JPH1129480A - 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】特に各種疼痛の抑制のための鎮痛剤及び一酸化
窒素合成酵素阻害剤として有用な医薬組成物を提供。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はアルキル基又はフェニル基、Ｒ² はフリ
ル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換基
を有することのあるフェニル基、Ｒ³ は水素原子、低級
アルキル基又は−（ＣＯ）Ｒ² （Ｒ² は前記に同じ）、
Ｘは窒素原子、ＣＨ又はＣ−Ｐｈ（Ｐｈはフェニル
基）、Ｙ及びＺは、Ｘが窒素原子の場合、ＹがＣＨでＺ
がＣＨ、Ｃ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）ＮＨ₂ 、ＸがＣＨ又は
Ｃ−Ｐｈの場合、共に窒素原子を示す〕で表される縮環
ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な縮環ピリミ
ジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】本発明において有効成分とする縮環ピリ
ミジン誘導体は、文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するよ
うに医薬品として有用な上記新規化合物を有効成分とす
る医薬組成物、例えば鎮痛剤、一酸化窒素合成酵素阻害
剤等を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（１）で表される縮環ピリミジン誘導体を有効成分とし
て含有する医薬組成物が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ はアルキル基又はフェニル基
を、Ｒ² はフリル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチ
ル基又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニト
ロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級
アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級ア
ルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル基、
ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、Ｎ−（ト
リ低級アルコキシベンゾイル）アミノ基、低級アルカノ
イルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の１〜
３個を有することのあるフェニル基を、Ｒ³ は水素原
子、低級アルキル基又は−（ＣＯ）Ｒ² （Ｒ² は前記に
同じ）を、Ｘは窒素原子、ＣＨ又はＣ−Ｐｈ（Ｐｈはフ
ェニル基）を示し、Ｙ及びＺは、Ｘが窒素原子の場合、
ＹはＣＨでＺはＣＨ、Ｃ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）ＮＨ₂
を、ＸがＣＨ又はＣ−Ｐｈの場合、Ｙ及びＺはそれぞれ
窒素原子を示す。〕 上記一般式（１）で表される縮環ピリミジン誘導体は、
医薬品有効成分として有用である。特に、上記誘導体
は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼痛、神経
因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下
剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であ
り、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは
従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有して
いる。

【０００７】また、上記誘導体は、誘導型一酸化窒素合
成酵素を選択的に阻害する作用を有しており、当該酵素
の阻害剤として、例えば敗血症、エンドトキシンショッ
ク、慢性関節リウマチ等の治療及び予防に有効である。
特に、かかる一酸化窒素合成酵素阻害剤は、従来のそれ
らに見られる如き副作用が非常に少ない利点を有してい
る。

【０００８】

【発明の実施の態様】本発明において有効成分とする上
記誘導体を示す一般式（１）において定義される各基と
しては、それぞれ次の各基を例示できる。尚、之等の基
に用いられる「低級」なる語は、炭素数１〜６を意味す
る。

【０００９】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖
状低級アルキル基を例示できる。また、アルキル基とし
ては、上記低級アルキル基に加えて、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル基等を例示できる。

【００１０】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

【００１１】ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子が包含される。

【００１２】ハロゲン置換低級アルキル基としては、ト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフル
オロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロ
ペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示でき
る。

【００１３】フリル基には、２−フリル及び３−フリル
基が包含される。

【００１４】チエニル基には、２−チエニル及び３−チ
エニル基が包含される。

【００１５】ピリジル基には、２−ピリジル、３−ピリ
ジル及び４−ピリジル基が包含される。

【００１６】ナフチル基には、１−ナフチル及び２−ナ
フチル基が包含される。

【００１７】フェニル低級アルコキシ基としては、ベン
ジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチル
オキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００１８】低級アルキルチオ基としては、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。

【００１９】低級アルキルスルフィニル基としては、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。

【００２０】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル基等を例示できる。

【００２１】ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、
トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプ
タフルオロプロポキシ、ノナフルオロブトキシ、ウンデ
カフルオロペンチルオキシ、トリデカフルオロヘキシル
オキシ基等を例示できる。

【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。

【００２３】ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル
基としては、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシ
ホスホリルメチル、ジプロポキシホスホリルメチル、ジ
ブトキシホスホリルメチル、ジペンチルオキシホスホリ
ルメチル、ジヘキシルオキシホスホリルメチル、２−
（ジメトキシホスホリル）エチル、２−（ジエトキシホ
スホリル）エチル、３−（ジエトキシホスホリル）プロ
ピル、４−（ジエトキシホスホリル）ブチル、５−（ジ
エトキシホスホリル）ペンチル、６−（ジエトキシホス
ホリル）ヘキシル基等を例示できる。

【００２４】Ｎ−（トリ低級アルコキシベンゾイル）ア
ミノ基としては、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベン
ゾイル）アミノ、Ｎ−（３，４，５−トリプロポキシベ
ンゾイル）アミノ、Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベ
ンゾイル）アミノ、Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル）アミノ基等を例示できる。

【００２５】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換低級アルキル基、
ニトロ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、フェニル
基、ジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基、Ｎ−
（トリ低級アルコキシベンゾイル）アミノ基、低級アル
カノイルオキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる基の
１〜３個を有することのあるフェニル基としては、無置
換のフェニル基の他に以下の各置換フェニル基を例示で
きる。

【００２６】２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プ
ロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチル
フェニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシルフェニ
ル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェ
ニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフ
ェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２−メトキ
シフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニ
ル、４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ジメトキシ
フェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメ
トキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４
−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、
２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリ
メトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニ
ル、２，４，５−トリメトキシフェニル、２，４，６−
トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェ
ニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、２−フルオ
ロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェ
ニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−
クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェ
ニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，
３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、
２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフ
ェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル、２
−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペ
ンタフルオロエチルフェニル、４−ヘプタフルオロプロ
ピルフェニル、４−ノナフルオロブチルフェニル、４−
ウンデカフルオロペンチルフェニル、４−トリデカフル
オロヘキシルフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）フェニル、
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロ
フェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジル
オキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−（３−フェニ
ルプロポキシ）フェニル、４−（４−フェニルブトキ
シ）フェニル、４−（５−フェニルペンチルオキシ）フ
ェニル、４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニ
ル、２，４−ジベンジルオキシフェニル、３，５−ジベ
ンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３，５−
ジメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フ
ェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−メチ
ルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチル
チオフェニル、４−エチルチオフェニル、４−プロピル
チオフェニル、４−ブチルチオフェニル、４−ペンチル
チオフェニル、４−ヘキシルチオフェニル、２，４−ジ
メチルチオフェニル、３，４−ジメチルチオフェニル、
３，５−ジメチルチオフェニル、２−メチルスルフィニ
ルフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、４−メ
チルスルフィニルフェニル、４−エチルスルフィニルフ
ェニル、４−プロピルスルフィニルフェニル、４−ブチ
ルスルフィニルフェニル、４−ペンチルスルフィニルフ
ェニル、４−ヘキシルスルフィニルフェニル、２−メチ
ルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニ
ル、４−メチルスルホニルフェニル、４−エチルスルホ
ニルフェニル、４−プロピルスルホニルフェニル、４−
ブチルスルホニルフェニル、４−ペンチルスルホニルフ
ェニル、４−ヘキシルスルホニルフェニル、２−トリフ
ルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフ
ェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ペン
タフルオロエトキシフェニル、４−ヘプタフルオロプロ
ポキシフェニル、４−ノナフルオロブトキシフェニル、
４−ウンデカフルオロペンチルオキシフェニル、４−ト
リデカフルオロヘキシルオキシフェニル、２−メトキシ
カルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニ
ル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカ
ルボニルフェニル、４−プロポキシカルボニルフェニ
ル、４−ブトキシカルボニルフェニル、４−ペンチルオ
キシカルボニルフェニル、４−ヘキシルオキシカルボニ
ルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニ
ル、４−シアノフェニル、（１，１′−ビフェニル）−
４−イル、（１，１′−ビフェニル）−３−イル、
（１，１′−ビフェニル）−２−イル、２−（ジエトキ
シホスホリルメチル）フェニル、３−（ジエトキシホス
ホリルメチル）フェニル、４−（ジエトキシホスホリル
メチル）フェニル、４−（ジメトキシホスホリルメチ
ル）フェニル、４−（ジプロポキシホスホリルメチル）
フェニル、４−（ジブトキシホスホリルメチル）フェニ
ル、４−（ジペンチルオキシホスホリルメチル）フェニ
ル、４−（ジヘキシルオキシホスホリルメチル）フェニ
ル、４−〔２−（ジメトキシホスホリル）エチル〕フェ
ニル、４−〔２−（ジエトキシホスホリル）エチル〕フ
ェニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）アミノ〕フェニル、３−〔Ｎ−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、２−〔Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェ
ニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンゾイ
ル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−（３，４，５−トリ
プロポキシベンゾイル）アミノ〕フェニル、４−〔Ｎ−
（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕フェ
ニル、４−〔Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンゾイ
ル）アミノ〕フェニル、２−アセトキシフェニル、３−
アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル、４−プ
ロピオニルオキシフェニル、４−ブチリルオキシフェニ
ル、４−バレリルオキシフェニル、４−ピバロイルオキ
シフェニル、４−ヘキサノイルオキシフェニル、４−ヘ
プタノイルオキシフェニル、２，３−ジアセトキシフェ
ニル、２，４−ジアセトキシフェニル、３，４−ジアセ
トキシフェニル、３，５−ジアセトキシフェニル、３，
４，５−トリアセトキシフェニル、４−アセトキシ−
３，５−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロ
キシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５
−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシ
フェニル。

【００２７】上記一般式（１）で表わされる誘導体の内
で、本発明医薬品の有効成分として好ましいものは、該
一般式（１）中、Ｒ¹ がアルキル基でＸがＣＨ又はＣ−
Ｐｈである化合物及びＸが窒素原子でＺがＣ−ＣＮ又は
Ｃ（ＣＯ）ＮＨ₂ である化合物から選ばれ、そのうちで
もＲ¹ がアルキル基でＲ³ が水素原子であるものはより
好適である。この好適な縮環ピリミジン誘導体のうちで
は、更にＲ² が置換基として低級アルキル基、低級アル
キルチオ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原
子の１〜２個又は低級アルコキシ基の３個を有するフェ
ニル基もしくはナフチル基であるものが好ましい。

【００２８】本発明医薬組成物において、最も好ましい
一つの有効成分の具体例としては、５−ｎ−ブチル−７
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−
１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、２
−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン及
び２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリミジンを例示することができる。

【００２９】本発明において有効成分とする縮環ピリミ
ジン誘導体は、各種の方法により製造することができ
る。その具体例を下記に反応工程式を挙げて詳述する。

【００３０】

【化３】

【００３１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記
に同じ。Ｒ^3aは基−（ＣＯ）Ｒ²（Ｒ²は前記に同じ）
を、Ａはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１において、ニトリル誘導体（２）と
化合物（３）との縮環反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、酢酸、エタノール等の不活性溶媒中、室温〜還
流温度の範囲の条件下にて３〜５０時間程度を要して行
われる。尚、両化合物の使用割合は、ほぼ当モル量程度
とするのが一般的である。

【００３２】上記反応により得られる化合物（４）は、
次いでこれを酸ハロゲン化物（５）と反応させることに
より、本発明有効成分化合物（１ａ）に変換できる。
尚、この際、副生成物として化合物（１ｂ）が得られる
場合もある。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在
下に実施できる。ここで、溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至
脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサ
ン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチ
ルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素等を例示できる。また脱酸剤
としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等の第３級アミン類や、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を好ま
しく例示できる。

【００３３】上記反応における化合物（４）に対する酸
ハロゲン化物（５）及び脱酸剤の使用量は、特に限定的
ではないが、通常酸ハロゲン化物は等モル量程度、脱酸
剤は等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は
室温〜還流温度の範囲の条件下に約０．５〜２０時間程
度で終了する。尚、一般に酸ハロゲン化物の使用量を増
加させれば、化合物（１ｂ）の収量が増大する傾向にあ
る。

【００３４】また、化合物（１ａ）に対して、再度酸ハ
ロゲン化物（５）との反応を上記と同様に行なえば、化
合物（１ｂ）を得ることができる。

【００３５】ここで、上記反応工程式−１における中間
化合物（４）は、例えば下記反応工程式−２に示す方法
によっても製造することができる。

【００３６】

【化４】

【００３７】〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同
じ。Ｅは低級アルキル基を、Ｑはハロゲン原子をそれぞ
れ示す。〕 上記反応工程式−２における化合物（６）と化合物
（３）との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶
媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。ここで用いら
れる不活性溶媒としては、例えば酢酸、エタノール、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ等を例示できる。
化合物（６）と化合物（３）との使用割合は、一般にほ
ぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約２〜５時間程
度を要して完了する。

【００３８】上記により得られる化合物（７）のハロゲ
ン化反応は、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン等を用いて実施できる。上記ハロゲ
ン化剤は、溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を
利用する必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。ま
た、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤を１
〜１０倍モル量添加することもできる。反応は、室温〜
１５０度々程度の温度条件下に、約０．５〜１２時間程
度を要して実施される。

【００３９】上記反応により得られるハロゲン化物
（８）は、これをアンモニア水で処理することにより化
合物（４）に変換できる。この処理は、特に溶媒を必要
とせず、通常化合物（８）を過剰量のアンモニア水と共
に約１００〜１５０℃程度で１〜１２時間程度加熱する
ことにより実施できる。

【００４０】

【化５】

【００４１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ及び
Ｚは前記に同じ。Ｒ^3bは低級アルキル基を示す。〕 本発明の有効成分化合物（１ｃ）は、上記反応工程式−
３に示す方法により製造することができる。即ち、まず
化合物（８）とアミン（９）とを、メタノール、エタノ
ール等の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の脱酸剤の存在下に、還流温度
程度の温度条件下で、１〜６時間程度処理して化合物
（１０）を得、これを酸ハロゲン化物（５）と反応させ
ることにより、化合物（１ｃ）とすることができる。

【００４２】上記化合物（１０）と酸ハロゲン化物
（５）との反応は、先の反応工程式−１において示した
方法に準じて実施することができる。

【００４３】

【化６】

【００４４】〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同
じ。Ｒ^2aは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有
し、更に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニ
ル低級アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級
アルコキシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルカノ
イルオキシ基から選ばれる基の１〜２個を有することの
あるフェニル基を、Ｒ^3cは水素原子、低級アルキル基又
は基−（ＣＯ）−Ｒ^2a（Ｒ^2aは前記に同じ）を、Ｒ^2bは
Ｒ^2aで定義された置換フェニル基における低級アルカノ
イルオキシ基に対応する箇所がヒドロキシル基となった
ものを、Ｒ^3dは水素原子、低級アルキル基又は基−（Ｃ
Ｏ）−Ｒ^2b（Ｒ^2bは前記に同じ）を、それぞれ示す。〕 本発明の有効成分化合物（１ｄ）は、これを加水分解す
ることにより、本発明の有効成分化合物（１ｅ）に変換
することができる。該加水分解反応は、メタノール、エ
タノール等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液と処理することにより実施でき
る。反応は、一般に０℃〜室温の温度条件下で、１０分
〜３時間で完了する。

【００４５】

【化７】

【００４６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ及びＺは前記に同
じ。Ｒ^2cは置換基として低級アルキルチオ基を有し、更
に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニル低級
アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン置換低級アルコ
キシ基、シアノ基、フェニル基及び低級アルキルチオ基
から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル
基を、Ｒ^3eは水素原子、低級アルキル基又は基−（Ｃ
Ｏ）−Ｒ^2c（Ｒ^2cは前記に同じ）を、Ｒ^2dはＲ^2cで定義
された置換フェニル基における低級アルキルチオ基に対
応する箇所が低級アルキルスルフィニル基又は低級アル
キルスルホニル基となったものを、Ｒ^3fは水素原子、低
級アルキル基又は基−（ＣＯ）−Ｒ^2d（Ｒ^2dは前記に同
じ）を、それぞれ示す。〕 化合物（１ｆ）の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、
四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素
水、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を
用いて行なわれる。

【００４７】ここで、上記酸化反応を、低級アルキルス
ルフィニル基までにとどめる場合、上記酸化剤の使用量
は１〜少過剰当量とし、０℃〜室温程度の温度にて１５
分〜２時間反応させればよい。

【００４８】一方、上記酸化反応を、低級アルキルスル
ホニル基まで進行させる場合、上記酸化剤の使用量は２
〜過剰当量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナト
リウム等の触媒を添加して、室温〜還流温度程度にて１
５分〜２時間反応を行なうのがよい。尚、該スルホニル
化合物は、上記スルフィニル化合物を再度酸化すること
によっても製造することができる。その場合の反応条件
は、上記した２通りの条件のいずれでもよい。

【００４９】本発明の有効成分化合物は、これに常法に
従い適当な酸性化合物を付加反応させて、医薬的に許容
される酸付加塩とすることができ、本発明医薬組成物の
有効成分にはかかる酸付加塩も包含される。該酸付加塩
は遊離形態の化合物と同様の薬理活性を有しており、同
様に医薬品有効成分として利用できる。

【００５０】上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有
機酸を例示することができる。

【００５１】また、本発明の有効成分化合物のうち、Ｒ
³ が水素原子であるものは、これを常法に従ってアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等やアルカ
リ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等、その他銅塩等とすることができ、之等の塩類も本発
明有効成分に包含され、同様の医薬品有効成分として利
用することができる。

【００５２】上記それぞれの工程により得られる目的化
合物は、通常の分離手段により容易に単離、精製するこ
とができる。この分離手段としては、慣用される各種方
法、例えば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィー等を例示でき
る。

【００５３】本発明医薬組成物は、上記有効成分化合物
を適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製
剤の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の
使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投
与単位形態に応じて適宜選択使用される。

【００５４】本発明医薬組成物（医薬製剤）の投与単位
形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

【００５５】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤；
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリ
セリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。

【００５６】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。

【００５７】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００５８】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００５９】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効
成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整
される。

【００６０】本発明医薬薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の
注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液
と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マ
クロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本
発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００６１】更に、本発明医薬薬剤中には、必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を含有させることもできる。

【００６２】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００６３】本発明医薬薬剤中に含有されるべき一般式
（１）で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定さ
れず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約
１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。

【００６４】本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００６５】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日当り体重
１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度、好ましくは１〜１
０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に
分けて投与することができる。

【００６６】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明において有効成分とする化合物の製造のための原料
化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで有効成分化
合物の製造例を実施例として挙げ、更に之等有効成分化
合物を用いて行なわれた薬理試験例及び本発明医薬組成
物を調製した製剤例を挙げる。

【００６７】

【参考例１】 ４−アミノ−８−シアノ−２−フェニル
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ５−アミノ−４−シアノイミダゾール１．９ｇ及びベン
ゾイルアセトニトリル２．６ｇを酢酸５ｍｌに溶かし、
１００℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣にクロロホルム−酢酸エチルを加え、析出した結晶を
濾取し、水及び酢酸エチルで順次洗浄し、エタノールよ
り再結晶して、目的化合物６３０ｍｇ（融点：３１４〜
３１６℃）を得た。

【００６８】

【参考例２〜１０】参考例１と同様にして、以下の原料
化合物を製造した。

【００６９】（２）４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−
シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：２５
６〜２５８℃） （３）７−アミノ−５−エチル−１，２，４−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１９４〜１９７
℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン） （４）７−アミノ−５−ｎ−プロピル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１３９〜１
４２℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン） （５）７−アミノ−５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１４９〜１５
１℃、再結晶溶媒：クロロホルム−ｎ−ヘキサン） （６）７−アミノ−５−ｎ−ペンチル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１７８〜１
８１℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン） （７）７−アミノ−５−ｎ−オクチル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：１４８〜１
５０℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキサン） （８）４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−カルバモイル
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン （９）７−アミノ−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−
１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融
点：２１１〜２１３℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−
ヘキサン） （１０）７−アミノ−５−エチル−２−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（融点：
２２４〜２２６℃、再結晶溶媒：エタノール−ｎ−ヘキ
サン）

【００７０】

【参考例１１】 ７−アミノ−５−ｎ−ブチル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 工程（１） ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール３４．６ｇと３
−オキソへプタン酸メチルエステル６５．０ｇのトルエ
ン４０ｍｌ溶液を１１０℃で３時間加熱還流した。冷
後、トルエンを減圧留去し、残渣をエタノール−ｎ−ヘ
キサンより再結晶して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキ
シ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
の無色結晶６３．９ｇを得た。

【００７１】工程（２）：上記工程（１）で得られた結
晶１９．２ｇにオキシ塩基リン８０ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中
に注ぎ、混合物を無水酢酸ナトリウムで中和し、ジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を集めた。これを飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精
製して、５−ｎ−ブチル−７−クロロ−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの淡赤色油状物１
４．９ｇを得た。

【００７２】上記工程で得られた化合物８．８ｇと２５
％アンモニア水１００ｍｌとをステンレス密閉管中に封
入し１２０℃で２２時間加熱した。冷後、析出した結晶
を濾取し、水洗後、メタノール−ｎ−ヘキサンより再結
晶して、目的化合物の無色結晶３．７ｇを得た。このも
のは、参考例５の（５）に示す化合物と同一であった。

【００７３】

【実施例１】 ８−シアノ−２−フェニル−４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ピリジン３．０ｍｌ中に参考例１で得られた結晶３００
ｍｇを加え、氷冷撹拌下、３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイル クロリド２９４ｍｇを加えた。この懸濁液を
０℃で１時間撹拌後、室温で１０時間撹拌した。反応混
合液中にクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、
水、エタノール及びクロロホルムで順次洗浄して、目的
化合物の結晶１００ｍｇを得た。得られた化合物の構造
及び融点を第１表に示す。

【００７４】

【実施例２〜１３】実施例１と同様にして、第１表に記
載の各化合物を製造した。

【００７５】

【表１】

【００７６】

【表２】

【００７７】

【実施例１４〜３９】適当な出発物質を用い、上記参考
例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物
を製造することができ、之等はいずれも本発明医薬組成
物の有効成分としては用いることができる。

【００７８】実施例１４…４−ベンゾイルアミノ−２−
ｎ−ブチル−８−シアノイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン。

【００７９】実施例１５…２−ｎ−ブチル−８−シアノ
−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００８０】（融点：１９２〜１９５℃、再結晶溶媒：
ジエチルエーテル） 実施例１６…２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【００８１】実施例１７…２−ｎ−ブチル−４−（２−
クロロベンゾイルアミノ）−８−シアノイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリミジン。

【００８２】（融点：２０５〜２０７℃、再結晶溶媒：
エタノール−水） 実施例１８…８−シアノ−２−エチル−４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリミジン。

【００８３】実施例１９…８−シアノ−２−ｎ−オクチ
ル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミ
ノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００８４】実施例２０…２−ｎ−ブチル−４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００８５】実施例２１…２−エチル−４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリミジン。

【００８６】実施例２２…２−ｎ−オクチル−４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００８７】実施例２３…２−ｎ−ブチル−４−（２−
トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリミジン。

【００８８】実施例２４…２−ｎ−ブチル−４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【００８９】実施例２５…２−ｎ−ブチル−４−（２−
クロロベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【００９０】実施例２６…５−メチル−７−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９１】実施例２７…５−フェニル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９２】実施例２８…７−ベンゾイルアミノ−５−
フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【００９３】実施例２９…７−（２−メチルベンゾイル
アミノ）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９４】実施例３０…７−（２−クロロベンゾイル
アミノ）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９５】実施例３１…５−フェニル−７−（２−ト
リフルオロメチルベンゾイルアミノ）−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９６】実施例３２…５−ｎ−ブチル−７−（３，
４，５−トリエトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９７】実施例３３…５−ｎ−ブチル−７−（２−
ペンタフルオロエチルベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９８】実施例３４…５−ｎ−ヘキシル−７−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【００９９】実施例３５…５−ｎ−ヘプチル−７−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１００】実施例３６…５−ｎ−ノニル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１０１】実施例３７…５−ｎ−デシル−７−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１０２】実施例３８…５−ｎ−ブチル−７−（２，
３，４−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１０３】実施例３９…５−ｎ−ブチル−７−（２，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１０４】

【実施例４０及び４１】 ２−ｎ−ブチル−８−シアノ
−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン及び２−ｎ−ブチル−８−シ
アノ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベンゾイル）
アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 参考例２で得られた化合物及び２−メトキシベンゾイル
クロリドを用いて、実施例１と同様の反応を行ない、
粗生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結
晶して、２−ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（２−メト
キシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンの無色結晶を得た。次に、上記再結晶母液を濃縮
し、残渣を酢酸エチルより再結晶して、２−ｎ−ブチル
−８−シアノ−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベン
ゾイル）アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンの
無色結晶を得た。得られた各化合物の構造及び融点を第
２表に示す。

【０１０５】

【実施例４２〜５４】実施例１と同様にして、第２表に
記載の各化合物を製造した。

【０１０６】

【実施例５５】５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスル
フィニルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 実施例５４で得られた化合物１．０ｇの酢酸２０ｍｌ溶
液に３０％過酸化水素水０．４ｇを加え、室温で６時間
撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エ
チル＝１：２→クロロホルム：メタノール＝１０：１）
で精製し、更にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、目的化合物の無色結晶０．７６ｇを得た。得られた
化合物の構造及び融点を第２表に示す。

【０１０７】

【実施例５６】５−ｎ−ブチル−７−（２−メチルスル
ホニルベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 実施例５４で得られた化合物１．０ｇの酢酸２０ｍｌ溶
液に３０％過酸化水素水０．８ｇを加え、８０℃で２時
間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸
エチル＝１：２→クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、更にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結
晶して、目的化合物の無色結晶０．６７ｇを得た。得ら
れた化合物の構造及び融点を第２表に示す。

【０１０８】

【実施例５７】実施例１と同様にして、第２表に記載の
化合物を製造した。

【０１０９】

【実施例５８】実施例５６と同様にして、第２表に記載
の化合物を製造した。

【０１１０】

【実施例５９〜７４】実施例１と同様にして、第２表に
記載の各化合物を製造した。

【０１１１】

【実施例７５】実施例５５と同様にして、第２表に記載
の化合物を製造した。

【０１１２】

【実施例７６】実施例１と同様にして、第２表に記載の
化合物を製造した。

【０１１３】

【実施例７７】５−ｎ−ブチル−７−（４−ヒドロキシ
ベンゾイルアミノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンの製造 実施例７６で得られた化合物１．４１ｇのエタノール２
０ｍｌ懸濁液を０℃に冷却し、そこに２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、残渣を水で希釈してジクロロメタ
ンで洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、析出した
粗結晶を瀘取し、エタノール−クロロホルム−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．１２ｇ
を得た。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示
す。

【０１１４】

【実施例７８】５−ｎ−ブチル−７−〔Ｎ−ｎ−ブチル
−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミ
ノ〕−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンの製造 参考例１１の工程（２）で得られた化合物３．１６ｇ、
ｎ−ブチルアミン１．１０ｇ及び無水炭酸水素ナトリウ
ム１．２６ｇをエタノール２０ｍｌ中に加え、１００℃
で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）で精製し、更
にｎ−ヘキサンより再結晶して、５−ｎ−ブチル−７−
ｎ−ブチルアミノ−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン２．７２ｇを得た。次に、得られた化合
物１．１２ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンゾイル
クロリド１．０８ｇを用いて、実施例１と同様にし
て、目的化合物の無色結晶０．５２ｇを得た。得られた
化合物の構造及び融点を第２表に示す。

【０１１５】

【表３】

【０１１６】

【表４】

【０１１７】

【表５】

【０１１８】

【表６】

【０１１９】

【表７】

【０１２０】

【表８】

【０１２１】

【表９】

【０１２２】

【表１０】

【０１２３】

【実施例７９〜１４１】適当な出発物質を用い、参考例
及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を
製造することができ、之等はいずれも本発明において有
効成分として用いることができる。

【０１２４】実施例７９…７−（４−ベンジルオキシベ
ンゾイルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−
１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１２５】実施例８０…７−（２−ベンジルオキシベ
ンゾイルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−
１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１２６】実施例８１…５−ｎ−ブチル−７−（２−
フェノキシベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１２７】実施例８２…５−ｎ−ブチル−７−（２−
メチルチオベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１２８】実施例８３…５−ｎ−ブチル−７−（２−
メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル
−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１２９】実施例８４…５−ｎ−ブチル−７−（２−
メチルスルホニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル−
１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３０】実施例８５…５−ｎ−ブチル−７−（２−
クロロベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３１】実施例８６…５−ｎ−ブチル−７−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルアミノ）−２−
フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【０１３２】実施例８７…５−ｎ−ブチル−７−（２−
ニトロベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３３】実施例８８…５−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−７−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）
−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３４】実施例８９…５−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−７−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミ
ノ）−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン。

【０１３５】実施例９０…５−ｎ−ブチル−７−（４−
メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）−２−フェニル
−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３６】実施例９１…５−ｎ−ブチル−７−（４−
シアノベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３７】実施例９２…５−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−７−（２−フェニルベンゾイルアミノ）−１，２，
４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１３８】実施例９３…５−ｎ−ブチル−７−（４−
ジエトキシホスホリルメチルベンゾイルアミノ）−２−
フェニル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン。

【０１３９】実施例９４…５−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−７−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
アミノ）ベンゾイルアミノ〕−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４０】実施例９５…５−ｎ−ブチル−７−（１−
ナフトイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４１】実施例９６…５−ｎ−ブチル−７−（２−
フロイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４２】実施例９７…５−ｎ−ブチル−２−フェニ
ル−７−（２−テノイルアミノ）−１，２，４−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４３】実施例９８…５−ｎ−ブチル−７−（イソ
ニコチノイルアミノ）−２−フェニル−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４４】実施例９９…７−（２−アセトキシベンゾ
イルアミノ）−５−ｎ−ブチル−２−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４５】実施例１００…５−ｎ−ブチル−７−（２
−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−２−フェニル−１，
２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４６】実施例１０１…２−ｎ−ブチル−４−（ベ
ンジルオキシベンゾイルアミノ）−８−シアノイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４７】実施例１０２…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４８】実施例１０３…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−メチルチオベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１４９】実施例１０４…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５０】実施例１０５…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５１】実施例１０６…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミ
ノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５２】実施例１０７…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５３】実施例１０８…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５４】実施例１０９…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５５】実施例１１０…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（４−ジエトキシホスホリルメチルベンゾイル
アミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１５６】実施例１１１…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
アミノ）ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン。

【０１５７】実施例１１２…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−フロイルアミノ）イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリミジン。

【０１５８】実施例１１３…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−テノイルアミノ）イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリミジン。

【０１５９】実施例１１４…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（イソニコチノイルアミノ）イミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリミジン。

【０１６０】実施例１１５…４−（２−アセトキシベン
ゾイルアミノ）−２−ｎ−ブチル−８−シアノイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６１】実施例１１６…２−ｎ−ブチル−８−シア
ノ−４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６２】実施例１１７…２−ｎ−ブチル−４−（２
−ベンジルオキシベンゾイルアミノ）−８−カルバモイ
ルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６３】実施例１１８…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６４】実施例１１９…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−クロロベンゾイルアミノ）イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６５】実施例１２０…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６６】実施例１２１…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−ニトロベンゾイルアミノ）イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６７】実施例１２２…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルア
ミノ）−イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６８】実施例１２３…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−メチルチオベンゾイルアミノ）イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１６９】実施例１２４…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−メチルスルフィニルベンゾイルア
ミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７０】実施例１２５…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−メチルスルホニルベンゾイルアミ
ノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７１】実施例１２６…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル
アミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７２】実施例１２７…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルア
ミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７３】実施例１２８…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７４】実施例１２９…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７５】実施例１３０…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（４−ジエトキシホスホリルメチルベン
ゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７６】実施例１３１…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−〔４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ〕イミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリミジン。

【０１７７】実施例１３２…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（１−ナフトイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１７８】実施例１３３…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−フロイルアミノ）イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリミジン。

【０１７９】実施例１３４…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−テノイルアミノ）イミダゾ〔１，
５−ａ〕ピリミジン。

【０１８０】実施例１３５…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（イソニコチノイルアミノ）イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８１】実施例１３６…４−（２−アセトキシベン
ゾイルアミノ）−２−ｎ−ブチル−８−カルバモイルイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８２】実施例１３７…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８３】実施例１３８…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８４】実施例１３９…２−ｎ−ブチル−４−（４
−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−８−カルバモイルイ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８５】実施例１４０…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−（２−ブロモベンゾイルアミノ）イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８６】実施例１４１…２−ｎ−ブチル−８−カル
バモイル−４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシベンゾイ
ル）アミノ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン。

【０１８７】

【薬理試験例１】６週齢Ｓ．Ｄ．系雄性ラット１群７匹
を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激
鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダー
ル・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J., Ar
ch.Int.Pharmacodyn., 111, 409(1957)〕に準じて測定
した。得られた値を「前値」とする。

【０１８８】上記前値の測定１時間後に、実験群には、
本発明有効成分化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対
照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明有効成分化合
物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合（有
効成分投与量１ｍｇ／ｋｇ）となるように経口投与し、
更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液
（２５ｎｇ／０．１ｍｌ）を、各ラットの左後肢足蹠皮
下に注射した。

【０１８９】次に、サブスタンスＰ注射の所定時間後
に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様に
して測定して、これを「後値」とした。

【０１９０】各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾
値回復率（％）を、次式に従って算出した。

【０１９１】疼痛閾値回復率（％）＝〔（実験群平均後
値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群平均前値）−
（対照群平均後値）〕×１００ 得られた結果（最大の回復率）を下記第３表に示す。

【０１９２】

【表１１】

【０１９３】上記第３表より、本発明有効成分化合物
は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。

【０１９４】

【薬理試験例２】スプラークダウリュー（Spraque Dawl
ey）系雄性ラット（６〜９週齢、２００〜２５０ｇ）を
頚椎脱臼により屠殺し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周
囲の結合組織を剥離した。次に、これを５〜７個に輪切
りに分割し、それぞれ縦に切り開いた後、血管内皮細胞
に存在するｃＮＯＳの影響をなくすため、血管内腔を洗
浄綿棒にて擦過して内皮細胞を除去して、標本を調製し
た。

【０１９５】３０μＭ濃度に調製した本発明有効成分化
合物（供試化合物）のジメチルスルホキシド溶液を添加
し、更に４００μＭ濃度となるようにＬ−アルギニンを
添加したクレブス・ヘンゼライト液（ＮａＣｌ １１
８．３ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．５ｍ
Ｍ、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、
ＮａＨＣＯ₃ ２５．０ｍＭ及びグルコース１１．１ｍ
Ｍ）中に、上記標本を入れ、３７℃で３０分間インキュ
ベートした。続いて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）
を１０００ｎｇ／ｍｌの濃度で添加し、３７℃で２４時
間インキュベートした（供試化合物を用いた実験群、本
発明群）。

【０１９６】次に、上清を９６穴プレートに取り、文献
〔新生化学実験講座１０、血管、内皮と平滑筋、１３５
頁、日本生化学会編、東京化学同人、１９９３年〕に記
載のＮＯ₂測定法に従い、ＮＯ₂をグリース（Griess）液
で発色させ、バイオカイネチックスリーダー（Biokinet
ics reader, BIO-TEK Instruments 社製、ＥＬ−３４０
型）で測定して、蓄積されたＮＯ₂量を算出した。

【０１９７】また、標本の血管片を、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させ、バイオラッドＤＣプロテインア
ッセイキット（Bio-Rad DC protein assay kit, Bio-Ra
d Laboratories社製）で発色させ、スペクトロフォトメ
ーター（Spectrophotometer,HITACHI社製、Ｕ−３００
０型）で測定して、蛋白量を算出した。そして、之等の
値より、蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量を求めた。

【０１９８】一方、供試化合物の代わりにジメチルスル
ホキシドを加えた対照群、及びＬＰＳも加えないコント
ロール群について、同一試験を繰り返した。

【０１９９】以上のようにして求められた各群における
蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量より、ｉＮＯＳ誘導阻
害率を下式に従い求めた。

【０２００】阻害率（％）＝｛１−〔（本発明群値）−
（コントロール群値）〕／〔（対照群値）−（コントロ
ール群値）〕｝×１００ 得られた結果を第４表に示す。

【０２０１】

【表１２】

【０２０２】第４表より、本発明有効成分化合物は、Ｌ
ＰＳによるｉＮＯＳの誘導を阻害していることが明らか
である。

【０２０３】

【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として実施例９で得た化合物を用いて、１錠当
りその５ｍｇを含有する経口投与のための錠剤（１００
０錠）を、次の処方により調製した。

【０２０４】 実施例９で得た化合物 ５ｇ 乳糖（日本薬局方品） ５０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １．５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例９で得た化合物、乳糖、
コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合
物をメチルセルロース５％水溶液を用いて顆粒化し、２
００メッシュの篩を通して注意深く乾燥後、乾燥した顆
粒を２００メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシ
ウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得
た。

【０２０５】

【製剤例２】 カプセル剤の調製 有効成分として実施例４４で得た化合物を用いて、１カ
プセル当りその１０ｍｇを含有する経口投与のための２
片硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方に
より調製した。

【０２０６】 実施例４４で得た化合物 １０ｇ 乳糖（日本薬局方品） ８０ｇ 澱粉（日本薬局方品） ３０ｇ 滑石（日本薬局方品） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように充分に攪拌した後、所望の寸法を
有する経口投与用カプセルに充填して、目的のカプセル
剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ １４６ １４６ (72)発明者 安田 恒雄 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ43 (72)発明者 岩本 武史 徳島県小松島市田浦町近里83−１ ケント パレス徳島南606号

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はアルキル基又はフェニル基を、Ｒ² はフ
   リル基、チエニル基、ピリジル基、ナフチル基又は置換
   基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
   原子、ハロゲン置換低級アルキル基、ニトロ基、フェニ
   ル低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ
   基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
   ニル基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、シアノ基、フェニル基、ジ低級アルコ
   キシホスホリル低級アルキル基、Ｎ−（トリ低級アルコ
   キシベンゾイル）アミノ基、低級アルカノイルオキシ基
   及びヒドロキシル基から選ばれる基の１〜３個を有する
   ことのあるフェニル基を、Ｒ³ は水素原子、低級アルキ
   ル基又は−（ＣＯ）Ｒ² （Ｒ² は前記に同じ）を、Ｘは
   窒素原子、ＣＨ又はＣ−Ｐｈ（Ｐｈはフェニル基）を示
   し、Ｙ及びＺは、Ｘが窒素原子の場合、ＹはＣＨでＺは
   ＣＨ、Ｃ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）ＮＨ₂ を、ＸがＣＨ又は
   Ｃ−Ｐｈの場合、Ｙ及びＺはそれぞれ窒素原子を示
   す。〕で表される縮環ピリミジン誘導体を有効成分とし
   て含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ¹ がアルキル基でＸがＣＨ又はＣ−Ｐｈである化
   合物及びＸが窒素原子でＺがＣ−ＣＮ又はＣ（ＣＯ）Ｎ
   Ｈ² である化合物から選ばれる請求項１に記載の医薬組
   成物。
3. 【請求項３】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ¹ がアルキル基でＲ³ が水素原子である化合物で
   ある請求項２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
   中、Ｒ² が置換基として低級アルキル基、低級アルキル
   チオ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン原子の
   １〜２個又は低級アルコキシ基の３個を有するフェニル
   基もしくはナフチル基である化合物である請求項３に記
   載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 有効成分が、５−ｎ−ブチル−７−
   （３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−１，
   ２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、２−ｎ
   −ブチル−８−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンゾ
   イルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン及び２
   −ｎ−ブチル−８−シアノ−４−（３，４，５−トリメ
   トキシベンゾイルアミノ）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
   ミジンから選ばれる請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 鎮痛剤である請求項１〜５のいずれかに
   記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 一酸化窒素合成酵素阻害剤である請求項
   １〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤である
   請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 敗血症予防及び治療剤である請求項１〜
   ５のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 エンドトキシンショック改善剤である
    請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。