JPH10109977A - 光学活性ピリタジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性ピリタジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH10109977A JPH10109977A JP28295396A JP28295396A JPH10109977A JP H10109977 A JPH10109977 A JP H10109977A JP 28295396 A JP28295396 A JP 28295396A JP 28295396 A JP28295396 A JP 28295396A JP H10109977 A JPH10109977 A JP H10109977A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬中間体として有用な式［II］
【化１】
で表されるＲ−配置またはＳ−配置を有する光学活性ピ
リダジノンの工業的に有利な方法での提供。 【解決手段】 式［Ｉ］ 【化２】 で表される（±）−ピリダジノンをＬ−またはＤ−酒石
酸を分割剤として（１）低級アルコールとエステル類と
の混合溶媒中で分割、（２）酒石酸の量を（±）−ピリ
ダジノン１モルに対し０．３〜１．８モル使用して分割
することを特徴とする光学活性ピリダジノンの製造方
法。
リダジノンの工業的に有利な方法での提供。 【解決手段】 式［Ｉ］ 【化２】 で表される（±）−ピリダジノンをＬ−またはＤ−酒石
酸を分割剤として（１）低級アルコールとエステル類と
の混合溶媒中で分割、（２）酒石酸の量を（±）−ピリ
ダジノン１モルに対し０．３〜１．８モル使用して分割
することを特徴とする光学活性ピリダジノンの製造方
法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は式［II］
【化３】 で表されるＲ−配置またはＳ−配置を有する光学活性ピ
リダジノンの工業的に有用な製造方法に関する。式［I
I］で表される光学活性ピリダジノンは、例えば、ＷＯ
９６／１５１１７に記載されている優れた血小板凝集抑
制作用を有する式［III ］
リダジノンの工業的に有用な製造方法に関する。式［I
I］で表される光学活性ピリダジノンは、例えば、ＷＯ
９６／１５１１７に記載されている優れた血小板凝集抑
制作用を有する式［III ］
【化４】 で表される化合物の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】光学活性ピリダジノンの製造法としては
一般的に光学異性体分離用カラムで分離する方法（例え
ばＥＰ２０８５１８など）が知られているが、工業的規
模には適用できない。特開平３−１６３０５０に４−
（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキシブチ
ル酸から不斉還元法により合成する方法が報告されてい
るが、高温、高圧下の反応なため特殊な設備が必要とな
る。また特表平６−５０４２７５に２−プロパノール溶
媒中で、Ｌ−またはＤ−酒石酸を２〜３当量使用し光学
分割する方法が記載されている。しかし、この方法は光
学純度が１０％ｅｅ程度のピリダジノン・酒石酸塩を得
るために大量の溶媒を必要とするうえ、熟成のための時
間を多く取らねばならず、また分割効率も低い。溶媒量
を低減あるいは製造時間を短縮すると、得られる塩の光
学純度は著しく低下し、やはり工業生産には不向きであ
る。
一般的に光学異性体分離用カラムで分離する方法（例え
ばＥＰ２０８５１８など）が知られているが、工業的規
模には適用できない。特開平３−１６３０５０に４−
（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキシブチ
ル酸から不斉還元法により合成する方法が報告されてい
るが、高温、高圧下の反応なため特殊な設備が必要とな
る。また特表平６−５０４２７５に２−プロパノール溶
媒中で、Ｌ−またはＤ−酒石酸を２〜３当量使用し光学
分割する方法が記載されている。しかし、この方法は光
学純度が１０％ｅｅ程度のピリダジノン・酒石酸塩を得
るために大量の溶媒を必要とするうえ、熟成のための時
間を多く取らねばならず、また分割効率も低い。溶媒量
を低減あるいは製造時間を短縮すると、得られる塩の光
学純度は著しく低下し、やはり工業生産には不向きであ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式［II］で
表される光学活性ピリダジノンを工業生産に有利な方法
によって製造することを目的としている。
表される光学活性ピリダジノンを工業生産に有利な方法
によって製造することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は（１）式［Ｉ］
【化５】 で表されるピリダジノンのラセミ体（以下、（±）−ピ
リダジノンという）をＬ−またはＤ−酒石酸を分割剤と
して、低級アルコールとエステル類との混合溶媒中で分
割することを特徴とする式［II］で表されるＲ−配置ま
たはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノンの製造方
法、（２）（±）−ピリダジノンを有機溶媒中、Ｌ−ま
たはＤ−酒石酸を１モルに対し０．３〜１．８モル使用
し、分割することを特徴とするＲ−配置またはＳ−配置
を有する光学活性ピリダジノンの製造方法及び（３）上
記（１）または（２）により分割され、不要のＲ−配置
またはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノンまたはそ
の酒石酸塩が過剰に含まれる系を酸または塩基で処理す
ることによる（±）−ピリダジノンの回収方法である。
リダジノンという）をＬ−またはＤ−酒石酸を分割剤と
して、低級アルコールとエステル類との混合溶媒中で分
割することを特徴とする式［II］で表されるＲ−配置ま
たはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノンの製造方
法、（２）（±）−ピリダジノンを有機溶媒中、Ｌ−ま
たはＤ−酒石酸を１モルに対し０．３〜１．８モル使用
し、分割することを特徴とするＲ−配置またはＳ−配置
を有する光学活性ピリダジノンの製造方法及び（３）上
記（１）または（２）により分割され、不要のＲ−配置
またはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノンまたはそ
の酒石酸塩が過剰に含まれる系を酸または塩基で処理す
ることによる（±）−ピリダジノンの回収方法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】前記式［II］の化合物は下記式
【化６】 で表されるＲ体またはＳ体のいずれかであるが、前記式
［III ］の中間体として用いる場合は前者のＲ体が使用
される。光学分割剤として使用するＬ−またはＤ−酒石
酸は、前記式［II］のＲ体を得る場合にはＬ−酒石酸が
好適である。光学分割は、（±）−ピリダジノンおよび
Ｌ−またはＤ−酒石酸に低級アルコールとエステル類と
の混合溶媒を添加するか、または低級アルコールとエス
テル類との混合溶媒に（±）−ピリダジノンおよびＬ−
またはＤ−酒石酸を添加後、両者が溶解するまで昇温し
その温度で数分から数時間加熱する。その後冷却し、必
要に応じて光学活性ピリダジノンの酒石酸塩を接種し、
撹拌した後に析出した光学活性ピリダジノンの酒石酸塩
を濾別する。得られた塩の結晶は、実用可能な高い光学
純度を有し、再結晶等の手段によってさらに光学純度を
上げることができる。このようにして得られた光学活性
体の塩は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ水溶液によりフリー化した後、再結
晶などの手法によって光学純度の高いＲまたはＳピリダ
ジノンを製造することができる。
［III ］の中間体として用いる場合は前者のＲ体が使用
される。光学分割剤として使用するＬ−またはＤ−酒石
酸は、前記式［II］のＲ体を得る場合にはＬ−酒石酸が
好適である。光学分割は、（±）−ピリダジノンおよび
Ｌ−またはＤ−酒石酸に低級アルコールとエステル類と
の混合溶媒を添加するか、または低級アルコールとエス
テル類との混合溶媒に（±）−ピリダジノンおよびＬ−
またはＤ−酒石酸を添加後、両者が溶解するまで昇温し
その温度で数分から数時間加熱する。その後冷却し、必
要に応じて光学活性ピリダジノンの酒石酸塩を接種し、
撹拌した後に析出した光学活性ピリダジノンの酒石酸塩
を濾別する。得られた塩の結晶は、実用可能な高い光学
純度を有し、再結晶等の手段によってさらに光学純度を
上げることができる。このようにして得られた光学活性
体の塩は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ水溶液によりフリー化した後、再結
晶などの手法によって光学純度の高いＲまたはＳピリダ
ジノンを製造することができる。
【０００６】酒石酸の量は、（±）−ピリダジノンに対
して２モル以上使用しても低級アルコール等の単独溶媒
中で分割するよりは好結果が得られるが、好ましくは
０．３〜１．８モル、特に好ましくは１．０〜１．５モ
ルである。ここで用いる低級アルコール／エステル類の
混合溶媒の低級アルコール類としてはメタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｉ−ブタノール等のＣ1 〜Ｃ4 のアルコール
類が好ましいが、１−プロパノール、２−プロパノール
が特に好ましい。エステル類としてはカルボン酸の低級
アルキルエステルが好ましいが、酢酸エチル、酢酸メチ
ルが特に好ましい。混合溶媒の溶媒量としては使用する
溶媒種、混合比によって異なるが、（±）−ピリダジノ
ンと酒石酸の塩が加熱還流下、溶解できる量が好まし
い。低級アルコール／エステル類の混合比は用いる溶媒
の種類によって異なるが、通常１０／９０〜９０／１
０、好ましくは３０／７０〜７０／３０である。また、
混合溶媒にかえ、１−プロパノール、２−プロパノール
等の低級アルコール等の単独溶媒でも酒石酸の量を前記
好ましい範囲に規制することにより、従来法に比べ光学
純度を向上させることができる。
して２モル以上使用しても低級アルコール等の単独溶媒
中で分割するよりは好結果が得られるが、好ましくは
０．３〜１．８モル、特に好ましくは１．０〜１．５モ
ルである。ここで用いる低級アルコール／エステル類の
混合溶媒の低級アルコール類としてはメタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｉ−ブタノール等のＣ1 〜Ｃ4 のアルコール
類が好ましいが、１−プロパノール、２−プロパノール
が特に好ましい。エステル類としてはカルボン酸の低級
アルキルエステルが好ましいが、酢酸エチル、酢酸メチ
ルが特に好ましい。混合溶媒の溶媒量としては使用する
溶媒種、混合比によって異なるが、（±）−ピリダジノ
ンと酒石酸の塩が加熱還流下、溶解できる量が好まし
い。低級アルコール／エステル類の混合比は用いる溶媒
の種類によって異なるが、通常１０／９０〜９０／１
０、好ましくは３０／７０〜７０／３０である。また、
混合溶媒にかえ、１−プロパノール、２−プロパノール
等の低級アルコール等の単独溶媒でも酒石酸の量を前記
好ましい範囲に規制することにより、従来法に比べ光学
純度を向上させることができる。
【０００７】上記操作により分割され不要となった光学
活性ピリダジノン・酒石酸塩は、次のようにラセミ化、
回収し、再利用することができる。光学分割濾液を濃縮
し、析出した光学活性ピリダジノン・酒石酸塩を濾別す
る。得られた光学活性ピリダジノン・酒石酸塩に水およ
び濃塩酸などの強酸を加え、５０℃から還流下で数分か
ら数時間撹拌することによってラセミ化を行う。その
後、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
などのアルカリ水溶液によりフリー化し、（±）−ピリ
ダジノンを濾別する。また、上記の光学活性ピリダジノ
ン・酒石酸塩に水および水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの強塩基を加え、５０℃から還流下で数分から
数時間撹拌することによってもラセミ化することができ
る。
活性ピリダジノン・酒石酸塩は、次のようにラセミ化、
回収し、再利用することができる。光学分割濾液を濃縮
し、析出した光学活性ピリダジノン・酒石酸塩を濾別す
る。得られた光学活性ピリダジノン・酒石酸塩に水およ
び濃塩酸などの強酸を加え、５０℃から還流下で数分か
ら数時間撹拌することによってラセミ化を行う。その
後、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
などのアルカリ水溶液によりフリー化し、（±）−ピリ
ダジノンを濾別する。また、上記の光学活性ピリダジノ
ン・酒石酸塩に水および水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの強塩基を加え、５０℃から還流下で数分から
数時間撹拌することによってもラセミ化することができ
る。
【０００８】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１（光学分割） （±）−ピリダジノン４．０６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）
とＬ−酒石酸３．６０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）に１−プ
ロパノール／酢酸エチル（３５／６５、体積比）１２０
ｍｌ（６．０ｌ／Ｍ）を加え、加熱溶解した。７７〜８
１℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷却した。４０℃で結晶
が析出するが、４０〜４５℃で１時間撹拌後、２０〜２
５℃までゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌後、結晶を
濾別した。得られた結晶は１−プロパノール／酢酸エチ
ル（３５／６５）１５ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノ
ン・Ｌ−酒石酸塩４．７３ｇを得た。Ｒ−ピリダジノン
の光学純度は３１．５％ｅ．ｅ．であった。濾液中のＳ
−ピリダジノンの光学純度は５６．１％ｅ．ｅ．で、得
られた結晶の収率は計算により６４％と求められた。
説明する。 実施例１（光学分割） （±）−ピリダジノン４．０６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）
とＬ−酒石酸３．６０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）に１−プ
ロパノール／酢酸エチル（３５／６５、体積比）１２０
ｍｌ（６．０ｌ／Ｍ）を加え、加熱溶解した。７７〜８
１℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷却した。４０℃で結晶
が析出するが、４０〜４５℃で１時間撹拌後、２０〜２
５℃までゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌後、結晶を
濾別した。得られた結晶は１−プロパノール／酢酸エチ
ル（３５／６５）１５ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノ
ン・Ｌ−酒石酸塩４．７３ｇを得た。Ｒ−ピリダジノン
の光学純度は３１．５％ｅ．ｅ．であった。濾液中のＳ
−ピリダジノンの光学純度は５６．１％ｅ．ｅ．で、得
られた結晶の収率は計算により６４％と求められた。
【０００９】実施例２（光学分割） （±）−ピリダジノン９０．０ｇ（０．４４３ｍｏｌ）
とＬ−酒石酸７９．８ｇ（０．５３１ｍｏｌ）に酢酸エ
チル１７３０ｍｌ、２−プロパノール９３０ｍｌを加
え、加熱溶解した。７５℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷
却した。５２℃で結晶が析出するが、５０〜５５℃で１
時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに
１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２−プ
ロパノール／酢酸エチル（３５／６５）２００ｍｌで洗
浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩１２８．１ｇ
を得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純度は３３．５％ｅ．
ｅ．であった。濾液中のＳ−ピリダジノンの光学純度は
５６．１％ｅ．ｅ．で、得られた結晶の収率は計算によ
り６９％と求められた。
とＬ−酒石酸７９．８ｇ（０．５３１ｍｏｌ）に酢酸エ
チル１７３０ｍｌ、２−プロパノール９３０ｍｌを加
え、加熱溶解した。７５℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷
却した。５２℃で結晶が析出するが、５０〜５５℃で１
時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに
１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２−プ
ロパノール／酢酸エチル（３５／６５）２００ｍｌで洗
浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩１２８．１ｇ
を得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純度は３３．５％ｅ．
ｅ．であった。濾液中のＳ−ピリダジノンの光学純度は
５６．１％ｅ．ｅ．で、得られた結晶の収率は計算によ
り６９％と求められた。
【００１０】実施例３（光学分割） （±）−ピリダジノン１．１３ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）
とＬ−酒石酸１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）にエタノー
ル／酢酸エチル（５０／５０）２５ｍｌ（４．５ｌ／
Ｍ）を加え、加熱溶解した。６８℃で３０分撹拌後、ゆ
っくり冷却した。３０℃で結晶が析出するが、そのまま
２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌
後、結晶を濾別した。得られた結晶を乾燥しピリダジノ
ン・Ｌ−酒石酸塩１．２８ｇを得た。Ｒ−ピリダジノン
の光学純度は２０．５％ｅ．ｅ．、得られた結晶の収率
は６２％であった。
とＬ−酒石酸１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）にエタノー
ル／酢酸エチル（５０／５０）２５ｍｌ（４．５ｌ／
Ｍ）を加え、加熱溶解した。６８℃で３０分撹拌後、ゆ
っくり冷却した。３０℃で結晶が析出するが、そのまま
２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌
後、結晶を濾別した。得られた結晶を乾燥しピリダジノ
ン・Ｌ−酒石酸塩１．２８ｇを得た。Ｒ−ピリダジノン
の光学純度は２０．５％ｅ．ｅ．、得られた結晶の収率
は６２％であった。
【００１１】実施例４（光学分割） （±）−ピリダジノン３．００ｇ（１４．７６ｍｍｏ
ｌ）とＬ−酒石酸２．６６ｇ（１７．７１ｍｍｏｌ）に
ｎ−ブタノール／酢酸エチル（３５／６５）１０２ｍｌ
（６．９ｌ／Ｍ）を加え、加熱溶解した。８６℃で３０
分撹拌後、ゆっくり冷却した。５１℃で結晶が析出する
が、４９〜５１℃で１時間撹拌後、そのまま２０〜２５
℃までゆっくり冷却し、さらに３時間撹拌後、結晶を濾
別した。得られた結晶はｎ−ブタノール／酢酸エチル
（３５／６５）１０ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン
・Ｌ−酒石酸塩３．５３ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの
光学純度は２２．６％ｅ．ｅ．、濾液中のＳ−ピリダジ
ノンの光学純度は６４．８％ｅ．ｅ．で、得られた結晶
の収率は計算により７４％と求められた。
ｌ）とＬ−酒石酸２．６６ｇ（１７．７１ｍｍｏｌ）に
ｎ−ブタノール／酢酸エチル（３５／６５）１０２ｍｌ
（６．９ｌ／Ｍ）を加え、加熱溶解した。８６℃で３０
分撹拌後、ゆっくり冷却した。５１℃で結晶が析出する
が、４９〜５１℃で１時間撹拌後、そのまま２０〜２５
℃までゆっくり冷却し、さらに３時間撹拌後、結晶を濾
別した。得られた結晶はｎ−ブタノール／酢酸エチル
（３５／６５）１０ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン
・Ｌ−酒石酸塩３．５３ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの
光学純度は２２．６％ｅ．ｅ．、濾液中のＳ−ピリダジ
ノンの光学純度は６４．８％ｅ．ｅ．で、得られた結晶
の収率は計算により７４％と求められた。
【００１２】比較例１（光学分割） （±）−ピリダジノン３．００ｇ（１４．７６ｍｍｏ
ｌ）とＬ−酒石酸４．４３ｇ（２９．５３ｍｍｏｌ）に
２−プロパノール８９ｍｌ（６．０ｌ／ｍｏｌ）を加
え、加熱溶解した。８２℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷
却した。６５℃で結晶が析出するが、６０〜６５℃で１
時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに
１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２−プ
ロパノール９ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−
酒石酸塩４．７２ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純
度は４．０％ｅ．ｅ．であった。濾液中のＳ−ピリダジ
ノンの光学純度は８２．５％ｅ．ｅ．で、得られた結晶
の収率は計算により９５％と求められた。
ｌ）とＬ−酒石酸４．４３ｇ（２９．５３ｍｍｏｌ）に
２−プロパノール８９ｍｌ（６．０ｌ／ｍｏｌ）を加
え、加熱溶解した。８２℃で３０分撹拌後、ゆっくり冷
却した。６５℃で結晶が析出するが、６０〜６５℃で１
時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さらに
１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２−プ
ロパノール９ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−
酒石酸塩４．７２ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純
度は４．０％ｅ．ｅ．であった。濾液中のＳ−ピリダジ
ノンの光学純度は８２．５％ｅ．ｅ．で、得られた結晶
の収率は計算により９５％と求められた。
【００１３】実施例５（精製） 実施例２で得たピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩１２８．１
ｇに酢酸エチル１２１０ｍｌ、２−プロパノール６５０
ｍｌを加え、加熱溶解した。７５℃で３０分撹拌後、ゆ
っくり冷却した。４３℃で結晶が析出するが、４５℃付
近で１時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、
さらに１時間撹拌後、結晶を濾別、乾燥した。得られた
結晶は２−プロパノール／酢酸エチル（３５／６５）１
４０ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩
収量８４．１ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純度は
６３．０％ｅ．ｅ．で、濾液中のＳ−ピリダジノンの光
学純度は２５．５％ｅ．ｅ．であった。得られたピリダ
ジノン・Ｌ−酒石酸塩８４．１ｇに水７３３ｍｌを加え
た。１０℃以下に氷冷し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を
３０分かけて滴下し（温度４〜１０℃）、ｐＨ８に調整
した。５０分撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は
水１００ｍｌで洗浄後、乾燥し、光学純度６２．７％
ｅ．ｅ．（Ｒ）のピリダジノン３７．４ｇを得た。この
ピリダジノンにジオキサン３６８ｍｌを加え、１００℃
に加熱した。３０分撹拌後、ゆっくり冷却した。２０〜
２５℃で１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶
はジオキサン１８ｍｌで洗浄した。洗浄液を含めた濾液
４１５．２ｇを濃縮乾固しイソプロピルエーテル２３０
ｍｌを加え、撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶を
乾燥しＲ−ピリダジノン２３．３ｇを得た。光学純度９
８．９％ｅ．ｅ．、収率２６％（対（±）−ピリダジノ
ン）であった。
ｇに酢酸エチル１２１０ｍｌ、２−プロパノール６５０
ｍｌを加え、加熱溶解した。７５℃で３０分撹拌後、ゆ
っくり冷却した。４３℃で結晶が析出するが、４５℃付
近で１時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、
さらに１時間撹拌後、結晶を濾別、乾燥した。得られた
結晶は２−プロパノール／酢酸エチル（３５／６５）１
４０ｍｌで洗浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩
収量８４．１ｇを得た。Ｒ−ピリダジノンの光学純度は
６３．０％ｅ．ｅ．で、濾液中のＳ−ピリダジノンの光
学純度は２５．５％ｅ．ｅ．であった。得られたピリダ
ジノン・Ｌ−酒石酸塩８４．１ｇに水７３３ｍｌを加え
た。１０℃以下に氷冷し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を
３０分かけて滴下し（温度４〜１０℃）、ｐＨ８に調整
した。５０分撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は
水１００ｍｌで洗浄後、乾燥し、光学純度６２．７％
ｅ．ｅ．（Ｒ）のピリダジノン３７．４ｇを得た。この
ピリダジノンにジオキサン３６８ｍｌを加え、１００℃
に加熱した。３０分撹拌後、ゆっくり冷却した。２０〜
２５℃で１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶
はジオキサン１８ｍｌで洗浄した。洗浄液を含めた濾液
４１５．２ｇを濃縮乾固しイソプロピルエーテル２３０
ｍｌを加え、撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶を
乾燥しＲ−ピリダジノン２３．３ｇを得た。光学純度９
８．９％ｅ．ｅ．、収率２６％（対（±）−ピリダジノ
ン）であった。
【００１４】実施例６（ラセミ化回収） 実施例２および５と同様に光学分割を行って得た濾液を
あわせた後（全量８００ｇ、ピリタジノン濃度１．２３
ｗｔ％）濃縮し、ピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩を濾別、
乾燥した。得たピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩９．３４ｇ
（ピリダジノン含有率４５．７ｗｔ％，光学純度５１．
５％ｅｅ（Ｓ））に水７６ｍｌ、濃塩酸４．３８ｇを加
え、２時間加熱還流しラセミ化した。２５〜３０℃まで
冷却し、酢酸エチル１０ｍｌ添加後、２８％水酸化ナト
リウム水溶液１２．３ｇを滴下、ｐＨ７．８に調整し
た。０〜５℃まで冷却し、３０分撹拌後、濾別した。得
られた結晶は水１１ｍｌ、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、
乾燥し（±）−ピリダジノン３．６５ｇを得た。化学純
度９８．０ｗｔ％、光学純度はラセミ体であった。ピリ
ダジノン・Ｌ−酒石酸塩に対する収率は８４％であっ
た。
あわせた後（全量８００ｇ、ピリタジノン濃度１．２３
ｗｔ％）濃縮し、ピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩を濾別、
乾燥した。得たピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩９．３４ｇ
（ピリダジノン含有率４５．７ｗｔ％，光学純度５１．
５％ｅｅ（Ｓ））に水７６ｍｌ、濃塩酸４．３８ｇを加
え、２時間加熱還流しラセミ化した。２５〜３０℃まで
冷却し、酢酸エチル１０ｍｌ添加後、２８％水酸化ナト
リウム水溶液１２．３ｇを滴下、ｐＨ７．８に調整し
た。０〜５℃まで冷却し、３０分撹拌後、濾別した。得
られた結晶は水１１ｍｌ、酢酸エチル３ｍｌで洗浄後、
乾燥し（±）−ピリダジノン３．６５ｇを得た。化学純
度９８．０ｗｔ％、光学純度はラセミ体であった。ピリ
ダジノン・Ｌ−酒石酸塩に対する収率は８４％であっ
た。
【００１５】実施例７（ラセミ化回収したピリダジノン
での光学分割） 実施例６で回収したピリダジノン３．０ｇ（化学純度９
８．０ｗｔ％，１４．５ｍｍｏｌ）に２−プロパノール
／酢酸エチル（３５／６５、体積比）８７ｍｌ（６．０
ｌ／Ｍ）、Ｌ−酒石酸２．６１ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）
を加え、加熱溶解した。７５℃で１時間撹拌後、ゆっく
り冷却した。４８℃で結晶が析出するが、４５〜５０℃
で１時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さ
らに１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２
−プロパノール／酢酸エチル（３５／６５）７ｍｌで洗
浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩４．４１ｇを
得た。ピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩のピリダジノン含有
率は４６．９ｗｔ％、Ｒ−ピリダジノンの光学純度は２
９．５％ｅ．ｅ．であった。得られた結晶の収率は計算
により７０％と求められた。ピリダジノンの光学純度
は、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣ法によっ
て測定した。測定条件は次の通りである。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ４．６ｍｍφ×２
５０ｍｍ（ダイセル化学工業株式会社） 溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝１／１（Ｖ／Ｖ） 流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ． 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ カラム温度：４０℃
での光学分割） 実施例６で回収したピリダジノン３．０ｇ（化学純度９
８．０ｗｔ％，１４．５ｍｍｏｌ）に２−プロパノール
／酢酸エチル（３５／６５、体積比）８７ｍｌ（６．０
ｌ／Ｍ）、Ｌ−酒石酸２．６１ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）
を加え、加熱溶解した。７５℃で１時間撹拌後、ゆっく
り冷却した。４８℃で結晶が析出するが、４５〜５０℃
で１時間撹拌後、２０〜２５℃までゆっくり冷却し、さ
らに１時間撹拌後、結晶を濾別した。得られた結晶は２
−プロパノール／酢酸エチル（３５／６５）７ｍｌで洗
浄後、乾燥しピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩４．４１ｇを
得た。ピリダジノン・Ｌ−酒石酸塩のピリダジノン含有
率は４６．９ｗｔ％、Ｒ−ピリダジノンの光学純度は２
９．５％ｅ．ｅ．であった。得られた結晶の収率は計算
により７０％と求められた。ピリダジノンの光学純度
は、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣ法によっ
て測定した。測定条件は次の通りである。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ ４．６ｍｍφ×２
５０ｍｍ（ダイセル化学工業株式会社） 溶離液：ｎ−ヘキサン／エタノール＝１／１（Ｖ／Ｖ） 流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ． 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ カラム温度：４０℃
【００１６】
【発明の効果】本発明は、医薬品の中間体として有用な
光学活性ピリダジノンの製造、対掌体のラセミ化回収を
行い、工業的に有利な方法で安価に光学活性体を提供で
きる。具体的には従来法に比較し、高い光学純度、溶媒
量の大幅な低減、製造時間の大幅な短縮などを提供でき
る。
光学活性ピリダジノンの製造、対掌体のラセミ化回収を
行い、工業的に有利な方法で安価に光学活性体を提供で
きる。具体的には従来法に比較し、高い光学純度、溶媒
量の大幅な低減、製造時間の大幅な短縮などを提供でき
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 で表されるピリダジノンのラセミ体をＬ−またはＤ−酒
石酸を分割剤として低級アルコールとエステル類との混
合溶媒中で、光学分割することを特徴とする式［II］ 【化２】 で表されるＲ−配置またはＳ−配置を有する光学活性ピ
リダジノンの製造方法。 - 【請求項２】 式［Ｉ］で表されるピリダジノンのラセ
ミ体を有機溶媒中、Ｌ−またはＤ−酒石酸をピリダジノ
ンのラセミ体１モルに対し０．３〜１．８モル使用し分
割することを特徴とする式［II］で表されるＲ−配置ま
たはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノンの製造方
法。 - 【請求項３】 一般式［Ｉ］で表されるピリダジノンの
ラセミ体を低級アルコールとエステル類との混合溶媒中
で、Ｌ−またはＤ−酒石酸をピリダジノンのラセミ体１
モルに対し０．３〜１．８モル使用し分割することを特
徴とする式［II］で表されるＲ−配置またはＳ−配置を
有する光学活性ピリダジノンの製造方法。 - 【請求項４】 光学分割され不要の式［II］で表される
Ｒ−配置またはＳ−配置を有する光学活性ピリダジノン
もしくはその酒石酸塩が過剰に含まれている系を酸また
は塩基の存在下、ラセミ化することを特徴とする式
［Ｉ］で表されるピリダジノンのラセミ体の回収方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28295396A JPH10109977A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 光学活性ピリタジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28295396A JPH10109977A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 光学活性ピリタジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10109977A true JPH10109977A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=17659268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28295396A Withdrawn JPH10109977A (ja) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | 光学活性ピリタジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10109977A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011007123A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
-
1996
- 1996-10-04 JP JP28295396A patent/JPH10109977A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011007123A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| US9000158B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-04-07 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040106 |