JPH0987277A

JPH0987277A - １，２−ジチオール−３−チオン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0987277A
Application number: JP25117595A
Authority: JP
Inventors: Tomoyuki Ando; 知行安藤; Shigeyoshi Mita; 三田　　成良; Akihito Kanematsu; 昭仁兼松; Kazuya Sakasai; 一也逆井
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1995-09-28
Publication date: 1997-03-31

Abstract

(57)【要約】【課題】収率等の面で問題のあった１，２−ジチオー
ル−３−チオン誘導体の製造法において改良法を提供す
る。【解決手段】一般式（２）で示される化合物と五硫化
リンとの反応に硫黄を添加することを特徴とする一般式
（１）で示される１，２−ジチオール−３−チオン誘導
体の製造法。【効果】本発明によれば、医薬品の中間体として有用
な１，２−ジチオール−３−チオン誘導体を、効率よく
製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１，２−ジチオー
ル−３−チオン誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（１）で示される１，２−ジチオ
ール−３−チオン誘導体は、医薬品として有用である一
般式（３）［化３］

【０００３】

【化３】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭
素数１から４の低級アルコキシ基を表す。またＡがメチ
レン基のとき、ｎは０から３の整数を表し、Ａが酸素原
子のとき、ｎは１から３の整数を表す。Ｍはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属であり、ｍはＭがアルカリ金
属の場合１、Ｍがアルカリ土類金属の場合１／２であ
る）で示される化合物の製造において重要な中間体であ
る。

【０００４】一般式（１）で示される化合物の製造につ
いては、ヨーロッパ公開特許EP0641792に例示されるベ
ンゼン、トルエン、ピリジンなどの溶媒中、一般式
（２）で示される化合物または一般式（４）［化４］

【０００５】

【化４】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前記と同義であり、Ｒ
⁴は炭素数１から４までの低級アルキル基を表す）で示
される３−オキソエステルを五硫化リンもしくはローソ
ン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスル
フィド］などのチオネート剤と反応させる方法が知られ
ている。しかしこれらは一般に収率が低く（30〜40%程
度）、工業的な製造を考慮すると好ましい方法ではな
い。また、Liebigs Annalen der Chemie, 129 (1960)に
開示されている３−オキソエステルと五硫化リンの反応
に硫黄を添加する方法によれば、収率の若干の改善が報
告されているものの、これも満足し得るものではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、効率
的な１，２−ジチオール−３−チオン誘導体の製造法を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討したところ、驚くべきことに一般式
（２）で示される化合物を出発原料にし、かつ五硫化リ
ンと反応させる際に、硫黄を添加した場合にのみ収率が
著しく向上することを見い出し、本発明を完成した。す
なわち、本発明は一般式（１）［化５］

【０００８】

【化５】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭
素数１から４の低級アルコキシ基を表す。またＡがメチ
レン基のとき、ｎは０から３の整数を表し、Ａが酸素原
子のとき、ｎは１から３の整数を表す）で示される化合
物の製造において、一般式（２）［化６］で示される化
合物

【０００９】

【化６】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭
素数１から４の低級アルコキシ基を表す。またＡがメチ
レン基のとき、ｎは０から３の整数を表し、Ａが酸素原
子のとき、ｎは１から３の整数を表す。Ｒ³は、炭素数
１から４の低級アルキル基またはＲ³同士連結して炭素
数２から４のアルキレン基を表す）を五硫化リンと反応
させる際に、硫黄を添加することを特徴とする製造法を
提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳しく説明
する。先ず、一般式（１）および一般式（２）で示され
る化合物について説明を加える。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙
げることができる。炭素数１から４の低級アルキル基と
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ
る。炭素数１から４の低級アルコシキ基とは、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙
げることができる。添加する硫黄の量は、一般式（２）
で示される化合物１モルに対して、１モルから１０モル
であり、好ましくは２モルから１０モルであり、さらに
好ましくは２モルから５モルである。一般式（２）で示
される化合物１モルに対して、硫黄の添加量が１モル未
満では収率の向上が見られず、一方１０モルを越えると
脱水素反応などの副反応が起こる不都合がある。なお、
本発明の一般式（１）で示される化合物の製造におい
て、原料として用いる一般式（２）で示される化合物
は、ヨーロッパ公開特許EP0641792、Chemical and Phar
maceutical Bulletin, 36, 401 (1988)などに開示され
ている方法により製造することができる。

【００１１】すなわち、一般式（５）［化７］

【００１２】

【化７】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前記と同義）で示され
るケトンを適当な塩基存在下、二硫化炭素および適当な
ハロゲン化アルキルまたは硫酸エステルなどのアルキル
化剤と反応させる方法により製造することができる。

【００１３】

【実施例】以下、実施例、比較実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。実施例１４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３Ｈ−ナフト［１，
２−ｃ］−１，２−ジチオール−３−チオンの製造第１工程２−ビス（メチルチオ）メチリデン−６−メ
トキシ−１−テトラロンの合成６−メトキシ−１−テトラロン20gのＤＭＳＯ（100ml）
溶液に、30%水酸化ナトリウム水溶液36mlを加え、室温
にて１時間攪拌した。次に、二硫化炭素8.6g、ジメチル
硫酸40gを各々30分かけて滴下し、さらに1時間攪拌し
た。反応溶液を水200mlにあけ、析出した結晶を濾集し
た。水100mlおよびメタノール100mlで洗浄後、メタノー
ルから再結晶を行い、目的物19.7gを得た（収率62%）。融点78℃ 1H NMR(CDCl3,δ):2.39(3H,s), 2.45(3H,s), 2.95(2H,
t), 3.23-3.28(2H,m), 3.85(3H,m), 6.69(1H,d), 6.84
(1H,dd), 8.08(1H,d).

【００１４】第２工程４，５−ジヒドロ−７−メトキ
シ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］−１，２−ジチオール
−３−チオンの合成加熱還流した五硫化リン7.9gおよび硫黄2.3gのピリジン
（60ml）懸濁液に、２−ビス（メチルチオ）メチリデン
−６−メトキシ−１−テトラロン10gのピリジン（17m
l）溶液を30分かけて滴下した。同温度でさらに30分攪
拌した。室温に冷却後、反応混合物に水120mlを加え
た。析出した結晶を濾集し、水100mlおよびメタノール1
00mlで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム）にて精製を行い、目的物8.3gを
得た（収率87%）。融点150-153℃ 1H NMR(CDCl3,δ):2.88-3.00(4H,m), 3.88(3H,s), 6.83
-6.86(2H,m), 7.59(1H,d).

【００１５】比較実施例１実施例１の第２工程におい
て五硫化リン、硫黄の添加量を変えた製造例実施例１の第２工程と同様の方法に従って、五硫化リ
ン、硫黄の添加量を変えた場合の合成実験を行い、目的
化合物４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３Ｈ−ナフト
［１，２−ｃ］−１，２−ジチオール−３−チオンの収
率を求めた。その結果を表−１［表１］に示す。

【００１６】

【表１】表−１五硫化リン、硫黄の添加量を変えた場合五硫化リン硫黄収率（％） ──────────────────── １．５２．０９１１．５０３６１．０２．０８７０．６２．０８６表中、五硫化リンと硫黄の数字は２−ビス（メチルチ
オ）メチリデン−６−メトキシ−１−テトラロン１モル
当たりの五硫化リンおよび硫黄のモル数を表す。

【００１７】比較実施例２実施例１の第２工程におい
て、原料に３−オキソエステルを用いた製造例原料に２−エトキシカルボニル−６−メトキシ−１−テ
トラロンを用い、実施例１の第２工程と同様の方法によ
り合成実験を行った。反応温度、反応時間などの条件は
同一にし、目的化合物４，５−ジヒドロ−７−メトキシ
−３Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］−１，２−ジチオール−
３−チオンの収率を求めた。その結果を表−２［表２］
に示す。

【００１８】

【表２】表−２原料に３−オキソエステルを用いた場合五硫化リン硫黄収率（％） ───────────────────── １．５２．０４１１．５０３５表中、五硫化リンと硫黄の数字は、２−エトキシカルボ
ニル−６−メトキシ−１−テトラロン１モル当たりの五
硫化リンおよび硫黄のモル数を表す。実施例１により合
成した１，２−ジチオール−３−チオン誘導体（４，５
−ジヒドロ−７−メトキシ−３Ｈ−ナフト［１，２−
ｃ］−１，２−ジチオール−３−チオン）から、医薬品
として有用な４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−８−ス
ルホ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］−１，２−ジチオー
ル−３−チオンナトリウムには、次の参考例１に示す
ようになんら問題なく製造することができた。

【００１９】参考例１４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−８−スルホ−３Ｈ−
ナフト［１，２−ｃ］−１，２−ジチオール−３−チオ
ンナトリウムの製造濃硫酸6mlに25%発煙硫酸18.8gを加え攪拌した。10℃に
冷却後、４，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３Ｈ−ナフ
ト［１，２−ｃ］−１，２−ジチオール−３−チオン6g
を加えた。室温に戻し30分攪拌した後、水200mlにあけ
た。40℃に加熱して、30%炭酸ナトリウム水溶液140gを
加え中和した。同温度で1時間攪拌後、静置し、上澄み
（100ml）を除いた。温水200mlを加え、再び40℃に加熱
して20分攪拌後、結晶を濾集した。水から再結晶を行
い、目的物6.7gを得た（収率80%）。融点352℃(dec.) 1H NMR (DMSO-d6):2.76(2H,t), 3.00(2H,t), 3.87(3H,
s), 7.11(1H,s), 8.02(1H,s).

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で示さ
れる１，２−ジチオール−３−チオン誘導体を従来の方
法に比較してはるかに高い収率で製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者逆井一也千葉県茂原市東郷1144番地三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）［化１］【化１】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭
素数１から４の低級アルコキシ基を表す。またＡがメチ
レン基のとき、ｎは０から３の整数を表し、Ａが酸素原
子のとき、ｎは１から３の整数を表す）で示される化合
物の製造において、一般式（２）［化２］で示される化
合物【化２】（式中、Ａはメチレン基または酸素原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭
素数１から４の低級アルコキシ基を表す。またＡがメチ
レン基のとき、ｎは０から３の整数を表し、Ａが酸素原
子のとき、ｎは１から３の整数を表す。Ｒ³は、炭素数
１から４の低級アルキル基またはＲ³同士連結して炭素
数２から４のアルキレン基を表す）を五硫化リンと反応
させる際に、硫黄を添加することを特徴とする製造法。
【請求項２】硫黄の量が、一般式（２）で示される化
合物１モルに対し、１から１０モルである請求項１に記
載の製造法。