JPH10109936A - 糖尿病性神経障害の治療・予防剤 - Google Patents
糖尿病性神経障害の治療・予防剤Info
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- JPH10109936A JPH10109936A JP26435696A JP26435696A JPH10109936A JP H10109936 A JPH10109936 A JP H10109936A JP 26435696 A JP26435696 A JP 26435696A JP 26435696 A JP26435696 A JP 26435696A JP H10109936 A JPH10109936 A JP H10109936A
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 出血の増悪を伴わない糖尿病性神経障害の治
療・予防剤を提供する。 【解決手段】 ４，５−位でベンゼン環、チオフェン環
又はフラン環と縮合している３−置換−６−モノ置換ア
ミノピリダジンを有効成分とする。
療・予防剤を提供する。 【解決手段】 ４，５−位でベンゼン環、チオフェン環
又はフラン環と縮合している３−置換−６−モノ置換ア
ミノピリダジンを有効成分とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病性神経障害
の治療・予防剤に関し、詳細にはアミノピリダジン誘導
体またはその塩を有効成分とする糖尿病性神経障害の治
療・予防剤に関する。
の治療・予防剤に関し、詳細にはアミノピリダジン誘導
体またはその塩を有効成分とする糖尿病性神経障害の治
療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】糖尿病
性神経障害の治療剤としては、アルドース還元酵素阻害
剤のキネダック（商品名）、ビタミンＢ12であるメコバ
ラミン（医薬一般名）、天然糖脂質であるガングリオシ
ドのＣｒｏｎａｓｓｉａｌ（商品名）、プロスタグラン
ジンＥ1誘導体（リプル（静注剤）、オバルモン（経口
剤）、いずれも商品名）などが、臨床で用いられている
（総合臨床Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．９，２５５９〜２５６
３頁、１９９２年参照）。
性神経障害の治療剤としては、アルドース還元酵素阻害
剤のキネダック（商品名）、ビタミンＢ12であるメコバ
ラミン（医薬一般名）、天然糖脂質であるガングリオシ
ドのＣｒｏｎａｓｓｉａｌ（商品名）、プロスタグラン
ジンＥ1誘導体（リプル（静注剤）、オバルモン（経口
剤）、いずれも商品名）などが、臨床で用いられている
（総合臨床Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．９，２５５９〜２５６
３頁、１９９２年参照）。
【０００３】上記のうちでプロスタグランジンＥ1 は抗
血小板剤であるが、抗血小板剤では、他にもプロスタグ
ランジンＩ2 誘導体（一般名、Ｉｌｏｐｒｏｓｔ，Ｂｅ
ｒａｐｒｏｓｔ）及びシロスタゾール（商品名、プレタ
ール）による糖尿病性神経障害に対する実験的及び臨床
的効果の検討が報告されている（医学のあゆみＶｏｌ．
１１５ (Ｎｏ．１１，１２），７４９〜７６９頁，１９
９０年．Ｄｉｏａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎ
ｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｖｏｌ．１
８，１２３〜１３０頁，１９９２年．Ａｒｚｎｅｉ．Ｆ
ｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．４２，５４
０〜５４２頁，１９９２年．参照）。これらの抗血小板
剤は、抗血小板作用の他に血管拡張作用とそれに伴う血
流増加作用を有しており、これらの作用機序から糖尿病
性神経障害を改善すると考えられている。しかし、血管
拡張作用は出血の増悪をもたらす危険性があるので（プ
レタール添付文書参照）、糖尿病性増殖性網膜症を併発
しているような患者への投与は、注意が必要である。ま
た、上記したところからも明らかなように、抗血小板作
用と糖尿病性神経障害に対する作用とは直接には関係が
無いので、抗血小板剤が糖尿病性神経障害に対し一般的
に有効であるというわけではない。
血小板剤であるが、抗血小板剤では、他にもプロスタグ
ランジンＩ2 誘導体（一般名、Ｉｌｏｐｒｏｓｔ，Ｂｅ
ｒａｐｒｏｓｔ）及びシロスタゾール（商品名、プレタ
ール）による糖尿病性神経障害に対する実験的及び臨床
的効果の検討が報告されている（医学のあゆみＶｏｌ．
１１５ (Ｎｏ．１１，１２），７４９〜７６９頁，１９
９０年．Ｄｉｏａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎ
ｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｖｏｌ．１
８，１２３〜１３０頁，１９９２年．Ａｒｚｎｅｉ．Ｆ
ｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．４２，５４
０〜５４２頁，１９９２年．参照）。これらの抗血小板
剤は、抗血小板作用の他に血管拡張作用とそれに伴う血
流増加作用を有しており、これらの作用機序から糖尿病
性神経障害を改善すると考えられている。しかし、血管
拡張作用は出血の増悪をもたらす危険性があるので（プ
レタール添付文書参照）、糖尿病性増殖性網膜症を併発
しているような患者への投与は、注意が必要である。ま
た、上記したところからも明らかなように、抗血小板作
用と糖尿病性神経障害に対する作用とは直接には関係が
無いので、抗血小板剤が糖尿病性神経障害に対し一般的
に有効であるというわけではない。
【０００４】一方、フタラジン誘導体については種々の
薬理作用が報告されている。例えば、特開昭５６−５３
６５９号公報、特開昭５６−５３６６０号公報及び特開
昭５７−４８９７２号公報には、１−アニリノ−４−フ
ェニルフタラジン誘導体が強力な血小板凝集抑制作用を
有することが記載されている。特開昭６０−２１８３７
７号公報及び特開昭６０−２４３０７４号公報には、１
−フェニル−４−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）
フタラジン及び１−フェニル−４−（１−エチルプロピ
ルアミノ）フタラジンが、強力な血小板凝集抑制作用を
有することが記載されている。英国特許第１３０３０１
６号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），Ｖｏｌ．１２，５５５頁
（１９６９）には、１−アミノ−４−フェニルフタラジ
ン誘導体が、抗炎症作用や抗リチウム作用を有すること
が記載されている。
薬理作用が報告されている。例えば、特開昭５６−５３
６５９号公報、特開昭５６−５３６６０号公報及び特開
昭５７−４８９７２号公報には、１−アニリノ−４−フ
ェニルフタラジン誘導体が強力な血小板凝集抑制作用を
有することが記載されている。特開昭６０−２１８３７
７号公報及び特開昭６０−２４３０７４号公報には、１
−フェニル−４−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）
フタラジン及び１−フェニル−４−（１−エチルプロピ
ルアミノ）フタラジンが、強力な血小板凝集抑制作用を
有することが記載されている。英国特許第１３０３０１
６号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），Ｖｏｌ．１２，５５５頁
（１９６９）には、１−アミノ−４−フェニルフタラジ
ン誘導体が、抗炎症作用や抗リチウム作用を有すること
が記載されている。
【０００５】さらに欧州公開特許第４４９２０３号公報
（特開平４−２１１６６６号公報）には、１−α−置換
ベンジルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体が、欧
州公開特許第５３４４４３号公報（特開平６−１３５９
３８号公報）には、３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
が、それぞれ開示されている。これらは、いずれも強力
な血小板凝集抑制作用を有するものであり、脳血栓、脳
塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血性心疾患、末梢
循環障害などの循環障害に対して効果が期待できること
が開示されている。また、欧州公開特許第６８２９４７
号公報（特開平８−３４７３４号公報）には、これらの
フタラジン誘導体が平滑筋細胞増殖抑制作用を有してお
り、経皮的冠動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、臓器
移植後の血管狭窄、経皮的動脈拡張術（ＰＴＡ）後の再
狭窄の予防や治療に有用であることが開示されている。
（特開平４−２１１６６６号公報）には、１−α−置換
ベンジルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体が、欧
州公開特許第５３４４４３号公報（特開平６−１３５９
３８号公報）には、３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
が、それぞれ開示されている。これらは、いずれも強力
な血小板凝集抑制作用を有するものであり、脳血栓、脳
塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血性心疾患、末梢
循環障害などの循環障害に対して効果が期待できること
が開示されている。また、欧州公開特許第６８２９４７
号公報（特開平８−３４７３４号公報）には、これらの
フタラジン誘導体が平滑筋細胞増殖抑制作用を有してお
り、経皮的冠動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、臓器
移植後の血管狭窄、経皮的動脈拡張術（ＰＴＡ）後の再
狭窄の予防や治療に有用であることが開示されている。
【０００６】しかし、これらのフタラジン誘導体に関す
るいずれの文献にも、フタラジン誘導体が糖尿病性神経
障害に対し有用であることは開示されていない。従って
本発明は、出血の増悪の危険性が無く、しかも糖尿病性
神経障害の治療・予防に対して有用な薬剤を提供せんと
するものである。
るいずれの文献にも、フタラジン誘導体が糖尿病性神経
障害に対し有用であることは開示されていない。従って
本発明は、出血の増悪の危険性が無く、しかも糖尿病性
神経障害の治療・予防に対して有用な薬剤を提供せんと
するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明に係る糖尿病性神
経障害の治療・予防剤は、下記の式（Ｉ）で示されるア
ミノピリダジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を
有効成分とするものである。
経障害の治療・予防剤は、下記の式（Ｉ）で示されるア
ミノピリダジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を
有効成分とするものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】｛式中、Ｒ1 はシクロヘキシル基；Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロ
ゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよ
いフェニル基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 の
アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置
換基を有していてもよいチエニル基；又はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフリ
ル基を表し、Ｒ2 は−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 は水素原子又
はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基；シクロヘキシル基；チエニル基；又はＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハ
ロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有していても
よいフェニル基を表す。）又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びＣ 1 〜Ｃ6 のアルキ
レン基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい
シクロヘキシル基を表し、環Ａはベンゼン環、チオフェ
ン環又はフラン環を表す。｝
Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロ
ゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよ
いフェニル基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 の
アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置
換基を有していてもよいチエニル基；又はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフリ
ル基を表し、Ｒ2 は−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 は水素原子又
はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基；シクロヘキシル基；チエニル基；又はＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハ
ロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有していても
よいフェニル基を表す。）又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びＣ 1 〜Ｃ6 のアルキ
レン基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい
シクロヘキシル基を表し、環Ａはベンゼン環、チオフェ
ン環又はフラン環を表す。｝
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明について更に詳細に説明す
ると、本発明に係る糖尿病性神経障害の治療・予防剤の
有効成分を表示する式（Ｉ）において、Ｃ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が
挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ
る。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキレン基として
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、メチルエチレン基、エ
チルエチレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
ると、本発明に係る糖尿病性神経障害の治療・予防剤の
有効成分を表示する式（Ｉ）において、Ｃ1 〜Ｃ4 のア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が
挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ
る。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子等が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキレン基として
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、メチルエチレン基、エ
チルエチレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ1 としてはフェニル
基、２−チエニル基又は２−フリル基が好ましく、特に
フェニル基が好ましい。Ｒ2 としてはメチル基にＣ1 〜
Ｃ4のアルキル基及びシクロヘキシル基が置換したもの
が好ましく、特に１−シクロヘキシルエチル基が好まし
い。環Ａとしてはベンゼン環又はチオフェン環が好まし
く、特にベンゼン環が好ましい。
基、２−チエニル基又は２−フリル基が好ましく、特に
フェニル基が好ましい。Ｒ2 としてはメチル基にＣ1 〜
Ｃ4のアルキル基及びシクロヘキシル基が置換したもの
が好ましく、特に１−シクロヘキシルエチル基が好まし
い。環Ａとしてはベンゼン環又はチオフェン環が好まし
く、特にベンゼン環が好ましい。
【００１２】また式（Ｉ）のアミノピリダジン誘導体の
薬学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
の塩、及びメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、グリコ
ール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、サリ
チル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有機酸の塩等が
挙げられる。なお式（Ｉ）の化合物及びその塩は、水和
物や溶媒和物の形で存在することもあるが、これらの水
和物、溶媒和物もそれぞれ式（Ｉ）の化合物又はその塩
に含まれるものとする。
薬学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
の塩、及びメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、グリコ
ール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、サリ
チル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有機酸の塩等が
挙げられる。なお式（Ｉ）の化合物及びその塩は、水和
物や溶媒和物の形で存在することもあるが、これらの水
和物、溶媒和物もそれぞれ式（Ｉ）の化合物又はその塩
に含まれるものとする。
【００１３】さらに式（Ｉ）のアミノピリダジン誘導体
に不斉炭素が存在する場合は、式（Ｉ）の化合物は
（Ｒ）体、（Ｓ）体、（ＲＳ）体のいずれかで存在する
ことになるが、これらは当然にすべて式（Ｉ）に包含さ
れる。式（Ｉ）で表わされる化合物のいくつかを表−１
に示す。
に不斉炭素が存在する場合は、式（Ｉ）の化合物は
（Ｒ）体、（Ｓ）体、（ＲＳ）体のいずれかで存在する
ことになるが、これらは当然にすべて式（Ｉ）に包含さ
れる。式（Ｉ）で表わされる化合物のいくつかを表−１
に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】
【表３】
【００１７】
【表４】
【００１８】
【表５】
【００１９】
【表６】
【００２０】式（Ｉ）で表されるアミノピリダジン誘導
体は、欧州公開特許第４４９２０３号公報又は同第５３
４４４３号公報に記載の化合物であり、いずれの化合物
も同公報に記載の方法に従って合成できる。式（Ｉ）の
アミノピリダジン誘導体又はその塩を糖尿病性神経障害
の治療・予防剤として臨床に応用するに際し、経口的に
用いる場合は、成人に対し１回１〜２００ｍｇを１日１
〜３回投与するのが好ましい。静脈注射の場合は、成人
に対し１回０．０１〜１０ｍｇを１日１〜５回投与する
か又は１日０．０１〜５０ｍｇを持続注入するのが好ま
しい。また、直腸内投与の場合は、成人に対し１回１〜
１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。以上
の投与量は、年齢、病態、症状により適宜増減すること
が更に好ましい。
体は、欧州公開特許第４４９２０３号公報又は同第５３
４４４３号公報に記載の化合物であり、いずれの化合物
も同公報に記載の方法に従って合成できる。式（Ｉ）の
アミノピリダジン誘導体又はその塩を糖尿病性神経障害
の治療・予防剤として臨床に応用するに際し、経口的に
用いる場合は、成人に対し１回１〜２００ｍｇを１日１
〜３回投与するのが好ましい。静脈注射の場合は、成人
に対し１回０．０１〜１０ｍｇを１日１〜５回投与する
か又は１日０．０１〜５０ｍｇを持続注入するのが好ま
しい。また、直腸内投与の場合は、成人に対し１回１〜
１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましい。以上
の投与量は、年齢、病態、症状により適宜増減すること
が更に好ましい。
【００２１】製剤化は、式（Ｉ）のアミノピリダジン誘
導体又はその薬学的に許容される塩を、通常用いられる
製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合する常法によ
ることができる。担体は固体でも液体でもよく、固体担
体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結
晶セルロース、コーススターチ、タルク、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
導体又はその薬学的に許容される塩を、通常用いられる
製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合する常法によ
ることができる。担体は固体でも液体でもよく、固体担
体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結
晶セルロース、コーススターチ、タルク、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００２２】液状の担体の例としては、グリセリン、落
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水な
どが挙げられる。製剤は、種々の剤形をとることがで
き、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤またはトローチ剤とすること
ができる。固体担体の量は広範に変えることができる
が、１回の投与薬剤中の含量は好ましくは約１ｍｇ〜約
１ｇである。液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液又は水性若しくは非水性の懸濁液とすることが
できる。
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水な
どが挙げられる。製剤は、種々の剤形をとることがで
き、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤またはトローチ剤とすること
ができる。固体担体の量は広範に変えることができる
が、１回の投与薬剤中の含量は好ましくは約１ｍｇ〜約
１ｇである。液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液又は水性若しくは非水性の懸濁液とすることが
できる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例により限定されるものではない。 （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン｛前記表−１における化合物Ｎ
ｏ．１７の（Ｒ）体｝の合成 Ｎ−メチルピロリドン４００ｍｌに、１−クロロ−４−
フェニルフタラジン１４４．４ｇ（０．６ｍｏｌ）及び
（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン２３
０ｇ（１．８ｍｏｌ）を添加した後、混合物を１２０〜
１３０℃にて６時間加熱撹拌した。室温に冷却したのち
５％ＮａＯＨ水溶液４．０リットルを添加し、クロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム相をＭｇＳＯ4 にて乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液、酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：
３：１）にて精製し、エーテル−クロロホルムより再結
晶を行い、（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルア
ミノ）−４−フェニルフタラジン１５０．２ｇを得た。 融点１６４．０〜１６７．０℃
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例により限定されるものではない。 （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン｛前記表−１における化合物Ｎ
ｏ．１７の（Ｒ）体｝の合成 Ｎ−メチルピロリドン４００ｍｌに、１−クロロ−４−
フェニルフタラジン１４４．４ｇ（０．６ｍｏｌ）及び
（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン２３
０ｇ（１．８ｍｏｌ）を添加した後、混合物を１２０〜
１３０℃にて６時間加熱撹拌した。室温に冷却したのち
５％ＮａＯＨ水溶液４．０リットルを添加し、クロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム相をＭｇＳＯ4 にて乾
燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液、酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：
３：１）にて精製し、エーテル−クロロホルムより再結
晶を行い、（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルア
ミノ）−４−フェニルフタラジン１５０．２ｇを得た。 融点１６４．０〜１６７．０℃
【００２４】（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチル
アミノ）−４−フェニルフタラジンのフマル酸塩の合成 メタノール１．０リットルに、上記で得た（Ｒ）−１−
（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフ
タラジン１００．０ｇ及びフマル酸３２．０ｇを加え、
１６時間還流下撹拌した。撹拌しながら２０℃まで自然
に冷却させた。生成した結晶をろ取し、メタノール２０
０ｍｌで洗浄した。これを１〜２ｍｍＨｇの真空下で約
６０℃で乾燥し、フマル酸塩１２１．５ｇを得た。 融点２４０〜２５０℃（分解）
アミノ）−４−フェニルフタラジンのフマル酸塩の合成 メタノール１．０リットルに、上記で得た（Ｒ）−１−
（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフ
タラジン１００．０ｇ及びフマル酸３２．０ｇを加え、
１６時間還流下撹拌した。撹拌しながら２０℃まで自然
に冷却させた。生成した結晶をろ取し、メタノール２０
０ｍｌで洗浄した。これを１〜２ｍｍＨｇの真空下で約
６０℃で乾燥し、フマル酸塩１２１．５ｇを得た。 融点２４０〜２５０℃（分解）
【００２５】ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにお
ける末梢神経障害に対する作用 体重約２００ｇのラット６０匹から１２匹を無差別に除
いて群（５）とし、残りの４８匹にストレプトゾトシン
（ＳＴＺ）を４０ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈に投与
した。１週間後に血糖値を測定し、各群平均するように
１２匹づつの４群に群分けした。
ける末梢神経障害に対する作用 体重約２００ｇのラット６０匹から１２匹を無差別に除
いて群（５）とし、残りの４８匹にストレプトゾトシン
（ＳＴＺ）を４０ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈に投与
した。１週間後に血糖値を測定し、各群平均するように
１２匹づつの４群に群分けした。
【００２６】群（１）に上記で得たフマル酸塩を１ｍｇ
／ｋｇ、群（２）に１０ｍｇ／ｋｇ、群（３）に抗血小
板剤であるシロスタゾールを１００ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに、１日１回経口投与した。群（４）には薬剤を投与
しなかった。２週間投与を継続したのち、運動神経伝導
速度（ＭＣＶ）と感覚神経伝導速度（ＳＣＶ）を測定し
た。神経伝導速度は、三好らの方法（福岡医誌、６２巻
７号、５８８〜６０３頁、１９７１年）に準じて測定し
た。すなわち、尾部先端に記録電極を設置し、そこから
吻側の２ケ所に刺激電極を設置した。２ケ所の刺激電極
の刺激により誘導されたＭ波及びＨ波のピークの潜時の
差と、刺激電極間の距離から伝導速度を算出した。結果
は一元配置分散分析したのち、Ｔｕｋｅｙ法により多重
比較検定した。その結果、群（１）及び群（２）は、群
（４）に対してＭＣＶ及びＳＣＶとも１％の危険率で伝
導速度の向上が有意であった。群（３）はＭＣＶのみ５
％の危険率で有意であった。
／ｋｇ、群（２）に１０ｍｇ／ｋｇ、群（３）に抗血小
板剤であるシロスタゾールを１００ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに、１日１回経口投与した。群（４）には薬剤を投与
しなかった。２週間投与を継続したのち、運動神経伝導
速度（ＭＣＶ）と感覚神経伝導速度（ＳＣＶ）を測定し
た。神経伝導速度は、三好らの方法（福岡医誌、６２巻
７号、５８８〜６０３頁、１９７１年）に準じて測定し
た。すなわち、尾部先端に記録電極を設置し、そこから
吻側の２ケ所に刺激電極を設置した。２ケ所の刺激電極
の刺激により誘導されたＭ波及びＨ波のピークの潜時の
差と、刺激電極間の距離から伝導速度を算出した。結果
は一元配置分散分析したのち、Ｔｕｋｅｙ法により多重
比較検定した。その結果、群（１）及び群（２）は、群
（４）に対してＭＣＶ及びＳＣＶとも１％の危険率で伝
導速度の向上が有意であった。群（３）はＭＣＶのみ５
％の危険率で有意であった。
【００２７】出血時間に対する影響 一晩絶食したＷｉｓｔａｒ ｒａｔ（雄性、日本ＳＬＣ
より入手）を９匹づつ群分けし上記で得たフマル酸塩、
ジロスタゾール又はプロスタグランジンＥ1 を０．７％
トラガントに懸濁して経口投与した。一時間後にペント
バルビタール麻酔下に、尾部先端より２ｍｍのところを
カミソリですばやく切断した。直ちに、３７℃に加温し
た生理食塩水中に尾部を浸し、尾部を切断してから止血
するまでの時間（出血時間）を測定した。３０分経過し
ても出血が止まらないものは出血時間３０分間として処
理した。結果を図３に示す。フマル酸塩は１００ｍｇ／
ｋｇ、シロスタゾールは３０ｍｇ／ｋｇ、プロスタグラ
ンジンＥ1 は３００μｇ／ｋｇの投与量で、有意に出血
時間を延長した（危険率１％）。
より入手）を９匹づつ群分けし上記で得たフマル酸塩、
ジロスタゾール又はプロスタグランジンＥ1 を０．７％
トラガントに懸濁して経口投与した。一時間後にペント
バルビタール麻酔下に、尾部先端より２ｍｍのところを
カミソリですばやく切断した。直ちに、３７℃に加温し
た生理食塩水中に尾部を浸し、尾部を切断してから止血
するまでの時間（出血時間）を測定した。３０分経過し
ても出血が止まらないものは出血時間３０分間として処
理した。結果を図３に示す。フマル酸塩は１００ｍｇ／
ｋｇ、シロスタゾールは３０ｍｇ／ｋｇ、プロスタグラ
ンジンＥ1 は３００μｇ／ｋｇの投与量で、有意に出血
時間を延長した（危険率１％）。
【００２８】また、各薬剤の血小板凝集阻害作用を示す
用量と出血時間を３倍に延長する用量との比は表−２に
示す通りである。シロスタゾール及びプロスタグランジ
ンＥ 1 において、この比が１未満であるということは、
これらの薬剤は薬効を発現する用量で出血傾向のあるこ
とを示している。
用量と出血時間を３倍に延長する用量との比は表−２に
示す通りである。シロスタゾール及びプロスタグランジ
ンＥ 1 において、この比が１未満であるということは、
これらの薬剤は薬効を発現する用量で出血傾向のあるこ
とを示している。
【００２９】
【表７】
【００３０】
【発明の効果】本発明に係るアミノピリダジン誘導体又
は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする薬剤は、
糖尿病性の末梢神経伝導速度の低下を回復させる作用を
有しているので、神経障害の治療、予防薬として有用で
ある。このものは出血の増悪の危険性がないので、糖尿
病性神経障害疾患、末梢神経障害を伴う糖尿病性末梢循
環障害（糖尿病性皮膚潰瘍、足病変、閉塞性動脈硬化
症）などに適用することができる。
は薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする薬剤は、
糖尿病性の末梢神経伝導速度の低下を回復させる作用を
有しているので、神経障害の治療、予防薬として有用で
ある。このものは出血の増悪の危険性がないので、糖尿
病性神経障害疾患、末梢神経障害を伴う糖尿病性末梢循
環障害（糖尿病性皮膚潰瘍、足病変、閉塞性動脈硬化
症）などに適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】糖尿病ラットの運動神経伝導速度に対する本発
明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図である。
明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図である。
【図２】糖尿病ラットの感覚神経伝導速度に対する本発
明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図である。
明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図である。
【図３】ラットの尾を切断した場合における出血時間に
対する本発明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図であ
る。
対する本発明に係る薬剤の投与効果の１例を示す図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３７ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３７ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ1 はシクロヘキシル基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロゲン原子から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル
基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ
基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有し
ていてもよいチエニル基；又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロゲン原子から選
ばれる１以上の置換基を有していてもよいフリル基を表
し、Ｒ2 は−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 は水素原子又はＣ1 〜
Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル
基；シクロヘキシル基；チエニル基；又はＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェ
ニル基を表す。）又はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルコキシ基及びＣ 1 〜Ｃ6 のアルキレン基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいシクロヘキ
シル基を表し、環Ａはベンゼン環、チオフェン環又はフ
ラン環を表す。｝で表されるアミノピリダジン誘導体又
は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする糖尿病性
神経障害の治療・予防剤。 - 【請求項２】 Ｒ2 が−ＣＨＲ3 ′Ｒ4 ′（Ｒ3 ′はＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 ′はシクロヘキシル
基を表す。）を表すことを特徴とする請求項１記載の糖
尿病性神経障害の治療・予防剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 がフェニル基、２−チエニル基又は
２−フリル基を表すことを特徴とする請求項１又は２に
記載の糖尿病性神経障害の治療・予防剤。 - 【請求項４】 Ｒ1 がフェニル基を表すことを特徴とす
る請求項１又は２に記載の糖尿病性神経障害の治療・予
防剤。 - 【請求項５】 環Ａがベンゼン環又はチオフェン環を表
すことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載
の糖尿病性神経障害の治療・予防剤。 - 【請求項６】 環Ａがベンゼン環を表すことを特徴とす
る請求項１ないし４のいずれかに記載の糖尿病性神経障
害の治療・予防剤。 - 【請求項７】 Ｒ1 がフェニル基を表し、Ｒ2 が１−シ
クロヘキシルエチル基を表し、環Ａがベンゼン環を表す
ことを特徴とする請求項１記載の糖尿病性神経障害の治
療・予防剤。 - 【請求項８】 （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチ
ルアミノ）−４−フェニルフタラジン又は薬学的に許容
されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病
性神経障害の治療・予防剤。 - 【請求項９】 糖尿病性神経障害が、糖尿病性末梢循環
障害を伴う末梢神経障害であることを特徴とする請求項
１ないし８のいずれかに記載の糖尿病性神経障害の治療
・予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26435696A JPH10109936A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 糖尿病性神経障害の治療・予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26435696A JPH10109936A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 糖尿病性神経障害の治療・予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10109936A true JPH10109936A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=17402026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26435696A Pending JPH10109936A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 糖尿病性神経障害の治療・予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10109936A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089412A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | 特異的ｎａｄ(ｐ)ｈオキシダーゼ抑制剤 |
-
1996
- 1996-10-04 JP JP26435696A patent/JPH10109936A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089412A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | 特異的ｎａｄ(ｐ)ｈオキシダーゼ抑制剤 |
| JPWO2004089412A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2006-07-06 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 特異的ｎａｄ（ｐ）ｈオキシダーゼ抑制剤 |
| EP1616576A4 (en) * | 2003-04-08 | 2010-02-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | SPECIFIC NAD (P) H OXIDASE HEMMER |
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