JPH10109985A - ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法Info
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- JPH10109985A JPH10109985A JP9258763A JP25876397A JPH10109985A JP H10109985 A JPH10109985 A JP H10109985A JP 9258763 A JP9258763 A JP 9258763A JP 25876397 A JP25876397 A JP 25876397A JP H10109985 A JPH10109985 A JP H10109985A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン
化合物、それらの中間体、製法、組成物および使用方
法。 【解決手段】 本発明はベンゾ[ｂ]インデノチオフェン
化合物、中間体、製剤および骨喪失または骨再吸収、殊
に骨粗しょう症、高脂血症および関連循環器病を含む循
環器関連病理学的病状、およびエストロゲン依存性癌腫
を阻止する方法を提供する。
化合物、それらの中間体、製法、組成物および使用方
法。 【解決手段】 本発明はベンゾ[ｂ]インデノチオフェン
化合物、中間体、製剤および骨喪失または骨再吸収、殊
に骨粗しょう症、高脂血症および関連循環器病を含む循
環器関連病理学的病状、およびエストロゲン依存性癌腫
を阻止する方法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】骨粗しょう症は単位容積当り
骨重量の総喪失量によって特徴付けられる多様な病因学
から起きる一群の疾病を表す。骨重量喪失およびそれに
由来する骨折の結果、骨格は身体への適切な構造的支持
を提供できなくなる。骨粗しょう症に最も普通な型の一
つは閉経に関連するものである。殆どの婦人は月経停止
後３年から６年以内に骨の小柱腔内骨重量の約２０％か
ら約６０％を失う。この急速な喪失は一般に骨の再吸収
および形成の増加に関連する。しかしながらこの再吸収
サイクルがより優勢なのでその結果は骨重量の相対的喪
失を起こす。骨粗しょう症は閉経後の婦人の間に普遍的
であって深刻な疾患である。
骨重量の総喪失量によって特徴付けられる多様な病因学
から起きる一群の疾病を表す。骨重量喪失およびそれに
由来する骨折の結果、骨格は身体への適切な構造的支持
を提供できなくなる。骨粗しょう症に最も普通な型の一
つは閉経に関連するものである。殆どの婦人は月経停止
後３年から６年以内に骨の小柱腔内骨重量の約２０％か
ら約６０％を失う。この急速な喪失は一般に骨の再吸収
および形成の増加に関連する。しかしながらこの再吸収
サイクルがより優勢なのでその結果は骨重量の相対的喪
失を起こす。骨粗しょう症は閉経後の婦人の間に普遍的
であって深刻な疾患である。
【０００２】米国だけでもこの疾病を患う婦人は２５０
０万人いるとの推測がある。骨粗しょう症の結果は個人
にとっても有害であって、またこの病気の慢性的経過お
よびその後遺症による広範で長期的な支援（入院および
在宅看護）の必要性に起因する大きな経済的損失をもた
らす。これは特に高齢の患者に当てはまる。これに加
え、骨粗しょう症は生命に危険をおよぼす病状であると
は思われてはいないが、２０％から３０％の死亡率が高
齢婦人の股関節骨折に関連している。この死亡率の中で
大きな割合が閉経後骨粗しょう症に直接的に関連する。
０万人いるとの推測がある。骨粗しょう症の結果は個人
にとっても有害であって、またこの病気の慢性的経過お
よびその後遺症による広範で長期的な支援（入院および
在宅看護）の必要性に起因する大きな経済的損失をもた
らす。これは特に高齢の患者に当てはまる。これに加
え、骨粗しょう症は生命に危険をおよぼす病状であると
は思われてはいないが、２０％から３０％の死亡率が高
齢婦人の股関節骨折に関連している。この死亡率の中で
大きな割合が閉経後骨粗しょう症に直接的に関連する。
【０００３】閉経後骨粗しょう症の影響について骨組織
の中でもっとも脆弱な組織は小柱骨組織である。この組
織はしばしば海綿状または格子状骨組織と呼ばれ、殊に
骨の末端近く（関節の近く）におよび脊柱の椎骨に集中
している。この小柱組織は相互に結合する小さな骨状構
造ならびに骨組織の外表面を形成し、この骨の中心的な
軸を形成する硬く高密度の皮質組織によって特徴付けら
れる。この相互に結合する小柱の網目構造が外側の皮質
構造に側方の支持を与え、全体構造の生力学的強度に必
須である。殆どの閉経後骨粗しょう症において、骨組織
の不全と骨折とを起こす全吸収および小柱喪失が一次的
である。閉経後の婦人における小柱の喪失を考慮する
と、最も普通の骨折が小柱の支持に高度に依存する骨に
関連するもの、例えば椎骨、大腿および前腕のような重
量に耐える骨組織の頚部であることは驚くべきことでは
ない。事実、股関節骨折、コリーズ骨折および椎骨衝撃
骨折は閉経後骨粗しょう症の特徴である。
の中でもっとも脆弱な組織は小柱骨組織である。この組
織はしばしば海綿状または格子状骨組織と呼ばれ、殊に
骨の末端近く（関節の近く）におよび脊柱の椎骨に集中
している。この小柱組織は相互に結合する小さな骨状構
造ならびに骨組織の外表面を形成し、この骨の中心的な
軸を形成する硬く高密度の皮質組織によって特徴付けら
れる。この相互に結合する小柱の網目構造が外側の皮質
構造に側方の支持を与え、全体構造の生力学的強度に必
須である。殆どの閉経後骨粗しょう症において、骨組織
の不全と骨折とを起こす全吸収および小柱喪失が一次的
である。閉経後の婦人における小柱の喪失を考慮する
と、最も普通の骨折が小柱の支持に高度に依存する骨に
関連するもの、例えば椎骨、大腿および前腕のような重
量に耐える骨組織の頚部であることは驚くべきことでは
ない。事実、股関節骨折、コリーズ骨折および椎骨衝撃
骨折は閉経後骨粗しょう症の特徴である。
【０００４】
【従来の技術】最も一般的に認められている閉経後骨粗
しょう症の処置法はエストロゲン置換療法である。一般
にこの療法は成功するが主としてエストロゲン処置が望
ましくない副作用を示すことが多いためにこの療法に対
する患者の適合性は低いものである。その他の処置法は
例えばフォサマックス（商標、メルク社）のようなビス
ホスホネート化合物の投与であろう。
しょう症の処置法はエストロゲン置換療法である。一般
にこの療法は成功するが主としてエストロゲン処置が望
ましくない副作用を示すことが多いためにこの療法に対
する患者の適合性は低いものである。その他の処置法は
例えばフォサマックス（商標、メルク社）のようなビス
ホスホネート化合物の投与であろう。
【０００５】閉経前期間を通じて殆どの婦人は同年齢の
男子よりも循環器疾患を起こすことが少ない。しかしな
がら閉経後は婦人の循環器疾患罹患率が徐々に増大して
男子に見られるものに近付く。この保護の喪失はエスト
ロゲンの喪失、殊に血中脂質濃度を調節するエストロゲ
ンの性能の喪失に連動するとされている。血中脂質を調
節するエストロゲンの性能の本質はよく理解されていな
いが、今日までに知られている証拠はエストロゲンが肝
臓内の低密度脂質（ＬＤＬ）受容体を上方修正して過剰
のコレステロールを除去できることを示している。これ
に加え、エストロゲンはコレステロールの生合成へのあ
る種の効果を示し、また循環器の健康にその他の有益な
効果を示すと思われる。
男子よりも循環器疾患を起こすことが少ない。しかしな
がら閉経後は婦人の循環器疾患罹患率が徐々に増大して
男子に見られるものに近付く。この保護の喪失はエスト
ロゲンの喪失、殊に血中脂質濃度を調節するエストロゲ
ンの性能の喪失に連動するとされている。血中脂質を調
節するエストロゲンの性能の本質はよく理解されていな
いが、今日までに知られている証拠はエストロゲンが肝
臓内の低密度脂質（ＬＤＬ）受容体を上方修正して過剰
のコレステロールを除去できることを示している。これ
に加え、エストロゲンはコレステロールの生合成へのあ
る種の効果を示し、また循環器の健康にその他の有益な
効果を示すと思われる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】報文によればエストロ
ゲン置換療法を受けている閉経後婦人における血中脂質
濃度は閉経前の段階での濃度に復帰する。そこでエスト
ロゲンはこの病状に対する合理的な処置法であるように
思われる。しかしながら、エストロゲン置換療法の副作
用は多数の婦人にとって受入れ難く、この療法の使用は
限定される。この病状に対する理想的療法はエストロゲ
ンと同様に血中脂質濃度を調節するがエストロゲン療法
に伴う副作用や危険を伴わない薬剤によるものであると
思われる。
ゲン置換療法を受けている閉経後婦人における血中脂質
濃度は閉経前の段階での濃度に復帰する。そこでエスト
ロゲンはこの病状に対する合理的な処置法であるように
思われる。しかしながら、エストロゲン置換療法の副作
用は多数の婦人にとって受入れ難く、この療法の使用は
限定される。この病状に対する理想的療法はエストロゲ
ンと同様に血中脂質濃度を調節するがエストロゲン療法
に伴う副作用や危険を伴わない薬剤によるものであると
思われる。
【０００７】エストロゲン依存性癌腫は婦人および、そ
れより少ないが男子の双方が罹患する疾患である。この
型の癌細胞は元来の腫瘍を維持し、ならびに増殖してそ
の他の局所に転移するためにはエストロゲン原が必要で
ある。もっとも普通な型のエストロゲン依存性癌は乳癌
および子宮癌である。これら疾患に対する現在の化学療
法は多くはタモキシフェンのような抗エストロゲン剤の
使用に主として依存している。タモキシフェンの使用は
有益な効果を示すけれども、例えば子宮肥大および癌原
性のようなエストロゲン作動性など望ましくない副作用
もなくはない。本発明の化合物は同等または優れた抗癌
作用の力価を示す一方で、エストロゲン作動剤作用の力
価は低い。
れより少ないが男子の双方が罹患する疾患である。この
型の癌細胞は元来の腫瘍を維持し、ならびに増殖してそ
の他の局所に転移するためにはエストロゲン原が必要で
ある。もっとも普通な型のエストロゲン依存性癌は乳癌
および子宮癌である。これら疾患に対する現在の化学療
法は多くはタモキシフェンのような抗エストロゲン剤の
使用に主として依存している。タモキシフェンの使用は
有益な効果を示すけれども、例えば子宮肥大および癌原
性のようなエストロゲン作動性など望ましくない副作用
もなくはない。本発明の化合物は同等または優れた抗癌
作用の力価を示す一方で、エストロゲン作動剤作用の力
価は低い。
【０００８】
【課題を解決するための手段】特に閉経後症候群の症状
を緩和することのできる新規医薬品に対する明らかな要
請に応えて本発明はベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チ
オフェン化合物、その医薬的製剤、およびこれらの薬剤
を閉経後症候群およびその他エストロゲン関連病理学的
病状の処置のために使用する方法を提供する。
を緩和することのできる新規医薬品に対する明らかな要
請に応えて本発明はベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チ
オフェン化合物、その医薬的製剤、およびこれらの薬剤
を閉経後症候群およびその他エストロゲン関連病理学的
病状の処置のために使用する方法を提供する。
【０００９】本発明は式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ[ここにＸはハロゲン
である]、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ)（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒは
フェニルまたは置換フェニルである］または−ＯＳＯ2
（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）である。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は
独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ［ここにＸはハロゲンであ
る]、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ)（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−
ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒはフェニル
または置換フェニルである］または−ＯＳＯ2（Ｃ4〜Ｃ
6−アルキル）である。ｎは２または３である。Ｒ5は１
−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロ
リジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサ
メチレンイミノである。およびR6は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ
［ここに−Ｘはハロゲンである]、−ＣＮ、−ＮＨ2、−
ＮＨＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここにＲ8およびＲ9は共に独立
してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］またはＣ1〜Ｃ6−アル
キルである］で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩または溶媒和物に関する。
である]、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ)（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒは
フェニルまたは置換フェニルである］または−ＯＳＯ2
（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）である。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は
独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ［ここにＸはハロゲンであ
る]、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ)（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−
ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒはフェニル
または置換フェニルである］または−ＯＳＯ2（Ｃ4〜Ｃ
6−アルキル）である。ｎは２または３である。Ｒ5は１
−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロ
リジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは１−ヘキサ
メチレンイミノである。およびR6は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ
［ここに−Ｘはハロゲンである]、−ＣＮ、−ＮＨ2、−
ＮＨＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここにＲ8およびＲ9は共に独立
してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］またはＣ1〜Ｃ6−アル
キルである］で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩または溶媒和物に関する。
【００１０】本発明はまた式Ｉで示される化合物の合成
用中間体として有用な式ＸＩＩＩ：
用中間体として有用な式ＸＩＩＩ：
【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記定義の通りであ
る。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが水素で
あることはないものとする］で示される化合物に関す
る。
る。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが水素で
あることはないものとする］で示される化合物に関す
る。
【００１１】本発明はさらに式Ｉで示される化合物を含
有する医薬組成物、少なくとも骨喪失または骨再吸収、
特に骨粗しょう症、高脂血症を含む循環器関連病理学的
病状およびエストロゲン依存性癌腫を阻止するための該
化合物および／または製剤の使用法を提供する。
有する医薬組成物、少なくとも骨喪失または骨再吸収、
特に骨粗しょう症、高脂血症を含む循環器関連病理学的
病状およびエストロゲン依存性癌腫を阻止するための該
化合物および／または製剤の使用法を提供する。
【００１２】本明細書における化合物の記載に使用する
一般的用語はそれらの通常の意味を有する。例えば「Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシルその他を包含する炭素原子
１個から６個までを有する直線状または分枝状の脂肪族
鎖を示す。同様にして、用語「−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、その他のような酸素を介して結合するＣ
1〜Ｃ4−アルキル基を表す。これらＣ1〜Ｃ4−アルコキ
シ基の中でメトキシは特に好適である。
一般的用語はそれらの通常の意味を有する。例えば「Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシルその他を包含する炭素原子
１個から６個までを有する直線状または分枝状の脂肪族
鎖を示す。同様にして、用語「−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル」は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、その他のような酸素を介して結合するＣ
1〜Ｃ4−アルキル基を表す。これらＣ1〜Ｃ4−アルコキ
シ基の中でメトキシは特に好適である。
【００１３】用語「置換フェニル」はＣ１〜Ｃ4−アル
キル、−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオ
ロ）メチル、その他から構成される群から選択した置換
基を１個またはそれ以上有するフェニル基を示す。
キル、−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオ
ロ）メチル、その他から構成される群から選択した置換
基を１個またはそれ以上有するフェニル基を示す。
【００１４】用語「ヒドロキシ保護基」は化学的操作の
間にヒドロキシ官能基を保護し、それが除去されてフェ
ノールを与えることができる文献で使われている官能基
多数を企図する。アシル、メシレート、トシレート、ベ
ンジル、アルキルシリルオキシ、−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、その他はこれらの基の中に含まれるものとする。か
かる保護基の形成および除去に関する反応多数が例えば
「有機化学における保護基(Protective Groups in Orga
nic Chemistry)」、Plenum Press社（ロンドンおよびニ
ューヨーク、１９７３年)、Green,T.W.、「有機合成に
おける保護基(Protective Groups in Organic Synthesi
s)」、Wiley社（ニューヨーク、１９８１年）および「ペ
プチド(The Peptides)」、第Ｉ巻：SchrooderとLubke、A
cademicPress社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５年）を含む標準的な図書多数に記載されている。好適
なヒドロキシ保護基、殊にメチルを除去する方法は本質
的に下記実施例に記載する通りである。
間にヒドロキシ官能基を保護し、それが除去されてフェ
ノールを与えることができる文献で使われている官能基
多数を企図する。アシル、メシレート、トシレート、ベ
ンジル、アルキルシリルオキシ、−ＯＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、その他はこれらの基の中に含まれるものとする。か
かる保護基の形成および除去に関する反応多数が例えば
「有機化学における保護基(Protective Groups in Orga
nic Chemistry)」、Plenum Press社（ロンドンおよびニ
ューヨーク、１９７３年)、Green,T.W.、「有機合成に
おける保護基(Protective Groups in Organic Synthesi
s)」、Wiley社（ニューヨーク、１９８１年）および「ペ
プチド(The Peptides)」、第Ｉ巻：SchrooderとLubke、A
cademicPress社（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５年）を含む標準的な図書多数に記載されている。好適
なヒドロキシ保護基、殊にメチルを除去する方法は本質
的に下記実施例に記載する通りである。
【００１５】用語「阻止」には一般的に認められている
意味を包含し、由来症状または効果の進行、重症化、ま
たは改善を防止し、予防し、抑制して遅延し、停止し、
または逆転することを含む。
意味を包含し、由来症状または効果の進行、重症化、ま
たは改善を防止し、予防し、抑制して遅延し、停止し、
または逆転することを含む。
【００１６】用語「溶媒和物」は、たとえば式Ｉで示さ
れる化合物のような溶質１分子またはそれ以上と溶媒１
分子またはそれ以上とからなる集合体を表す。
れる化合物のような溶質１分子またはそれ以上と溶媒１
分子またはそれ以上とからなる集合体を表す。
【００１７】これに限定するものでないが、式Ｉで示さ
れる化合物は次のものを包含する:１０−[４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジメトキ
シベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]ベン
ゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−
ジヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]
チオフェン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベ
ンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オー
ル、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベン
ゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−
ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン塩酸塩、１０−[４−[２−(１−ピロリジ
ニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジメトキシベンゾ
[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２
−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ｂ]イ
ンデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２−(１−
ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジヒドロキ
シベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−
[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７
−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン
−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピロリジニル)
エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]イ
ンデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール、１０−
[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７
−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]イン
デノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２−(１−ピ
ロリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベ
ンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７−ヒ
ドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン塩
酸塩、その他。
れる化合物は次のものを包含する:１０−[４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジメトキ
シベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]ベン
ゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−
ジヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]
チオフェン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベ
ンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オー
ル、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベン
ゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−
ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン、１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン塩酸塩、１０−[４−[２−(１−ピロリジ
ニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジメトキシベンゾ
[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２
−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ｂ]イ
ンデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２−(１−
ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３,７−ジヒドロキ
シベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−
[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７
−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン
−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピロリジニル)
エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]イ
ンデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール、１０−
[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７
−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェ
ン−１０−オール、１０−[４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]イン
デノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−[２−(１−ピ
ロリジニル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベ
ンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン、１０−[４−
[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−７−ヒ
ドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン塩
酸塩、その他。
【００１８】用語「脱離基」はＳＮ２反応によってアミ
ノ官能基で置換されることができる化学物体を意味す
る。このような反応は当技術分野でよく知られており、
そのような基にはハロゲン、メシレート、トシレート、
その他を包含するものである。好適な脱離基はブロモで
ある。
ノ官能基で置換されることができる化学物体を意味す
る。このような反応は当技術分野でよく知られており、
そのような基にはハロゲン、メシレート、トシレート、
その他を包含するものである。好適な脱離基はブロモで
ある。
【００１９】式Ｉで示される化合物はベンゾ[ｂ]インデ
ノチオフェンの誘導体であって、米国化学会編、「環状
基集(Rｉng Index)」に従って次の通りに命名され、番
号付けされる。
ノチオフェンの誘導体であって、米国化学会編、「環状
基集(Rｉng Index)」に従って次の通りに命名され、番
号付けされる。
【化５】
【００２０】本発明で採用する中間体の製造には合成経
路数種が利用可能である。合成経路の１種を下記の反応
式Ｉおよび反応式ＩＩに例示する。この経路全体は本明
細書に参考のために引用する米国特許第５４２０３４９
号に記載されているものに類似している。
路数種が利用可能である。合成経路の１種を下記の反応
式Ｉおよび反応式ＩＩに例示する。この経路全体は本明
細書に参考のために引用する米国特許第５４２０３４９
号に記載されているものに類似している。
【００２１】ここでの中間体製造のための出発物質は式
ＩＩＩで示される２−アミノベンゾチオフェンである。
その製法と構造を次の反応式Ｉに記載する：
ＩＩＩで示される２−アミノベンゾチオフェンである。
その製法と構造を次の反応式Ｉに記載する：
【化６】 ［式中、Ｒ1aは−Ｈまたは−ＯＲ7［ここに、Ｒ7はヒド
ロキシ保護基である］である］
ロキシ保護基である］である］
【００２２】化合物ＩＩＩ［ここにＲ1はメトキシであ
る］の合成は本明細書に参考のために引用するAblenas
など、Can.J.Chem.、６５巻：１８００〜１８０３頁
（１９８７年）にも記載されている。
る］の合成は本明細書に参考のために引用するAblenas
など、Can.J.Chem.、６５巻：１８００〜１８０３頁
（１９８７年）にも記載されている。
【化７】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ5、およびｎは前記定義の通りであ
る。およびＲ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは−Ｈまたは−ＯＲ
7［ここにＲ7はヒドロキシ保護基である］、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、およびＣ1〜Ｃ4−アルキルである］
る。およびＲ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは−Ｈまたは−ＯＲ
7［ここにＲ7はヒドロキシ保護基である］、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、およびＣ1〜Ｃ4−アルキルである］
【００２３】式ＩＩＩで示される化合物を式ＩＶで示さ
れる酸塩化物と結合して中間体ケトベンゾ[ｂ]チオフェ
ンＶを形成させる。この結合反応は標準的フリーデルク
ラフツアシル化であってルイス酸またはプロトン酸のい
ずれかによって触媒されるが、好適なルイス酸はＡｌＣ
ｌ3である。この反応はたとえばハロゲン化炭化水素、
エーテル、その他のような各種の不活性溶媒中で実施し
てもよい。この反応は様々な温度で進行しうるが通常２
５〜１５０℃であって精密な条件に依存して反応は通常
１時間から２０時間以内に完了する（Olah，G.、「フリ
ーデルクラフツ反応およびその関連反応(Friedel-Craft
s and Related Reactions)」、Interscience Publicatio
ns社、ニューヨーク、ロンドン、およびシドニー、１９
６３年、第Ｉ巻、第ＩＩＩ章および第ＩＶ章)。本発明
のための好適な条件は溶媒としてクロロベンゼン、反応
温度として１００〜１０５℃を使用する。この反応は約
９時間で完了する。式ＩＶで示される化合物はここに参
考のためにその開示を引用するJonesなど、J.Med.Che
m.、２７巻：１０５７頁（１９８４年）および米国特許
第４１３３８１４号、第４３８０６３５号、および第４
４１８０６８号に記載された方法によっても製造しう
る。
れる酸塩化物と結合して中間体ケトベンゾ[ｂ]チオフェ
ンＶを形成させる。この結合反応は標準的フリーデルク
ラフツアシル化であってルイス酸またはプロトン酸のい
ずれかによって触媒されるが、好適なルイス酸はＡｌＣ
ｌ3である。この反応はたとえばハロゲン化炭化水素、
エーテル、その他のような各種の不活性溶媒中で実施し
てもよい。この反応は様々な温度で進行しうるが通常２
５〜１５０℃であって精密な条件に依存して反応は通常
１時間から２０時間以内に完了する（Olah，G.、「フリ
ーデルクラフツ反応およびその関連反応(Friedel-Craft
s and Related Reactions)」、Interscience Publicatio
ns社、ニューヨーク、ロンドン、およびシドニー、１９
６３年、第Ｉ巻、第ＩＩＩ章および第ＩＶ章)。本発明
のための好適な条件は溶媒としてクロロベンゼン、反応
温度として１００〜１０５℃を使用する。この反応は約
９時間で完了する。式ＩＶで示される化合物はここに参
考のためにその開示を引用するJonesなど、J.Med.Che
m.、２７巻：１０５７頁（１９８４年）および米国特許
第４１３３８１４号、第４３８０６３５号、および第４
４１８０６８号に記載された方法によっても製造しう
る。
【００２４】略述すれば、４−ヒドロキシ安息香酸をそ
のフェノール性ヒドロキシルにおいて、たとえばＫ2Ｃ
Ｏ3、ＣｓＣＯ3、ＮａＨ、その他のような強塩基の存在
下、化合物Ｒ5(ＣＨ2)nＣｌ(Ｂｒ)でＯ−アルキル化す
る。このような反応は、通常２５〜１５０℃の間の温度
で、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル、その他のような
不活性溶媒中で進行する。Ｏ−アルキル化した安息香酸
生成物をたとえば塩化チオニルのような塩素化剤で処理
してその酸塩化物に変換する。化合物ＩＶは遊離塩基と
してまたは塩として利用してもよい。
のフェノール性ヒドロキシルにおいて、たとえばＫ2Ｃ
Ｏ3、ＣｓＣＯ3、ＮａＨ、その他のような強塩基の存在
下、化合物Ｒ5(ＣＨ2)nＣｌ(Ｂｒ)でＯ−アルキル化す
る。このような反応は、通常２５〜１５０℃の間の温度
で、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル、その他のような
不活性溶媒中で進行する。Ｏ−アルキル化した安息香酸
生成物をたとえば塩化チオニルのような塩素化剤で処理
してその酸塩化物に変換する。化合物ＩＶは遊離塩基と
してまたは塩として利用してもよい。
【００２５】反応式ＩＩの第二合成工程は後続する化合
物Ｖと式ＶＩで示されるグリニヤー試薬との反応であ
る。この反応は２−アミノの脱離を伴う３−ケトンへの
１,４−付加反応である。好適なブロモグリニヤー試薬
はエーテル中、室温で式ＶＩで示されるブロモ誘導体と
マグネシウムとを反応させても製造しうる。式ＶＩで示
される化合物のブロモ前駆体は商業的に購入可能である
か、または当技術分野で知られている方法で入手でき
る。このような式ＶＩで示される化合物はこれに限定す
るものではないが、１−ブロモ−２−メトキシベンゼ
ン、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン、１−ブロモ−
２−エチルベンゼン、１−ブロモ−２,４−ジフルオロ
ベンゼン、１−ブロモ−３−クロロベンゼン、１−ブロ
モ−２−クロロベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベ
ンゼン、２−ブロモ−４−フルオロアニソール、４−ブ
ロモ−２−フルオロアニソール、その他を包含するもの
とする。この付加反応は２５℃と−７８℃との間の温度
でたとえばＴＨＦ、エチルエーテル、ジオキサン、その
他のような不活性溶媒中でも進行しうる。ＶとＶＩとの
反応は式ＶＩＩで示される化合物を与える。式ＶＩＩで
示される化合物を使用して次に以下に記載する反応式Ｉ
ＩＩによって式Ｉで示される化合物を製造する。
物Ｖと式ＶＩで示されるグリニヤー試薬との反応であ
る。この反応は２−アミノの脱離を伴う３−ケトンへの
１,４−付加反応である。好適なブロモグリニヤー試薬
はエーテル中、室温で式ＶＩで示されるブロモ誘導体と
マグネシウムとを反応させても製造しうる。式ＶＩで示
される化合物のブロモ前駆体は商業的に購入可能である
か、または当技術分野で知られている方法で入手でき
る。このような式ＶＩで示される化合物はこれに限定す
るものではないが、１−ブロモ−２−メトキシベンゼ
ン、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン、１−ブロモ−
２−エチルベンゼン、１−ブロモ−２,４−ジフルオロ
ベンゼン、１−ブロモ−３−クロロベンゼン、１−ブロ
モ−２−クロロベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベ
ンゼン、２−ブロモ−４−フルオロアニソール、４−ブ
ロモ−２−フルオロアニソール、その他を包含するもの
とする。この付加反応は２５℃と−７８℃との間の温度
でたとえばＴＨＦ、エチルエーテル、ジオキサン、その
他のような不活性溶媒中でも進行しうる。ＶとＶＩとの
反応は式ＶＩＩで示される化合物を与える。式ＶＩＩで
示される化合物を使用して次に以下に記載する反応式Ｉ
ＩＩによって式Ｉで示される化合物を製造する。
【化８】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、およびｎは前
記定義の通りである］
記定義の通りである］
【００２６】典型的には水素化アルミニウムリチウムを
たとえばＴＨＦのような適当な溶媒中で使用して式ＶＩ
Ｉで示される化合物を還元して式ＶＩＩＩで示されるカ
ルビノールを形成する。
たとえばＴＨＦのような適当な溶媒中で使用して式ＶＩ
Ｉで示される化合物を還元して式ＶＩＩＩで示されるカ
ルビノールを形成する。
【００２７】式Ｉａで示されるインデノベンゾチオフェ
ンの形成はたとえば三フッ化ホウ素のような適当な酸お
よびたとえばジクロロメタンのような溶媒の存在下に実
行しうる式ＶＩＩＩで示される化合物の閉環によって達
成される。
ンの形成はたとえば三フッ化ホウ素のような適当な酸お
よびたとえばジクロロメタンのような溶媒の存在下に実
行しうる式ＶＩＩＩで示される化合物の閉環によって達
成される。
【００２８】式Ｉで示される化合物の合成における他の
経路は下記本明細書の反応式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩ
Ｉに例示する経路を採用する。
経路は下記本明細書の反応式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩ
Ｉに例示する経路を採用する。
【化９】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは前記定義の通
りである。およびＸはハロゲンである］
りである。およびＸはハロゲンである］
【００２９】式ＶＩＩＩで示される化合物は少なくとも
前記Ｊｏｎｅｓなどに記載の方法によって製造してもよ
い。式ＶＩＩＩで示される化合物の２位をＳｕｚｕｋｉ
結合反応（例えばSuzuki,A.、Pure and Appl.Chem.、６
(２)巻：２１３〜２２２頁(１９９４年)参照）によって
アリール化する。Suzukiの結合反応の１種を選択して式
ＶＩＩＩで示される化合物の２位を選択的にハロゲン化
し（ＶＩＩＩａ)、次に式ＩＸａで示されるアリールホ
ウ素酸化合物（反応式ＩＶ、経路Ａ）と結合して、式Ｘ
Ｉで示される中間体化合物を提供する。
前記Ｊｏｎｅｓなどに記載の方法によって製造してもよ
い。式ＶＩＩＩで示される化合物の２位をＳｕｚｕｋｉ
結合反応（例えばSuzuki,A.、Pure and Appl.Chem.、６
(２)巻：２１３〜２２２頁(１９９４年)参照）によって
アリール化する。Suzukiの結合反応の１種を選択して式
ＶＩＩＩで示される化合物の２位を選択的にハロゲン化
し（ＶＩＩＩａ)、次に式ＩＸａで示されるアリールホ
ウ素酸化合物（反応式ＩＶ、経路Ａ）と結合して、式Ｘ
Ｉで示される中間体化合物を提供する。
【００３０】しかしながら、式ＶＩＩＩで示される化合
物から式ＩＸｂで示されるアリールホウ素酸を製造し、
次に式Ｘｂで示されるハロアレーンと反応させて式ＸＩ
で示される中間体を得る（反応式ＩＶ、経路Ｂ）のが好
ましい。この中間体（ＸＩ）は本発明の医薬的に活性な
化合物（式Ｉで示される化合物）を製造するために有用
である。
物から式ＩＸｂで示されるアリールホウ素酸を製造し、
次に式Ｘｂで示されるハロアレーンと反応させて式ＸＩ
で示される中間体を得る（反応式ＩＶ、経路Ｂ）のが好
ましい。この中間体（ＸＩ）は本発明の医薬的に活性な
化合物（式Ｉで示される化合物）を製造するために有用
である。
【００３１】反応式ＩＶの経路Ａでの第一工程は標準的
操作による式ＶＩＩＩ化合物の２位におけるヨード化ま
たはブロム化である。一般に式ＶＩＩＩ化合物を僅かに
過剰のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液と適当な溶媒
中、窒素のような不活性雰囲気下で反応させ、続いて僅
かに過剰の所期ハロゲン化剤を適当な溶媒に溶解して滴
加する。好ましくはこの工程のハロゲン化剤はヨードで
ある。しかしながら、たとえばＮ−ブロモサクシンイミ
ドのような臭素の使用も満足な結果を与える。
操作による式ＶＩＩＩ化合物の２位におけるヨード化ま
たはブロム化である。一般に式ＶＩＩＩ化合物を僅かに
過剰のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液と適当な溶媒
中、窒素のような不活性雰囲気下で反応させ、続いて僅
かに過剰の所期ハロゲン化剤を適当な溶媒に溶解して滴
加する。好ましくはこの工程のハロゲン化剤はヨードで
ある。しかしながら、たとえばＮ−ブロモサクシンイミ
ドのような臭素の使用も満足な結果を与える。
【００３２】適当な溶媒にはたとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
のような不活性溶媒または溶媒混合物を包含する。これ
らの中でテトラヒドロフラン、殊に無水ＴＨＦが好適で
ある。
ル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
のような不活性溶媒または溶媒混合物を包含する。これ
らの中でテトラヒドロフラン、殊に無水ＴＨＦが好適で
ある。
【００３３】この２位選択的ハロゲン化反応は約−７５
℃から約−８５℃までの温度で進行させてもよい。
℃から約−８５℃までの温度で進行させてもよい。
【００３４】前記反応の生成物である式ＩＸａで示され
るハロアレーンを次に式Ｘａで示されるアリールボロン
酸と標準的Suzuki結合反応操作法により結合して式ＸＩ
で示される化合物を得る。式Ｘａで示される化合物は当
技術分野の専門家によく知られている操作法により商業
的に購入できる化合物から誘導される（例えば前記Marc
h，J．とSuzuki，A．参照)。
るハロアレーンを次に式Ｘａで示されるアリールボロン
酸と標準的Suzuki結合反応操作法により結合して式ＸＩ
で示される化合物を得る。式Ｘａで示される化合物は当
技術分野の専門家によく知られている操作法により商業
的に購入できる化合物から誘導される（例えば前記Marc
h，J．とSuzuki，A．参照)。
【００３５】この結合反応ではパラジウム触媒および適
当な塩基の存在下、僅かに過剰な式Ｘａ化合物を各当量
の式ＩＸａ化合物とたとえばトルエンのような不活性溶
媒中で反応させる。
当な塩基の存在下、僅かに過剰な式Ｘａ化合物を各当量
の式ＩＸａ化合物とたとえばトルエンのような不活性溶
媒中で反応させる。
【００３６】種々のパラジウム触媒がSuzuki結合反応を
進行させるが、選択する触媒は通常反応特異的である。
本反応におけるトリフェニルホスフィンパラジウム触媒
の使用は好適な触媒である。
進行させるが、選択する触媒は通常反応特異的である。
本反応におけるトリフェニルホスフィンパラジウム触媒
の使用は好適な触媒である。
【００３７】同様にして各種の塩基を本結合反応に使用
しうる。しかしながら、トリエチルアミンの使用が好適
である。この工程で採用する温度は結合反応の完結のた
めに充分であるべきである。典型的には反応混合物を還
流温度まで約２時間から約４時間加熱するのが適当であ
る。
しうる。しかしながら、トリエチルアミンの使用が好適
である。この工程で採用する温度は結合反応の完結のた
めに充分であるべきである。典型的には反応混合物を還
流温度まで約２時間から約４時間加熱するのが適当であ
る。
【００３８】反応式ＩＶの経路Ｂにおいては、式ＩＸｂ
で示される２位アリールボロン酸をよく知られている操
作法を使用して製造する。一般に、式ＶＩＩＩで示され
る化合物を僅かに過剰なｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液で適当な溶媒中で窒素のような不活性雰囲気下に処
理し、続いて適当なホウ酸トリアルキルを滴加する。
で示される２位アリールボロン酸をよく知られている操
作法を使用して製造する。一般に、式ＶＩＩＩで示され
る化合物を僅かに過剰なｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液で適当な溶媒中で窒素のような不活性雰囲気下に処
理し、続いて適当なホウ酸トリアルキルを滴加する。
【００３９】適当な溶媒には例えばジエチルエーテル、
ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよう
な不活性溶媒または溶媒混合物を包含する。ＴＨＦ、殊
に無水ＴＨＦが好適である。この反応に使用する好適な
ホウ酸トリアルキルはホウ酸トリイソプロピルである。
ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよう
な不活性溶媒または溶媒混合物を包含する。ＴＨＦ、殊
に無水ＴＨＦが好適である。この反応に使用する好適な
ホウ酸トリアルキルはホウ酸トリイソプロピルである。
【００４０】この反応の生成物である式ＩＸｂで示され
る化合物を次に式Ｘｂで示されるアリールハライドまた
はアリールトリフレートと標準的なＳｕｚｕｋｉ結合反
応操作によって反応させて式ＸＩで示される化合物を得
る。この反応のために好適な反応条件はこれも式ＸＩで
示される化合物が与えられる反応式ＩＶの式ＩＸａおよ
びＸａで示される化合物の反応について記載した通りで
ある。
る化合物を次に式Ｘｂで示されるアリールハライドまた
はアリールトリフレートと標準的なＳｕｚｕｋｉ結合反
応操作によって反応させて式ＸＩで示される化合物を得
る。この反応のために好適な反応条件はこれも式ＸＩで
示される化合物が与えられる反応式ＩＶの式ＩＸａおよ
びＸａで示される化合物の反応について記載した通りで
ある。
【００４１】式ＸＩで示される化合物を次に下記反応式
Ｖに示す通りに環化して式ＸＩＩＩａで示されるインデ
ノベンゾチオフェン中間体を得る。
Ｖに示す通りに環化して式ＸＩＩＩａで示されるインデ
ノベンゾチオフェン中間体を得る。
【化１０】
【００４２】式ＸＩで示される化合物を、典型的には強
塩基の存在下に、脱メチル化して式ＸＩＩで示されるカ
ルボン酸誘導体を得る。
塩基の存在下に、脱メチル化して式ＸＩＩで示されるカ
ルボン酸誘導体を得る。
【００４３】次に、式ＸＩＩで示される化合物を環化し
て式ＸＩＩＩａで示されるインデノベンゾチオフェン中
間体を得る。この環化は本明細書中に前記したフリーデ
ルクラフツアシル化によって行う。
て式ＸＩＩＩａで示されるインデノベンゾチオフェン中
間体を得る。この環化は本明細書中に前記したフリーデ
ルクラフツアシル化によって行う。
【００４４】式ＸＩＩＩａで示される化合物を作製する
別法の一つを次の反応式ＶＩに記載する。ここでは式Ｘ
ＩＶで示される化合物をフリーデルクラフツアシル化を
用いて環化し、式ＸＩＩＩａで示される化合物を得る。
別法の一つを次の反応式ＶＩに記載する。ここでは式Ｘ
ＩＶで示される化合物をフリーデルクラフツアシル化を
用いて環化し、式ＸＩＩＩａで示される化合物を得る。
【化１１】
【００４５】式ＸＩＶで示される化合物は次の反応式Ｖ
ＩＩに記載する方法によって好都合に製造してもよい。
ＩＩに記載する方法によって好都合に製造してもよい。
【化１２】
【００４６】式ＸＩＶ化合物［ここにＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3a
およびＲ4aが前記と同意義である］は強塩基存在下に３
−アルコキシベンゼンチオールと臭化フェナシルまたは
臭化４'−アルコキシフェナシルとの反応によって製造
を開始できる。これに限定するものではないが、この変
換用に適当な塩基には水酸化カリウムおよび水酸化ナト
リウムを包含する。この反応は典型的には約０℃から約
５０℃までの温度でエタノール中または水とエタノール
との混合物中で実行する。
およびＲ4aが前記と同意義である］は強塩基存在下に３
−アルコキシベンゼンチオールと臭化フェナシルまたは
臭化４'−アルコキシフェナシルとの反応によって製造
を開始できる。これに限定するものではないが、この変
換用に適当な塩基には水酸化カリウムおよび水酸化ナト
リウムを包含する。この反応は典型的には約０℃から約
５０℃までの温度でエタノール中または水とエタノール
との混合物中で実行する。
【００４７】次の工程はアリールフェナシルスルフィド
の環化である。アリールフェナシルスルフィドをポリ燐
酸中で加熱することによってこの環化は容易に実行され
る。この環化は典型的には約８０℃から約１２０℃まで
の温度、好ましくは８５℃と９０℃との間の温度で実行
する。典型的には中間体ベンゾチオフェンを再結晶によ
って精製する。例えばＲ1aおよびＲ2aがメトキシである
時には中間体ベンゾチオフェン化合物は酢酸エチルから
再結晶する。
の環化である。アリールフェナシルスルフィドをポリ燐
酸中で加熱することによってこの環化は容易に実行され
る。この環化は典型的には約８０℃から約１２０℃まで
の温度、好ましくは８５℃と９０℃との間の温度で実行
する。典型的には中間体ベンゾチオフェンを再結晶によ
って精製する。例えばＲ1aおよびＲ2aがメトキシである
時には中間体ベンゾチオフェン化合物は酢酸エチルから
再結晶する。
【００４８】中間体ベンゾチオフェン化合物をハロゲン
化、リチウム化およびカルボキシル化を包含する一連の
工程によって式ＸＩＶ化合物に変換する。第一にベンゾ
チオフェン中間体をハロゲン化炭化水素溶媒中で臭素と
反応させることによって対応する３−ブロモ類似体に変
換する。この反応用に適当なハロゲン化溶媒は四塩化炭
素、クロロホルムおよび塩化メチレン、好ましくは四塩
化炭素とクロロホルムとの混合物を含む。この変換は約
２５℃から約５５℃までの温度で実行する。この中間体
３−ブロモベンゾチオフェン化合物は、たとえば再結晶
のような標準的技術を使用して単離する。
化、リチウム化およびカルボキシル化を包含する一連の
工程によって式ＸＩＶ化合物に変換する。第一にベンゾ
チオフェン中間体をハロゲン化炭化水素溶媒中で臭素と
反応させることによって対応する３−ブロモ類似体に変
換する。この反応用に適当なハロゲン化溶媒は四塩化炭
素、クロロホルムおよび塩化メチレン、好ましくは四塩
化炭素とクロロホルムとの混合物を含む。この変換は約
２５℃から約５５℃までの温度で実行する。この中間体
３−ブロモベンゾチオフェン化合物は、たとえば再結晶
のような標準的技術を使用して単離する。
【００４９】この３−ブロモ中間体をリチウム化および
カルボキシル化に付して式ＸＩＶ化合物を製造する。３
−ブロモベンゾチオフェン化合物を乾燥極性有機溶媒中
で、たとえばｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウムと反応させてリチオ化合物を製造する。この反応用
に適当な溶媒は無水ジエチルエーテル、無水テトラヒド
ロフラン、および無水ジメトキシエタンを包含する。こ
の反応は典型的には約−７８℃から約−５０℃までの温
度で実行する。この中間体３−リチウム化ベンゾチオフ
ェン化合物を固体か気体かいずれかの二酸化炭素で処理
して式ＸＩＶ化合物［ここにＲ9はＯＨである］を製造
する。この変換はリチオ化反応と同一の溶媒中で実行す
るのが好都合である。酸を典型的には反応混合物の酸性
化とそれに続く再結晶によって単離する。例えばＲ1aお
よびＲ2aがメトキシであってＲ9がヒドロキシである時
には式ＸＩＶ化合物を無水エタノールから再結晶する。
カルボキシル化に付して式ＸＩＶ化合物を製造する。３
−ブロモベンゾチオフェン化合物を乾燥極性有機溶媒中
で、たとえばｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウムと反応させてリチオ化合物を製造する。この反応用
に適当な溶媒は無水ジエチルエーテル、無水テトラヒド
ロフラン、および無水ジメトキシエタンを包含する。こ
の反応は典型的には約−７８℃から約−５０℃までの温
度で実行する。この中間体３−リチウム化ベンゾチオフ
ェン化合物を固体か気体かいずれかの二酸化炭素で処理
して式ＸＩＶ化合物［ここにＲ9はＯＨである］を製造
する。この変換はリチオ化反応と同一の溶媒中で実行す
るのが好都合である。酸を典型的には反応混合物の酸性
化とそれに続く再結晶によって単離する。例えばＲ1aお
よびＲ2aがメトキシであってＲ9がヒドロキシである時
には式ＸＩＶ化合物を無水エタノールから再結晶する。
【００５０】式ＸＩＩＩａで示されるベンゾ［ｂ］イン
デノチオフェン中間体を、次に後続する式Ｉで示される
化合物への合成法に採用する。これを反応式ＶＩＩＩに
例示する。
デノチオフェン中間体を、次に後続する式Ｉで示される
化合物への合成法に採用する。これを反応式ＶＩＩＩに
例示する。
【化１３】
【００５１】式ＸＶで示されるアリールハライドを式Ｘ
ＩＩＩａで示されるインデノベンゾチオフェンと結合し
て式Ｉｂで示される化合物を作製する。次に式Ｉｂで示
される化合物を還元して式Ｉｃで示される化合物を得
る。式Ｉｃで示される化合物の脱保護は式Ｉｄで示され
る化合物を与えるが、一例を下記反応式ＩＸに示す。
ＩＩＩａで示されるインデノベンゾチオフェンと結合し
て式Ｉｂで示される化合物を作製する。次に式Ｉｂで示
される化合物を還元して式Ｉｃで示される化合物を得
る。式Ｉｃで示される化合物の脱保護は式Ｉｄで示され
る化合物を与えるが、一例を下記反応式ＩＸに示す。
【化１４】
【００５２】式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、および
式Ｉｅで示される化合物は本明細書に記載する方法にお
いて医薬的に活性であり、また式Ｉに包含される。１０
位に発生する両異性体および異性体混合物は式Ｉで示さ
れる化合物の意図する所で、式Ｉで示される化合物の範
囲内にある。
式Ｉｅで示される化合物は本明細書に記載する方法にお
いて医薬的に活性であり、また式Ｉに包含される。１０
位に発生する両異性体および異性体混合物は式Ｉで示さ
れる化合物の意図する所で、式Ｉで示される化合物の範
囲内にある。
【００５３】式Ｉで示される化合物の遊離塩基型は本発
明の方法で使用できるが、医薬的に許容される塩型を調
製して使用することも好適である。用語「医薬的に許容
される塩」は非毒性であることが知られており、医薬品
学の文献で通常使用されている酸付加塩または塩基付加
塩のいずれをも示す。この医薬的に許容される塩は一般
に誘導された元の化合物よりも溶解特性が強化されてお
り、液剤または乳剤としての製剤化には適合することが
多い。この発明の方法で使用する化合物は主に広範な各
種の有機および無機酸と医薬的に許容される酸付加塩を
形成し、医薬品化学で使用されることが多い生理学的に
許容される塩を包含する。このような塩もこの発明の一
部である。
明の方法で使用できるが、医薬的に許容される塩型を調
製して使用することも好適である。用語「医薬的に許容
される塩」は非毒性であることが知られており、医薬品
学の文献で通常使用されている酸付加塩または塩基付加
塩のいずれをも示す。この医薬的に許容される塩は一般
に誘導された元の化合物よりも溶解特性が強化されてお
り、液剤または乳剤としての製剤化には適合することが
多い。この発明の方法で使用する化合物は主に広範な各
種の有機および無機酸と医薬的に許容される酸付加塩を
形成し、医薬品化学で使用されることが多い生理学的に
許容される塩を包含する。このような塩もこの発明の一
部である。
【００５４】そのような塩を形成するために使用する典
型的無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、その他を包含する。たとえば
脂肪族モノおよびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、およびヒドロキシアルカ
ン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のよ
うな有機酸から誘導した塩を使用することもある。そこ
でこのような医薬的に許容される塩は酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプロン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、フタル酸酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐
酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、そ
の他の塩を包含する。好適な塩は塩酸塩である。
型的無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸、亜燐酸、その他を包含する。たとえば
脂肪族モノおよびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸、およびヒドロキシアルカ
ン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のよ
うな有機酸から誘導した塩を使用することもある。そこ
でこのような医薬的に許容される塩は酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプロン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、フタル酸酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、一水素燐
酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバカン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、そ
の他の塩を包含する。好適な塩は塩酸塩である。
【００５５】医薬的に許容される酸付加塩は、典型的に
は式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸と
反応させて作製する。反応物は一般に、たとえばジエチ
ルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混
合する。塩は正常には溶液から約１時間から１０日間以
内に析出して濾過によって単離できるかまたは常法によ
って溶媒を除去できる。本発明はさらに有効量の式Ｉで
示される化合物および医薬的に許容される希釈剤または
担体を含有する処置を必要とするヒトを含む哺乳類に投
与するための医薬的に許容される製剤を提供する。
は式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸と
反応させて作製する。反応物は一般に、たとえばジエチ
ルエーテルまたは酢酸エチルのような相互の溶媒中で混
合する。塩は正常には溶液から約１時間から１０日間以
内に析出して濾過によって単離できるかまたは常法によ
って溶媒を除去できる。本発明はさらに有効量の式Ｉで
示される化合物および医薬的に許容される希釈剤または
担体を含有する処置を必要とするヒトを含む哺乳類に投
与するための医薬的に許容される製剤を提供する。
【００５６】本明細書で使用する用語「有効量」は骨喪
失または骨再吸収、殊に骨粗しょう症、および高脂血症
状および関連循環器病を含む循環器関連病理学的病状を
患っているヒトを含む哺乳類におけるそれ以上の症候を
阻止し、緩和し、改善し、処置し、または予防すること
ができる本発明化合物の量を意味する。
失または骨再吸収、殊に骨粗しょう症、および高脂血症
状および関連循環器病を含む循環器関連病理学的病状を
患っているヒトを含む哺乳類におけるそれ以上の症候を
阻止し、緩和し、改善し、処置し、または予防すること
ができる本発明化合物の量を意味する。
【００５７】エストロゲン依存性癌腫の症例では用語
「有効量」はヒトを含む哺乳類におけるこの癌および／
またはその症候を緩和し、改善し、癌増殖を阻止し、処
置し、または予防することができる本発明化合物の量を
意味する。
「有効量」はヒトを含む哺乳類におけるこの癌および／
またはその症候を緩和し、改善し、癌増殖を阻止し、処
置し、または予防することができる本発明化合物の量を
意味する。
【００５８】「医薬的に許容される製剤」は担体、希釈
剤、添加剤、および塩がその製剤の活性成分（式Ｉで示
される化合物）と適合するものでなければならず、また
被投与者に有毒であってはならないことを意味する。医
薬的組成物は当技術分野で知られている操作で製造でき
る。例えば本発明の化合物を通常の添加剤、希釈剤また
は担体と共に製剤化して錠剤、カプセル剤、その他に成
形することができる。このような製剤化に適する添加
剤、希釈剤および担体の例には以下のものを包含する：
たとえば澱粉、糖類、マンニトールおよびケイ酸誘導体
のような充填剤および増量剤；たとえばカルボキシメチ
ルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギ
ネート、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのよう
な結合剤；たとえばグリセリンのような湿潤剤；たとえ
ば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのよう
な崩壊剤；たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；た
とえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；た
とえばセチルアルコール、グリセリンモノステアレート
のような界面活性剤；たとえばカオリンおよびベントナ
イトのような吸着性担体；およびたとえばタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体の
ポリエチルグリコールのような滑沢剤。最終的な医薬剤
型は使用する添加剤の型に依存し、丸剤、錠剤、粉剤、
ロゼンジ剤、シラップ剤、エアロゾル剤、サチェット
剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、坐剤、無菌注射液剤または無菌包装粉剤、その他で
ありうる。
剤、添加剤、および塩がその製剤の活性成分（式Ｉで示
される化合物）と適合するものでなければならず、また
被投与者に有毒であってはならないことを意味する。医
薬的組成物は当技術分野で知られている操作で製造でき
る。例えば本発明の化合物を通常の添加剤、希釈剤また
は担体と共に製剤化して錠剤、カプセル剤、その他に成
形することができる。このような製剤化に適する添加
剤、希釈剤および担体の例には以下のものを包含する：
たとえば澱粉、糖類、マンニトールおよびケイ酸誘導体
のような充填剤および増量剤；たとえばカルボキシメチ
ルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギ
ネート、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのよう
な結合剤；たとえばグリセリンのような湿潤剤；たとえ
ば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのよう
な崩壊剤；たとえばパラフィンのような溶解遅延剤；た
とえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；た
とえばセチルアルコール、グリセリンモノステアレート
のような界面活性剤；たとえばカオリンおよびベントナ
イトのような吸着性担体；およびたとえばタルク、ステ
アリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体の
ポリエチルグリコールのような滑沢剤。最終的な医薬剤
型は使用する添加剤の型に依存し、丸剤、錠剤、粉剤、
ロゼンジ剤、シラップ剤、エアロゾル剤、サチェット
剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
剤、坐剤、無菌注射液剤または無菌包装粉剤、その他で
ありうる。
【００５９】これに加えて、この発明の化合物は持続放
出用量剤型として製剤化するためによく適合している。
これらの製剤は消化器官の特定部位のみでまたはそこで
優先的に活性成分を一定時間にわたって放出するように
構成することもできる。そのような製剤はポリマー物質
またはワックスから製造される被覆、封入および保護マ
トリックスを含む。
出用量剤型として製剤化するためによく適合している。
これらの製剤は消化器官の特定部位のみでまたはそこで
優先的に活性成分を一定時間にわたって放出するように
構成することもできる。そのような製剤はポリマー物質
またはワックスから製造される被覆、封入および保護マ
トリックスを含む。
【００６０】この発明に従って前記の病気を患うヒトを
含む哺乳類の症候および／または疾病を処置し、阻止
し、または予防するために必要な式Ｉで示される化合物
の特定用量はその特定の疾患、症候、および重症度に依
存するものである。用量、投与経路、および投与回数は
担当医が決定するのが最良である。一般には認められる
有効な日用量は１５mgから１０００mg、さらに典型的に
は約１５mgから約８０mgを毎日１回から３回となろう。
このような用量を必要とする患者に少なくとも３０日、
より典型的には６ケ月または長期的に投与することとな
ろう。
含む哺乳類の症候および／または疾病を処置し、阻止
し、または予防するために必要な式Ｉで示される化合物
の特定用量はその特定の疾患、症候、および重症度に依
存するものである。用量、投与経路、および投与回数は
担当医が決定するのが最良である。一般には認められる
有効な日用量は１５mgから１０００mg、さらに典型的に
は約１５mgから約８０mgを毎日１回から３回となろう。
このような用量を必要とする患者に少なくとも３０日、
より典型的には６ケ月または長期的に投与することとな
ろう。
【００６１】
【製剤例】下記製剤例は例示のためにのみ示すものであ
って、本発明の範囲を限定することは全く意図されてい
ない。このような製剤中の全活性成分は製剤重量に対し
て０.１重量％から９９.９重量％である。用語「活性成
分」は式Ｉで示される化合物を意味する。
って、本発明の範囲を限定することは全く意図されてい
ない。このような製剤中の全活性成分は製剤重量に対し
て０.１重量％から９９.９重量％である。用語「活性成
分」は式Ｉで示される化合物を意味する。
【００６２】 各成分を混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬
ゼラチンカプセルに充填する。
ゼラチンカプセルに充填する。
【００６３】 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシ
ュの篩を通し、よく混合する。得られる粉末とポリビニ
ルピロリドンの溶液とを混合し、これを次に米国局方１
４メッシュの篩を通す。このようにして製造した顆粒を
５０〜６０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通
す。あらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通しておい
たカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを前記顆粒に添加し、よく
混合する。得られた材料を打錠機で打錠して錠剤を得
る。
ュの篩を通し、よく混合する。得られる粉末とポリビニ
ルピロリドンの溶液とを混合し、これを次に米国局方１
４メッシュの篩を通す。このようにして製造した顆粒を
５０〜６０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通
す。あらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通しておい
たカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを前記顆粒に添加し、よく
混合する。得られた材料を打錠機で打錠して錠剤を得
る。
【００６４】 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。必要量をステンレス鋼製容器に入れて残余のプ
ロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。
ント２２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。必要量をステンレス鋼製容器に入れて残余のプ
ロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。
【００６５】 活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、融点まで
加熱しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を
坐剤金型に注入して放冷する。
加熱しておいた脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を
坐剤金型に注入して放冷する。
【００６６】製剤例５：懸濁剤 ５mＬ用量当り０.１〜１０００mgの式Ｉで示される化合
物を含有する懸濁液。 式Ｉで示される化合物を米国局方４５メッシュの篩を通
し、次にこれとカルボキシメチルセルロースナトリウム
およびシラップとを混合して流動性のペーストとする。
安息香酸溶液、矯味剤および着色料を適量の水で希釈し
て添加し、この混合物をよく撹拌する。次に水を追加し
て最終容積とする。
物を含有する懸濁液。 式Ｉで示される化合物を米国局方４５メッシュの篩を通
し、次にこれとカルボキシメチルセルロースナトリウム
およびシラップとを混合して流動性のペーストとする。
安息香酸溶液、矯味剤および着色料を適量の水で希釈し
て添加し、この混合物をよく撹拌する。次に水を追加し
て最終容積とする。
【００６７】
【実施例】以下の実施例および製造例は本発明の実行を
よく理解させるために提供するものであって決してその
範囲を限定するためのものと解釈すべきではない。当分
野の熟練者は本発明の理念と範囲から逸脱することなし
に様々な修飾をしてもよいことを認識するものである。
本明細書に引用した全文献と特許出願はこの発明が関係
する分野の熟練者の水準を示すものである。
よく理解させるために提供するものであって決してその
範囲を限定するためのものと解釈すべきではない。当分
野の熟練者は本発明の理念と範囲から逸脱することなし
に様々な修飾をしてもよいことを認識するものである。
本明細書に引用した全文献と特許出願はこの発明が関係
する分野の熟練者の水準を示すものである。
【００６８】以下の実施例のＮＭＲ資料は特段の指摘が
ない限り無水ＣＤＣｌ3を溶媒として用いてＧＥ社の３
００ＭＨｚＮＭＲ装置で作製した。13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルの磁場強度は特段の指摘がない限り７５．５Ｈｚで
あった。
ない限り無水ＣＤＣｌ3を溶媒として用いてＧＥ社の３
００ＭＨｚＮＭＲ装置で作製した。13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルの磁場強度は特段の指摘がない限り７５．５Ｈｚで
あった。
【００６９】製造例１ １Ａ．［６−メトキシ−２−(３−メトキシフェニル)ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノール
ンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノール
【化１５】 ［６−メトキシ−２−(３−メトキシフェニル)ベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン０.２１ｇをＴＨＦ２０
mＬに溶解し、これに２２℃で水素化アルミニウムリチ
ウム０.２３ｇを徐々に添加した。２時間撹拌後、水０.
２３mＬ、５Ｎ−ＮａＯＨ０.２３mＬおよび水０.６９m
Ｌを滴加して反応物を分解した。得られた混合物を濾過
し、顆粒状沈殿をＴＨＦ２０mＬで洗浄した。濾液およ
び洗液を集め、蒸発して標記化合物０.２０ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ５０３(Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ：１.６５(ｍ、６Ｈ)、２.５５(ｍ、４
Ｈ)、２.８０(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)、３.８５
(ｓ、３Ｈ)、４.１２(ｍ、２Ｈ)、６.２２(ｍ、１Ｈ)、
６.８５〜７.０９(ｍ、６Ｈ)、７.３２(ｍ、４Ｈ)、７.
６３(ｄ、１Ｈ)。
[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン０.２１ｇをＴＨＦ２０
mＬに溶解し、これに２２℃で水素化アルミニウムリチ
ウム０.２３ｇを徐々に添加した。２時間撹拌後、水０.
２３mＬ、５Ｎ−ＮａＯＨ０.２３mＬおよび水０.６９m
Ｌを滴加して反応物を分解した。得られた混合物を濾過
し、顆粒状沈殿をＴＨＦ２０mＬで洗浄した。濾液およ
び洗液を集め、蒸発して標記化合物０.２０ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ５０３(Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3)δ：１.６５(ｍ、６Ｈ)、２.５５(ｍ、４
Ｈ)、２.８０(ｍ、２Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)、３.８５
(ｓ、３Ｈ)、４.１２(ｍ、２Ｈ)、６.２２(ｍ、１Ｈ)、
６.８５〜７.０９(ｍ、６Ｈ)、７.３２(ｍ、４Ｈ)、７.
６３(ｄ、１Ｈ)。
【００７０】１Ｂ．［２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノール
ン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタノール
【化１６】 Ａ部の操作法に従い、［６−メトキシ−２−(３−メト
キシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン
を［２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ
+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.
６３（ｍ、６Ｈ)、２.５８（ｍ、４Ｈ)、２.８０（ｔ、
２Ｈ)、４.１０（ｔ、２Ｈ)、６.２３（ｓ、１Ｈ)、６.
８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、７.１９〜７.５５
（ｍ、８Ｈ)、７.７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８
４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)。
キシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン
を［２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ
+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.
６３（ｍ、６Ｈ)、２.５８（ｍ、４Ｈ)、２.８０（ｔ、
２Ｈ)、４.１０（ｔ、２Ｈ)、６.２３（ｓ、１Ｈ)、６.
８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、７.１９〜７.５５
（ｍ、８Ｈ)、７.７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８
４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)。
【００７１】実施例Ｉ １Ａ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]−３,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン
フェニル]−３,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン
【化１７】 ［６−メトキシ−２−(３−メトキシフェニル)ベンゾ
[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノール０.２１ｇをジクロロ
メタン２０mＬに溶解し、これに２２℃でトリフルオロ
酢酸０.１６mＬを滴加した。２時間加熱還流後、反応溶
液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムの添加で反
応を停止させた。混合物から有機部分を分離し、水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾
固した。得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーし、２％メタノール含有クロロホルムで溶離し
た。続いて所期生成物をメタノールから結晶化して精製
し、標記化合物０.０８ｇを白色結晶性固体として得
た。ｍｐ．１７０〜１７３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ
+)。元素分析：Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ７４.
２０、Ｈ６.４３、Ｎ２.８８。実験値：Ｃ７３.９０、
Ｈ６.３９、Ｎ２.７１。
[ｂ]チオフェン−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノール０.２１ｇをジクロロ
メタン２０mＬに溶解し、これに２２℃でトリフルオロ
酢酸０.１６mＬを滴加した。２時間加熱還流後、反応溶
液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムの添加で反
応を停止させた。混合物から有機部分を分離し、水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾
固した。得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーし、２％メタノール含有クロロホルムで溶離し
た。続いて所期生成物をメタノールから結晶化して精製
し、標記化合物０.０８ｇを白色結晶性固体として得
た。ｍｐ．１７０〜１７３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ
+)。元素分析：Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ７４.
２０、Ｈ６.４３、Ｎ２.８８。実験値：Ｃ７３.９０、
Ｈ６.３９、Ｎ２.７１。
【００７２】１Ｂ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]
チオフェン
ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]
チオフェン
【化１８】 Ａ部の操作法に従い、［６−メトキシ−２−(３−メト
キシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノー
ルを［２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノールに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４２５
（Ｍ+)。元素分析：Ｃ28Ｈ27ＮＯＳとして計算値：Ｃ７
９.０２、Ｈ６.４０、Ｎ３.２９。実験値：Ｃ７９.３
１、Ｈ６.６３、Ｎ３.５２。
キシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノー
ルを［２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノールに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４２５
（Ｍ+)。元素分析：Ｃ28Ｈ27ＮＯＳとして計算値：Ｃ７
９.０２、Ｈ６.４０、Ｎ３.２９。実験値：Ｃ７９.３
１、Ｈ６.６３、Ｎ３.５２。
【００７３】実施例ＩＩ １０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]−３,７−ジヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン
ル]−３,７−ジヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン
【化１９】 １０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]−３,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン０.５１ｇを塩化メチレン５０mＬに溶解
し、これに０℃で三臭化ホウ素０.３０mＬを添加した。
得られた混合物を２.５時間撹拌し、次にメタノールと
水とで反応を停止させた。混合物から有機部分を分離
し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集
めて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得
られた油状物をフロリジル上でクロマトグラフィーし、
１０％メタノール含有クロロホルムで溶離して標記化合
物０.２５ｇを無晶形固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４
５８（Ｍ+)。元素分析：Ｃ28Ｈ27ＮＯ3Ｓとして計算
値：Ｃ７３.４９、Ｈ５.９５、Ｎ３.０６。実験値：Ｃ
７３.２３、Ｈ５.９３、Ｎ２.９３。
ル]−３,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン０.５１ｇを塩化メチレン５０mＬに溶解
し、これに０℃で三臭化ホウ素０.３０mＬを添加した。
得られた混合物を２.５時間撹拌し、次にメタノールと
水とで反応を停止させた。混合物から有機部分を分離
し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集
めて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得
られた油状物をフロリジル上でクロマトグラフィーし、
１０％メタノール含有クロロホルムで溶離して標記化合
物０.２５ｇを無晶形固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４
５８（Ｍ+)。元素分析：Ｃ28Ｈ27ＮＯ3Ｓとして計算
値：Ｃ７３.４９、Ｈ５.９５、Ｎ３.０６。実験値：Ｃ
７３.２３、Ｈ５.９３、Ｎ２.９３。
【００７４】製造例２ ６−メトキシ−２−[４−メト
キシ−２−安息香酸メチル]ベンゾ[ｂ]チオフェン
キシ−２−安息香酸メチル]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化２０】 ６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルボロン酸
０.５０ｇ、５−メトキシ−２−ブロモ安息香酸メチル
０.６０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.０１７ｇ、トリ
フェニルホスフィン０.０４６ｇ、およびトリエチルア
ミン０.８７mＬの混合物をジメチルホルムアミド２５m
Ｌ中で１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、蒸発した。得られた残渣をクロロホルムお
よび水に溶解した。有機性部分を混合物から分離し、水
性部分をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を集めて
飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られた残基を
シリカゲル上でクロマトグラフィーし、２５％ヘキサン
含有トルエンで溶離して標記化合物０.３８ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ+＋１)。元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ
4Ｓとして計算値：Ｃ６５.８４、Ｈ４.９１。実験値：
Ｃ６５.８４、Ｈ４.９４。
０.５０ｇ、５−メトキシ−２−ブロモ安息香酸メチル
０.６０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.０１７ｇ、トリ
フェニルホスフィン０.０４６ｇ、およびトリエチルア
ミン０.８７mＬの混合物をジメチルホルムアミド２５m
Ｌ中で１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、蒸発した。得られた残渣をクロロホルムお
よび水に溶解した。有機性部分を混合物から分離し、水
性部分をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を集めて
飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られた残基を
シリカゲル上でクロマトグラフィーし、２５％ヘキサン
含有トルエンで溶離して標記化合物０.３８ｇを得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ+＋１)。元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ
4Ｓとして計算値：Ｃ６５.８４、Ｈ４.９１。実験値：
Ｃ６５.８４、Ｈ４.９４。
【００７５】製造例３ ６−メトキシ−２−[４−メト
キシ−２−安息香酸]ベンゾ[ｂ]チオフェン
キシ−２−安息香酸]ベンゾ[ｂ]チオフェン
【化２１】 ６−メトキシ−２−[４−メトキシ−２−安息香酸メチ
ル]ベンゾ[ｂ]チオフェン０.１１ｇのテトラヒドロフラ
ン５mＬおよびエタノール３mＬ溶液に２２℃で１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ１.６３mＬを添加した。反応混合物を２２℃で１
８時間撹拌し、次に５０℃に５時間加熱した。室温に冷
却後、反応混合物を水で覆い、クロロホルムで抽出し
た。水性部分を過剰の１Ｎ−ＨＣｌで酸性として酢酸エ
チルで抽出した。有機性抽出物を集めて食塩水で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発して標記
化合物０.０９ｇを灰白色結晶性固体として得た。ｍ
ｐ．２０１〜２０２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（Ｍ+)。
ル]ベンゾ[ｂ]チオフェン０.１１ｇのテトラヒドロフラ
ン５mＬおよびエタノール３mＬ溶液に２２℃で１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ１.６３mＬを添加した。反応混合物を２２℃で１
８時間撹拌し、次に５０℃に５時間加熱した。室温に冷
却後、反応混合物を水で覆い、クロロホルムで抽出し
た。水性部分を過剰の１Ｎ−ＨＣｌで酸性として酢酸エ
チルで抽出した。有機性抽出物を集めて食塩水で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発して標記
化合物０.０９ｇを灰白色結晶性固体として得た。ｍ
ｐ．２０１〜２０２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（Ｍ+)。
【００７６】製造例４ ４Ａ．７−メトキシベンズ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チ
オフェン−１０−オン
オフェン−１０−オン
【化２２】 １,２−ジクロロエタン３００mＬ中に６−メトキシ−３
−カルボン酸−２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン１
５.０ｇおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴をスラ
リー化し、これに２２℃で塩化チオニル１５.１mＬを添
加した。このスラリーを４５分間還流し、次に蒸発乾固
した。固体をジクロロメタン３００mＬに溶解し、塩化
アルミニウム１５.５ｇを添加した。溶液を３時間還流
し、次に氷に注入し、クロロホルムで３回抽出した。ク
ロロホルム抽出物を食塩水で３回洗い、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、蒸発して標記化合物１４.１ｇを赤色固体
として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２６６（Ｍ+)。３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３.８９（ｓ、３
Ｈ)、７.０５〜７.４０（ｍ、５Ｈ)、７.４５（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、１Ｈ)、８.００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)。
元素分析：Ｃ16Ｈ10Ｏ2Ｓとして計算値：Ｃ７２.１６、
Ｈ３.７９。実験値：Ｃ７２.００、Ｈ３.７４。
−カルボン酸−２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェン１
５.０ｇおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴をスラ
リー化し、これに２２℃で塩化チオニル１５.１mＬを添
加した。このスラリーを４５分間還流し、次に蒸発乾固
した。固体をジクロロメタン３００mＬに溶解し、塩化
アルミニウム１５.５ｇを添加した。溶液を３時間還流
し、次に氷に注入し、クロロホルムで３回抽出した。ク
ロロホルム抽出物を食塩水で３回洗い、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、蒸発して標記化合物１４.１ｇを赤色固体
として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２６６（Ｍ+)。３００ＭＨ
ｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３.８９（ｓ、３
Ｈ)、７.０５〜７.４０（ｍ、５Ｈ)、７.４５（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、１Ｈ)、８.００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)。
元素分析：Ｃ16Ｈ10Ｏ2Ｓとして計算値：Ｃ７２.１６、
Ｈ３.７９。実験値：Ｃ７２.００、Ｈ３.７４。
【００７７】４Ｂ．２,７−ジメトキシベンズ[ｂ]イン
デノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オン
デノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オン
【化２３】 Ａ部の操作法に従って、６−メトキシ−３−カルボン酸
−２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェンを６−メトキシ−
３−カルボン酸−２−[４−メトキシフェニル]ベンゾ
[ｂ]チオフェンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／
ｚ２９６（Ｍ+)。元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｏ3Ｓとして計算
値：Ｃ６８.９０、Ｈ４.０８、Ｓ１０.８２。実験値：
Ｃ６９.１２、Ｈ４.１０、Ｓ１０.６８。
−２−フェニルベンゾ[ｂ]チオフェンを６−メトキシ−
３−カルボン酸−２−[４−メトキシフェニル]ベンゾ
[ｂ]チオフェンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／
ｚ２９６（Ｍ+)。元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｏ3Ｓとして計算
値：Ｃ６８.９０、Ｈ４.０８、Ｓ１０.８２。実験値：
Ｃ６９.１２、Ｈ４.１０、Ｓ１０.６８。
【００７８】実施例３ ３Ａ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン−１０−オール
フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン−１０−オール
【化２４】 ４−ヨード−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゼ
ン４.２ｇをジエチルエーテル４００mＬに溶解し、−７
８℃でこれに１.７Ｍ−ｔ−ブチルリチウムのペンタン
溶液１６.０mＬを滴加した。得られたスラリーを７−メ
トキシベンヅ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１
０−オン３.０ｇのテトラヒドロフラン４００mＬ溶液中
に−７８℃でカニューレを用いて注入した。この溶液を
−７８℃で２時間撹拌し、次に室温まで温めて飽和重炭
酸ナトリウム水で反応停止した。有機性物質を濾過し、
得られた水性スラリーをクロロホルムで３回抽出した。
クロロホルム抽出物を食塩水で３回洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られる固体をク
ロロホルムおよびヘキサンから再結晶して標記化合物
２.５ｇを白色結晶性固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４
７１（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１.３８〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、１.５０〜１.７０
（ｍ、４Ｈ)、２.４０〜２.６０（ｍ、４Ｈ)、２.６０
〜２.８０（ｍ、３Ｈ)、３.８６（ｓ、２Ｈ)、４.００
〜４.１６（ｍ、２Ｈ)、６.８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２
Ｈ)、６.９０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０〜７.４５（ｍ、７
Ｈ)。
ン４.２ｇをジエチルエーテル４００mＬに溶解し、−７
８℃でこれに１.７Ｍ−ｔ−ブチルリチウムのペンタン
溶液１６.０mＬを滴加した。得られたスラリーを７−メ
トキシベンヅ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１
０−オン３.０ｇのテトラヒドロフラン４００mＬ溶液中
に−７８℃でカニューレを用いて注入した。この溶液を
−７８℃で２時間撹拌し、次に室温まで温めて飽和重炭
酸ナトリウム水で反応停止した。有機性物質を濾過し、
得られた水性スラリーをクロロホルムで３回抽出した。
クロロホルム抽出物を食塩水で３回洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られる固体をク
ロロホルムおよびヘキサンから再結晶して標記化合物
２.５ｇを白色結晶性固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４
７１（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ：１.３８〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、１.５０〜１.７０
（ｍ、４Ｈ)、２.４０〜２.６０（ｍ、４Ｈ)、２.６０
〜２.８０（ｍ、３Ｈ)、３.８６（ｓ、２Ｈ)、４.００
〜４.１６（ｍ、２Ｈ)、６.８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２
Ｈ)、６.９０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０〜７.４５（ｍ、７
Ｈ)。
【００７９】３Ｂ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール
ル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール
【化２５】 Ａ部の操作法に従い、７−メトキシベンヅ[ｂ]インデノ
[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オンを２,７−ジメトキ
シベンヅ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−
オンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１
（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１.３５〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、１.５０〜１.６０
（ｍ、４Ｈ)、２.３５〜２.５５（ｍ、４Ｈ)、２.６０
〜２.７３（ｍ、３Ｈ)、３.７５（ｓ、３Ｈ)、３.８２
（ｓ、３Ｈ)、３.９０〜４.０８（ｍ、２Ｈ)、６.８０
〜７.００（ｍ、３Ｈ)、６.７５〜６.８０（ｍ、２
Ｈ)、７.２２〜７.４３（ｍ、５Ｈ)。元素分析：Ｃ30Ｈ
31ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ７１.８３、Ｈ６.２３、Ｎ
２.７９。実験値：Ｃ７１.５７、Ｈ６.４１、Ｎ２.７
５。
[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オンを２,７−ジメトキ
シベンヅ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−
オンに替えて標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１
（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１.３５〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、１.５０〜１.６０
（ｍ、４Ｈ)、２.３５〜２.５５（ｍ、４Ｈ)、２.６０
〜２.７３（ｍ、３Ｈ)、３.７５（ｓ、３Ｈ)、３.８２
（ｓ、３Ｈ)、３.９０〜４.０８（ｍ、２Ｈ)、６.８０
〜７.００（ｍ、３Ｈ)、６.７５〜６.８０（ｍ、２
Ｈ)、７.２２〜７.４３（ｍ、５Ｈ)。元素分析：Ｃ30Ｈ
31ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ７１.８３、Ｈ６.２３、Ｎ
２.７９。実験値：Ｃ７１.５７、Ｈ６.４１、Ｎ２.７
５。
【００８０】実施例４ １０−[４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]−７−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール
ジニル)エトキシ]フェニル]−７−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オール
【化２６】 １.６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１８.２m
Ｌをエタンチオール２.０６mＬのジエチルエーテル１２
５mＬ溶液中に０℃で滴加してリチウムエチルチオレー
トを製造した。反応混合物を蒸発してリチウムエチルチ
オレートを白色結晶性固体として得た。リチウムエチル
チオレートのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mＬ溶
液に２２℃で１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン−１０−オール１.２９ｇを添加し
た。得られた溶液を２時間還流し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水で反応停止し、クロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出物を水で３回および食塩水で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られた油
状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、メタノー
ル含有クロロホルムで溶離した。所望の生成物を続いて
ジクロロメタンから結晶化して精製して標記化合物０.
９３ｇを黄色結晶性固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５
７（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ：１.２５〜１.４０（ｍ、２Ｈ)、１.４０〜１.
５０（ｍ、４Ｈ)、２.２５〜２.５０（ｍ、４Ｈ)、２.
５０〜２.７０（ｍ、２Ｈ)、３.９０〜４.００（ｍ、２
Ｈ)、６.２５（ｓ、１Ｈ)、６.７０〜６.８５（ｍ、３
Ｈ)、７.１０〜７.３５（ｍ、７Ｈ)、７.３９（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、１Ｈ)、９.６４（ｓ、１Ｈ)。元素分析：Ｃ
28Ｈ27ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ７３.５０、Ｈ５.９
５、Ｎ３.０６。実験値：Ｃ７３.３２、Ｈ５.９４、Ｎ
３.２１。
Ｌをエタンチオール２.０６mＬのジエチルエーテル１２
５mＬ溶液中に０℃で滴加してリチウムエチルチオレー
トを製造した。反応混合物を蒸発してリチウムエチルチ
オレートを白色結晶性固体として得た。リチウムエチル
チオレートのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mＬ溶
液に２２℃で１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン−１０−オール１.２９ｇを添加し
た。得られた溶液を２時間還流し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水で反応停止し、クロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出物を水で３回および食塩水で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発した。得られた油
状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、メタノー
ル含有クロロホルムで溶離した。所望の生成物を続いて
ジクロロメタンから結晶化して精製して標記化合物０.
９３ｇを黄色結晶性固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５
７（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ：１.２５〜１.４０（ｍ、２Ｈ)、１.４０〜１.
５０（ｍ、４Ｈ)、２.２５〜２.５０（ｍ、４Ｈ)、２.
５０〜２.７０（ｍ、２Ｈ)、３.９０〜４.００（ｍ、２
Ｈ)、６.２５（ｓ、１Ｈ)、６.７０〜６.８５（ｍ、３
Ｈ)、７.１０〜７.３５（ｍ、７Ｈ)、７.３９（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ、１Ｈ)、９.６４（ｓ、１Ｈ)。元素分析：Ｃ
28Ｈ27ＮＯ3Ｓとして計算値：Ｃ７３.５０、Ｈ５.９
５、Ｎ３.０６。実験値：Ｃ７３.３２、Ｈ５.９４、Ｎ
３.２１。
【００８１】実施例５ ５Ａ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン
フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−
ｄ]チオフェン
【化２７】 トリエチルシラン０.１４mＬのトリフルオロ酢酸３mＬ
溶液に０℃で１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン−１０−オール０.２０ｇのジクロロ
メタン１０mＬ溶液を０℃で添加した。反応溶液を３０
分間撹拌し、氷の添加で反応停止させた。有機性部分を
混合物から分離し、飽和重炭酸ナトリウム水で３回およ
び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、蒸発乾固した。得られた褐色油状物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーし、メタノール含有ジクロロメタ
ンで溶離して標記化合物１６０mgを黄色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５６（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０〜１.５０（ｍ、２
Ｈ)、１.５０〜１.６５（ｍ、４Ｈ)、２.４２〜２.５８
（ｍ、４Ｈ)、２.７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８
５（ｓ、３Ｈ)、４.０６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.
９６（ｓ、１Ｈ)、６.８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、
６.８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.
２３〜７.４０（ｍ、４Ｈ)、７.４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ)。元素分析：Ｃ29Ｈ29ＮＯ2Ｓとして計算値：
Ｃ７６.４５、Ｈ６.４２、Ｎ３.０７。実験値：Ｃ７６.
２２、Ｈ６.４５、Ｎ３.０３。
溶液に０℃で１０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,
１−ｄ]チオフェン−１０−オール０.２０ｇのジクロロ
メタン１０mＬ溶液を０℃で添加した。反応溶液を３０
分間撹拌し、氷の添加で反応停止させた。有機性部分を
混合物から分離し、飽和重炭酸ナトリウム水で３回およ
び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、蒸発乾固した。得られた褐色油状物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーし、メタノール含有ジクロロメタ
ンで溶離して標記化合物１６０mgを黄色固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５６（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０〜１.５０（ｍ、２
Ｈ)、１.５０〜１.６５（ｍ、４Ｈ)、２.４２〜２.５８
（ｍ、４Ｈ)、２.７４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３.８
５（ｓ、３Ｈ)、４.０６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４.
９６（ｓ、１Ｈ)、６.８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、
６.８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、２Ｈ)、７.１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.
２３〜７.４０（ｍ、４Ｈ)、７.４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ)。元素分析：Ｃ29Ｈ29ＮＯ2Ｓとして計算値：
Ｃ７６.４５、Ｈ６.４２、Ｎ３.０７。実験値：Ｃ７６.
２２、Ｈ６.４５、Ｎ３.０３。
【００８２】５Ｂ．１０−[４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン
ル)エトキシ]フェニル]−２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン
【化２８】 Ａ部の操作法に従って、１０−[４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オールを１０
−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−
２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオ
フェン−１０−オールに替えて標記化合物を得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、
１.５０〜１.７０（ｍ、４Ｈ)、２.４２〜２.６０
（ｍ、４Ｈ)、２.７２〜２.８４（ｍ、２Ｈ)、３.７９
（ｓ、３Ｈ)、３.８６（ｓ、３Ｈ)、４.００〜４.２０
（ｍ、２Ｈ)、４.９３（ｓ、１Ｈ)、６.８０〜７.００
（ｍ、５Ｈ)、７.０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２
０〜７.４０（ｍ、４Ｈ)。元素分析：Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓ
として計算値：Ｃ７４.２０、Ｈ６.４３、Ｎ２.８８。
実験値：Ｃ７３.９２、Ｈ６.５０、Ｎ２.７８。
ジニル)エトキシ]フェニル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]
インデノ[２,１−ｄ]チオフェン−１０−オールを１０
−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−
２,７−ジメトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオ
フェン−１０−オールに替えて標記化合物を得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ４８５（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０〜１.５０（ｍ、２Ｈ)、
１.５０〜１.７０（ｍ、４Ｈ)、２.４２〜２.６０
（ｍ、４Ｈ)、２.７２〜２.８４（ｍ、２Ｈ)、３.７９
（ｓ、３Ｈ)、３.８６（ｓ、３Ｈ)、４.００〜４.２０
（ｍ、２Ｈ)、４.９３（ｓ、１Ｈ)、６.８０〜７.００
（ｍ、５Ｈ)、７.０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２
０〜７.４０（ｍ、４Ｈ)。元素分析：Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓ
として計算値：Ｃ７４.２０、Ｈ６.４３、Ｎ２.８８。
実験値：Ｃ７３.９２、Ｈ６.５０、Ｎ２.７８。
【００８３】実施例６ １０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チ
オフェン塩酸塩
ル]−７−ヒドロキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チ
オフェン塩酸塩
【化２９】 １０−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオ
フェン０.５５ｇのジクロロメタン２５mＬ溶液にエタン
チオール０.４４mＬ、続いて塩化アルミニウム０.８ｇ
を添加した。得られた溶液を２２℃で１時間撹拌し、飽
和重炭酸ナトリウム水で反応停止させた。混合物をジク
ロロメタンで徹底的に抽出した。有機性抽出物を集めて
食塩水で３回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、蒸発乾固した。得られた固体をメタノール３０mＬ
に溶解し、１Ｎ−塩酸１.４５mＬを加え、次に蒸発乾固
した。得られた固体をエタノールおよびエーテルから再
結晶して標記化合物３１０mgを白色結晶性固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１.６０〜１.８０（ｍ、６
Ｈ)、２.９０〜３.１０（ｍ、２Ｈ)、３.３５〜３.５０
（ｍ、４Ｈ)、４.２５〜４.３５（ｍ、２Ｈ)、５.１６
（ｓ、１Ｈ)、６.７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９
０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、７.０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ)、７.１０〜７.２５（ｍ、３Ｈ)、７.２５〜
７.３５（ｍ、２Ｈ)、７.５２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
Ｈ)、９.７０（ｓ、１Ｈ)、１０.００（ｂｒｓ、１
Ｈ)。元素分析：Ｃ28Ｈ28ＮＯ2ＳＣｌとして計算値：Ｃ
７０.３５、Ｈ５.９０、Ｎ２.９３。計算値：Ｃ７０.１
３、Ｈ６.０９、Ｎ２.９８。
ル]−７−メトキシベンゾ[ｂ]インデノ[２,１−ｄ]チオ
フェン０.５５ｇのジクロロメタン２５mＬ溶液にエタン
チオール０.４４mＬ、続いて塩化アルミニウム０.８ｇ
を添加した。得られた溶液を２２℃で１時間撹拌し、飽
和重炭酸ナトリウム水で反応停止させた。混合物をジク
ロロメタンで徹底的に抽出した。有機性抽出物を集めて
食塩水で３回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、蒸発乾固した。得られた固体をメタノール３０mＬ
に溶解し、１Ｎ−塩酸１.４５mＬを加え、次に蒸発乾固
した。得られた固体をエタノールおよびエーテルから再
結晶して標記化合物３１０mgを白色結晶性固体として得
た。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ+)。３００ＭＨｚ、1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１.６０〜１.８０（ｍ、６
Ｈ)、２.９０〜３.１０（ｍ、２Ｈ)、３.３５〜３.５０
（ｍ、４Ｈ)、４.２５〜４.３５（ｍ、２Ｈ)、５.１６
（ｓ、１Ｈ)、６.７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、６.９
０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ)、７.０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ)、７.１０〜７.２５（ｍ、３Ｈ)、７.２５〜
７.３５（ｍ、２Ｈ)、７.５２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１
Ｈ)、９.７０（ｓ、１Ｈ)、１０.００（ｂｒｓ、１
Ｈ)。元素分析：Ｃ28Ｈ28ＮＯ2ＳＣｌとして計算値：Ｃ
７０.３５、Ｈ５.９０、Ｎ２.９３。計算値：Ｃ７０.１
３、Ｈ６.０９、Ｎ２.９８。
【００８４】検査法 本方法を例示する実験例では閉経後モデルを使用して循
環脂質におよぼす種々の処置の効果を測定した。７５日
齢雌性Sprague-Dawleyラット（体重２００から２２５ｇ
までの範囲）をCharles River Laboratories社（ポーテ
ィジ、ＭＩ）から入手した。これら動物はCharles Rive
r Laboratories社で両側性に卵巣切除（ＯＶＸ）する
か、またはシャム外科手術して１週間後に出荷したもの
である。到着後、それらを各金属製ハンギングケージに
３匹または４匹づつに分けて入れ、１週間自由に摂食
（カルシウム含有量約０.５％）および摂水させた。室
温は２２.２±１.７℃、最低相対湿度は４０％に維持し
た。飼育室の光照射時間は１２時間照明および１２時間
無灯とした。
環脂質におよぼす種々の処置の効果を測定した。７５日
齢雌性Sprague-Dawleyラット（体重２００から２２５ｇ
までの範囲）をCharles River Laboratories社（ポーテ
ィジ、ＭＩ）から入手した。これら動物はCharles Rive
r Laboratories社で両側性に卵巣切除（ＯＶＸ）する
か、またはシャム外科手術して１週間後に出荷したもの
である。到着後、それらを各金属製ハンギングケージに
３匹または４匹づつに分けて入れ、１週間自由に摂食
（カルシウム含有量約０.５％）および摂水させた。室
温は２２.２±１.７℃、最低相対湿度は４０％に維持し
た。飼育室の光照射時間は１２時間照明および１２時間
無灯とした。
【００８５】投薬計画組織収集．馴化期間１週間後（す
なわちＯＶＸ後２週間)、被験化合物の毎日投与を開始
した。１７α−エチニルエストラジオールまたは被験化
合物を特段の指摘がない限り１％カルボキシメチルセル
ロース懸濁液としてまたは２０％サイクロデキストリン
溶液として経口投与した。動物に４日間毎日投薬した。
投薬計画完了後、動物を体重測定し、ケタミン：キシラ
ジン（２：１、Ｖ：Ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺によ
って血液試料を採取した。次に動物をＣＯ2による窒息
で屠殺し、中央切開によって子宮を摘出し、子宮湿重量
を測定した。
なわちＯＶＸ後２週間)、被験化合物の毎日投与を開始
した。１７α−エチニルエストラジオールまたは被験化
合物を特段の指摘がない限り１％カルボキシメチルセル
ロース懸濁液としてまたは２０％サイクロデキストリン
溶液として経口投与した。動物に４日間毎日投薬した。
投薬計画完了後、動物を体重測定し、ケタミン：キシラ
ジン（２：１、Ｖ：Ｖ）混合物で麻酔し、心臓穿刺によ
って血液試料を採取した。次に動物をＣＯ2による窒息
で屠殺し、中央切開によって子宮を摘出し、子宮湿重量
を測定した。
【００８６】コレステロール分析．血液試料を室温で２
時間凝血させ、３０００rpmで１０分間遠心分離して血
清を得た。Boehringer Mannheim Diagnostics社の高速
コレステロール検定法を使用して血清コレステロールを
測定した。略述すればコレステロールを酸化して４−コ
レステン−３−オンおよび過酸化水素とした。次にペル
オキシダーゼの存在下過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させてｐ−キノンイミン色素
を産生させ、これを５００nmで分光光学的に測定した。
次に標準曲線と比較してコレステロール濃度を算出し
た。この検定は全てBiomek Automated Workstationで自
動化されているものを使用した。
時間凝血させ、３０００rpmで１０分間遠心分離して血
清を得た。Boehringer Mannheim Diagnostics社の高速
コレステロール検定法を使用して血清コレステロールを
測定した。略述すればコレステロールを酸化して４−コ
レステン−３−オンおよび過酸化水素とした。次にペル
オキシダーゼの存在下過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させてｐ−キノンイミン色素
を産生させ、これを５００nmで分光光学的に測定した。
次に標準曲線と比較してコレステロール濃度を算出し
た。この検定は全てBiomek Automated Workstationで自
動化されているものを使用した。
【００８７】子宮好酸球過酸化酵素（ＥＰＯ）検定法．
酵素的分析時まで子宮は４℃に維持した。次に０.００
５％トリトン・Ｘ−１００を含有する５０mＭ−トリス
緩衝液（ｐＨ−８.０）５０容中で子宮を均質化した。
０.０１％過酸化水素および１０mＭ−ｏ−フェニレンジ
アミン（最終濃度）含有トリス緩衝液の添加後、吸光度
の増大を４５０nmで１分間観測した。子宮中にある好酸
球の存在は化合物のエストロゲン作用を示した。１５秒
間隔で測定して得られた反応曲線の初期直線部分にわた
って最大速度を求めた。化合物の出所 ．１７α−エチニルエストラジオールはSi
gma Chemical社、セントルイス、ＭＯから入手した。
酵素的分析時まで子宮は４℃に維持した。次に０.００
５％トリトン・Ｘ−１００を含有する５０mＭ−トリス
緩衝液（ｐＨ−８.０）５０容中で子宮を均質化した。
０.０１％過酸化水素および１０mＭ−ｏ−フェニレンジ
アミン（最終濃度）含有トリス緩衝液の添加後、吸光度
の増大を４５０nmで１分間観測した。子宮中にある好酸
球の存在は化合物のエストロゲン作用を示した。１５秒
間隔で測定して得られた反応曲線の初期直線部分にわた
って最大速度を求めた。化合物の出所 ．１７α−エチニルエストラジオールはSi
gma Chemical社、セントルイス、ＭＯから入手した。
【００８８】血清コレステロールにおよぼす式Ｉで示さ
れる化合物の影響および作動剤／非作動剤活性の測定 下記表１に示すデータは卵巣切除ラット、１７α−エチ
ニルエストラジオール（ＥＥ2；経口投与可能なエスト
ロゲン）処理ラットおよび本発明化合物で処理したラッ
トの間の比較結果を示す。ＥＥ2は０.１mg／kg／日経口
投与すると血清コレステロールを減少させたが、子宮に
刺激作用も示したのでＥＥ2子宮重量は卵巣切除被験動
物の子宮重量よりも実質的に大であった。エストロゲン
に対するこの子宮の反応は当技術分野ではよく認識され
ている。
れる化合物の影響および作動剤／非作動剤活性の測定 下記表１に示すデータは卵巣切除ラット、１７α−エチ
ニルエストラジオール（ＥＥ2；経口投与可能なエスト
ロゲン）処理ラットおよび本発明化合物で処理したラッ
トの間の比較結果を示す。ＥＥ2は０.１mg／kg／日経口
投与すると血清コレステロールを減少させたが、子宮に
刺激作用も示したのでＥＥ2子宮重量は卵巣切除被験動
物の子宮重量よりも実質的に大であった。エストロゲン
に対するこの子宮の反応は当技術分野ではよく認識され
ている。
【００８９】本発明の化合物は一般的に卵巣切除対照動
物と比較して血清コレステロールを低下するばかりでな
く、式示被験化合物の大多数で子宮重量が極く僅かに増
加するか、または僅かに減少した。当技術分野で知られ
ているエストロゲン化合物と比較して子宮重量への悪影
響のない血清コレステロール低下の利益は全く希少であ
って、望ましいものである。
物と比較して血清コレステロールを低下するばかりでな
く、式示被験化合物の大多数で子宮重量が極く僅かに増
加するか、または僅かに減少した。当技術分野で知られ
ているエストロゲン化合物と比較して子宮重量への悪影
響のない血清コレステロール低下の利益は全く希少であ
って、望ましいものである。
【００９０】下記データが示す通り、エストロゲン性を
子宮への好酸球の不都合な浸潤反応を評価することによ
っても査定した。本発明化合物は卵巣切除ラットの間質
層に認められる好酸球数の増加を起こさなかったが、一
方エストラジオールでは予期通りかなりの好酸球浸潤の
増加を起こした。
子宮への好酸球の不都合な浸潤反応を評価することによ
っても査定した。本発明化合物は卵巣切除ラットの間質
層に認められる好酸球数の増加を起こさなかったが、一
方エストラジオールでは予期通りかなりの好酸球浸潤の
増加を起こした。
【００９１】下記表１に示すデータは各処置毎にラット
５匹から６匹の反応を反映する。
５匹から６匹の反応を反映する。
【表１】 a：mg／kg経口b ：卵巣切除対照に対する子宮重量増加％c ：好酸球過酸化酵素、最大速度d ：卵巣切除対照に対する血清コレステロール減少値e ：１７α−エチニルエストラジオール *：ｐ＜０.０５
【００９２】本発明化合物の証明された利点に加えて、
前記資料は式Ｉで示される化合物がエストロゲン模倣体
でないことを明示する。さらにその上、有害な毒性学的
効果（例えば、生存数）はいずれの処置においても観察
されなかった。
前記資料は式Ｉで示される化合物がエストロゲン模倣体
でないことを明示する。さらにその上、有害な毒性学的
効果（例えば、生存数）はいずれの処置においても観察
されなかった。
【００９３】骨粗しょう症検査法．下記一般調製操作に
従ってラット（処置群毎に６匹）を毎日３５日間処置
し、３６日目に二酸化炭素による窒息で屠殺する。３５
日の期間は本明細書に記載するように測定される骨密度
の最大低下を起こすに十分である。屠殺時に子宮を摘出
し、余分な組織を切除し、液体性の内容物を排出した後
に湿重量を測定して完全な卵巣切除に伴うエストロゲン
不全を確認する。卵巣切除に応答して子宮重量は通常約
７５％減少する。次に子宮を１０％中性緩衝ホルマリン
に入れて後続する組織学的分析に備える。
従ってラット（処置群毎に６匹）を毎日３５日間処置
し、３６日目に二酸化炭素による窒息で屠殺する。３５
日の期間は本明細書に記載するように測定される骨密度
の最大低下を起こすに十分である。屠殺時に子宮を摘出
し、余分な組織を切除し、液体性の内容物を排出した後
に湿重量を測定して完全な卵巣切除に伴うエストロゲン
不全を確認する。卵巣切除に応答して子宮重量は通常約
７５％減少する。次に子宮を１０％中性緩衝ホルマリン
に入れて後続する組織学的分析に備える。
【００９４】右大腿骨を切出し、デジタルＸ線像を作製
し、映像分析プログラム（NIH image）で遠位骨端線を
分析する。これらの動物からの脛骨近位側面も定量的コ
ンピュータートモグラフィーによって走査する。
し、映像分析プログラム（NIH image）で遠位骨端線を
分析する。これらの動物からの脛骨近位側面も定量的コ
ンピュータートモグラフィーによって走査する。
【００９５】前記操作法によって本発明化合物およびエ
チニルエストラジオール（ＥＥ2）の２０％ヒドロキシ
プロピル−β−サイクロデキストリン溶液を被験動物に
経口投与する。大腿骨遠位骨端線および脛骨近位側面の
データは無傷動物および卵巣切除被験動物との比較にお
ける式Ｉで示される化合物による処置の結果である。結
果は下記表２に示す卵巣切除動物に対する保護百分率と
して記載する。
チニルエストラジオール（ＥＥ2）の２０％ヒドロキシ
プロピル−β−サイクロデキストリン溶液を被験動物に
経口投与する。大腿骨遠位骨端線および脛骨近位側面の
データは無傷動物および卵巣切除被験動物との比較にお
ける式Ｉで示される化合物による処置の結果である。結
果は下記表２に示す卵巣切除動物に対する保護百分率と
して記載する。
【表２】
【００９６】要約すると被験動物の卵巣切除は無傷の担
体処理対照動物と比較して顕著な大腿骨密度低下を起こ
す。経口投与したエチニルエストラジオール（ＥＥ2）
はこの喪失を予防するが、この処置による子宮刺激の危
険は常に存在する。
体処理対照動物と比較して顕著な大腿骨密度低下を起こ
す。経口投与したエチニルエストラジオール（ＥＥ2）
はこの喪失を予防するが、この処置による子宮刺激の危
険は常に存在する。
【００９７】本発明の化合物も一般的に用量依存的に骨
喪失を予防した。従って、本発明の化合物は、殊に閉経
後症候群によるものなど、骨粗しょう症の処置のために
有用である。
喪失を予防した。従って、本発明の化合物は、殊に閉経
後症候群によるものなど、骨粗しょう症の処置のために
有用である。
【００９８】ＭＣＦ−７増殖検定法 ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ATCC HTB22）を１０％ウシ胎児
血清（ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン（２mＭ)、ピ
ルビン酸ナトリウム（１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−
ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスル
ホン酸]１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリ
ン（１μg／mＬ）添加ＭＥＭ（最小必須培地、フェノー
ルレッド不含、Sigma社、セントルイス、ＭＯ)(維持培
地）中に維持した。検定の１０日前にＭＣＦ−７細胞を
前記の１０％ＦＢＳの代りに１０％デキストラン被覆活
性炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）
を添加した維持培地に移してステロイドの内部留保を欠
失させた。ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから細胞剥離
培地（１０mＭ−ＨＥＰＥＳおよび２mＭ−ＥＤＴＡ添加
Ｃａ++／Ｍｇ++不含ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含)）
を用いて取出した。細胞を検定培地で２回洗浄し、８０
０００細胞／mＬに調整した。約１００mＬ（８０００細
胞）を平底マイクロカルチャーウェル（Costar社３５９
６）に加え、３７℃で５％ＣＯ2湿潤インキュベーター
中で４８時間インキュベーションして移植後の細胞に接
着および平衡をさせた。薬剤の順次希釈物または希釈対
照としてのＤＭＳＯを検定培地中に調製し、その５０m
Ｌを３重にマイクロカルチャーに移し、続いて検定培地
５０mＬを加えて最終容積２００mＬとした。５％ＣＯ2
湿潤インキュベーター中、３７℃で４８時間の追加イン
キュベーション後、マイクロカルチャーをトリチウム化
チミジン（１μＣi／ウェル）で４時間パルスした。−
７０℃で２４時間凍結して培養を終結し、続いて解凍し
てSkatron Semiautomatic Cell Harvesterを使用してマ
イクロカルチャーを収集した。試料をWallace BetaPlac
e β−counterを使用して液体シンチレーション法によ
りカウントした。次の表３は本発明化合物数種のＥＤ50
（nＭ）を示す。
血清（ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン（２mＭ)、ピ
ルビン酸ナトリウム（１mＭ)、ＨＥＰＥＳ{(Ｎ−[２−
ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスル
ホン酸]１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウシインスリ
ン（１μg／mＬ）添加ＭＥＭ（最小必須培地、フェノー
ルレッド不含、Sigma社、セントルイス、ＭＯ)(維持培
地）中に維持した。検定の１０日前にＭＣＦ−７細胞を
前記の１０％ＦＢＳの代りに１０％デキストラン被覆活
性炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）
を添加した維持培地に移してステロイドの内部留保を欠
失させた。ＭＣＦ−７細胞を維持フラスコから細胞剥離
培地（１０mＭ−ＨＥＰＥＳおよび２mＭ−ＥＤＴＡ添加
Ｃａ++／Ｍｇ++不含ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含)）
を用いて取出した。細胞を検定培地で２回洗浄し、８０
０００細胞／mＬに調整した。約１００mＬ（８０００細
胞）を平底マイクロカルチャーウェル（Costar社３５９
６）に加え、３７℃で５％ＣＯ2湿潤インキュベーター
中で４８時間インキュベーションして移植後の細胞に接
着および平衡をさせた。薬剤の順次希釈物または希釈対
照としてのＤＭＳＯを検定培地中に調製し、その５０m
Ｌを３重にマイクロカルチャーに移し、続いて検定培地
５０mＬを加えて最終容積２００mＬとした。５％ＣＯ2
湿潤インキュベーター中、３７℃で４８時間の追加イン
キュベーション後、マイクロカルチャーをトリチウム化
チミジン（１μＣi／ウェル）で４時間パルスした。−
７０℃で２４時間凍結して培養を終結し、続いて解凍し
てSkatron Semiautomatic Cell Harvesterを使用してマ
イクロカルチャーを収集した。試料をWallace BetaPlac
e β−counterを使用して液体シンチレーション法によ
りカウントした。次の表３は本発明化合物数種のＥＤ50
（nＭ）を示す。
【表３】
【００９９】ＤＭＢＡ誘導乳腺腫瘍阻止 エストロゲン依存性乳腺腫瘍をインディアナ州、インデ
ィアナポリスのHarlanIndusties社から購入した雌性Spr
ague-Dawleyラットに作製する。約５５日齢にラットに
７,１２−ジメチルベンゾ[ａ]アントラセン（ＤＭＢ
Ａ）２０mgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与の約６週
後から腫瘍出現について乳腺を毎週触診する。腫瘍１個
またはそれ以上が出現した時に各腫瘍の最長径および最
短径をカリパスを使用して測定し、測定値を記録し、そ
の動物を実験のために選択する。腫瘍の平均サイズが各
被験群間に均等に分布するように様々なサイズの腫瘍を
処置群および対照群に均一に分布させる努力をする。各
実験の対照群および被験群には５匹から９匹の動物を含
める。
ィアナポリスのHarlanIndusties社から購入した雌性Spr
ague-Dawleyラットに作製する。約５５日齢にラットに
７,１２−ジメチルベンゾ[ａ]アントラセン（ＤＭＢ
Ａ）２０mgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与の約６週
後から腫瘍出現について乳腺を毎週触診する。腫瘍１個
またはそれ以上が出現した時に各腫瘍の最長径および最
短径をカリパスを使用して測定し、測定値を記録し、そ
の動物を実験のために選択する。腫瘍の平均サイズが各
被験群間に均等に分布するように様々なサイズの腫瘍を
処置群および対照群に均一に分布させる努力をする。各
実験の対照群および被験群には５匹から９匹の動物を含
める。
【０１００】式Ｉで示される化合物を２％アラビアゴム
注射液として腹腔内注射するかまたは経口投与する。経
口投与する化合物は０.２mＬのコーン油に溶解または懸
濁する。各処方（アラビアゴムおよびコーン油の対照を
含む）を各被験動物に毎日投与する。最初の腫瘍測定お
よび各被験動物の選択に続いて前記方法により毎週腫瘍
を測定する。３週間から５週間動物の処置および測定を
継続し、そこで腫瘍の最終面積を決定する。各化合物処
置と対照処置とについて平均腫瘍面積の変化を定量す
る。
注射液として腹腔内注射するかまたは経口投与する。経
口投与する化合物は０.２mＬのコーン油に溶解または懸
濁する。各処方（アラビアゴムおよびコーン油の対照を
含む）を各被験動物に毎日投与する。最初の腫瘍測定お
よび各被験動物の選択に続いて前記方法により毎週腫瘍
を測定する。３週間から５週間動物の処置および測定を
継続し、そこで腫瘍の最終面積を決定する。各化合物処
置と対照処置とについて平均腫瘍面積の変化を定量す
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０７ (72)発明者 ブライアン・スティーブン・ムール アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カントリー・レイン940 番 (72)発明者 マーク・アラン・ウィンター アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ケスラー・ビュー・ドラ イブ4733番
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ［ここに−Ｘはハロ
ゲンである]、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ
（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡ
ｒはフェニルまたは置換フェニルである］または−ＯＳ
Ｏ2（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）である。Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ［ここに−Ｘはハロゲン
である]、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒは
フェニルまたは置換フェニルである］または−ＯＳＯ2
（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）である。ｎは２または３であ
る。Ｒ5は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチ
ル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、
４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまた
は１−ヘキサメチレンイミノである。およびＲ6は−
Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ［ここに−Ｘはハロゲンである]、−
ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ8、−ＮＲ8Ｒ9［ここにＲ8お
よびＲ9は共に独立してＣ1〜Ｃ6−アルキルである］ま
たはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］で示される化合物また
はその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - 【請求項２】 式ＸＩＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ(Ｏ)
（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ(Ｏ)
Ａｒ［ここにＡｒはフェニルまたは置換フェニルであ
る］または−ＯＳＯ2(Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）である。お
よびＲ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｘ
［ここに−Ｘはハロゲンである]、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル)、−ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯ
(Ｏ)（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル)、−ＯＣＯＡｒ、−ＯＣＯ
(Ｏ)Ａｒ［ここにＡｒはフェニルまたは置換フェニルで
ある］または−ＯＳＯ2（Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）であ
る。但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが水素であ
ることはないものとする]で示される化合物。 - 【請求項３】 活性成分として請求項１の式Ｉで示され
る化合物を１種またはそれ以上の医薬的に許容される添
加剤、担体または希釈剤とともに含む抗閉経後症候群医
薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2674996P | 1996-09-26 | 1996-09-26 | |
| US60/026749 | 1996-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10109985A true JPH10109985A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=21833574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9258763A Withdrawn JPH10109985A (ja) | 1996-09-26 | 1997-09-24 | ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5856341A (ja) |
| EP (1) | EP0832890B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10109985A (ja) |
| AT (1) | ATE244233T1 (ja) |
| CA (1) | CA2214196A1 (ja) |
| DE (1) | DE69723188T2 (ja) |
| ES (1) | ES2202556T3 (ja) |
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| AU4056000A (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Method of detecting endometriosis |
| WO2001009117A1 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Allellix Neuroscience Inc. | Tricyclic compounds as glycine transport inhibitors |
| EP1467998B1 (en) * | 2001-12-19 | 2006-03-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Tetracyclic heterocompounds as estrogen receptor modulators |
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| US7105679B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
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|---|---|---|---|---|
| US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| DE1300575B (de) * | 1965-05-21 | 1969-08-07 | Bristol Myers Co | Benzo[b]thiophene |
| US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| WO1989002893A1 (en) * | 1987-09-30 | 1989-04-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5147880A (en) * | 1991-07-22 | 1992-09-15 | Eli Lilly And Company | Benzo[a]fluorene compounds |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5420349A (en) * | 1994-06-10 | 1995-05-30 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes |
| US6399634B1 (en) * | 1994-09-20 | 2002-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US5552401A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes |
| US6395755B1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
| US5834488A (en) * | 1997-09-19 | 1998-11-10 | Eli Lilly And Company | Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
-
1997
- 1997-08-28 CA CA002214196A patent/CA2214196A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-19 US US08/933,715 patent/US5856341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-22 AT AT97307385T patent/ATE244233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 ES ES97307385T patent/ES2202556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 EP EP97307385A patent/EP0832890B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1997-09-24 JP JP9258763A patent/JPH10109985A/ja not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,914 patent/US6133458A/en not_active Expired - Fee Related
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20041207 |