ES2202556T3 - Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno. - Google Patents

Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno.

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ES2202556T3 ES97307385T ES97307385T ES2202556T3 ES 2202556 T3 ES2202556 T3 ES 2202556T3 ES 97307385 T ES97307385 T ES 97307385T ES 97307385 T ES97307385 T ES 97307385T ES 2202556 T3 ES2202556 T3 ES 2202556T3
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Abstract

EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE BENZO[B]INDENOTIOFENO, INTERMEDIOS, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON TRASTORNOS CARDIOVASCULARES, INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA Y PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS, EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS.

Description

Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y la fractura ósea resultante es la disfunción del esqueleto para proporcionar un apoyo adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis se asocia con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso en los 3 a 6 años posteriores al cese de la menstruación. Esta pérdida rápida se asocia generalmente con un aumento de la resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres postmenopáusicas.
Se estima que sólo en los Estados Unidos hay 25 millones de mujeres aquejadas de esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos, y también suponen una gran pérdida económica debido a su cronicidad y a la necesidad de un apoyo considerable y a largo plazo (hospitalización y asistencia a domicilio) para las secuelas de la enfermedad. Esto resulta especialmente cierto en los pacientes más ancianos. Además, aunque generalmente no se piensa que la osteoporosis es una dolencia de tratamiento de por vida, entre 20% y 30% del índice de mortalidad se relaciona con fracturas de cadera en las mujeres ancianas. Un gran porcentaje de este índice de mortalidad se puede asociar directamente con la osteoporosis postmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido a menudo se denomina hueso esponjoso o canceloso y se concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se interconectan unas con otras, así como el tejido cortical más sólido y denso que completa la superficie externa y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona un apoyo lateral a la estructura cortical externa y es crítica para la resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis postmenopáusica, es ante todo la resorción neta y la pérdida de las trabéculas lo que lleva a la disfunción y la fractura del hueso. En vista de la pérdida de las trabéculas en la mujer postmenopáusica, no resulta sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas con los huesos que dependen mucho del apoyo trabecular, por ejemplo, las vértebras, la parte estrecha de los huesos que soportan peso como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Colle, y las fracturas por aplastamiento vertebral son señales de osteoporosis postmenopáusica.
El procedimiento más generalmente aceptado para el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia es normalmente exitosa, la conformidad del paciente con la terapia es baja, principalmente porque el tratamiento de estrógenos produce efectos secundarios no deseados. Un procedimiento adicional de tratamiento sería la administración de un compuesto bifosfonato, como, por ejemplo, Fosamax (Merck & Co., Inc.).
Durante todo el periodo premenopáusico, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedades cardiovasculares que los hombres de la misma edad. Tras la menopausia, sin embargo, el índice de enfermedades cardiovasculares en mujeres aumenta lentamente hasta alcanzar el índice observado en hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de estrógenos y, en particular, con la pérdida de la capacidad del estrógeno para regular los niveles de lípidos del suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para regular los lípidos del suero no se comprende bien, pero las pruebas hasta la fecha indican que el estrógeno puede regular positivamente los receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. Además, parece que el estrógeno tiene algún efecto en la biosíntesis de colesterol, y otros efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
Se ha informado en la bibliografía que los niveles de lípidos del suero en las mujeres postmenopáusicas que tienen una terapia de sustitución de estrógenos vuelven a las concentraciones encontradas en el estado premenopáusico. De este modo, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para este estado. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando de este modo el uso de esta terapia. Una terapia ideal para este estado sería un agente que regulase los niveles de lípidos del suero de un modo análogo al estrógeno, pero que está desprovisto de los efectos secundarios y de los riesgos asociados con la terapia de estrógeno.
Los cánceres dependientes de estrógenos son enfermedades graves que afectan tanto a mujeres como a hombres en menor medida. Las células cancerígenas de este tipo dependen de una fuente de estrógenos para mantener el tumor original así como para proliferar y metastatizar a otros lugares. La mayoría de las formas comunes de cáncer dependiente de estrógenos son carcinomas de mama y uterino. La quimioterapia actual para estas enfermedades depende principalmente del uso de antiestrógenos, de forma predominante Tamoxifeno. El uso de Tamoxifeno, aunque es eficaz, no carece de efectos secundarios no deseables, por ejemplo, propiedades agonistas de estrógeno, como hipertrofia uterina y potencial cancerígeno. Los compuestos de la invención actual a la vez que muestran el mismo o mejor potencial para actividad anticancerígena, también demuestra un menor potencial para la actividad agonista de estrógeno.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que son capaces de aliviar los síntomas de, 
 \hbox{inter alia,}
síndrome postmenopáusico, la invención actual proporciona compuestos benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno, formulaciones farmacéuticas de éstos, y procedimientos para usar tales compuestos para el tratamiento del síndrome postmenopáusico y otros estados patológicos relacionados con estrógeno.
Los documentos EP-A-0731100, EP-A-0729955, WO 89/02893 y US 5.484.798 describen benzotiofenos que tienen sustituyentes en las posiciones 2- y 3-. Todos los compuestos contienen un benzotiofeno bicíclico y dos restos arilo monocíclicos. Los compuestos son útiles para tratar osteoporosis.
El documento US 5.420.349. describe un procedimiento para preparar benzotiofenos que tienen sustituyentes en las posiciones 2- y 3-, siendo amino y benzoilo respectivamente.
El documento US 5.147.880 describe un compuesto benzofluoreno tetracíclico que tiene actividad estrogénica y anti-estrogénica.
La invención actual trata de compuestos de fórmula I:
1
en los que:
R^{1} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, - O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -CN, -NH_{2} -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son ambos independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos.
La invención actual también trata de compuestos de fórmula XIII que son útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula I:
2
en los que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como los definidos previamente, con la salvedad de que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} no son todos hidrógeno.
La invención actual proporciona además formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, y el uso de tales compuestos y/o formulaciones al menos para la inhibición de la pérdida ósea o resorción ósea, en particular osteoporosis, dolencias patológicas relacionadas con las cardiovasculares que incluyen hiperlipidemia, y cáncer dependiente de estrógeno.
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente invención conservan sus significados habituales. por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas ramificadas o lineales de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. Similarmente, el término "O-alquilo C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido mediante un oxígeno, como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, es muy preferido metoxi.
El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro o fluoro)metilo, y similares.
El término "grupo protector de hidroxi" contempla numerosas funcionalidades usadas en la bibliografía para proteger una función hidroxi durante una secuencia química, y que se puede eliminar para proporcionar el fenol. Estarían incluidos dentro de este grupo acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxis, O-alquilos C_{1}-C_{4}, y similares. Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores en diversos trabajos oficiales que incluyen, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos protectores hidroxi preferidos, en particular metilo, son esencialmente como los descritos en los ejemplos siguientes.
El término "inhibir" incluye su significado generalmente aceptado que incluye impedir, prevenir, impedir, y retrasar, parar, o invertir la progresión, severidad, o mejorar un síntoma o efecto resultante.
El término "solvato" representa un aglomerado que comprende una o más moléculas del soluto, como un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
Los compuestos de fórmula I incluirían, pero no están limitados a:
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
Clorhidrato de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,7-dihidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
10-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
Clorhidrato de 10-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno;
y similares.
El término "grupo saliente" significa una entidad química que es capaz de ser desplazada por una función amino mediante una reacción SN_{2}. Tales reacciones son muy conocidas en la técnica y tales grupos incluirían halógenos, mesilatos, tosilatos, y similares. Un grupo saliente preferido es bromo.
Los compuestos de fórmula I son derivados de benzo[b]indenotiofeno, que se nombra y se numera según el Ring Index, The American Chemical Society, como sigue:
3
Hay varias rutas sintéticas disponibles para preparar intermedios empleados en la invención actual. Una ruta sintética se ilustra en los esquemas I y II, a continuación. Esta ruta global es similar a la descrita en la patente de Estados Unidos número 5.420.349.
El material de partida para la preparación de los intermedios aquí es un 2-aminobenzotiofeno de fórmula III. Su preparación y estructura se proporcionan en el esquema I a continuación:
Esquema I
4
en el que R^{1a} es -H o -OR^{7}, donde R^{7} es un grupo protector hidroxi.
La síntesis del compuesto III, en el que R^{1} es metoxi, también se describe en Ablenas, y col., Can. J. Chem., 65, 1800-1803 (1987)
\newpage
Esquema II
5
en el que
R^{1a}, R^{5}, y n son como los definidos previamente, y
R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son -H, -OR^{7}, donde R^{7} es un grupo protector hidroxi, -F, -Cl, y alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos de fórmula III se combinan con un cloruro de ácido de fórmula IV para formar el intermedio ceto-benzo[b]tiofeno, V. Esta reacción de acoplamiento es una acilación Friedel-Crafts convencional y se cataliza por un ácido de Lewis o un ácido prótico, un ácido de Lewis preferido es AlCl_{3}. Esta reacción se puede llevar a cabo en diversos disolventes inertes, como hidrocarburos halogenados, éteres, y similares. Esta reacción se puede realizar a diversas temperaturas, normalmente, entre 25-150ºC, y la reacción se completa dentro de a una a veinte horas, dependiendo de las condiciones exactas (Olah, G., "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience Publications, Nueva York, Londres, y Sydney, 1963, Vol. I, Ch. III y IV). Las condiciones preferidas para la invención actual utilizan clorobenceno como disolvente, y una temperatura de reacción de 100-105ºC. La reacción se completa en aproximadamente nueve horas. Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en Jones y col., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984) y las patentes de Estados Unidos números 4.133.814, 4.380.635, y 4.418.068.
Brevemente, se O-alquila ácido 4-hidroxibenzoico en el hidroxilo fenólico con un compuesto, R^{5}(CH_{2})_{n}Cl(Br), en presencia de una base fuerte, como, K_{2}CO_{3}, CsCO_{3}, NaH, y similares. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en un disolvente inerte como, por ejemplo, THF, DMF, éter, y similares, a temperaturas entre 25-150ºC. El producto de ácido benzoico O-alquilado se convierte en su cloruro de ácido mediante un tratamiento con un agente de cloración, como cloruro de tionilo. El compuesto IV se puede usar como su base libre o como una sal.
La segunda ruta sintética del esquema II continúa con la reacción de V con un reactivo de Grignard de fórmula VI. Esta reacción es una adición 1,4 en la 3-cetona con eliminación de 2-amino. Los reactivos de Grignard de bromo preferidos se pueden preparar al reaccionar los reactivos de bromo de un compuesto de fórmula VI con magnesio a temperatura ambiente en éter. Los precursores de bromo de compuestos de fórmula VI están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica. Tales compuestos de fórmula VI incluirían, pero sin estar limitados a: 1-bromo-2-metoxibenceno, 1-bromo-3-metoxibenceno, 1-bromo-2-etilbenceno, 1-bromo-3-metilbenceno, 1-bromo-2,4-difluorobenceno, 1-bromo-3-clorobenceno, 1-bromo-2-clorobenceno, 1-bromo-2-fluorobenceno, 2-bromo-4-fluoroanisol, 4-bromo-2-fluoroanisol, y similares. La reacción de adición se puede llevar a cabo a temperaturas entre 25º y -78ºC en disolventes inertes, como THF, éter etílico, dioxano, y similares. La reacción de V con VI proporciona compuestos de fórmula VII. Un compuesto de fórmula VII se usa entonces en la preparación de un compuesto de fórmula I según se proporciona en el esquema III a continuación.
Esquema III
6
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5}, y n son como los definidos previamente.
Un compuesto de fórmula VII se reduce para formar un carbinol de fórmula VIII, normalmente mediante el uso de hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, como THF.
La formación del indenobenzotiofeno de fórmula Ia se efectúa por la ciclación de un compuesto de fórmula VIII, que se puede llevar a cabo en presencia de un ácido adecuado, como trifluoruro de boro, y un disolvente, como diclorometano.
Otra ruta en la síntesis de compuestos de fórmula I emplea la ruta que se ilustra mediante los esquemas IV, V, VI, y VII proporcionados a continuación.
\newpage
Esquema IV
7
en el que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} tienen sus significados anteriores; y X es un halógeno.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar mediante procedimientos al menos como los descritos en Jones y col., anteriormente. Los compuestos de fórmula VIII se arilan en la posición 2 mediante el acoplamiento de Suzuki [véase, por ejemplo, Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2): 213-222 (1994)]. Usando una opción de acoplamiento de Suzuki, se halogena selectivamente un compuesto de fórmula VIII en la posición 2 (VIIIa), y entonces se une con un compuesto de ácido arilborónico de fórmula IXa (Esquema IV, ruta A) para proporcionar compuestos intermedios de fórmula XI.
Preferiblemente, sin embargo, se forma un ácido arilborónico de fórmula IXb a partir de un compuesto de fórmula VIII, y entonces reacciona con un haloareno de fórmula Xb para proporcionar intermedios de fórmula XI (esquema IV, ruta B). Tales intermedios (XI) son útiles para preparar compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención (compuestos de fórmula I).
La primera etapa en la ruta A en el esquema IV es la yodación o bromación en la posición 2 de un compuesto de fórmula VIII usando procedimientos convencionales. Generalmente, un compuesto de fórmula VIII reacciona con un ligero exceso de n-butil-litio en hexano, es un disolvente apropiado y bajo una atmósfera inerte como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un ligero exceso del agente halogenante deseado en un disolvente apropiado. Preferiblemente el agente halogenante para esta etapa es yodo. Sin embargo, el uso de bromo, como, por ejemplo, N-bromosuccinimida, es suficiente.
Los disolventes apropiados incluyen un disolvente inerte o una mezcla de disolventes como, por ejemplo, éter dietílico, dioxano, y tetrahidrofurano (THF). De éstos, se prefiere tetrahidrofurano, en particular THF anhidro.
La presente reacción de halogenación selectiva en la posición 2 se lleva a cabo opcionalmente a una temperatura entre aproximadamente -75ºC y aproximadamente -85ºC.
El producto de la reacción anterior, un halo-areno de fórmula IXa, se une entonces con un ácido arilborónico de fórmula Xa, mediante los procedimientos de acoplamiento de Suzuki convencionales, para proporcionar compuestos de fórmula XI. Los compuestos de fórmula Xa se derivan de los compuestos disponibles comercialmente mediante procedimientos muy conocidos por alguien con una habilidad normal en la técnica (véase, por ejemplo, March J.; y Suzuki, A., anterior).
En la presente reacción de acoplamiento, reacciona un ligero exceso de un compuesto de fórmula Xa con cada equivalente de un compuesto de fórmula IXa en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada en un disolvente inerte, como tolueno.
Aunque varios catalizadores de paladio dirigen las reacciones de acoplamiento de Suzuki, el catalizador seleccionado normalmente es específico en cada reacción. El uso de un catalizador de trifenilfosfina paladio en la presente reacción es un catalizador preferido.
Asimismo, se pueden usar varias bases en la presente reacción de acoplamiento. Sin embargo, se prefiere usar trietilamina. La temperatura empleada en esta etapa debe ser suficiente para llevar a cabo la terminación de la reacción de acoplamiento. Normalmente, es adecuado el calentamiento de la mezcla de reacción a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 horas.
En la ruta B del esquema IV, se prepara un ácido arilborónico en posición 2 de fórmula IXb usando procedimientos muy conocidos. Generalmente, se trata un compuesto de fórmula VIII con un ligero exceso de n-butil-litio en hexanos, en un disolvente apropiado, y bajo una atmósfera inerte, como nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de un trialquilborato apropiado.
Los disolventes adecuados incluyen un disolvente inerte o una mezcla de disolventes, como, por ejemplo, éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere THF, en particular THF anhidro. El alquilborato preferido usado en la presente invención es borato de triisopropilo.
El producto de esta reacción, un compuesto de fórmula IXb, reacciona entonces con un haluro de arilo o un triflato de arilo de fórmula Xb, mediante procedimientos de acoplamiento de Suzuki convencionales, para proporcionar compuestos de fórmula XI. Las condiciones de reacción preferidas para la presente reacción son como las descritas para la reacción de compuestos de fórmula IXa y Xa, en el esquema IV, que también proporciona compuestos de fórmula XI.
Los compuestos de fórmula XI se ciclan para proporcionar los intermedios de indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa, según se proporciona a continuación en el esquema V.
\newpage
Esquema V
8
Se desmetila un compuesto de fórmula XI para proporcionar el derivado de ácido carboxílico de fórmula XII, normalmente en presencia de una base fuerte.
Se cicla entonces un compuesto de fórmula XII para proporcionar el intermedio de indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa. Esta ciclación se lleva a cabo mediante una acilación Friedel-Crafts, que se ha descrito previamente en la presente invención.
Un medio adicional para generar los compuestos de fórmula XIIIa se proporciona en el esquema VI a continuación, en el que se también se cicla un compuesto de fórmula XIV usando una acilación Friedel-Crafts para proporcionar un compuesto de fórmula XIIIa.
Esquema VI
9
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar convenientemente mediante los procedimientos proporcionados en el esquema VII, a continuación.
Esquema VII
10
Los compuestos de fórmula XIV, en los que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, y R^{4a} son como los definidos anteriormente, se pueden preparar al reaccionar primero 3-alcoxibencenotiol con un fenacilo o bromuro de 4'-alcoxifenacilo en presencia de una base fuerte. Las bases adecuadas para esta transformación incluyen, pero no se limitan a, hidróxido potásico e hidróxido sódico. La reacción se lleva a cabo normalmente en etanol o en una mezcla de agua y etanol a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC.
La siguiente etapa es la ciclación del sulfuro de arilfenacilo. La ciclación se lleva a cabo convenientemente al calentar el sulfuro de arilfenacilo en ácido polifosfórico. La ciclación se lleva a cabo normalmente a una temperatura entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente entre 85ºC y 90ºC. El benzotiofeno intermedio se purifica normalmente mediante recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi, el compuesto de benzotiofeno intermedio se puede recristalizar en acetato de etilo.
El compuesto de benzotiofeno intermedio se convierte en un compuesto de fórmula XIV mediante una secuencia de etapas que comprenden halogenación, litiación, y carboxilación. En primer lugar, el intermedio de benzotiofeno se convierte en el correspondiente análogo 3-bromo mediante reacción con bromo en un disolvente hidrocarbonado halogenado. Los disolventes halogenados adecuados para esta reacción incluyen tetracloruro de carbono, cloroformo, y cloruro de metileno; preferiblemente una mezcla de tetracloruro de carbono y cloroformo. Esta transformación se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 55ºC. El compuesto 3-bromo benzotiofeno intermedio se aísla usando técnicas convencionales, como recristalización.
El intermedio 3-bromo se litia y se carboxila para preparar el compuesto de fórmula XIV. El compuesto 3-bromo benzotiofeno reacciona con un alquil-litio, como n-butil litio en un disolvente orgánico polar y seco para producir el compuesto litiado. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen éter dietílico anhidro, tetrahidrofurano anhidro, y dimetoxietano anhidro. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a la temperatura entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente -50ºC. El compuesto de benzotiofeno 3-litiado intermedio se trata con dióxido de carbono, sólido o gaseoso, para producir el compuesto de fórmula XIV en el que R^{9} es -OH. Esta transformación se lleva a cabo normalmente en el mismo disolvente que la reacción de litiación. El ácido se aísla normalmente mediante la acidificación de la mezcla de reacción seguido de recristalización. Por ejemplo, cuando R^{1a} y R^{2a} son metoxi y R^{9} es hidroxi, el compuesto de fórmula XIV puede recristalizarse en etanol absoluto.
Los intermedios de benzo[b]indenotiofeno de fórmula XIIIa se emplean entonces en la síntesis adicional de los compuestos de fórmula I. Esto se ilustra en el esquema VIII a continuación.
Esquema VIII
11
El haluro de arilo de fórmula XV se une con el indenobenzotiofeno de fórmula XIIIa para generar un compuesto de fórmula Ib. Se puede reducir entonces un compuesto de fórmula Ib para proporcionar un compuesto de fórmula Ic. La desprotección de un compuesto de fórmula Ic da como resultado un compuesto de fórmula Id, del cual se proporciona un ejemplo a continuación en el esquema IX.
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Esquema IX
12
Los compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic, Id, y Ie son farmacéuticamente activos para los procedimientos descritos en la presente invención, y se engloban en la fórmula I. Ambos isómeros y mezclas de isómeros generados en la posición 10 están contemplados por, y dentro del alcance de, los compuestos de fórmula I.
Aunque la forma libre de base de los compuestos de fórmula I se puede usar en los procedimientos de la invención actual, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición ácidas o básicas que se conocen por no ser tóxicas y se usan comúnmente en la bibliografía farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente han potenciado las características de solubilidad comparadas con los compuestos de los que se derivan, y de este modo son a menudo más sensibles a la formulación como líquidos o emulsiones. Los compuestos usados en los procedimientos de esta invención principalmente forman sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con una gran variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. También se pueden usar las sales derivadas de ácidos orgánicos, como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De este modo tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butino-1,4-dioato, hexino-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato, y similares. Una sal preferida es la sal clorhidrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman normalmente al reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente mutuo como éter dietílico o acetato de etilo. La sal precipita normalmente en la solución entre aproximadamente una hora y 10 días y se puede aislar mediante filtración, o el disolvente se puede extraer por medios convencionales. La invención actual proporciona además formulaciones farmacéuticamente aceptables para la administración a un mamífero, incluyendo humanos, que necesite tratamiento, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según se usa en la presente invención, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la invención actual que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar, o prevenir síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo humanos, que padecen pérdida ósea o resorción ósea, en particular osteoporosis, y dolencias patológicas relacionadas con las cardiovasculares que incluyen hiperlipidemia y patologías cardiovasculares relacionadas.
En el caso de cánceres dependientes de estrógeno, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto de la invención actual que es capaz de aliviar, mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar, o prevenir el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo humanos.
"Formulación farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no ser nocivo al receptor de ésta. Las formulaciones farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden formular con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes, y tomar forma de comprimidos, cápsulas, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: agentes de relleno y diluyentes como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; aglutinantes como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como glicerol; agentes de disgregación como agar agar, carbonato cálcico, y bicarbonato sódico; agentes para retrasar la disolución como parafina; aceleradores de la resorción como compuestos de amonio cuaternarios; agentes tensioactivos como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos como caolín y bentonita; y lubricantes como talco, estearato cálcico y magnésico y polietienglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: pastillas, comprimidos, gránulos, grageas, jarabes, aerosoles, sobres, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables esterilizadas, o gránulos envasados esterilizados, y similares, dependiendo del tipo de excipiente usado.
Además, los compuestos de esta invención se adaptan bien a una formulación como formas de dosificación de liberación continua. Las formulaciones también pueden estar constituidas de tal modo que liberan su ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Tales formulaciones implicarían revestimientos, envolturas, o matrices protectoras que se pueden fabricar a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto de fórmula I que se requiere para tratar, inhibir, o prevenir los síntomas y/o enfermedad en un mamífero, incluyendo humanos, que padecen las enfermedades anteriores según esta invención dependerá de la enfermedad, síntomas, y severidad particulares. La dosificación, rutas de administración, y frecuencia de dosis lo decide mejor el médico que lo atiende. Generalmente, las dosis aceptadas y efectivas estarán entre 15 mg y 1000 mg, y más normalmente entre 15 mg y 80 mg, de una a tres veces por día. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente que las necesite durante al menos treinta días, y más normalmente durante seis meses, o crónicamente.
Las formulaciones que siguen se dan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes en ningún caso. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden entre 0,1% y 99,9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1-100
Almidón NF 0-500
Polvo fluido de almidón 0-500
Fluido de silicona de 3,5 x 10^{-4} m^{2}/s 0-15
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 45, y se introducen en cápsulas de gelatina dura.
Formulación 2 Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5-1000
Almidón 10-50
Celulosa, microcristalina 10-20
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 5
Carboximetilcelulosa de sodio 5
Estearato magnésico 1
Talco 1-5
El ingrediente activo, almidón, y celulosa se pasan a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 45 y se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los gránulos resultantes que se pasan entonces a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 14. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 18. Se añaden a los gránulos anteriores carboximetilcelulosa de sodio, estearato magnésico, y talco, que se pasaron previamente por un tamiz de mallas de Estados Unidos número 60, y se mezclan a fondo. El material resultante se comprime en una máquina para formar comprimidos para proporcionar los comprimidos.
Formulación 3 Aerosol
Ingrediente % en peso
Ingrediente Activo \hskip10pt 0,25
Etanol \hskip5pt 29,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) \hskip5pt 70,00
Total 100,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta -30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. La cantidad requerida se alimenta entonces a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se ponen entonces en el recipiente.
Formulación 4 Supositorios
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 150 mg
Glicéridos de ácido graso saturado 3000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso que se han calentado previamente hasta su punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorio y se deja enfriar.
Formulación 5 Suspensión
Cada suspensión contiene 0,1-1000 mg de compuesto de fórmula I por 5 ml de dosis
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 0,1-1000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico (0,1 M) 0,10 ml
Aroma q.v.
Colorante q.v.
Agua purificada hasta el total Total 5 ml
Se pasa un compuesto de fórmula I a través de un tamiz de mallas de Estados Unidos número 45 y se mezcla con carboximetil celulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta sin grumos. Se añade la solución de ácido benzoico, aroma, y colorante diluidos en agua y la mezcla se agita a fondo. Se añade más agua para llevar la formulación hasta el volumen final.
Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la invención actual y no se deben interpretar de ningún modo como limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden realizar varias modificaciones sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención. Todas las publicaciones y las solicitudes de patente mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a los que concierne esta invención.
Los datos de RMN de los siguientes ejemplos se generaron en un instrumento de RMN GE 300 MHz, y se usó CDCl_{3} anhidro como disolvente a menos que se indique lo contrario. La intensidad el campo para el espectro de RMN ^{13}C fue 75,5 MHz, a menos que se indique lo contrario.
Preparación 1
1A. [6-Metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol
13
A una solución de 0,21 g de [6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il] [4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona en 20 ml de THF a 22ºC se añadieron lentamente 0,23 g de hidruro de litio y aluminio. Tras agitar durante 2 horas, la reacción se descompuso por la adición gota a gota de 0,23 ml de agua, 0,23 ml de NaOH 5 N y 0,69 ml de agua. La mezcla resultante se filtró y el precipitado granular se lavó con 20 ml de THF. La evaporación del filtrado combinado y los lavados proporcionaron 0,20 g del compuestos del título: EM m/z 503 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,85-7,09 (m, 6H), 7,32 (m, 4H), 7,63 (d, 1H).
1B. [2-Fenilbenzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol
14
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo [6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona por 2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il] [4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanona; se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 443 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,63 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,19-7,55 (m, 8H), 7,75 (d, J=9 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8, HZ, 1H).
Ejemplo I 1A. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
15
A una solución de 0,21 g de [6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il] [4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol en 20 ml de dicloroetano a 22ºC se añadieron 0,16 ml de ácido trifluoroacético gota a gota. Tras calentar a reflujo durante 2 horas, la solución de reacción de enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico saturado. La parte orgánica se separó de la mezcla y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta la desecación. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en cloroformo. El producto deseado se purificó posteriormente mediante cristalización en metanol para proporcionar 0,08 g del compuesto del título como un sólido cristalino blanco: pf 170º-173ºC; EM m/z 485 (M^{+}); Calc. anal. para C_{30}H_{31}NO_{3}S: C, 74,20; H, 6,43; N, 2,88. Encontrado: C, 73,90; H, 6,39; N, 2,71.
1B. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]benzo[b] indeno[2,1-d]tiofeno
16
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo [6-metoxi-2-(3-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il][4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol por [2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il] [4-[2-(1-piperdinil)etoxi]fenil]metanol, se obtuvo el compuesto del título; EM m/z 425 (M^{+}); Calc. anal. para C_{28}H_{27}NOS: C, 79,02; H, 6,40; N, 3,29. Encontrado: C, 79,31; H, 6,63; N, 3,52.
Ejemplo II 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]3,7-dihidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
17
A una solución de 0,51 g de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 50 ml de cloruro de metileno a 0ºC se añadieron 0,30 ml de tribromuro de boro gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 horas y entonces se interrumpió con metanol y agua. La parte orgánica se separó de la mezcla y la parte acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron. El aceite resultante se cromatografió sobre florisil eluyendo con metanol al 10% en cloroformo para proporcionar 0,25 g del compuesto del título como un sólido amorfo: EM m/z 458 (M^{+}); Calc. anal. para C_{28}H_{27}NO_{3}S: C, 73,49; H, 5,95; N, 3,06. Encontrado: C, 73,23; H, 5,93; N, 2,93.
Preparación 2
6-Metoxi-2-[benzoato de 4-metoxi-2-metilo]benzo[b]tiofeno
18
Se calentó a 100ºC durante 18 horas una mezcla de 0,50 g de ácido 6-metoxi-benzo[b] tiofen-2-il borónico, 
\hbox{0,60 g}
de benzoato de 5-metoxi-2-bromo-metilo, 0,017 g de acetato de paladio (II), 0,046 g de trifenilfosfina, y 0,87 ml de trietilamina en 25 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y agua. La parte orgánica se separó de la mezcla y la parte acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y se evaporaron. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 25% en tolueno para proporcionar 0,38 g del compuesto del título: EM m/z 329 (M^{+} +1); Calc. anal. para C_{18}H_{16}O_{4}S: C, 65,84; H, 4,91. Encontrado: C, 65,84; H, 4,94.
Preparación 3
6-Metoxi-2-[ácido 4-metoxi-2-benzoico]benzo[b]tiofeno
19
A una solución de 0,11 g de 6-metoxi-2-[benzoato de 4-metoxi-2-metilo]benzo[b]tiofeno en 5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de etanol a 22ºC se añadieron 1,63 ml de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 22ºC y entonces se calentó a 50ºC durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cubrió con agua y se extrajo con cloroformo. La parte acuosa se acidificó con exceso de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y se evaporaron para proporcionar 0,09 g del compuesto del título como un sólido cristalino blanco sucio: pf 201º-202ºC; EM m/z 314 (M^{+})
\newpage
Preparación 4
4A. 7-Metoxibenz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
20
A una suspensión de 15,0 g de 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno y 4 gotas de N,N-dimetilformamida en 300 ml de 1,2-dicloroetano a 22ºC se añadieron 15,1 ml de cloruro de tionilo. La suspensión se llevó a reflujo durante 45 minutos, entonces se evaporó hasta desecación. El sólido se disolvió en 300 ml de diclorometano y se añadieron 15,5 g de cloruro de aluminio. La solución se llevó a reflujo durante 3 horas y entonces se vertió en hielo y se extrajo con tres partes de cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con 3 partes de salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron para proporcionar 14,1 g del compuesto del título como un sólido rojo: EM m/z 266 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s, 3H), 7,05-7,40 (m, 5H), 7,45 (d, J=7 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8 Hz, 1H); Calc. Anal. para C16H10O_{2}S: C, 72,16; H, 3,79. Encontrado: C, 72,00; H, 3,74.
4B. 2,7-Dimetoxibenz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona
21
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-fenilbenzo[b]tiofeno por 6-metoxi-3-ácido carboxílico-2-[4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno, se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 296 (M^{+}); Calc. anal. para C_{17}H_{12}O_{3}S: C, 68,90; H, 4,08; S, 10,82. Encontrado: C, 69,12; H, 4,10; S, 10,68.
Ejemplo 3 3A. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
22
A una solución de 4,2 g de 4-yodo-[2-(1-piperidinil)etoxi]benceno en 400 ml de dietiléter a 78ºC se añadieron 16,0 ml de t-butil-litio 1,7 M en pentano gota a gota. La mezcla resultante se canuló a una solución de 3,0 g de 7-metoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona en 400 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC y entonces se calentó a temperatura ambiente y se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado. Los orgánicos se evaporaron y la mezcla acuosa resultante se extrajo con tres partes de cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con tres partes de salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se recristalizó en cloroformo y hexanos para proporcionar 2,5 g del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. EM m/z 471 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,38-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,00-4,16 (m, 2H), 6,80 (d, J=9 Hz, 2H), 6,90 (d, J=11 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H).
3B. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
23
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo 7-metoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona por 2,7-dimetoxi-benz[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ona; se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 501 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,35-1,50 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 4H), 2,35-2,55 (m, 4H), 2,60-2,73 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,22-7,43 (m, 5H). Calc. anal. para C_{30}H_{31}NO_{4}S: C, 71,83; H, 6,23; N, 2,79. Encontrado: C, 71,57; H, 6,41; N, 2,75.
Ejemplo 4 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol
24
Se preparó etiltiolato de litio al añadir 18,2 ml de n-butil-litio 1,6 M en hexanos gota a gota a una solución de 
\hbox{2,06 ml}
de etanotiol en 125 ml de dietiléter a 0ºC. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar etiltiolato de litio como un sólido cristalino blanco. A una solución de etiltiolato de litio en 150 ml de N,N-dimetilformamida a 22ºC se añadieron 1,29 g de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d] tiofen-10-ol. La solución resultante se llevó a reflujo durante 2 horas, se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con tres partes de cloroformo. Los extractos de cloroformo se lavaron con 3 partes de agua y salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano. El producto deseado se purificó posteriormente mediante recristalización en diclorometano para proporcionar 0,93 g del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo: EM m/z 457 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H), 7,10-7,35 (m, 7H), 7,39 (d, J=7 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H); Calc. anal. para C_{28}H_{27}NO_{3}S: C, 73,50; H, 5,95; N, 3,06. Encontrado: C, 73,32; H, 5,94; N, 3,21. Ejemplo 5 5A. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
25
A una solución de 0,14 ml de trietilsilano en 3 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC se añadió una solución de 0,20 g de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol en 10 ml de diclorometano a 0ºC. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos y se interrumpió mediante la adición de hielo. La parte orgánica se separó de la mezcla y se lavó con tres partes de bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó hasta desecación. El aceite marrón resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano hasta proporcionar 160 mg del compuesto del título como un sólido amarillo: EM m/z 456 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,40-1,50 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,42-2,58 (m, 4H), 2,74 (t, J=6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,06 (t, J=6 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, J=8 Hz, 1H); Calc. anal. para C_{29}H_{29}NO_{2}S: C, 76,45; H, 6,42; N, 3,07. Encontrado: C, 76,22; H, 6,45; N, 3,03.
5B. 10-[4-[2-(1-Piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
26
Siguiendo el procedimiento de la parte A, y sustituyendo 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol por 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2,7-dimetoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofen-10-ol; se obtuvo el compuesto del título: EM m/z 485 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 4H), 2,72-2,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 5H), 7,06 (d, J=9 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H); Calc. anal. para C_{30}H_{31}NO_{3}S: C, 74,20; H, 6,43; N, 2,88. Encontrado: C, 73,92; H, 6,50; N, 2,78.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-hidroxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno
27
A una solución 0,55 g de 10-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-7-metoxibenzo[b]indeno[2,1-d]tiofeno en 25 ml de diclorometano se añadieron 0,44 ml de etanotiol seguido de 0,8 g de cloruro de aluminio. La solución resultante se agitó 1 hora a 22ºC y se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo exhaustivamente con dicloroetano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 partes de salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron hasta desecación. El sólido resultante se recristalizó en etanol y éter para proporcionar 
\hbox{310 mg}
del compuesto del título como un sólido cristalino blanco: EM m/z 441 (M^{+}); 300 MHz RMN ^{1}H (DMSO) \delta 1,60-1,80 (m, 6H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 6,76 (d, J=9 Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, J=7 Hz, 1H), 9,70 (s, 1H); 10,00 (s a, 1H). Calc. anal. para C_{28}H_{28}NO_{2}SCl: C, 70,35; H, 5,90; N, 2,93. Encontrado: C, 70,13; H, 6,09; N, 2,98. Procedimientos de prueba
En los ejemplos que ilustran los procedimientos, se usó un modelo postmenopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos tras la propagar los lípidos.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembra de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso entre 200 y 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, Mi). Los animales estaban ovariectomizados bilateralmente (OVX) o expuestos a un procedimiento quirúrgico Sham en Charles River Laboratories, y luego se enviaron tras una semana. Tras la llegada, se alojaron en jaulas colgantes de metal en grupos de 3 ó 4 por jaula y tuvieron acceso ad libitum a comida (contenido en calcio aproximadamente 0,5%) y agua por una semana. Se mantuvo la temperatura ambiente a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida del tejido en el régimen de dosificación. Tras una semana de periodo de aclimatación (por lo tanto, dos semanas post-OVX) se inició una dosificación diaria con el compuesto de prueba. Se suministró oralmente 17\alpha-etinil estradiol o el compuesto de prueba, a menos que se indicase lo contrario, como una suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelta en ciclodextrina al 20%. Los animales se medicaron diariamente durante 4 días. Tras el régimen de dosificación, los animales se pesaron y se anestesiaron con una mezcla ketamina: Xilacina (2:1, V:V) y se recogió una muestra sanguínea mediante punción cardíaca. Los animales se sacrificaron entonces mediante asfixia con CO_{2}, se retiró el útero mediante una incisión media, y se determinó un peso uterino húmedo.
Análisis del colesterol. Se dejaron coagular las muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtuvo suero tras la centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol del suero se determinó usando un ensayo para el colesterol de alta resolución Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reaccionó entonces con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte de p-quinona imina, que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. La concentración de colesterol se calculó entonces frente a una curva patrón. El ensayo al completo se automatizó usando un terminal de trabajo automatizado Biomek.
Ensayo de peroxidasa del eosinófilo (POE) uterino. Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Los úteros se homogenizaron entonces en 50 volúmenes de Tris tampón (pH 8,0) 50 mM que contienen Tritón X-100 0,005%. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y O-fenilendiamina 10 mM (concentración final) en el Tris tampón, se monitorizó el aumento en la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de eosonófilos en el útero es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos sobre la parte lineal inicial de la curva de reacción.
Fuente del compuesto: se obtuvo 17\alpha-etinil estradiol de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I en el colesterol del suero y determinación de la actividad agonista/no agonista.
Los datos que se presentan en la tabla I a continuación muestran resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17\alpha-etinil estradiol (EE_{2}: una forma disponible por vía oral de estrógeno), y ratas tratadas con ciertos compuestos de la invención actual. Aunque EE_{2} provoca un descenso en el colesterol del suero cuando se administra por vía oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerce una acción estimulante mayor en el útero de modo que el peso uterino de EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales de prueba ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno es muy reconocida en la técnica.
No sólo los compuestos de la invención actual redujeron generalmente el colesterol en el suero comparado con los animales de control ovariectomizados, sino que el peso uterino sólo aumento mínimamente o descendió ligeramente con la mayoría de los compuestos de la fórmula comprobados. Comparado con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del colesterol en el suero sin afectar adversamente el peso uterino es bastante excepcional y deseable.
Según se expresa en los datos siguientes, la estrogenicidad también se valoró mediante la evaluación de la respuesta adversa de la infiltración eosinófila en el útero. Los compuestos de la invención actual no provocaron ningún aumento en el número de eosinófilos observados en la capa estromal de las ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol provoca un aumento sustancial esperado en la infiltración eosinófila.
Los datos presentados en la tabla 1 a continuación reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
TABLA 1
28
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la invención actual, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de fórmula I no son imitadores del estrógeno. Además, no se observaron con ningún tratamiento efectos toxicológicos letales (por ejemplo, números de supervivientes).
Procedimiento de prueba de osteoporosis
Siguiendo el procedimiento de preparación general, a continuación, las ratas se trataron diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrificaron mediante asfixia por dióxido de carbono el día 36. El periodo de 35 días es suficiente para permitir la reducción máxima en la densidad ósea, medida según se describe en la presente invención. A la hora del sacrificio, se retiraron los úteros, se cortó y se retiró el tejido externo, y los contenidos fluidos se expulsaron antes de la determinación del peso húmedo para confirmar la deficiencia de estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino se redujo de forma rutinaria aproximadamente 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros se colocan entonces en formalina tamponada neutra al 10% para permitir el posterior análisis histológico.
Los fémures derechos se extirpan y se generan mediante rayos X digitalizados y se analizan mediante un programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. El aspecto proximal de las tibias de estos animales también se examina mediante tomografía computada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se administran los compuestos de la invención actual y etinil estradiol (EE_{2} en hidroxipropil \beta-ciclodextrina al 20% por vía oral a los animales de prueba. Los datos de la metáfisis femoral distal y de las tibias proximales son los resultados de los tratamientos de compuestos de fórmula I comparados con los animales de prueba intactos y ovariectomizados. Los resultados se dan como porcentaje de protección relativo a la ovariectomía en la tabla 2 a continuación.
TABLA 2
Dosis mg/kg % de protección del fémur % de protección de BDM de fémur
(imagen de rayos x)
EE_{2} 0,1 99,1 76,3
Ejemplo 6 0,01 53,8 40,4
0,1 39,2 46,6
1 73,4 66,6
10 48,2 64,0
En resumen, la ovariectomía de los animales de prueba provoca una reducción significativa en la densidad femoral comparada con los controles intactos tratados con vehículos. Etinil estradiol (EE_{2}) administrado por vía oral previene esta pérdida, pero el riesgo de estimulación uterina con este tratamiento siempre está presente.
Los compuestos de la invención actual también previnieron la pérdida ósea de una manera general dependiente de la dosis. Por consiguiente, los compuestos de la invención actual son útiles para el tratamiento de osteoporosis, en particular la causada por el síndrome postmenopáusico.
Ensayo de proliferación MCF-7
Las células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, libre de rojo de fenol, Sigma, St. Louise, MO) complementado con suero bovino fetal al 10% (SBF) (V/V), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES (ácido (N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico) 
\hbox{10 mM),}
aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambiaron a un medio de mantenimiento complementado con suero bovino fetal tratado con carbón vegetal recubierto por dextrano (medio de ensayo SBF-CVRD) en lugar del SBF al 10% para agotar los almacenamientos internos de esteroides. Las células MCF-7 se eliminaron de los matraces de mantenimiento usando un medio de disociación celular (HBSS libre de Ca++/Mg++ (libre de rojo de fenol) complementado con HEPES 
\hbox{10 mM}
y AEDT 2 mM). Las células se lavaron dos veces con el medio de ensayo y se ajustaron a 80.000 células/ml. Se añadieron aproximadamente 100 ml (8.000 células) a los pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5% durante 48 horas para permitir la adherencia celular y el equilibrio después de la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de los fármacos o DMSO como control del diluyente en un medio de ensayo y se transfirieron 50 ml a microcultivos triplicados seguido de un medio de ensayo de 50 ml para un volumen final de 200 ml. Tras 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador humidificado de CO_{2} al 5%, los microcultivos se pulsaron con timidina tritiada (1 \upsilonCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se ultimaron al congelar a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelamiento y recolección de los microcultivos usando un Skatron Semiautomatic Cell Harvester. Las muestras se recontaron por centelleo líquido usando un contador Wallace BatePlace \beta. Los resultados en la tabla 3 a continuación muestran la ED_{50} (nM) para ciertos compuestos de la invención actual. TABLA 3
Compuesto ED_{50} (nM)
Ejemplo 1A 200
Ejemplo 1B 100
Ejemplo 2 0,10
Ejemplo 6 10
Inhibición del tumor mamario inducido por DMBA
Los tumores mamarios dependientes de estrógenos se producen en las ratas Sprague-Dawley hembras que se adquieren de Harlan Industries, Indianápolis, Indiana. Con aproximadamente 55 días de edad, las ratas reciben una única alimentación oral de 20 mg de 7,12-dimetilbenzo[a]antraceno (DMBA). Aproximadamente 6 semanas después de la administración de DMBA, las glándulas mamarias se palpan a intervalos semanales por la aparición de tumores. Cuando aparecen uno o más tumores, se miden los diámetros más grandes y más pequeños de cada tumor con un calibrador métrico, se registran las medidas, y se selecciona ese animal para experimentación. Se hace un intento para distribuir uniformemente los distintos tamaños de tumores en los grupos a tratar y de control de modo que los tumores de tamaño medio se distribuyen equivalentemente entre los grupos de prueba. Los grupos de control y los grupos de prueba para cada experimento contienen de 5 a 9 animales.
Los compuestos de fórmula I se administran mediante inyecciones intraperitoneales en acacia al 2%, o por vía oral. Los compuestos administrados por vía oral se disuelven o se suspenden en 0,2 ml de aceite de maíz. Cada tratamiento, incluyendo los tratamientos de control de acacia y aceite de maíz, se administra una vez diariamente a cada animal de prueba. Siguiendo la medida del tumor inicial y la selección de los animales de prueba, los tumores se miden cada semana mediante los procedimientos mencionados anteriormente. El tratamiento y las medidas de los animales continúan de 3 a 5 semanas, tiempo en el cual se determinan las áreas finales de los tumores. Para cada compuesto y tratamiento de control, se determina el cambio en el área de tumor media.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula I:
29
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, -O alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, - O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O) (alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
n es 2 ó 3;
R^{5} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino; y
R^{6} es -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, -CN, -NH_{2} -NHR^{8}, -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son ambos independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que n es dos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{5} es 1-piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente una cantidad efectiva de un estrógeno o progestágeno, en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico.
6. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para uso en el alivio de síntomas del estado patológico del síndrome post-menopáusico de osteoporosis.
7. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del estado patológico del síndrome post-menopáusico relacionado con una enfermedad cardiovascular.
8. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con hiperlipidemia.
9. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del estado patológico del síndrome post-menopáusico de un cáncer dependiente de estrógeno.
10. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas del cáncer de mama o el uterino.
\newpage
11. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de la enfermedad fibroide uterina.
12. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de endometriosis.
13. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de la proliferación celular en el músculo liso aórtico.
14. El uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la preparación de un medicamento para aliviar los síntomas de restenosis.
15. Un compuesto de fórmula XIII
30
en la que
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6}); y
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente -H, -OH, -X, donde -X es un halógeno, - O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO(O)(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -OCO(O)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{4}-C_{6});
siempre que R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} no sean todos hidrógeno.
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