JPH10101563A

JPH10101563A - 抗酸化剤

Info

Publication number: JPH10101563A
Application number: JP25795596A
Authority: JP
Inventors: Minoru Nakano; 稔中野; Kazushi Sakurai; 一志櫻井
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-30
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1998-04-21

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、抗酸化剤を提供することを課題とす
る。【解決手段】本発明の抗酸化剤は、一般式【化１】［式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は各々低級アルキル基を示す。
Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残基を示す。］
で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる
群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とするもので
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗酸化剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】［式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は各々低級アルキ
ル基を示す。Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残
基を示す。］で表されるジヒドロピリジン誘導体及びそ
の塩並びにそれらの製法は、特公平１−２９１８７号公
報に記載されており、該ジヒドロピリジン誘導体又はそ
の塩がカルシウム拮抗作用、血小板凝集抑制作用及びホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有していることも知られ
ている。

【０００５】ところで、生体にとって、酸素はエネルギ
ー産生、代謝等生命の維持に不可欠である。酸素はエネ
ルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等に
よる反応で酸素アニオンラジカル、過酸化αイオン、ヒ
ドロキシラジカル等の所謂活性酸素種となる。活性酸素
種は酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等、生体にとって
有用である反面、生体に豊富に存在するオレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン
脂質を形成する不飽和脂肪の過酸化を促進し、過酸化脂
質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同
様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を
惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害及び種々の有効酵素類
の失活を招く（代謝、１５（１０），１９８７年特集
「活性酸素」参照）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】生体内には、例えばス
ーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラー
ゼ、グルタチオンペルオキシターゼ等の活性酸素種の代
謝失活に関与する酵素類が存在し、またα−トコフェロ
ール（ビタミンＥ）をはじめとする各種の抗酸化能を有
するビタミン類等も存在し、これらの作用により正常な
ホメオスターシスが保たれている。しかし、実際には上
記酵素類、ビタミン類等の不足や失活により防御機構に
欠損が生じたり、或いはこれらの防御機構の能力を超え
る活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、又は蓄積が起
こることがしばしば認められる。斯かる防御機構の欠損
が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い重大
な障害、例えば血小板凝集による種々の疾病、炎症、肝
障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性痴呆症、網膜
症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺障害、虚血性
血管疾患等が発生する。

【０００７】従来より、上記各種障害の主要因と考えら
れる活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内における
生成、蓄積を防止又は低下させる作用を有する化合物
は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利用による上
記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告されている
が、臨床現場では更に有用な抗酸化剤の開発が望まれて
いる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねるうちに、上記一般式（１）で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少な
くとも１種、その中でもメチル３−フェニル−２−プ
ロペニル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種が優れた抗酸化作用、特にリン脂質等の脂質の過酸
化反応を有意に抑制することを見い出した。本発明は斯
かる知見に基づいて完成されたものである。

【０００９】即ち、本発明は上記一般式（１）で表され
るジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化剤、特に
メチル３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート及びその
塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分と
する抗酸化剤に係る。

【００１０】本発明の化合物は、抗酸化作用を有し、ま
た活性酸素種を除去し、過酸化脂質の生体内生成防止乃
至低下させる作用をも有している。従って本発明化合物
は、好中球やマクロファージが活性化されて活性酸素や
フリーラジカルを放出した際に、それらと脂質が反応し
て産生される過酸化脂質の生体内蓄積、或いはこれらに
対する防御機構の欠損に起因する各種障害乃至疾患の予
防及び治療剤として有用である。より具体的には、本発
明化合物は、虚血及び血液再開通に伴う障害から各種組
織細胞を保護するような薬剤、例えば心筋梗塞、不整脈
等の虚血性心疾患に対する治療剤；脳出血、一過性脳虚
血発作等の脳血管疾患に対する治療剤；移植、微小循環
不全等による障害に対する肺、肝、及び腎機能保護剤等
の医薬として有用である。また、抗動脈硬化剤、発癌予
防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板
凝集抑制剤、未熟児網膜症、及び白内障予防乃至治療剤
の医薬として有用である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本明細書において、低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができ
る。

【００１２】また、炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素
残基としては、例えばビニレン、１−プロペニレン、１
−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペ
ニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテ
ニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペン
テニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，
３−ブタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２
−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−ヘキセニレ
ン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、３，３−ジ
メチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニ
レン、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレ
ン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、３，３−ジ
メチル−２−プロペニレン、２−ブチニレン、３−ブチ
ニレン、１−ブチニレン、２−ペンチニレン、１−ペン
チニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−
ヘキシニレン、１−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、
４−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、１，３−ヘキサ
ジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン、１，３，５−
ヘキサトリエニレン基等の二重結合及び／又は三重結合
を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状の不
飽和炭化水素基を挙げることができる。

【００１３】本発明において有効成分として用いられる
一般式（１）のジヒドロピリジン誘導体のうち、酸性基
を有する化合物は、薬理的に許容し得る塩基性化合物と
塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメ
チラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコ
ラートを例示することができる。また、本発明の一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体中、塩基性を有する化
合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成
し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示で
きる。尚、本発明で有効成分として含まれる一般式
（１）のジヒドロピリジン誘導体は、光学活性体、立体
異性体等をも当然に包含するものである。

【００１４】上記一般式（１）で表されるジヒドロピリ
ジン誘導体又はその塩は、そのままで或いは慣用の製剤
担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与
単位形態としては特に限定がなく、必要に応じて適宜選
択して使用される。このような投与単位形態としては錠
剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口
剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量として
は特に限定はなく広い範囲から適宜選択されるが、所期
の効果を発揮するためには１日当たり体重１ｋｇ当たり
０．０６〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与単位形
態中に有効成分を１〜５００ｍｇ含有せしめるのがよ
い。

【００１５】本発明において、錠剤、カプセル剤、経口
用溶液等の経口剤は常法に従って製造される。即ち、錠
剤は上記有効成分化合物をゼラチン、デンプン、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合して賦形される。カプセル剤は、有
効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは稀釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等
に充填される。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、有
効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−パラベン、プ
ロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味料等と混
合して製造される。好ましい担体は水又は塩水である。
所望の透明度、安定性及び有機溶剤に溶解し、且つ分子
量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに
溶解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤沢剤が含有さ
れているのが好ましい。更に安定性を高めるために非経
口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結
乾燥技術により水を除去することができる。このように
することで、凍結乾燥粉末は使用直前に容易に再調整す
ることができる。

【００１６】

【実施例】以下に製剤例及び薬理試験結果を掲げる。

【００１７】製剤例１（錠剤の調製）それぞれ５ｍｇのメチル３−フェニル−２−プロペニ
ル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを含有する経口使用のための１０００錠が次の処方に
よって調製される。

【００１８】メチル３−フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート５ｇ乳糖（日本薬局方品）５０ｇコーンスターチ（日本薬局方品）２５ｇ結晶セルロース（日本薬局方品）２５ｇメチルセルロース（日本薬局方品）１．５ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１．５ｇメチル３−フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート、乳糖、コーン
スターチ及び結晶セルロースを十分混合し、メチルセル
ロースの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通
して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２００メッシュ
の篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。

【００１９】製剤例２（カプセル剤の調製）それぞれ１０ｍｇのメチル３−フェニル−２−プロペ
ニル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質
ゼラチンカプセルが次の処方によって調製される。

【００２０】メチル３−フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート１０ｇ乳糖（日本薬局方品）８０ｇコーンスターチ（日本薬局方品）２５ｇ澱粉（日本薬局方品）３０ｇ滑石（日本薬局方品）５ｇステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ｇ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチン
カプセルに充填する。

【００２１】製剤例３（注射剤の調製）非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

【００２２】メチル３−フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン− ３，５−ジカルボキシレート１ｇポリエチレングリコール（日本薬局方品）０．９ｇ塩化ナトリウム（日本薬局方品）０．９ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（日本薬局方品）０．４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品）０．１ｇメチル−パラベン（日本薬局方品）０．１８ｇプロピル−パラベン（日本薬局方品）０．０２ｇ注射用蒸留水１００ｍｌ上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、メチル
３−フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶解する。次
にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌する。

【００２３】本発明の一般式（１）のジヒドロピリジン
誘導体の抗酸化作用は、一般に脂質過酸化反応に対する
抑制効果として評価される。脂質過酸化反応の測定法と
しては、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）法等があるが、
脂質過酸化反応のメカニズムの多様性から次の２法によ
って検討した。実験に用いた化合物は、メチル３−フ
ェニル−２（Ｅ）−プロペニル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート（以下「供試化合物
Ａ」という）である。

【００２４】薬理試験１（ローズベンガルを用いた微弱
発光検出法）卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であるメ
トヘモグロビンを作用させると、脂質過酸化産物の反応
中間体としてぺルオキシラジカルが生成し、更に２分子
のぺルオキシラジカルが反応して励起カルボニルを生成
する。この励起カルボニルのエネルギーをローズベンガ
ルで捕捉して増感された光を測定した。本試験では、メ
トヘモグロビン添加数十秒後に検出される最大発光量か
ら、初期の脂質過酸化反応に対する供試化合物Ａの作用
を調べた。その結果、供試化合物Ａは、１μＭ及び１０
μＭで各々１６．４％、３９．１％の割合で脂質過酸化
産物の産生を抑制した。

【００２５】薬理試験２（チオバルビツール酸法）本法は、脂質過酸化反応を測定する最も一般的な方法
で、卵黄レシチン（リン脂質）に過酸化反応惹起剤であ
るメトヘモグロビンを作用させ、生成した脂質過酸化産
物をチオバルビツール酸反応物として測定するものであ
る。本試験では、メトヘモグロビン添加後６０分後まで
チオバルビツール酸反応物を測定することにより、供試
化合物Ａの脂質過酸化反応に対する作用を調べた。

【００２６】卵黄レシチンにメトヘモグロビンを作用さ
せると、脂質過酸化反応によりチオバルビツール酸反応
物は経時的に増加した（コントロール群）。供試化合物
Ａは、１．０μＭ以上の濃度で本反応におけるリン脂質
の過酸化反応を抑制し、この薬物が抗酸化作用を有する
ことが示された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は各々低級アルキル基を示す。
Ａは炭素数２〜６の不飽和鎖状炭化水素残基を示す。］
で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩からなる
群より選ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化
剤。
【請求項２】ジヒドロピリジン誘導体がメチル３−
フェニル−２−プロペニル１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート及びその塩からなる群より
選ばれた少なくとも１種を有効成分とする抗酸化剤。
【請求項３】請求項１又は請求項２に記載されたジヒ
ドロピリジン誘導体及びその塩からなる群より選ばれた
少なくとも１種を有効成分とする脂質酸化防止剤。