JPH10101685A - ３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法 - Google Patents
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法Info
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- JPH10101685A JPH10101685A JP9235518A JP23551897A JPH10101685A JP H10101685 A JPH10101685 A JP H10101685A JP 9235518 A JP9235518 A JP 9235518A JP 23551897 A JP23551897 A JP 23551897A JP H10101685 A JPH10101685 A JP H10101685A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
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-
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- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 最終生成物の収率を向上させるとともに、高
純度に得ることができる３−アミノ−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸の改善された製造方法を
提供することである。 【解決手段】 温度７０〜１４０℃で、Ｎ−アルコキシ
カルボニル−β−アラニン、塩化燐及び亜燐酸を１：
１：１〜１：３：３のモル比にし、反応溶媒としてのキ
シレン中で反応させ、加水分解し、３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を相分離して
収得することにより下記構造式の３−アミノ−１−ヒド
ロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を製造する。
純度に得ることができる３−アミノ−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸の改善された製造方法を
提供することである。 【解決手段】 温度７０〜１４０℃で、Ｎ−アルコキシ
カルボニル−β−アラニン、塩化燐及び亜燐酸を１：
１：１〜１：３：３のモル比にし、反応溶媒としてのキ
シレン中で反応させ、加水分解し、３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を相分離して
収得することにより下記構造式の３−アミノ−１−ヒド
ロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記構造式を有する
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸の改善された製造方法に関するものである。
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸の改善された製造方法に関するものである。
【０００２】
【化１】 前記３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸は骨多孔症治療剤として使用される有用な化
合物である。
ホスホン酸は骨多孔症治療剤として使用される有用な化
合物である。
【０００３】
【従来の技術】骨多孔症（Osteoporosis）は病的に骨密
度が減少する疾患で、骨中の無機質減少、個所及び程度
の軽重によって、腰部痛のような疼痛、又は身長の減少
のような変形及び病的骨折を随伴し、年長者、特に更年
期女性に最も俗に見える疾患である。
度が減少する疾患で、骨中の無機質減少、個所及び程度
の軽重によって、腰部痛のような疼痛、又は身長の減少
のような変形及び病的骨折を随伴し、年長者、特に更年
期女性に最も俗に見える疾患である。
【０００４】従って、骨多孔症の治療に効果的な新たな
新薬の開発努力とともに、既存の効果的な治療物質とし
て知られている３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−
１，１−ジホスホン酸に対する効果的な製造方法が模索
されてきたが、その代表的な例としては、ドイツ特許第
２、１３０、７９４号に開示されている製造方法が挙げ
られる。
新薬の開発努力とともに、既存の効果的な治療物質とし
て知られている３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−
１，１−ジホスホン酸に対する効果的な製造方法が模索
されてきたが、その代表的な例としては、ドイツ特許第
２、１３０、７９４号に開示されている製造方法が挙げ
られる。
【０００５】前記ドイツ特許第２、１３０、７９４号は
β−アラニンと三塩化燐及び亜燐酸の混合物を反応溶媒
であるクロロベンゼン中で反応させて３−アミノ−ヒド
ロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を製造する方法
を提案している。
β−アラニンと三塩化燐及び亜燐酸の混合物を反応溶媒
であるクロロベンゼン中で反応させて３−アミノ−ヒド
ロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を製造する方法
を提案している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記ド
イツ特許によると、収率及び純度が低いだけでなく、未
確認構造の黄赤色無晶形燐−酸素化合物が副産物として
生成されるため、これを分離することが非常に困難であ
るだけでなく、その分離に高い費用が所要される欠点が
あった。
イツ特許によると、収率及び純度が低いだけでなく、未
確認構造の黄赤色無晶形燐−酸素化合物が副産物として
生成されるため、これを分離することが非常に困難であ
るだけでなく、その分離に高い費用が所要される欠点が
あった。
【０００７】又、β−アラニンをオキシ塩化燐と亜燐酸
との混合物とクロロベンゼン中で反応させてから加水分
解して３−アミノ−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸を製造する方法が知られているが、これも同様
にその収率及び純度が満足しない問題点があった。
との混合物とクロロベンゼン中で反応させてから加水分
解して３−アミノ−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸を製造する方法が知られているが、これも同様
にその収率及び純度が満足しない問題点があった。
【０００８】本発明は前記問題点を解決するため、出発
物質としてＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニンを
使用し、キシレンを反応溶媒として使用することによ
り、最終性生物の収率を向上させるとともに、高純度に
得ることができる３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸の改善された製造方法を提供す
ることを目的とする。
物質としてＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニンを
使用し、キシレンを反応溶媒として使用することによ
り、最終性生物の収率を向上させるとともに、高純度に
得ることができる３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸の改善された製造方法を提供す
ることを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は前記目的を達成
するため、（１）温度７０〜１４０℃で、Ｎ−アルコキ
シカルボニル−β−アラニン、塩化燐及び亜燐酸を１：
１：１〜１：３：３の比率で反応溶媒であるキシレン中
で反応させる段階と、（２）加水分解する段階と、
（３）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸の収得段階とからなることを特徴とする３
−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
ン酸の製造方法を提供する。
するため、（１）温度７０〜１４０℃で、Ｎ−アルコキ
シカルボニル−β−アラニン、塩化燐及び亜燐酸を１：
１：１〜１：３：３の比率で反応溶媒であるキシレン中
で反応させる段階と、（２）加水分解する段階と、
（３）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸の収得段階とからなることを特徴とする３
−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホ
ン酸の製造方法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法を具体的に説明
すると次のようである。
すると次のようである。
【００１１】β−アラニンとクロロホルム酸塩を反応さ
せて製造されるＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニ
ンを出発物質とする。温度７０〜１４０℃で、出発物質
Ｎ−アルコキシカルボニル−β−アラニン１〜３モルと
五塩化燐又は三塩化燐１〜３モルと亜燐酸１〜３モルと
を１：１：１〜１：３：３、好ましくは１：１：１のモ
ル比に反応させる。
せて製造されるＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニ
ンを出発物質とする。温度７０〜１４０℃で、出発物質
Ｎ−アルコキシカルボニル−β−アラニン１〜３モルと
五塩化燐又は三塩化燐１〜３モルと亜燐酸１〜３モルと
を１：１：１〜１：３：３、好ましくは１：１：１のモ
ル比に反応させる。
【００１２】前記クロロホルム酸塩としては、クロロホ
ルム酸メチル、クロロホルム酸、エチル、クロロホルム
酸イソプロピル、クロロホルム酸プロピル、クロロホル
ム酸アリル、クロロホルム酸ｔ−ブチル、又はクロロホ
ルム酸ベンジル等が挙げられる。
ルム酸メチル、クロロホルム酸、エチル、クロロホルム
酸イソプロピル、クロロホルム酸プロピル、クロロホル
ム酸アリル、クロロホルム酸ｔ−ブチル、又はクロロホ
ルム酸ベンジル等が挙げられる。
【００１３】次いで、水を使用して温度２５〜１１０℃
で反応混合物を加水分解した後、水層を分離して３−ア
ミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
を収得する。
で反応混合物を加水分解した後、水層を分離して３−ア
ミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
を収得する。
【００１４】一方、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパ
ン−１，１−ジホスホン酸の収率を増加させるためメタ
ノールを添加することができる。メタノールの添加量は
１５０〜２５０ｍｌ、好ましくは２００ｍｌであり、キ
シレンとの比はキシレン：メタノール＝２．０〜３．
２：１、好ましくは２．５：１である。
ン−１，１−ジホスホン酸の収率を増加させるためメタ
ノールを添加することができる。メタノールの添加量は
１５０〜２５０ｍｌ、好ましくは２００ｍｌであり、キ
シレンとの比はキシレン：メタノール＝２．０〜３．
２：１、好ましくは２．５：１である。
【００１５】以下、実施例及び比較例に従って本発明を
より詳細に説明する。
より詳細に説明する。
【００１６】製造例（Ｎ−アルコキシカルボニル−β−
アラニンの製造）
アラニンの製造）
【００１７】
【化２】 （前記式で、ＲはＣＨ3 、ＣＨ3 ＣＨ2 、（ＣＨ3 ）2
ＣＨ、ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ2 ＝ＣＨＣＨ2 、（Ｃ
Ｈ3 ）3 Ｃ又はＰｈＣＨ2 である） β−アラニン１７．８ｇ（０．２モル）と１ＮのＮａＯ
Ｈ（２００ｍｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨを滴下してｐ
Ｈを９．０〜９．５に維持しつつクロロホルム酸（１０
５モル）を１時間に２〜３モルずつ添加した。その後、
反応混合物の温度を０℃に低め、エテル（３×１００ｍ
ｌ）で抽出し燐酸でｐＨを１に調節した。続いて水層を
塩化ナトリウムで飽和させ１００ｍｌのＭ．Ｃ．（メチ
レンクロライド）で３回抽出し、有機層を蒸発させてＮ
−アルコキシカルボニル−β−アラニンを製造した。そ
の結果、収率は８５％であった。
ＣＨ、ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ2 ＝ＣＨＣＨ2 、（Ｃ
Ｈ3 ）3 Ｃ又はＰｈＣＨ2 である） β−アラニン１７．８ｇ（０．２モル）と１ＮのＮａＯ
Ｈ（２００ｍｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨを滴下してｐ
Ｈを９．０〜９．５に維持しつつクロロホルム酸（１０
５モル）を１時間に２〜３モルずつ添加した。その後、
反応混合物の温度を０℃に低め、エテル（３×１００ｍ
ｌ）で抽出し燐酸でｐＨを１に調節した。続いて水層を
塩化ナトリウムで飽和させ１００ｍｌのＭ．Ｃ．（メチ
レンクロライド）で３回抽出し、有機層を蒸発させてＮ
−アルコキシカルボニル−β−アラニンを製造した。そ
の結果、収率は８５％であった。
【００１８】実施例１ キシレン５００ｍｌに五塩化燐（３１２．３６ｇ、１．
５モル）を懸濁させた後、亜燐酸（１２３．００ｇ、
１．５モル）を添加した。この反応は発熱反応で、透明
な溶液となる。この溶液を常温まで冷却した後、製造さ
れたＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニン（１４
７．１３ｇ、１．５モル）を添加した。その後、１５分
間攪拌した後、徐々に１００℃の温度に上昇させ５時間
環流させた。この混合物を常温に冷却した後、１００ｍ
ｌの水を添加した。再び反応混合物の温度を徐々に１０
０℃に上昇させた後、５時間環流させた。次いで、水層
を分離した後、冷却して３−アミノ−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸を製造した。その結果、
収率は６５％であった。
５モル）を懸濁させた後、亜燐酸（１２３．００ｇ、
１．５モル）を添加した。この反応は発熱反応で、透明
な溶液となる。この溶液を常温まで冷却した後、製造さ
れたＮ−アルコキシカルボニル−β−アラニン（１４
７．１３ｇ、１．５モル）を添加した。その後、１５分
間攪拌した後、徐々に１００℃の温度に上昇させ５時間
環流させた。この混合物を常温に冷却した後、１００ｍ
ｌの水を添加した。再び反応混合物の温度を徐々に１０
０℃に上昇させた後、５時間環流させた。次いで、水層
を分離した後、冷却して３−アミノ−１−ヒドロキシプ
ロパン−１，１−ジホスホン酸を製造した。その結果、
収率は６５％であった。
【００１９】得られた最終生成物をＫＢｒペレットを使
用してパーキン−エルマ（Perkin-Elmer）社のモデル６
２１分光光度計で赤外線分光スペクトル測定し、又、Ｅ
Ｍ−３９０−９０ＭＨｚ分光計を使用したＤ2 Ｏ中でＮ
ＭＲスペクトルを測定したところ、最終生成物は３−ア
ミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
であることが判明され、その結果は次のようであった。
用してパーキン−エルマ（Perkin-Elmer）社のモデル６
２１分光光度計で赤外線分光スペクトル測定し、又、Ｅ
Ｍ−３９０−９０ＭＨｚ分光計を使用したＤ2 Ｏ中でＮ
ＭＲスペクトルを測定したところ、最終生成物は３−ア
ミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸
であることが判明され、その結果は次のようであった。
【００２０】ＩＲ：２９００−３２００ｃｍー1で広いピ
ーク、１６００及び５４０ｃｍー1でピーク ＮＭＲ：２．２ｐｐｍで多重フリット、３．３ｐｐｍで
三重フリット 又、ＩＣＮケミカルアンドラジオアイソトップディビジ
ョンから入手したβ−アラニン（１−14Ｃ）を放射性表
紙出発物質として放射性純度測定をした。β−アラニン
（１−14Ｃ）の比活性は１３．９ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅで
あった。放射性スキャニングはPackard 社のモデル７２
２０／２１スキャナーを使用して遂行し、比活性はＬＳ
９０００液体シンチレション計数器を使用して測定し、
薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はポリグラムセル３
００セルロース板を用いて遂行したところ、最終生成物
に対して単一ピークが得られたので、純粋単一物質であ
ると判明された。その結果は次のようであった。
ーク、１６００及び５４０ｃｍー1でピーク ＮＭＲ：２．２ｐｐｍで多重フリット、３．３ｐｐｍで
三重フリット 又、ＩＣＮケミカルアンドラジオアイソトップディビジ
ョンから入手したβ−アラニン（１−14Ｃ）を放射性表
紙出発物質として放射性純度測定をした。β−アラニン
（１−14Ｃ）の比活性は１３．９ｍＣｉ／ｍｍｏｌｅで
あった。放射性スキャニングはPackard 社のモデル７２
２０／２１スキャナーを使用して遂行し、比活性はＬＳ
９０００液体シンチレション計数器を使用して測定し、
薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はポリグラムセル３
００セルロース板を用いて遂行したところ、最終生成物
に対して単一ピークが得られたので、純粋単一物質であ
ると判明された。その結果は次のようであった。
【００２１】放射性純度： 水：エタノール：水酸化アルミニウム＝８０：１０：１
５、 ｒ. ｆ. ０．８ 水：アセトン＝７０：３０、 ｒ. ｆ. ０．８ ホルム酸：水＝１：１、 ｒ. ｆ. １．０ 実施例２ キシレン５００ｍｌにＮ−アルコキシカルボニル−β−
アラニン（１４７．１３ｇ、１モル）を添加した後、三
塩化燐（１３７．３３ｇ、１モル）と亜燐酸（８２．０
０ｇ、１モル）を添加し温度を徐々に１００℃に上昇さ
せた後、５時間環流させた。この反応混合物を常温に冷
却し、水１０００ｍｌを加えた後、再び１００℃に上昇
させた後、５時間環流させた。次いで、水層を分離した
後、減圧下で濃縮して３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭ
Ｒ測定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収
率は６３％であった。
５、 ｒ. ｆ. ０．８ 水：アセトン＝７０：３０、 ｒ. ｆ. ０．８ ホルム酸：水＝１：１、 ｒ. ｆ. １．０ 実施例２ キシレン５００ｍｌにＮ−アルコキシカルボニル−β−
アラニン（１４７．１３ｇ、１モル）を添加した後、三
塩化燐（１３７．３３ｇ、１モル）と亜燐酸（８２．０
０ｇ、１モル）を添加し温度を徐々に１００℃に上昇さ
せた後、５時間環流させた。この反応混合物を常温に冷
却し、水１０００ｍｌを加えた後、再び１００℃に上昇
させた後、５時間環流させた。次いで、水層を分離した
後、減圧下で濃縮して３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭ
Ｒ測定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収
率は６３％であった。
【００２２】実施例３ 加水分解後、分離された水層にメタノール２００ｍｌを
添加して結晶化度を高めたことを除き実施例１と同様な
手順を繰り返して３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭＲ測
定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収率は
７２．０％であった。
添加して結晶化度を高めたことを除き実施例１と同様な
手順を繰り返して３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭＲ測
定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収率は
７２．０％であった。
【００２３】実施例４ 加水分解後、分離された水層にメタノール２００ｍｌを
添加して結晶化度を高めたことを除き実施例２と同様な
手順を繰り返して３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭＲ測
定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収率は
６９．１％であった。
添加して結晶化度を高めたことを除き実施例２と同様な
手順を繰り返して３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸を製造した。ＩＲ及びＮＭＲ測
定結果、最終生成物は３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
パン−１，１−ジホスホン酸であると判明され、収率は
６９．１％であった。
【００２４】比較例１〜２ 反応溶媒としてキシレン５００ｍｌの代わりにクロロベ
ンゼンを使用したことを除き実施例１〜２と同様にして
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸を製造し、その収率はそれぞれ３５％及び３２％
であった。
ンゼンを使用したことを除き実施例１〜２と同様にして
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホス
ホン酸を製造し、その収率はそれぞれ３５％及び３２％
であった。
【００２５】前記実施例及び比較例の結果から、反応溶
媒としてクロロベンゼンを使用する場合の最終生成物の
収率がキシレンを使用する場合に比べて低下する理由
は、副産物の生成率が比較的高いだけでなく、水より比
重が高いため、生成物を包含する有機層の比重が高くな
って水に類似することになり、有機層中に包含された最
終生成物の相分離効率が低下することに起因するためで
あると思われる。
媒としてクロロベンゼンを使用する場合の最終生成物の
収率がキシレンを使用する場合に比べて低下する理由
は、副産物の生成率が比較的高いだけでなく、水より比
重が高いため、生成物を包含する有機層の比重が高くな
って水に類似することになり、有機層中に包含された最
終生成物の相分離効率が低下することに起因するためで
あると思われる。
【００２６】又、実施例３及び４から分かるように、メ
タノールを添加する場合には３−アミノ−１−ヒドロキ
シプロパン−１，１−ジホスホン酸の収率が少し増加し
た。
タノールを添加する場合には３−アミノ−１−ヒドロキ
シプロパン−１，１−ジホスホン酸の収率が少し増加し
た。
【００２７】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によると、
未確認副産物の生成が少ないだけでなくキシレン層に溶
解された副産物と水層に溶解された最終生成物の相分離
が効率的になされるので、収率及び純度が高い３−アミ
ノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を
製造し得るとともに、反応溶媒として使用されるキシレ
ンはクロロベンゼンより低廉であるので、製造単価を低
減させることができる。
未確認副産物の生成が少ないだけでなくキシレン層に溶
解された副産物と水層に溶解された最終生成物の相分離
が効率的になされるので、収率及び純度が高い３−アミ
ノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を
製造し得るとともに、反応溶媒として使用されるキシレ
ンはクロロベンゼンより低廉であるので、製造単価を低
減させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 呉 昶詠 大韓民国 440−746 京畿道 水原市 長 安區天川洞 300 成均館大學校 藥學大 學内 (72)発明者 李 基永 大韓民国 440−746 京畿道 水原市 長 安區天川洞 300 成均館大學校 藥學大 學内 (72)発明者 キム ヨン ヒュン 大韓民国 440−746 京畿道 水原市 長 安區天川洞 300 成均館大學校 藥學大 學内
Claims (5)
- 【請求項１】 （１）温度７０〜１４０℃で、Ｎ−アル
コキシカルボニル−β−アラニン、塩化燐及び亜燐酸を
１：１：１〜１：３：３のモル比にし、反応溶媒として
のキシレン中で反応させる段階と、 （２）加水分解する段階と、 （３）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸を相分離して収得する段階とから構成され
ることを特徴とする３−アミノ−１−ヒドロキシプロパ
ン−１，１−ジホスホン酸の製造方法。 - 【請求項２】 キシレン：メタノール＝２．０〜３．
２：１の比率でメタノール１５０〜２５０ｍｌを添加す
る段階をさらに包含することを特徴とする請求項１記載
の３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸の製造方法。 - 【請求項３】 Ｎ−アルコキシカルボニル−β−アラニ
ン、塩化燐及び亜燐酸のモル比は１：１：１であること
を特徴とする請求項１記載の３−アミノ−１−ヒドロキ
シプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法。 - 【請求項４】 前記塩化燐が五塩化燐又は三塩化燐であ
ることを特徴とする請求項１記載の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法。 - 【請求項５】 前記塩化燐が五塩化燐又は三塩化燐であ
ることを特徴とする請求項３記載の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1996-P37983 | 1996-09-03 | ||
| KR1019960037983A KR100192215B1 (ko) | 1996-09-03 | 1996-09-03 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101685A true JPH10101685A (ja) | 1998-04-21 |
| JP2841295B2 JP2841295B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=19472584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9235518A Expired - Lifetime JP2841295B2 (ja) | 1996-09-03 | 1997-09-01 | ３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸の製造方法 |
Country Status (11)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2841295B2 (ja) |
| KR (1) | KR100192215B1 (ja) |
| CN (1) | CN1064366C (ja) |
| BR (1) | BR9704595A (ja) |
| CA (1) | CA2212313A1 (ja) |
| DE (1) | DE19737923A1 (ja) |
| ES (1) | ES2138539B1 (ja) |
| FR (1) | FR2752841B1 (ja) |
| GB (1) | GB2316945B (ja) |
| IT (1) | IT1294370B1 (ja) |
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| IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| AU2003233569A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of certain diluents for making bisphosphonic acids |
| US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
| EP1891081B1 (en) * | 2005-06-13 | 2014-08-20 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| WO2007096896A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| CN106179235A (zh) * | 2016-08-29 | 2016-12-07 | 江苏海普功能材料有限公司 | 一种除化学镍吸附剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
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- 1996-09-03 KR KR1019960037983A patent/KR100192215B1/ko not_active Expired - Fee Related
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