JPH0463875B2 - - Google Patents
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- JPH0463875B2 JPH0463875B2 JP2782984A JP2782984A JPH0463875B2 JP H0463875 B2 JPH0463875 B2 JP H0463875B2 JP 2782984 A JP2782984 A JP 2782984A JP 2782984 A JP2782984 A JP 2782984A JP H0463875 B2 JPH0463875 B2 JP H0463875B2
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- Japan
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- erythro
- serine
- threo
- methylenedioxyphenyl
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式〔〕
で示されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの選択的製造方法に関す
る。
オキシフエニル）セリンの選択的製造方法に関す
る。
更に詳しくはグリシンとピペロナールとを低級
アルコール系溶媒中、無機塩基および一般式
〔〕 （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で
示されるエリスロ体シツフ塩基の存在下、15〜60
℃にて反応させることにより、前記式〔〕で示
されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリンを選択的に製造する方法に関
する。
アルコール系溶媒中、無機塩基および一般式
〔〕 （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で
示されるエリスロ体シツフ塩基の存在下、15〜60
℃にて反応させることにより、前記式〔〕で示
されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリンを選択的に製造する方法に関
する。
本発明方法により得られるエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリンは抗高血
圧活性を有することが知られている（特開昭50−
49252号公報）エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）
製造上の中間体として有用なものである。
４−メチレンジオキシフエニル）セリンは抗高血
圧活性を有することが知られている（特開昭50−
49252号公報）エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）
製造上の中間体として有用なものである。
従来、ラセミまたは光学活性スレオ、あるいは
エリスロ−DOPSの製造方法としては、一般式
〔〕 〔式中、R1、R2は共にメチル基を意味するか、
R1が水素原子、R2がメチル基を意味するか、ま
たはR1とR2とでメチレン基を意味する。〕 で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。
エリスロ−DOPSの製造方法としては、一般式
〔〕 〔式中、R1、R2は共にメチル基を意味するか、
R1が水素原子、R2がメチル基を意味するか、ま
たはR1とR2とでメチレン基を意味する。〕 で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。
すなわち、上記一般式〔〕で表わされる化合
物、即ちベラトリルアルデヒド、バニリンまたは
ピペロナールを出発原料として用い、カテコール
部分の保護基であるメチル基またはメチレン基を
除去することによつて式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕 〔式中、R3はエトキシカルボニル基またはベン
ジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じスレオ、エリスロ
の分離及び光学分割操作を経て保護基を除去する
ことにより、ラセミまたは光学活性スレオあるい
はエリスロ−DOPSを製造するという方法が用い
られている。〔Chem.Ber.、52、1724（1919）；J.
Chem.Soc.、658（1947）；Chem.Ber.、87、892
（1954）；J.Am.Chem.Soc.、76、1322（1954）；
Helv.Chim.Acta.、58、147（1975）；特開昭51−
32540号公報〕 すなわちスレオあるいはエリスロ−DOPSを製
造するにあたり、原料化合物となるベンズアルデ
ヒド誘導体のカテコール部分の保護基の変更とい
う煩雑な操作を必要とする欠点がある。
物、即ちベラトリルアルデヒド、バニリンまたは
ピペロナールを出発原料として用い、カテコール
部分の保護基であるメチル基またはメチレン基を
除去することによつて式〔〕 で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕 〔式中、R3はエトキシカルボニル基またはベン
ジル基を意味する。〕 で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じスレオ、エリスロ
の分離及び光学分割操作を経て保護基を除去する
ことにより、ラセミまたは光学活性スレオあるい
はエリスロ−DOPSを製造するという方法が用い
られている。〔Chem.Ber.、52、1724（1919）；J.
Chem.Soc.、658（1947）；Chem.Ber.、87、892
（1954）；J.Am.Chem.Soc.、76、1322（1954）；
Helv.Chim.Acta.、58、147（1975）；特開昭51−
32540号公報〕 すなわちスレオあるいはエリスロ−DOPSを製
造するにあたり、原料化合物となるベンズアルデ
ヒド誘導体のカテコール部分の保護基の変更とい
う煩雑な操作を必要とする欠点がある。
更に、従来知られていた方法ではベンズアルデ
ヒド誘導体（Ｖ）とグリシンの縮合により得られ
る３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体はスレオ体とエリスロ体の混合物であり、
繁雑な操作による両者の分離が必要であるという
方法であつた。しかもエリスロ体はスレオ体に比
べ生成比率が低く、エリスロ体の製造方法として
は不適当な方法であつた。
ヒド誘導体（Ｖ）とグリシンの縮合により得られ
る３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体はスレオ体とエリスロ体の混合物であり、
繁雑な操作による両者の分離が必要であるという
方法であつた。しかもエリスロ体はスレオ体に比
べ生成比率が低く、エリスロ体の製造方法として
は不適当な方法であつた。
一方、本発明者らにより、ベンズアルデヒド誘
導体としてピペロナールを用いグリシンと反応す
ることによりスレオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンを選択的に取得するとい
う方法が見出されていた（特開昭58−121258号公
報、特開昭58−183664号、特開昭58−216146号公
報）が、エリスロ体はごく少量得られるにすぎな
かつた。
導体としてピペロナールを用いグリシンと反応す
ることによりスレオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンを選択的に取得するとい
う方法が見出されていた（特開昭58−121258号公
報、特開昭58−183664号、特開昭58−216146号公
報）が、エリスロ体はごく少量得られるにすぎな
かつた。
かかる情況下、本発明者らはエリスロ−DOPS
を経済的に製造する方法を鋭意検討した。その結
果 ピペロナールを原料化合物として用い、その
カテコール部分の保護基の変更なしにラセミ及
び光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。
を経済的に製造する方法を鋭意検討した。その結
果 ピペロナールを原料化合物として用い、その
カテコール部分の保護基の変更なしにラセミ及
び光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。
ピペロナールとグリシンの縮合条件を選ぶこ
とにより式〔〕で示されるエリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
を選択的に得ることができる。
とにより式〔〕で示されるエリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
を選択的に得ることができる。
ラセミーエリスロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン〔〕からエリスロ
−DOPSまでの中間化合物にて光学分割が可能
であり、光学活性エリスロ−DOPSを得ること
ができる。
ジオキシフエニル）セリン〔〕からエリスロ
−DOPSまでの中間化合物にて光学分割が可能
であり、光学活性エリスロ−DOPSを得ること
ができる。
という知見を得、完成されたものである。本発明
はこれら一連のラセミ及び光学活性エリスロ−
DOPSの製造法の内ピペロナールとグリシンとの
縮合反応により選択的にエリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリンを得るとい
う方法に関する。
はこれら一連のラセミ及び光学活性エリスロ−
DOPSの製造法の内ピペロナールとグリシンとの
縮合反応により選択的にエリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリンを得るとい
う方法に関する。
前述の通り、ピペロナールとグリシンとを塩基
の存在下反応させることによりスレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリンが得られるこ
とが知られていたが、本発明者らは種々の条件下
に検討したところ、スレオ体は反応温度が低い場
合に生成比率が高く、反応温度が高いとエリスロ
体の比率が増すことを見出し、更に驚くことに、
反応系の中に式〔〕で示されるエリスロ体のシ
ツフ塩基塩を種晶として存在させると、スレオ
体／エリスロ体の比が約３／７以上に向上するこ
とを見出すに致つた。
の存在下反応させることによりスレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリンが得られるこ
とが知られていたが、本発明者らは種々の条件下
に検討したところ、スレオ体は反応温度が低い場
合に生成比率が高く、反応温度が高いとエリスロ
体の比率が増すことを見出し、更に驚くことに、
反応系の中に式〔〕で示されるエリスロ体のシ
ツフ塩基塩を種晶として存在させると、スレオ
体／エリスロ体の比が約３／７以上に向上するこ
とを見出すに致つた。
即ち、従来知られていたピペロナールまたはそ
の類縁のベンズアルデヒド誘導体とグリシンとの
反応に於ては、得られる３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン誘導体はスレオ体が主生成
物であり、エリスロ体は小量しか得られないとさ
れていたのに対し、本発明方法ではスレオ体とエ
リスロ体の生成比率を逆転させ、最も好ましい条
件下ではほぼエリスロ体だけを得ることが可能と
なるものであり、本発明方法の工業的価値は極め
て大きなものである。
の類縁のベンズアルデヒド誘導体とグリシンとの
反応に於ては、得られる３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン誘導体はスレオ体が主生成
物であり、エリスロ体は小量しか得られないとさ
れていたのに対し、本発明方法ではスレオ体とエ
リスロ体の生成比率を逆転させ、最も好ましい条
件下ではほぼエリスロ体だけを得ることが可能と
なるものであり、本発明方法の工業的価値は極め
て大きなものである。
また、逆にスレオ体を得る場合には反応温度を
−20〜80℃にて実施することができるが、スレオ
体の生成比率を高めるには反応温度を−10〜40℃
にてスレオ体のシツフ塩基塩を種晶として存在さ
せて反応することが好ましい。
−20〜80℃にて実施することができるが、スレオ
体の生成比率を高めるには反応温度を−10〜40℃
にてスレオ体のシツフ塩基塩を種晶として存在さ
せて反応することが好ましい。
更に、反応温度が−10〜10℃ではエリスロ体の
シツフ塩基塩を存在させても、スレオ体が主生成
物と得られるという知見を得た。
シツフ塩基塩を存在させても、スレオ体が主生成
物と得られるという知見を得た。
以下に本発明方法を具体的に説明する。
グリシンと、グリシンに対し約２倍モル以上の
ピペロナールとを、無機塩基および前記一般式
〔〕で示されるシツフ塩基塩の存在下、低級ア
ルコール系溶媒中で反応させることによりエリス
ロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ンを得ることができる。
ピペロナールとを、無機塩基および前記一般式
〔〕で示されるシツフ塩基塩の存在下、低級ア
ルコール系溶媒中で反応させることによりエリス
ロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ンを得ることができる。
ピペロナールはグリシンに対し２〜３倍モル、
好ましくは２〜2.5倍モル使用し、低級アルコー
ル系溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール及びこれらの含水溶媒を挙げ
ることができる。溶媒は、グリシンに対し通常は
５〜20倍重量用いることができる。
好ましくは２〜2.5倍モル使用し、低級アルコー
ル系溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール及びこれらの含水溶媒を挙げ
ることができる。溶媒は、グリシンに対し通常は
５〜20倍重量用いることができる。
無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩を挙げることが
でき、無機塩基をグリシンに対し１〜４倍モル、
通常は1.5〜３倍モル用い反応を行なうことがで
きる。また、通常はこの無機塩基として、シツフ
塩基塩〔〕におけるアルカリ金属原子と同一の
アルカリ金属原子からなる無機塩基が使用され
る。
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩を挙げることが
でき、無機塩基をグリシンに対し１〜４倍モル、
通常は1.5〜３倍モル用い反応を行なうことがで
きる。また、通常はこの無機塩基として、シツフ
塩基塩〔〕におけるアルカリ金属原子と同一の
アルカリ金属原子からなる無機塩基が使用され
る。
反応温度は15〜60℃にて実施することができる
が、特に20〜50℃にて実施することが好ましい。
が、特に20〜50℃にて実施することが好ましい。
前記一般式〔〕で示されるエリスロ体のシツ
フ塩基塩は、反応の最初または反応の進行により
析出物が生じ初めるよりも前に添加する。シツフ
塩基塩はグリシンに対し１／500〜１／20倍重量
添加することが、好結果を得るのに望ましい。
フ塩基塩は、反応の最初または反応の進行により
析出物が生じ初めるよりも前に添加する。シツフ
塩基塩はグリシンに対し１／500〜１／20倍重量
添加することが、好結果を得るのに望ましい。
一般式〔〕で示されるエリスロ体のシツフ塩
基塩は、エリスロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリンとピペロナールおよび無機
塩基を各々当量、低級アルコール系溶媒中、０〜
30℃で混合、反応せしめ、析出物を取すること
によつて得ることができる。ここで用いる無機塩
基および低級アルコール系溶媒としては、前述の
本発明縮合反応と同様のものを例示することがで
きる。
基塩は、エリスロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリンとピペロナールおよび無機
塩基を各々当量、低級アルコール系溶媒中、０〜
30℃で混合、反応せしめ、析出物を取すること
によつて得ることができる。ここで用いる無機塩
基および低級アルコール系溶媒としては、前述の
本発明縮合反応と同様のものを例示することがで
きる。
本発明縮合反応の反応時間は４〜40時間、通常
は７〜20時間の範囲で実施される。
は７〜20時間の範囲で実施される。
反応の進行と共に一般式〔〕で示されるエリ
スロ体のシツフ塩基塩から成る析出物が生じてく
る。反応終了後、反応液からエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
単離する方法としては、例えば下記（）または
（）の方法にて実施することができる。
スロ体のシツフ塩基塩から成る析出物が生じてく
る。反応終了後、反応液からエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
単離する方法としては、例えば下記（）または
（）の方法にて実施することができる。
() 反応液に塩酸水とトルエン、酢酸エチル、
ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶
媒を加え、シツフ塩を分解し、分液後、塩酸水
層を無機塩基あるいはジエチルアミン等の有機
塩基等により中和し、PH≒５〜７とすることに
よりエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン（）を得る。
ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶
媒を加え、シツフ塩を分解し、分液後、塩酸水
層を無機塩基あるいはジエチルアミン等の有機
塩基等により中和し、PH≒５〜７とすることに
よりエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン（）を得る。
() 反応液に酢酸、水、及びジクロロメタン、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の
有機溶媒を加え、シツフ塩基を分解し、ピペロ
ナールを有機層に移行させ、エリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）を酢酸塩として析出させ、これを別し
て得る。
酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の
有機溶媒を加え、シツフ塩基を分解し、ピペロ
ナールを有機層に移行させ、エリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）を酢酸塩として析出させ、これを別し
て得る。
これらいずれを用いてもエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
得ることができる。
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
得ることができる。
本発明方法により得られるエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリンからは、
例えば下記の反応経路に示す方法によりセラミま
たは光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。
４−メチレンジオキシフエニル）セリンからは、
例えば下記の反応経路に示す方法によりセラミま
たは光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。
即ち、エリスロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン〔〕を、Ｎ−カルポエト
キシフタルイミド等のフタロイル化剤を用いてフ
タロイル体１〜とし、必要に多じフタロイル体１〜を
例えば光学活性１，１−ジフエニル−２−アミノ
プロパノール等を用い光学分割して光学活性なフ
タロイル体１〜を得、ラセミあるいは光学活性フタ
ロイル体１〜を塩化アルミニウム等のルイス酸の存
在下、好ましくはエチルメルカプタン、オクチル
メルカプタン、オクタデカニルメルカプタン等炭
素数１〜20のメルカプタン類あるいはヨウ化ナト
リウム等のアルカリ金属のヨウ化物を加え反応を
行つて、ラセミあるいは光学活性−ジヒドロキシ
体２〜を得、必要に応じ光学分割操作を行つてラセ
ミ・ジヒドロキシ体２〜を光学活性−ジヒドロキシ
体２〜とし、次にラセミあるいは光学活性ジヒドロ
キシ体２〜に抱水ヒドラジンを作用させ、ラセミあ
るいは光学活性エリスロ−DOPSを得ることがで
きる。以下に実施例を挙げ本発明方法を具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれに限定される
ものではない。
キシフエニル）セリン〔〕を、Ｎ−カルポエト
キシフタルイミド等のフタロイル化剤を用いてフ
タロイル体１〜とし、必要に多じフタロイル体１〜を
例えば光学活性１，１−ジフエニル−２−アミノ
プロパノール等を用い光学分割して光学活性なフ
タロイル体１〜を得、ラセミあるいは光学活性フタ
ロイル体１〜を塩化アルミニウム等のルイス酸の存
在下、好ましくはエチルメルカプタン、オクチル
メルカプタン、オクタデカニルメルカプタン等炭
素数１〜20のメルカプタン類あるいはヨウ化ナト
リウム等のアルカリ金属のヨウ化物を加え反応を
行つて、ラセミあるいは光学活性−ジヒドロキシ
体２〜を得、必要に応じ光学分割操作を行つてラセ
ミ・ジヒドロキシ体２〜を光学活性−ジヒドロキシ
体２〜とし、次にラセミあるいは光学活性ジヒドロ
キシ体２〜に抱水ヒドラジンを作用させ、ラセミあ
るいは光学活性エリスロ−DOPSを得ることがで
きる。以下に実施例を挙げ本発明方法を具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれに限定される
ものではない。
参考例 １
（シツフ塩基塩の製造）
メタノール100ｇに水酸化カリウム7.5ｇを溶
解後、氷水冷却下エリスロ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン20ｇおよびピ
ペロナール13.4ｇを加え同温度で２時間撹拌し
た。析出晶を出し、エリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリン・カリウ
ム塩のピペロナールとのシツフ塩基（以下エリ
スロ体シツフ塩基と略称する）18.9ｇを得た。
解後、氷水冷却下エリスロ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン20ｇおよびピ
ペロナール13.4ｇを加え同温度で２時間撹拌し
た。析出晶を出し、エリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリン・カリウ
ム塩のピペロナールとのシツフ塩基（以下エリ
スロ体シツフ塩基と略称する）18.9ｇを得た。
スレオー３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリンを用いて上記と同様の反応を行
つてスレオー３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン・カリウム塩のピペロナール
とのシツフ塩基（以下スレオ体シツフ塩基と略
称する）を得た。
エニル）セリンを用いて上記と同様の反応を行
つてスレオー３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン・カリウム塩のピペロナール
とのシツフ塩基（以下スレオ体シツフ塩基と略
称する）を得た。
参考例 ２
（シツフ塩基不存在）
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解し、この中に、ピペロナー
ル33.9ｇをメタノール33.3ｇに溶解した溶液を20
〜25℃で滴下した。この溶液を20〜25℃で18時間
反応したのち、反応物の中に、氷酢酸106ｇを20
〜30℃で滴下した。
リシン7.6ｇとを溶解し、この中に、ピペロナー
ル33.9ｇをメタノール33.3ｇに溶解した溶液を20
〜25℃で滴下した。この溶液を20〜25℃で18時間
反応したのち、反応物の中に、氷酢酸106ｇを20
〜30℃で滴下した。
さらに、水40ｇを加え、氷冷下にトルエン30ml
を加えたた後、１時間撹拌した。析出晶を取
し、トルエンで洗浄し、ラセミーエリスロ／スレ
オー３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン・塩酸塩26.52ｇmp160℃（分解）を得た。
を加えたた後、１時間撹拌した。析出晶を取
し、トルエンで洗浄し、ラセミーエリスロ／スレ
オー３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン・塩酸塩26.52ｇmp160℃（分解）を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝27.7／72.3
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3550〜2200（ブ
ロード）、3490、1720、1670、1580、1490、
1440、1290、1050、940 参考例 ３ （低温での反応） メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
ロード）、3490、1720、1670、1580、1490、
1440、1290、1050、940 参考例 ３ （低温での反応） メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を０〜５℃で滴下した後、
同温度で60時間反応した。
33.3ｇに溶解した溶液を０〜５℃で滴下した後、
同温度で60時間反応した。
この反応物の中に、氷酢酸106ｇを０〜20℃で
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミー
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩22.39ｇ、mp161℃（分解）
を得た。
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩22.39ｇ、mp161℃（分解）
を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝3.5／96.5
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3460〜2200（ブ
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、1040、930、840 参考例 ４ （スレオ体シツフ塩基の添加） メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たスレオ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、1040、930、840 参考例 ４ （スレオ体シツフ塩基の添加） メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たスレオ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を、０〜５℃で滴下した
後、同温度で18時間反応した。
33.3ｇに溶解した溶液を、０〜５℃で滴下した
後、同温度で18時間反応した。
この反応物の中に、氷酢酸106ｇを０〜20℃で
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩21.77ｇ、mp162℃（分解）
を得た。
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩21.77ｇ、mp162℃（分解）
を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝1.7／98.3
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3460〜2200（ブ
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、930、840 実施例 １ メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、930、840 実施例 １ メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を35〜40℃で滴下した後、
同温度で17時間反応した。
33.3ｇに溶解した溶液を35〜40℃で滴下した後、
同温度で17時間反応した。
この反応物の中に氷酢酸106ｇを35〜40℃で滴
下した後、室温まで冷却し水40ｇを加え、さら
に、氷冷化トルエン30mlを加え１時間撹拌した。
下した後、室温まで冷却し水40ｇを加え、さら
に、氷冷化トルエン30mlを加え１時間撹拌した。
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン・酢酸塩28.25ｇ、m.p134〜136℃
（分解）を得た。
エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン・酢酸塩28.25ｇ、m.p134〜136℃
（分解）を得た。
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3490、3300〜
2200（ブロード）、1690、1625、1580、1480、
1260、1240、1030、930 HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝99.8／0.2 HPLC分析条件 カラム：リクロモソルブ RP−18（メルク社製）、
10μ、４mm×30cm 移動相溶媒：0.005Mヘプタンスルホン酸水溶
液：アセトニトリル＝９：１ 流量：1.0ml／min 検出：UV（254nｍ） 溶出時間：エリスロ体（7.5分） スレオ体（8.5分） 実施例 ２ メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇを溶
解し、この中にグリシン7.6ｇを加え溶解した後、
参考例１−で得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇ
を添加した。
2200（ブロード）、1690、1625、1580、1480、
1260、1240、1030、930 HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝99.8／0.2 HPLC分析条件 カラム：リクロモソルブ RP−18（メルク社製）、
10μ、４mm×30cm 移動相溶媒：0.005Mヘプタンスルホン酸水溶
液：アセトニトリル＝９：１ 流量：1.0ml／min 検出：UV（254nｍ） 溶出時間：エリスロ体（7.5分） スレオ体（8.5分） 実施例 ２ メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇを溶
解し、この中にグリシン7.6ｇを加え溶解した後、
参考例１−で得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇ
を添加した。
この中にピペロナール33.9ｇをメタノール33.3
ｇに溶解した溶液を、20〜25℃で滴下した後、同
温度で41時間反応した。
ｇに溶解した溶液を、20〜25℃で滴下した後、同
温度で41時間反応した。
この反応物の中に氷酢酸106ｇを20〜35℃で滴
下した後、20〜30℃で水40ｇを加え、さらに氷冷
下トルエン30mlを加え１時間撹拌した。
下した後、20〜30℃で水40ｇを加え、さらに氷冷
下トルエン30mlを加え１時間撹拌した。
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
エリスロ／スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン・酢酸塩23.43ｇ、m.p.160℃
（分解）を得た。
エリスロ／スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン・酢酸塩23.43ｇ、m.p.160℃
（分解）を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝71.9／28.1
参考例 ５
ラセミーエリスロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナト
リウム11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−カルポエトキシフタルイミド27.28ｇを５
℃以下で加えた。
ジオキシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナト
リウム11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−カルポエトキシフタルイミド27.28ｇを５
℃以下で加えた。
この混合物を室温で３時間撹拌した後、濃塩
酸を加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
酸を加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をメタノール80mlにて結晶化
し、結晶を取することによりラセミーエリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン29.63ｇ、mp117〜
20℃を得た。
し、結晶を取することによりラセミーエリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン29.63ｇ、mp117〜
20℃を得た。
元素分析（C18H13O7N・CH3OHに対する）
計算値：C58.94％、H4.49％、N3.62％
実測値：C58.76％、H4.41％、N3.60％
上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン24.5ｇ、ｎ−オクチルメルカプタン
71.3ｇ、乾燥ジクロロメタン740mlの溶液を−
10〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム65.0
ｇを加え−10〜０℃にて４時間撹拌した。この
混合物を５％シユウ酸水430ml中に20℃以下で
滴下、その後30〜40℃として30分間撹拌した。
さらに室温として30分間撹拌して析出した結晶
を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン20.6ｇ〔mp93〜95℃〕を得た。
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン24.5ｇ、ｎ−オクチルメルカプタン
71.3ｇ、乾燥ジクロロメタン740mlの溶液を−
10〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム65.0
ｇを加え−10〜０℃にて４時間撹拌した。この
混合物を５％シユウ酸水430ml中に20℃以下で
滴下、その後30〜40℃として30分間撹拌した。
さらに室温として30分間撹拌して析出した結晶
を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン20.6ｇ〔mp93〜95℃〕を得た。
IR：流動パラフイン（cm-1）3400、1700、
1610、1510、1400、1380、1190、1110、1010 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱
還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。
1610、1510、1400、1380、1190、1110、1010 上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱
還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。
得られた残渣を水140mlに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン8.33ｇ
〔mp215〜218℃〕を得た。
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン8.33ｇ
〔mp215〜218℃〕を得た。
元素分析（C9H11O5N・CH2OHに対する）
計算値：C46.75％、H5.67％、N6.06％
実測値：C46.84％、H5.78％、N6.06％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ピペロナールとグリシンとを、低級アルコー
ル系溶媒中、無機塩基および一般式 （式中Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で示
されるエリスロ体シツフ塩基の存在下で15〜60℃
にて反応させることを特徴とする式 で示されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの製造方法。 ２ 無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 低級アルコール系溶媒がメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、またはこれらの
含水溶媒である特許請求の範囲第１項または第２
項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60172975A JPS60172975A (ja) | 1985-09-06 |
| JPH0463875B2 true JPH0463875B2 (ja) | 1992-10-13 |
Family
ID=12231833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2782984A Granted JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60172975A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR20200225A (es) | 2017-11-24 | 2020-07-25 | H Lundbeck As | Nuevos fármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| JP7641234B2 (ja) | 2019-05-21 | 2025-03-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| EP3972600B1 (en) | 2019-05-21 | 2026-02-18 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| JP7562562B2 (ja) | 2019-05-21 | 2024-10-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| EP3972971A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
-
1984
- 1984-02-15 JP JP2782984A patent/JPS60172975A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60172975A (ja) | 1985-09-06 |
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