、消化管特定部位への局所的薬
剤放出する製剤への応用において極めて有用である。ひ
とつの粒子をとって見た場合のコーティング層の均一性
は、比較的うすい膜厚においても十分な強度を実現で
き、コーティング層の溶解開始後に速やかな薬剤放出を
可能にする。また膜厚の調整により、放出速度の調整が
可能である。

【００３６】これら被膜された薬剤を含有する粒子に含
まれる薬剤としては前述の顆粒に含まれる薬剤と同様に
特に限定されるものではないが、先に例示した薬剤に加
え、カルシトニイン、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、Ｅ
ＰＯ（エリスロポエチン）、インシュリン、シクロスポ
リン等の蛋白性医薬品、ペプチド系薬剤が加えられる。

【００３７】またこれらコーティングされた顆粒または
細粒は、先のコーティングされていない顆粒、細粒と同
様にそのまま顆粒製剤または細粒剤として利用してもよ
く、またカプセルへ充填したカプセル剤あるいは賦形剤
とともに圧縮成形した錠剤としても利用される。

【００３８】

【実施例】次に本発明を塩酸ジルチアゼムを含有する細
粒を例にとり説明するが、本発明は以下の実施例に制限
されるものではない。

【００３９】（実施例１）二酢酸セルロースを濃度が１
２．５％（重量％、以下同様）となるようにジメチルス
ルホキシド／プロピレングリコールが重量比で４／６の
混合液に溶解させた。ノズルの前方５ｍｍのところに２
ｃｍの間隔を離して、幅５ｃｍ、液滴の進行方向の長さ
２５ｃｍの大きさの平行平板状の電極を設置し、該電極
とノズルとの間に８００ｖの直流電圧を印可した。この
ノズルにもうけた直径２５０μｍのオリフィスから、１
４５℃に保持した前記溶液を７．８ｍ／ｓｅｃの線速で
３８５０Ｈｚの振動を加えながら吐出させ、該溶液の均
一な液滴を形成させ、空気中を約３ｍ飛行させたのち、
２３℃の１０％メタノール水溶液中へ侵入させ凝固さ
せ、二酢酸セルロース粒子を得た。得られた二酢酸セル
ロース粒子をメタノールに浸漬し、二酢酸セルロース粒
子内の水をメタノールに置換したのち、減圧下、５０℃
にて１２時間乾燥し、水膨潤度が２．５であり、また数
平均粒径が３００μｍであり、９０％以上の粒子が数平
均粒径の±２０以内にある二酢酸セルロースからなる多
孔性粒子を得た。この多孔性粒子５００ｇをプラネタリ
ーミキサーにいれ、３０％塩酸ジルチアゼム水溶液２０
０ｍｌを滴下し混合した後、４５℃で１０時間乾燥する
ことにより、数平均粒径が３００μｍの顆粒の薬剤含有
粒子を得た。

【００４０】（実施例２）実施例１で得た薬剤含有粒子
５００ｇを遠心流動装置に仕込み、７重量部のオイドラ
ギットＳ１００、３．５重量部のタルクおよび０．７重
量部のポリエチレングリコ−ルを含む７０％エタノール
／水を噴霧しコーティング層を形成してコーティング量
が５重量％の外表面がコーティング剤により被覆された
薬剤含有粒子を得た。

【００４１】そこで、実施例１及び実施例２で得られた
薬剤含有粒子から塩酸ジルチアゼムの放出性について人
工腸液第１液（０．１Ｎ 塩酸（ｐＨ １．２））、第
２液（リン酸緩衝液 ｐＨ７．２）を用いて評価した。
溶出した塩酸ジルチアゼムは一定時間後、分光測定によ
り測定した。また、実施例１、実施例２で得られた顆粒
５００ｍｇを９００ｍｌ溶解液に加え、３７℃、撹拌速
度１００ｒｐｍにて溶出薬剤量を測定した。

【００４２】その結果、実施例１で得られた薬剤含有粒
子は、人工腸液第１液、第２液中いずれにおいても３０
分以内に薬剤含有量の９０％以上の薬剤放出が確認され
た。一方、実施例２で得られた顆粒の薬剤含有粒子は人
工腸液第１液においては１時間後、３時間後における放
出量はいずれも検出限界以下であったが、一方、人工腸
液第２液においては３０分後に薬剤の放出が確認され、
２時間後までに薬剤含有量の９０重量％以上の薬剤の放
出が確認された。

【００４３】

【発明の効果】以上のように、本発明の薬剤含有粒子
は、その粒径が均一でありまた真球度も高いことより、
医薬、食品分野での利用においては、カプセルへの充填
などにおいてカプセル内への薬剤含有量の均一な充填が
可能である。また、その表面に薬剤放出制御能を付与す
ることを目的として、たとえば、薬剤の安定性改善、味
のマスキング、薬剤の持続放出または消化管の特定部位
への薬剤の送達を目的として、顆粒表面に水不溶性被
膜、ｐＨ依存性被膜などの被膜を施した薬剤含有粒子と
する場合においても、均一なコーティングが可能であ
り、薬剤の有する味、臭いがマスクされたあるいは薬剤
放出制御性の優れた経口投与製剤等を提供することがで
きる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の多孔性粒子を製造するための装置の
一部分の断面図

【符号の説明】

１．固定台 ２．シリンダー ３．ノズル固定用ナット ４．シリンダー固定用ナット ５．ノズル ６．振動棒 ７．Ｏリング ８．Ｏリング ９．液体入口 １０．冷却水出入口 １１．ネジ １２．ノズル孔

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/50 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】セルロース、セルロース誘導体または再生
   セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子の
   内部に薬剤が担持された薬剤含有粒子。
2. 【請求項２】９０％以上の多孔性粒子が数平均粒径の±
   ２０％以内にある請求項１記載の薬剤含有粒子。
3. 【請求項３】多孔性粒子の数平均粒径が５０〜１０００
   μｍである請求項１記載の薬剤含有粒子。
4. 【請求項４】多孔性粒子の真球度が１．２以下である請
   求項１記載の薬剤含有粒子。
5. 【請求項５】多孔性粒子の膨潤度が１．５以上である請
   求項１記載の薬剤含有粒子。
6. 【請求項６】請求項１記載の薬剤含有粒子の外表面がコ
   ーティング剤により被膜された薬剤含有粒子。
7. 【請求項７】請求項１または請求項６に記載の薬剤含有
   粒子からなる顆粒製剤。
8. 【請求項８】請求項１または請求項６に記載の薬剤含有
   粒子からなる細粒剤。
9. 【請求項９】請求項１または請求項６に記載の薬剤含有
   粒子をカプセルへ充填してなるカプセル剤。
10. 【請求項１０】請求項１または請求項６に記載の薬剤含
    有粒子を賦形剤とともに圧縮成形してなる錠剤。
11. 【請求項１１】セルロース、セルロース誘導体または再
    生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
    を、薬剤を含有する溶液または分散液に浸漬し、粒子内
    部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持させ
    てなる薬剤含有粒子の製造方法。
12. 【請求項１２】セルロース、セルロース誘導体または再
    生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
    に、薬剤を含有する溶液または分散液を滴下して、粒子
    内部に薬剤を含浸させて乾燥することで、薬剤を担持さ
    せてなる薬剤含有粒子の製造方法。
13. 【請求項１３】セルロース、セルロース誘導体または再
    生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
    と粉状の薬剤とを混合して、多孔性粒子の細孔内に粉状
    の薬剤を充填することで、粒子内部に薬剤を担持させて
    なる薬剤含有粒子の製造方法。
14. 【請求項１４】セルロース、セルロース誘導体または再
    生セルロース等のセルロース系材料からなる多孔性粒子
    と昇華性を有する薬剤とを混合して密閉容器内に収容
    し、薬剤を昇華させて多孔性粒子の細孔表面に吸着させ
    ることにより、多孔性粒子内部に薬剤を担持させてなる
    薬剤含有粒子の製造方法。
15. 【請求項１５】前記多孔性粒子内部に薬剤を担持させた
    後に、さらに外表面をコーティング剤により被覆してな
    る請求項１１、１２、１３または１４記載の薬剤含有粒
    子の製造方法。