JPH10101672A - アデノシン増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】心筋梗塞や脳梗塞の予防及び治療に有効なアデ
ノシン増強剤を提供。 【解決手段】 例えば、５−ｎ−ブチル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン等の、一般式 【化１】 で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
を有効成分とするアデノシン増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なアデノシン増
強剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】加齢に伴い増加する疾患として、心筋梗
塞や脳梗塞等が知られている。之等の疾患は、血管の閉
塞や狭窄によって組織が虚血状態となることに起因する
といわれるが、一般に、組織、特に心臓が虚血状態に陥
ると、血流圧の低下に伴われて微小血管が拡張し、一定
の血流量を維持しようとする自己調節能が働く。しかし
て、この自己調節能には、アデノシンがその調節因子と
して重要な役割をもつことが解明されている〔J.Physio
l., 204, 317 (1963)〕。

【０００３】即ち、虚血心筋においては、エネルギー源
であるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）よりアデノシンが
産生し、このアデノシンが細動脈を拡張するというメカ
ニズムによっている。

【０００４】また、アデノシンには、上記細動脈拡張作
用に加えて、血管新生作用や血小板凝集抑制作用も示す
ことが知られており、虚血心筋の保護や再灌流障害軽減
の役割も果たしている。

【０００５】しかして、再生したアデノシンは、赤血球
や心筋細胞に取り込まれて、また酵素による分解を受け
て、急速に消滅するが、これを抑制して組織間隙のアデ
ノシン濃度を維持する薬剤、所謂アデノシン増強剤が、
最近開発された。その代表的なものとしては、例えばジ
ピリダモールやジラゼプがあり、之等は亜硝酸剤、カル
シウム拮抗剤等の補助薬として用いられたり、狭心発作
の予防薬としての使用が検討されたりしている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
公知のアデノシン増強作用を有する化合物とは、構造的
に関連がなく、しかも之等化合物にみられる副作用を殆
ど有しない新しいアデノシン増強作用を有する物質及び
これを利用したアデノシン増強剤を提供することにあ
る。

【０００７】本発明者らの研究グループは、かねてより
医薬製剤有効成分化合物の開発を目的として種々の化合
物の合成及びその有する薬理作用の研究、解明等を行な
ってきたが、その過程で、先に、強力な鎮痛作用を有す
る一連のピラゾロピリミジン誘導体の合成に成功し、之
等の化合物に係わる発明を特許出願した（ＷＯ９５／３
５２９８号及びＷＯ９７／１１９４６号）。

【０００８】引き続く研究において、本発明者らは、上
記一連の化合物が、その鎮痛作用とは別個に、しかも該
作用とは無関係に、アデノシン増強作用を有し、しかも
之等は副作用が顕著に軽減されることを新たに見出し、
ここに本発明を完成するに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば下
記一般式（１）及び一般式（２）で表わされるピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体から選ばれる少なくと
も１種を有効成分とするアデノシン増強剤が提供され
る。

【００１０】

【化３】

【００１１】上記一般式（１）中、Ｒ¹ は水素原子、置
換基としてチエニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はヒドロキシル
基を有することのある低級アルキル基、シクロアルキル
基、チエニル基、フリル基、低級アルケニル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル
チオ基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を有
することのあるフェニル基を、Ｒ² はナフチル基、シク
ロアルキル基、フリル基、チエニル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるピリジル基、ハロゲン原子で置換
されることのあるフェノキシ基又は置換基として低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
ル基、フェニル低級アルコキシ基、アミノ基、シアノ
基、低級アルカノイルオキシ基、フェニル基及びジ低級
アルコキシホスホリル低級アルキル基から選ばれる基の
１〜３個を有することのあるフェニル基を、Ｒ³ は水素
原子、フェニル基又は低級アルキル基を、Ｒ⁴ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、フ
ェニル低級アルキル基、置換基としてフェニルチオ基を
有することのあるフェニル基又はハロゲン原子を、Ｒ⁵
は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁶ は水素原子、低
級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基とし
て低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルキル基及び
ハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を有するベンゾ
イル基を示し、またＲ¹ 及びＲ⁵ は互いに結合して低級
アルキレン基を形成してもよく、Ｑはカルボニル基又は
スルホニル基を、Ａは単結合、低級アルキレン基又は低
級アルケニレン基をそれぞれ示し、ｎは０又は１を示
す。

【００１２】

【化４】

【００１３】上記一般式（２）中、Ｒ¹¹は低級アルキル
基を、Ｒ²²は置換基として低級アルコキシ基の１〜３個
を有するフェニル基を、Ｒ³³、Ｒ⁴⁴及びＲ⁵⁵はそれぞれ
水素原子を、Ｚは低級アルキレン基を示す。

【００１４】上記一般式（１）及び一般式（２）で表わ
される各誘導体は、いずれも優れたアデノシン増強作用
を示し、しかも従来のこの種アデノシン増強作用を有す
る物質にありがちな、悪心、頭痛、めまい、熱感等の副
作用を殆ど示さない点において特徴づけられる。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明アデノシン増強剤の有効成
分を表わす一般式（１）中の各基としては、例えば次の
各基を例示できる。即ち、低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【００１６】シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。

【００１７】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

【００１８】低級アルキルチオ基としては、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１９】ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子が包含される。

【００２０】ハロゲン置換低級アルキル基としては、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフル
オロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロ
ペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示でき
る。

【００２１】ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、
トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプ
タフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデ
カフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシル
オキシ基等を例示できる。

【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル基等を例示できる。

【００２３】ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル
基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシ
ホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジ
イソプロポキシホスホリルメチル、ジブトキシホスホリ
ルメチル、ジペンチルオキシホスホリルメチル、ジヘキ
シルオキシホスホリルメチル、２−（ジメトキシホスホ
リル）エチル、２−（ジエトキシホスホリル）エチル、
３−（ジエトキシホスホリル）プロピル基等を例示でき
る。

【００２４】ナフチル基には、１−ナフチル、２−ナフ
チル基が包含される。

【００２５】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等を例示できる。

【００２６】低級アルケニレン基としては、ビニレン、
プロペニレン基等を例示できる。

【００２７】ハロゲン原子で置換されることのあるピリ
ジル基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、６−クロロ−２−ピリジル、５−クロロ−２−
ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、３−クロロ−２
−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、５−クロロ−
３−ピリジル、４−クロロ−３−ピリジル、２−クロロ
−３−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−クロ
ロ−４−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、６−
ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−３−ピリジル基等
を例示できる。

【００２８】ハロゲン原子で置換されることのあるフェ
ノキシ基としては、フェノキシ、２−クロロフェノキ
シ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４
−フルオロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−ヨ
ードフェノキシ基等を例示できる。

【００２９】チエニル基には、２−チエニル及び３−チ
エニル基が包含され、またフリル基には、２−フリル及
び３−フリル基が包含される。

【００３０】低級アルケニル基としては、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニル基等を例示できる。

【００３１】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。

【００３２】フェニル低級アルコキシ基としては、ベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチル
オキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００３３】低級アルカノイルオキシ基としては、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘ
プタノイルオキシ基等を例示できる。

【００３４】置換基としてチエニル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又
はヒドロキシル基を有することのある低級アルキル基と
しては、上記無置換の低級アルキル基に加えて、２−チ
エニルメチル、３−チエニルメチル、１−（２−チエニ
ル）エチル、１−（３−チエニル）エチル、２−（２−
チエニル）エチル、２−（３−チエニル）エチル、３−
（２−チエニル）プロピル、４−（２−チエニル）ブチ
ル、５−（２−チエニル）ペンチル、６−（２−チエニ
ル）ヘキシル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチルオキシメチ
ル、ヘキシルオキシメチル、１−メトキシエチル、２−
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシ
ブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシ
ル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキ
シブチル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシヘ
キシル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピ
ルチオメチル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチ
ル、ヘキシルチオメチル、２−メチルチオエチル、３−
メチルチオプロピル、４−メチルチオブチル、５−メチ
ルチオペンチル、６−メチルチオヘキシル、ホルミル、
ホルミルメチル、アセチル、２−ホルミルエチル、２−
オキソプロピル、プロピオニル、３−ホルミルプロピ
ル、３−オキソブチル、２−オキソブチル、ブチリル、
４−ホルミルブチル、４−オキソペンチル、３−オキソ
ペンチル、２−オキソペンチル、バレリル、５−ホルミ
ルペンチル、５−オキソヘキシル、４−オキソヘキシ
ル、３−オキソヘキシル、２−オキソヘキシル、ヘキサ
ノイル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３
−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カ
ルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示
できる。

【００３５】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、フェニルチオ基及びハロゲン原子から選ばれる
基の１〜３個を有することのあるフェニル基としては、
フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピ
ルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェ
ニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシルフェニル、
２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペ
ンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、
２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェ
ニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキ
シフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−（フェニルチオ）フェ
ニル、３−（フェニルチオ）フェニル、２−（フェニル
チオ）フェニル基等を例示できる。

【００３６】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル低級アル
コキシ基、アミノ基、シアノ基、低級アルカノイルオキ
シ基、フェニル基及びジ低級アルコキシホスホリル低級
アルキル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあ
るフェニル基としては、次の各基を例示できる。

【００３７】即ち、フェニル、２−メチルフェニル、３
−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフ
ェニル、４−プロピルフェニル、４−ブチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
ニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニ
ル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシ
フェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメ
トキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６
−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキ
シフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，
３，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメト
キシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、
３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリ
エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブ
ロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−トリフルオ
ロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロ
エチルフェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニ
ル、４−ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフ
ルオロペンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシ
ルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メ
トキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフ
ェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−プロポ
キシカルボニルフェニル、４−ブトキシカルボニルフェ
ニル、４−ペンチルオキシカルボニルフェニル、４−ヘ
キシルオキシカルボニルフェニル、２−ビフェニル、３
−ビフェニル、４−ビフェニル、２−（ジエトキシホス
ホリルメチル）フェニル、３−（ジエトキシホスホリル
メチル）フェニル、４−（ジエトキシホスホリルメチ
ル）フェニル、４−（ジメトキシホスホリルメチル）フ
ェニル、４−（ジイソプロポキシホスホリルメチル）フ
ェニル、３，５−ジメトキシ−４−エトキシフェニル、
３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル、４−ブ
トキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメト
キシ−４−ペンチルオキシフェニル、３，５−ジメトキ
シ−４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，５
−ジエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジプ
ロポキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ベンジルオキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ
−３，５−ジエトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−
４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−アセトキ
シ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシ
−４−プロピオニルオキシフェニル、２−クロロ−３，
５−ジメトキシフェニル、４−クロロ−３，５−ジメト
キシフェニル、４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル、３，５
−ジクロロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ
−４−エトキシフェニル、２−アミノフェニル、３−ア
ミノフェニル、４−アミノフェニル、２−シアノフェニ
ル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ト
リフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキ
シフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−
ペンタフルオロエトキシフェニル、４−ヘプタフルオロ
プロポキシフェニル、４−ノナフルオロブトキシフェニ
ル、４−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、４
−トリデカフルオロヘキシルオキシフェニル、３，５−
ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４，５−
トリス（トリフルオロメトキシ）フェニル基等を例示で
きる。

【００３８】置換基としてフェニルチオ基を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル、４−（フェニル
チオ）フェニル、３−（フェニルチオ）フェニル、２−
（フェニルチオ）フェニル基等を例示できる。

【００３９】置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン
置換低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の
１〜３個を有するベンゾイル基としては、２−クロロベ
ンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイ
ル、２−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、
２−ヨードベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、
３，４−ジクロロベンゾイル、２，５−ジクロロベンゾ
イル、２，６−ジクロロベンゾイル、２−トリフルオロ
メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイ
ル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル、３，４，５−トリ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル、２−メトキシベ
ンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメ
トキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル、
３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２−エトキシベ
ンゾイル、２−プロポキシベンゾイル、２−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、２−ヘキシ
ルオキシベンゾイル基等を例示できる。

【００４０】本発明アデノシン増強剤の有効成分を表わ
す一般式（２）中の各基としては、例えば次の各基を例
示できる。即ち、低級アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝
鎖状低級アルキル基を例示できる。

【００４１】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を例示できる。

【００４２】置換基として低級アルコキシ基の１〜３個
を有するフェニル基としては、２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エ
トキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキ
シフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシ
ルオキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニ
ル、２，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−
トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェ
ニル、４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル基等
を例示できる。

【００４３】一般式（１）及び（２）で表わされるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、アデノシン増
強剤として、例えば心筋梗塞や脳梗塞の治療及び予防に
有用である。しかも該誘導体は、従来のアデノシン増強
剤にありがちな副作用はなく、幻覚や錯乱等をもたらし
たり、耽溺性や習慣性を起こしたりする虞もない。

【００４４】上記アデノシン増強剤有効成分として好ま
しいピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体として
は、一般式（２）の化合物、及びＲ⁴ 、Ｒ⁵及びＲ⁶が水
素原子、Ｑがカルボニル基、Ａが単結合及びｎが０であ
る一般式（１）の化合物を例示することができる。

【００４５】之等好ましいピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン誘導体の内でも特に（ａ）Ｒ²が置換基として低
級アルコキシ基の３個を有するフェニル基である一般式
（１）の化合物、及びＲ²²が置換基として低級アルコキ
シ基の３個を有するフェニル基である一般式（２）の化
合物はより好適であり、その内でも、Ｒ¹ がｎ−プロピ
ル基又はｎ−ブチル基である一般式（１）の化合物、及
びＲ¹¹がｎ−ブチルである一般式（２）の化合物は特に
好適である。

【００４６】最も好ましいピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン誘導体の具体例としては、５−ｎ−ブチル−７−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−ｎ−プロピル−７−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−ｎ−ブチル−２−メ
チル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミ
ノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、及び５−ｎ−
ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオ
キシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを例示するこ
とができ、その内でも５−ｎ−ブチル−７−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンは最適である。

【００４７】一般式（１）で表わされる本発明有効成分
化合物は、各種の方法により製造することができ、その
具体例としては、例えば前記ＷＯ９５／３５２９８号公
報に記載の方法を例示することができる。

【００４８】代表的には、適当なカルボン酸エステルと
３−アミノピラゾール類とを縮合反応させて７−ヒドロ
キシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン類を得、次いで
これをハロゲン化して７−ハロゲノピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン類とし、更にこれをアンモニア水又はヒ
ドラジンで処理して７−アミノ体に変換し、これにハロ
ゲン化物を反応させることにより、本発明有効成分化合
物を得ることができる。

【００４９】一般式（２）で表わされる本発明有効成分
化合物もまた、各種の方法により製造することができ
る。その具体例としては、例えば前記ＷＯ９７／１１９
４６号公報に記載の方法を例示することができる。

【００５０】代表的には、上記一般式（１）の化合物と
同様にして、７−ハロゲノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン類を得、これに適当なアルコール誘導体を反応さ
せることにより、一般式（２）で表わされる本発明有効
成分化合物を得ることができる。

【００５１】かくして、得られる本発明アデノシン増強
剤の有効成分化合物の具体例としては、下記第１表〜第
６表に実施例１〜１３６として示す各化合物を例示する
ことができる。

【００５２】

【表１】

【００５３】

【表２】

【００５４】

【表３】

【００５５】

【表４】

【００５６】

【表５】

【００５７】

【表６】

【００５８】

【表７】

【００５９】

【表８】

【００６０】

【表９】

【００６１】

【表１０】

【００６２】

【表１１】

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【００６６】

【表１５】

【００６７】

【表１６】

【００６８】

【表１７】

【００６９】

【表１８】

【００７０】一般式（１）及び一般式（２）で表わされ
る各化合物は、医薬的に許容される酸付加塩とすること
ができ、之等の塩も本発明アデノシン増強剤の有効成分
化合物に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の
有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従
うことができる。

【００７１】また、一般式（１）で表わされる化合物
中、Ｒ⁶ が水素原子であるものは、これを常法に従って
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩等、その他銅塩等とすることができ、之等の塩類も
本発明アデノシン増強剤の有効成分化合物に包含され
る。

【００７２】尚、一般式（１）で表わされる化合物中、
Ａがアルケニレン基である化合物及びＲ1 が低級アルケ
ニル基である化合物の一部は、シス、トランス異性体構
造をとることができ、本発明アデノシン増強剤は之等の
いずれをも有効成分とすることができる。

【００７３】また、一般式（１）で表わされる化合物中
の一部には、炭素原子を不斉中心とした光学異性体が存
在し、本発明アデノシン増強剤は、かかる光学活性体及
びラセミ体のいずれをも有効成分とすることができる。

【００７４】本発明アデノシン増強剤は、一般式（１）
で表わされる化合物及び一般式（２）で表わされる化合
物から選ばれる少なくとも１種を有効成分として、これ
を、適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬
製剤組成物の形態とされ実用される。

【００７５】本発明医薬製剤に利用される上記製剤担体
としては、製剤の使用形態に応じて、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは
得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用され
る。

【００７６】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。

【００７７】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００７８】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００７９】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００８０】カプセル剤は、常法に従い通常本発明の有
効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合し
て硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
整される。

【００８１】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。

【００８２】更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
含有させることもできる。

【００８３】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００８４】本発明薬剤中に含有されるべき一般式
（１）及び一般式（２）で表わされる有効成分化合物の
量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものと
するのがよい。

【００８５】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００８６】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

【００８７】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明アデノシン増強剤の調製例を挙げ、次いで薬理試験
例を挙げる。

【００８８】

【調製例１】 カプセル剤の調製 有効成分化合物として、５−ｎ−ブチル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを用いて、１カプセル当たり
２５０ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００
個）を、次の処方により調製した。

【００８９】 有効成分化合物 ２５０ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ３０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） １７ｇ タルク（日本薬局方品） ２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ｇ 即ち、各成分を細かく粉末にし、均一混合物となるよう
に充分混和後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチン
カプセルに充填して、目的のカプセル剤を調製した。

【００９０】

【調製例２】 錠剤の調製 有効成分化合物として、５−ｎ−ブチル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを用いて、１錠当たり３００
ｍｇ含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方により調
製した。

【００９１】 有効成分化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、有効成分化合物、乳糖、コーン
スターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン
酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の
錠剤を調製した。

【００９２】

【薬理試験例１】ハートレイ（Hartley）系雄性モルモ
ット（１０週齢、４００〜４５０ｇ）を頸椎脱臼により
屠殺し、回腸を取り出し、周囲の組織を剥離した。回腸
を３〜４ｃｍの長さに切り分け、クレブス・ヘンゼライ
ト液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、Ｃ
ａＣｌ₂ ２．５ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２ｍＭ、Ｍｇ
ＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ ２５ｍＭ、グルコー
ス １１ｍＭ）を１０ｍｌ入れた臓器浴中に１ｇの圧力
下で懸垂し、Ｏ₂／ＣＯ₂（９５％／５％）混合ガスを連
続的に通気した。

【００９３】この回腸に２５Ｖの電気刺激を０．１Ｈｚ
の周期で加えながら、臓器浴中にアデノシンを１０^-8Ｍ
から累積的に添加して、電気刺激による攣縮様収縮が１
００％抑制されるアデノシン濃度を求めた（対照群）。

【００９４】尚、攣縮様収縮は、アイソトニックトラン
スデュサー（isotonic transducer,日本光電製、ＴＤ−
１１１Ｔ）にて測定し、レコーダー（NIHON DENSI KAGA
KU,U-228）で記録した。

【００９５】一方、アデノシンを添加する３０分前に、
５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを１
０^-6Ｍ（本発明群１）或いは３×１０^-6Ｍ（本発明群
２）を臓器浴中に添加しておき、電気刺激による攣縮様
収縮が１００％抑制されるアデノシン濃度を、上記と同
様にして求めた。

【００９６】その結果、収縮が１００％抑制されるアデ
ノシン濃度は、本発明群１で１０^-6Ｍ、本発明群２で３
×１０^-7Ｍとなり、対照群に比べるとそれぞれ１／３及
び１／１０に低下した。このことから、本発明有効成分
化合物は、優れたアデノシン増強作用を示すことが明ら
かとなった。

【００９７】

【薬理試験例２】ハートレイ（Hartley）系雄性モルモ
ット（１０週齢、４００〜４５０ｇ）を頸椎脱臼により
屠殺し、心臓を取り出し、心房を分離した。心房が自発
的に収縮していることを確認した後、これをクレブス・
ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＫＣｌ ４．
７ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２
ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ ２５ｍ
Ｍ、グルコース １１ｍＭ）を１０ｍｌ入れた臓器浴中
に１ｇの圧力下で懸垂し、Ｏ₂／ＣＯ₂（９５％／５％）
混合ガスを連続的に通気した。

【００９８】臓器浴中にアデノシンを３×１０^-7Ｍから
累積的に添加して、心房の自発収縮が抑制され始めるア
デノシン濃度を求めた（対照群）。

【００９９】尚、心房の自発収縮は、アイソトニックト
ランスデュサー（isotonic transducer, 日本光電製、
ＴＤ−１１１Ｔ）にて測定し、生体アンプ（日本光電、
ＴＢ−６１１Ｔ）で増幅した後、レコーダー（NIHON DE
NSI KAGAKU, U-228）で記録した。

【０１００】一方、アデノシンを添加する１０分前に、
５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを３
×１０^-6Ｍ（本発明群１）或いは１０^-5Ｍ（本発明群
２）を臓器浴中に添加しておき、心房の自発収縮が抑制
され始めるアデノシン濃度を、上記と同様にして求め
た。

【０１０１】その結果、収縮が１００％抑制され始める
アデノシン濃度は、本発明群１で３×１０^-7Ｍ、本発明
群２で１０^-7Ｍとなり、対照群に比べるとそれぞれ１／
１０及び１／３０に低下した。このことから、本発明有
効成分化合物は、優れたアデノシン増強作用を示すこと
が明らかとなった。

【０１０２】

【薬理試験例３】ハートレイ（Hartley）系雄性モルモ
ット（１０週齢、３５０〜４００ｇ）を頸椎脱臼により
屠殺し、回腸を取り出し、内容物及び不要組織を除去し
た後、縦走筋を剥離した。剥離した縦走筋を、電極を固
定したカニューレに取り付け、Ｏ₂／ＣＯ₂（９５％／５
％）混合ガスを通気し、３７℃に保温したクレブス・ヘ
ンゼライト液（ＮａＣｌ １１８．３ｍＭ、ＫＣｌ
４．７ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄
１．２ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃ ２
５．０ｍＭ、グルコース １１．１ｍＭ）を満たしたマ
グヌス管内に懸垂した。尚、縦走筋は直接電極に触れな
いようにした。

【０１０３】上記縦走筋に、スティミュレーター（ダイ
ヤメディカルシステム社製、ＤＰＳ−０６型）を用い
て、周期０．１Ｈｚ、持続時間０．５ｍ秒の矩形波の電
気刺激を加え、神経刺激収縮が安定した時点で、アデノ
シンをクレブス・ヘンゼライト液中に０．１μＭから累
積的に添加して、神経刺激収縮抑制作用のＩＣ₅₀を求め
た。

【０１０４】上記ＩＣ₅₀値は、抑制率５０％前後２点の
アデノシン濃度と抑制率より計算した。尚、神経刺激収
縮は、ＦＤピックアップ（日本光電社製、ＴＢ−６１１
Ｔ型）及び増幅器（日本光電社製、ＡＰ−６０１Ｇ型）
を用いて測定した。

【０１０５】一方、アデノシンを添加する５分前に、供
試化合物として、前記各表に示す化合物をジメチルスル
ホキシド溶液として１μＭの濃度で添加しておき、上記
と同様にアデノシンの神経刺激収縮抑制作用のＩＣ₅₀を
求めた。そして、この値に対する供試化合物非添加時の
ＩＣ₅₀の比を計算して、増強度を算出した。

【０１０６】結果を下記第７表に示す。

【０１０７】

【表１９】

【０１０８】上記表より、本発明有効成分化合物は、優
れたアデノシン増強作用を示すことが明らかとなった。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、置換基としてチエニル基、低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、オキソ基、カル
   ボキシル基又はヒドロキシル基を有することのある低級
   アルキル基、シクロアルキル基、チエニル基、フリル
   基、低級アルケニル基又は置換基として低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、フェニルチオ基及びハロゲン原
   子から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニ
   ル基を、Ｒ² はナフチル基、シクロアルキル基、フリル
   基、チエニル基、ハロゲン原子で置換されることのある
   ピリジル基、ハロゲン原子で置換されることのあるフェ
   ノキシ基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換低級ア
   ルキル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル低級アル
   コキシ基、アミノ基、シアノ基、低級アルカノイルオキ
   シ基、フェニル基及びジ低級アルコキシホスホリル低級
   アルキル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあ
   るフェニル基を、Ｒ³ は水素原子、フェニル基又は低級
   アルキル基を、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、置
   換基としてフェニルチオ基を有することのあるフェニル
   基又はハロゲン原子を、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキ
   ル基を、Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
   級アルキル基又は置換基として低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる
   基の１〜３個を有するベンゾイル基を示し、またＲ¹ 及
   びＲ⁵ は互いに結合して低級アルキレン基を形成しても
   よく、Ｑはカルボニル基又はスルホニル基を、Ａは単結
   合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基をそれぞ
   れ示し、ｎは０又は１を示す。〕で表わされるピラゾロ
   〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体及び一般式 【化２】 〔式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基を、Ｒ²²は置換基として
   低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基を、Ｒ
   ³³、Ｒ⁴⁴及びＲ⁵⁵はそれぞれ水素原子を、Ｚは低級アル
   キレン基を示す。〕で表わされるピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリミジン誘導体から選ばれる少なくとも１種を有
   効成分として、その有効量を、無毒性担体と共に含有す
   ることを特徴とするアデノシン増強剤。
2. 【請求項２】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   （２）の化合物、及びＲ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が水素原子、
   Ｑがカルボニル基、Ａが単結合及びｎが０である請求項
   １に記載の一般式（１）の化合物から選ばれる請求項１
   に記載のアデノシン増強剤。
3. 【請求項３】 有効成分が、Ｒ² が置換基として低級ア
   ルコキシ基の３個を有するフェニル基である請求項１に
   記載の一般式（１）の化合物、及びＲ²²が置換基として
   低級アルコキシ基の３個を有するフェニル基である請求
   項１に記載の一般式（２）の化合物から選ばれる請求項
   ２に記載のアデノシン増強剤。
4. 【請求項４】 有効成分が、Ｒ¹ がｎ−プロピル基又は
   ｎ−ブチル基である請求項１に記載の一般式（１）の化
   合物、及びＲ¹¹がｎ−ブチルである請求項１に記載の一
   般式（２）の化合物から選ばれる請求項３に記載のアデ
   ノシン増強剤。
5. 【請求項５】 有効成分が、５−ｎ−ブチル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−ｎ−プロピル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−ｎ−ブチル−２−メ
   チル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミ
   ノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、及び５−ｎ−
   ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオ
   キシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンから選ばれる
   請求項４に記載のアデノシン増強剤。
6. 【請求項６】 有効成分が、５−ｎ−ブチル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである請求項５に記載のア
   デノシン増強剤。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式（１）及び一般
   式（２）で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
   ン誘導体の少なくとも１種の有効量を、無毒性担体と共
   に含有することを特徴とする心筋梗塞及び／又は脳梗塞
   の予防及び治療剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式（１）及び一般
   式（２）で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
   ン誘導体の少なくとも１種の有効量を、無毒性担体と共
   に含有することを特徴とする狭心症予防剤。