JPH10114724A - 新規置換ビフェニル又はフェニルピリジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規置換ビフェニル又はフェニルピリジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物

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JPH10114724A
JPH10114724A JP9271018A JP27101897A JPH10114724A JP H10114724 A JPH10114724 A JP H10114724A JP 9271018 A JP9271018 A JP 9271018A JP 27101897 A JP27101897 A JP 27101897A JP H10114724 A JPH10114724 A JP H10114724A
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アラン・デノ
Guillaume Poissonnet
ギヨーム・ポワソネ
Emmanuel Canet
エマニュエル・カネ
Michel Lonchampt
ミッシェル・ロンシャン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 第IV群ホスホジエステラーゼのインヒビター
であって、有用な治療特性を有する新規な置換ビフェニ
ル又はフェニルピリジン化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化７３】 〔式中、Ｒ1 は、（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキル基など、
Ａは、結合など、Ｒ2 は、ハロゲン原子など、Ｒ3 は、
水素原子など、Ｘは、酸素原子など、Ｂ環は、フェニル
又はピリジル環、Ｒａ及びＲｂは、水素原子などを表
す〕で示される化合物、その製造方法、並びにそれを含
む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な置換ビフェ
ニル又はフェニルピリジン化合物、それらの製造方法、
及びそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物
は、第IV群ホスホジエステラーゼのインヒビターであ
り、このため、特に有用な治療特性を有する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】多くの
生物組織の機能は、内因性物質（ホルモン、神経伝達物
質、オータコイド）又は外因性物質により調節されてい
る。いくつかのこれらの物質では、その生物学的作用
は、アデニル酸シクラーゼ又はグアニル酸シクラーゼの
ような酵素エフェクターにより細胞内レベルで中継され
る。サイクリックアデノシン−３′，５′−一リン酸
（ｃＡＭＰ）及びサイクリックグアノシン−３′，５′
−一リン酸（ｃＧＭＰ）のようなサイクリックヌクレオ
チドの合成に関与する酵素の刺激により、多くの生物学
的機能の調節に関与するこれらの二次メッセンジャーの
細胞内レベルが上昇する（E.W. SUTHERLAND 及びW. RAL
L, Pharmacol. Rev., Vol. 12, p. 265, 1960)。サイク
リックヌクレオチドの分解は、現在７群に分類されてい
る、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる酵素の
ファミリーにより行われる。これらの各群の中の異なる
イソフォーム及びあるイソフォームの組織特異的又は細
胞特異的な分布を認識することによって、個々の型のイ
ソ酵素に対する特異性の高いインヒビターを見い出す研
究が促進されてきた（J.A. BEAVO,Physiological Rev.,
Vol. 75, no. 4, pp. 725-749, 1995 ）。種々のＰＤ
Ｅファミリーの中で、ＰＤＥIVは、脳、心臓、血管内
皮、血管及び気管気管支の平滑筋、並びに造血細胞のよ
うな、多くの組織又は細胞において認められている。ホ
スホジエステラーゼの阻害は、サイクリックヌクレオチ
ドの加水分解を減速して、ｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰ
濃度の上昇をもたらす。
【０００３】ｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＰＤＥIVイ
ンヒビターは、気管気管支平滑筋に対する抗炎症性活性
及び弛緩作用を有し、このため炎症過程と関連する呼吸
器疾患の分野において治療的に有用である（M.N. PALFR
EYMAN, Drugs of the Future, Vol. 20, no. 8, pp. 79
3-804, 1995; J.P. BARNES, Eur. Respir. J., Vol.8,
pp. 457-462, 1995; S.B. CHRISTENSEN及びT.J. TORPH
Y, Annual Reports inMedicinal Chemistry, Vol. 29,
pp. 185-194, 1994, Academic Press）。
【０００４】第IV群ホスホジエステラーゼのインヒビタ
ーである化合物は、炎症及び気管支の弛緩に関連する治
療的適用、そして更に正確には喘息及び慢性閉塞性気管
支症において特に有用であろう（A.J. DUPLANTIER 及び
J.B. CHENG, Annu. Rep. Med. Chem., Vol. 29, p. 73-
81, 1994）、（C.D. NICHOLSON及びM. SHAHID, Pulmona
ry Pharmacol., Vol. 7, p. 1-17, 1994）、（T.J. TOR
PHY, G.P. LIVI及びS.B. CHRISTENSEN, Drug News Pers
pect., Vol. 6, p. 03-214, 1993）、（J.A. LOWE 及び
J.B. CHENG, Drugs Future, Vol. 17, p. 799-807, 199
2)が、また鼻炎（I. RADERER, E. HAEN, C. SCHUDT及び
B. PRZYBILLA, Vienna. Med. Wochenschr., Vol. 145,
p. 456-8, 1995）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
（C.R. TURNER, K.M. ESSER 及びE.B. WHEELDON, Circu
latory Shock, Vol. 39, p. 237-45, 1993）、アレルギ
ー及び皮膚炎（J.M. HANIFIN及びS.C. CHAN, J. Inves
t. Dermatol., Vol. 105, p. 84S-88S, 1995)、（J.M.
HANIFIN, J. Dermatol. Sci.,Vol. 1, p. 1-6, 1990)、
乾癬（E. TOUITOU, N. SHACO-EZRA, N. DAYAN, M. JUSH
YNSKI, R. RAFAELOFF 及びR. AZOURY, J. Pharm. Sci.,
Vol. 81, p. 131-4,1992）、（F. LEVI-SCHAFFER及び
E. TOUITOU, Skin Pharmacol., Vol. 4, p. 286-90, 19
91）、慢性関節リウマチ（J.M. ANAYA及びL.R. ESPINOZ
A, J. Rheumatol., Vol. 22, p. 595-9, 1995)、自己免
疫疾患（C.P. GENAIN ら, Proc. Natl.Acad. Sci., Vo
l. 92, p. 3601-5, 1995）、多発性硬化症（N. SOMMER
ら, Nat.Med., Vol. 1, p. 244-8, 1995)、ジスキネジ
ー（T. KITATANI, S. HAYASHI 及びT. SAKAGUCHI, Nipp
on. Yakurigaku. Zasshi, Vol. 86, p. 353-8, 1985)、
糸球体腎炎（M. HECHT, M. MULLER, M.L. LOHMANN-MATT
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p. 1137-1144, 1995）、うつ病（N.A. SACCOMANOら, J.
Med. Chem., Vol. 34, p. 291-298,1991）、並びにア
ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン
病、ダウン症候群及び筋萎縮性側索硬化症のような、炎
症症状を伴う神経変性疾患（G.Z.FEUERSTEIN ら, Ann.
N.Y. Acad. Sci., Vol. 765, p. 62-71, 1995）などの
すべての疾患においても有用であろう。
【０００５】これらの治療適応症は、その原因及び組織
での局在がどうであろうと、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下
が、細胞の機能異常を引き起こして病的症状を生じさせ
るものである限りは限定されるものではなく、そしてこ
こに記載する化合物の重要な治療上の標的となろう。
【０００６】本発明に最も近い先行技術は、特許明細書
ＷＯ９６／０３３９６に記載される化合物により特に例
示されており、この特許は、抗炎症薬としてジヒドロベ
ンゾフラン化合物を記載している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、特に式
（Ｉ）：
【０００８】
【化３５】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は、置換若しくは非置換（Ｃ
3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、置換若しくは非置換フェ
ニル基、置換若しくは非置換ナフチル基、窒素、酸素及
び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽
和若しくは不飽和の、置換若しくは非置換の、単環式若
しくは二環式複素環基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若
しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、又は直鎖若し
くは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
ケニル基を表し；Ａは、結合（ただし、この場合に、Ｒ
1 は、Ｃ1 −又はＣ2 −アルキル基ではない）、酸素原
子、硫黄原子、−（Ｃ＝Ｏ）−基、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ
ｃ）−基、又は−（ＣＨ−ＯＲｃ）−基（ここで、Ｒｃ
は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
キル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）
を表し；Ｒ2 は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルカルボニル基、
直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ
6)−アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しく
は非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキニル基、置換若しくは非
置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキルカルボニル基、ホルミル基、カルボキシ
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシカル
ボニル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルオキシカルボ
ニル基、カルバモイル基（場合により、置換若しくは非
置換の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、
（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ、及び（Ｃ3 −Ｃ
7)−シクロアルコキシから選択される１つ又は２つの基
により置換されているか、あるいはこれらを有する窒素
原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜
３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、アミ
ノ基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル、
及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルから選択される１つ
又は２つの基により置換されているか、あるいはこれら
を有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選
択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成
する）、ホルミルアミノ基、シアノ基、アミジノ基（場
合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル
及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルから選択される１つ
又は２つの基により置換されているか、あるいはこれら
を有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選
択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成
する）、ヒドロキシアミノメチル基（場合により、窒素
又は酸素原子において、独立に、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアル
キル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル
基により置換されている）、アミドオキシム基（場合に
より、窒素又は酸素原子において、独立に、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキル基により置換されているか、あるいはこ
れらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を
形成する）、ヒドラゾノメチル基（場合により、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ7)
−シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基によ
り置換されているか、あるいはこれらを有する窒素原子
と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、又は下記
式：
【００１０】
【化３６】
【００１１】（式中、Ｒ21は、水素原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキル基を表し、Ｒ22は、水素原子、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6)−アシル基を表し、Ｒ23は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1 −Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキ
ル基を表す）から選択される基を表し；Ｒ3 は、水素原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、
（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基を表すか、あるいは下記
式：
【００１２】
【化３７】
【００１３】で示される部分は、下記式：
【００１４】
【化３８】
【００１５】で示される環を形成し；Ｘは、酸素原子、
硫黄原子、又はＮＲ″基（ここで、Ｒ″は、水素原子、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3
−Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基を表す）を表し；Ｂ環は、フェ
ニル又はピリジル環であり；Ｒａ及びＲｂは、同一であ
るか又は異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、ヒドロキシ
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ基、
カルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ポリ
ハロゲノアルキル基、シアノ基、ニトロ基、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシカルボニル基、（Ｃ
3 −Ｃ7)−シクロアルキルオキシカルボニル基、アミノ
基（場合により、１つ又は２つの、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6)−アシル、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基に
より置換されている）、カルバモイル基（場合により、
１つ又は２つの、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ア
ルキル、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル、又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ基により置換され
ている）、スルホ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
−アルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基（場
合により、１つ又は２つの、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル
基により置換されている）を表す（ただし、Ａが、結合
又は酸素原子を表し、Ｂ環が、フェニル環を表し、Ｒ1
が、置換若しくは非置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル
基、置換若しくは非置換フェニル基、又は置換若しくは
非置換ナフチル基を表し、Ｘが、酸素原子又はＮＲ″基
（ここで、Ｒ″は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す）を表し、そしてＲ3
が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ア
ルキル基を表す場合、Ｒ2 は、カルボキシ基ではな
い）〕で示される化合物、これらの立体異性体及び薬学
的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関す
る。
【００１６】薬学的に許容しうる酸としては、一例とし
て、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、
ショウノウ酸などが挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００１７】薬学的に許容しうる塩基としては、一例と
して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチル
アミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００１８】本発明の好適な化合物としては、Ｘが、酸
素原子を表す化合物；Ｂ環が、フェニル環を表す化合
物；Ｂ環が、ピリジル環を表す化合物；Ｒ1 が、置換又
は非置換フェニル基により置換されている（Ｃ1 −Ｃ6)
−アルキル基を表す化合物；Ｒ1 が、酸素、窒素及び硫
黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又
は不飽和の、置換又は非置換複素環基により置換されて
いる（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す化合物、特にＲ1
が、置換又は非置換ピリジル基により置換されている
（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す化合物；Ｒ1 が、置換
若しくは非置換フェニル基を表す化合物；Ｒ1 が、酸
素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の、単環式
又は二環式複素環基を表す化合物、特にＲ1 が、置換若
しくは非置換ピリジル基を表す化合物；Ｒ2 が、ハロゲ
ン原子、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換
（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6)アルキルカルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖の、
置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル基、直鎖
若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−
アルキニル基、置換若しくは非置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
ロアルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルカルボニ
ル基、ホルミル基、カルボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシカルボニル基、（Ｃ3 −Ｃ7)
−シクロアルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基
（場合により、置換若しくは非置換の、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1 −Ｃ 6)−アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロア
ルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
−アルコキシ及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルコキシから
選択される１つ又は２つの基により置換されているか、
あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素
又は硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５
〜７員環を形成する）、アミノ基（場合により、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル、及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロ
アルキルから選択される１つ又は２つの基により置換さ
れているか、あるいはこれらを有する窒素原子と一緒
に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ホルミルアミノ
基、シアノ基、アミジノ基（場合により、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
ロアルキルから選択される１つ又は２つの基により置換
されているか、あるいはこれらを有する窒素原子と一緒
に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ヒドロキシアミ
ノメチル基（場合により、窒素又は酸素原子において、
独立に、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル
基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基により置換されてい
る）、アミドオキシム基（場合により、窒素又は酸素原
子において、独立に、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基によ
り置換されているか、あるいはこれらを有する窒素原子
と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ヒドラゾ
ノメチル基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルから
選択される１つ又は２つの基により置換されているか、
あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素
又は硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５
〜７員環を形成する）、又は下記式：
【００１９】
【化３９】
【００２０】〔式中、Ｒ21は、水素原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキル基を表し、Ｒ22は、水素原子、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−
シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6)−アシル基を表し、Ｒ23は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1 −Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキ
ル基を表す〕から選択される基を表す化合物；並びに下
記式：
【００２１】
【化４０】
【００２２】で示される部分が、下記式：
【００２３】
【化４１】
【００２４】で示される環を形成する化合物、特に、Ｘ
が、酸素原子を表す化合物が挙げられる。
【００２５】窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の、置換又は非
置換の、単環式又は二環式複素環基としては、好適な基
として、フリル、チエニル、ピリジル及びイミダゾリル
が挙げられる。
【００２６】置換アルキル、置換アルケニル、置換アル
キニル、又は置換シクロアルキルは、１つ以上のハロゲ
ン原子による置換、あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6)−アルコキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
−アルキルチオ、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル、置換
若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ナフチ
ル、又は置換若しくは非置換複素環（例えば、ピリジル
基）の１つ以上の基による置換であると理解される。好
適な飽和又は非飽和置換アルキル基は、置換又は非置換
ベンジル基である。
【００２７】置換フェニル、置換ナフチル、置換複素
環、又は置換ベンジルは、１つ以上の、ハロゲン原子、
あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ、又はト
リハロゲノメチル基による置換であると理解される。
【００２８】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも及び、この方法は、式（II）：
【００２９】
【化４２】
【００３０】（式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、式（Ｉ）と同
義である）で示される化合物を出発物質として使用し、
これにジクロロメタン媒質中で三臭化ホウ素を作用させ
て、式（III)：
【００３１】
【化４３】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得、これにピリジン中でトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物を作用させて、式（I
V）：
【００３３】
【化４４】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得、これに式（Ｖ）：
【００３５】
【化４５】
【００３６】（式中、Ｂ環、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）
と同義である）で示されるホウ酸を作用させて、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【００３７】
【化４６】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得、この
式（Ｉ／ａ）の化合物に、必要であれば、酸化的開裂を
行って、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ
／ｂ）：
【００３９】
【化４７】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得、この
式（Ｉ／ｂ）の化合物に、（ａ）塩基性媒質中で式（V
I）： Ｒ22Ｏ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒ22は、式（Ｉ）と同義である）で示される化
合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｃ）：
【００４１】
【化４８】
【００４２】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ
及びＲ22は、上記と同義である）で示される化合物を得
るか、この式（Ｉ／ｃ）の化合物を、Ｒ22が、アシル基
ではない場合、場合により酸性媒質中で、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）：
【００４３】
【化４９】
【００４４】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義であり、そしてＲ′22は、アシル基を
除いて、Ｒ22と同義である）で示される化合物に変換す
るか、あるいは式（Ｉ／ｂ）の化合物に、（ｂ）アルコ
ール性媒質中で、式Ｒ23ＮＨ−ＯＨ（ここで、Ｒ23は、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ
3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）のヒドロキシルア
ミンを作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｅ）：
【００４５】
【化５０】
【００４６】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ環、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ
及びＲ23は、上記と同義である）で示される化合物を得
るか、あるいは式（Ｉ／ｂ）の化合物に、（ｃ）ｎ−ブ
チルリチウムの存在下で、式Ｒ′ｃＣＨ2 Ｐ+(Ｃ6 Ｈ5)
3 Ｂｒ-（ここで、Ｒ′ｃは、水素原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
ロアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
コキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル
チオ基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは
非置換ナフチル基、又は飽和若しくは不飽和の、置換若
しくは非置換複素環基を表す）のリンイリドを作用させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｆ）：
【００４７】
【化５１】
【００４８】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ
及びＲ′ｃは、上記と同義である）で示される化合物を
得、これを、必要であれば、還元して、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）：
【００４９】
【化５２】
【００５０】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ
及びＲ′ｃは、上記と同義である）で示される化合物を
得るか、あるいは式（Ｉ／ｂ）の化合物を、（ｄ）酸化
媒質中で反応させて、式（Ｉ／ｈ）：
【００５１】
【化５３】
【００５２】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ｈ）の化合物の酸官能基を、対応する酸ク
ロリドに変換し、次にこれを、有機化学の通常の反応に
より、対応するエステル、アミド若しくはアミンに変換
するか、あるいは式（Ｉ／ｂ）の化合物に、（ｅ）適切
な媒質中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｉ）：
【００５３】
【化５４】
【００５４】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得、これ
をアルコール性媒質中で、塩酸、次にアミンＲｄ−ＮＨ
−Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又は異
なって、各々水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6)−アルキル基、又はシクロアルキル基を表すか、ある
いはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素及び
硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７
員環を形成する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である、式（Ｉ／ｊ）：
【００５５】
【化５５】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｂ
環、Ｒｄ及びＲｅは、上記と同義である）で示される化
合物を得るか、又は式（Ｉ／ｉ）の化合物を、塩基性媒
質中で式（VI）： ＲｃＯ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒｃは、式（Ｉ）と同義である）で示される化
合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｋ）：
【００５７】
【化５６】
【００５８】（式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｃ及びＸは、上記と同義である）で示される化合物を得
るか、あるいは式（Ｉ／ｂ）の化合物を、（ｆ）下記
式：
【００５９】
【化５７】
【００６０】（式中、Ｒｄ及びＲｅは、上記と同義であ
る）で示されるヒドラジンと反応させて、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｌ）：
【００６１】
【化５８】
【００６２】（式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｄ、Ｒｅ及びＸは、上記と同義である）で示される化合
物を得、そして式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／
ｃ）、（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／
ｇ）、（Ｉ／ｈ）、（Ｉ／ｉ）、（Ｉ／ｌ）の化合物又
はこれらの誘導体に、必要であれば、硫酸ジアルキル、
又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキルハロゲ
ン化物、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル
ハロゲン化物、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルハロ
ゲン化物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合
である、式（Ｉ／ｍ）：
【００６３】
【化５９】
【００６４】（式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ環、Ｒａ、Ｒｂ及び
Ｘは、上記と同義であり、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義であ
り、そしてＲ′3 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)
−アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシ
ル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）で
示される化合物を得、そして式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｍ）
の化合物又はこれらの誘導体を、 −必要であれば、通常の精製法により精製し、 −適当であれば、通常の分離法によりその立体異性体に
分割し、 −必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩に変換することを特徴とする。
【００６５】式（II）の化合物は、一般に式（VII)：
【００６６】
【化６０】
【００６７】（式中、Ｘは、式（Ｉ）と同義である）で
示されるアルデヒドから、これを適切な媒質中で２−ブ
ロモ−１，１−ジメトキシエタンと反応させて、式（VI
II）：
【００６８】
【化６１】
【００６９】（式中、Ｘは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、これを酸性媒質中で環化して、式（I
X）：
【００７０】
【化６２】
【００７１】（式中、Ｘは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、この式（IX）の化合物に、 −式Ｒ1 −ＣＨ2 −ＺｎＢｒ（ここで、Ｒ1 は、式
（Ｉ）と同義である）の有機亜鉛化合物を作用させる
か、あるいは式（IX）の化合物を、 −先にヘキサブチル二スズと反応させた後に、パラジウ
ム触媒の存在下で式Ｒ1 −ＣＯ−Ｃｌ（ここで、Ｒ1
は、式（Ｉ）と同義である）の酸クロリドを作用させる
（このカルボニル官能基は、分子に存在する置換基と互
いに影響を及ぼさないものであれば、有機化学において
通常使用される還元剤により、場合により水酸化物に還
元することができる）か、あるいは式（IX）の化合物
を、 −先に下記式：
【００７２】
【化６３】
【００７３】（式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）と同義であり、
そしてＲ′1 は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキ
ル基を表す）で示されるエチレン性化合物を９−ボラビ
シクロ〔３．３．１〕ノナンと反応させた後に、パラジ
ウム触媒の存在下で反応させるか、あるいは式（IX）の
化合物に、 −パラジウム触媒の存在下で式（Ｘ）： Ｒ1 −ＹＨ （Ｘ） （式中、Ｒ1 は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＹは、
硫黄又は酸素原子を表す）で示される化合物を作用させ
て、式（II）の化合物を得ることにより、調製される。
【００７４】いくつかの式（Ｉ）の化合物は、利用可能
であれば、式（XI）：
【００７５】
【化６４】
【００７６】（式中、Ｘ、Ａ及びＲ1 は、式（Ｉ）と同
義である）で示される化合物を出発物質として使用し、
これに臭素化反応を行って、式（XII)：
【００７７】
【化６５】
【００７８】（式中、Ｘ、Ａ及びＲ1 は、上記と同義で
ある）で示される化合物を得、これに式（Ｖ）：
【００７９】
【化６６】
【００８０】（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＢ環は、式（Ｉ）
と同義である）で示されるホウ酸を作用させて、式（XI
II）：
【００８１】
【化６７】
【００８２】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得、この
化合物（XIII）にハロゲン化反応を行って、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｎ）：
【００８３】
【化６８】
【００８４】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原
子を表す）で示される化合物を得、この化合物（Ｉ／
ｎ）に、 −パラジウム触媒の存在下でシアン化亜鉛を作用させ
て、上記と同義の式（Ｉ／i ）の化合物を得ることがで
きるか、あるいは −パラジウム触媒の存在下で１−エトキシビニルトリブ
チルスズを作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合
である、式（Ｉ／ｐ）：
【００８５】
【化６９】
【００８６】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及び
Ｘは、上記と同義であり、そしてＲ21は、水素原子を除
いて、式（Ｉ）と同義である）で示される化合物を得、
この化合物（Ｉ／ｐ）を、 −塩基性媒質中で式（VI）： Ｒ22Ｏ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒ22は、式（Ｉ）と同義である）で示される化
合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（Ｉ／ｑ）：
【００８７】
【化７０】
【００８８】（式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
21、Ｒ22及びＸは、上記と同義である）で示される化合
物を得るか、あるいは化合物（Ｉ／ｐ）を、 −下記式：
【００８９】
【化７１】
【００９０】（式中、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又
は異なって、各々水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル基、又はシクロアルキル基を表すか、
あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素
及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５
〜７員環を形成する）で示されるヒドラジンと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
ｓ）：
【００９１】
【化７２】
【００９２】（式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ
ｄ、Ｒｅ、Ｒ21及びＸは、上記と同義である）で示され
る化合物を得、そして化合物（Ｉ／ｎ）、（Ｉ／ｐ）、
（Ｉ／ｑ）、（Ｉ／ｓ）又はこれらの誘導体に、場合に
より硫酸ジアルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6)アルキルハロゲン化物、又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1 −Ｃ6)−アシルハロゲン化物、又は（Ｃ3 −Ｃ7)
−シクロアルキルハロゲン化物を作用させて、上記と同
義の式（Ｉ／ｍ）の化合物を得、そして化合物（Ｉ／
ｎ）〜（Ｉ／ｓ）又はこれらの誘導体を、 −必要であれば、通常の精製法により精製し、 −適当であれば、通常の分離法によりその立体異性体に
分割し、 −必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩に変換することにより、有利に得ることができ
る。
【００９３】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬
学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体
との組合せで含む医薬組成物に関する。
【００９４】本発明の医薬組成物としては、特に、経
口、非経口又は鼻内投与に適したもので、錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、
クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、エーロゾルなどが
挙げられる。
【００９５】使用される用量は、患者の年齢及び体重、
疾患の性質及び重篤度、更に投与経路（経口、鼻内、直
腸内又は非経口であることができる）により変化する。
一般に、単位用量は、２４時間に１〜３回の投与で１０
〜５，０００mgの範囲である。
【００９６】
【実施例】下記実施例は、本発明を例示するものであ
り、本発明を何ら限定するものではない。
【００９７】使用する出発物質は、既知の化合物である
か、又は既知の操作法により調製される化合物である。
【００９８】実施例に記載される化合物の構造は、通常
の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量スペクトルなど）に
より測定した。
【００９９】実施例１：５−ベンジル−７−（３−ニト
ロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：５−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエトキ
シ）−３−メトキシベンズアルデヒド ジメチルホルムアミド１５０ml中の５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド３１ｇ（０．
１３４mol)、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン２
８ｇ（０．１６６mol)、及び炭酸セシウム４９ｇ（０．
１５０mol)の不均一な溶液を１６０℃で３時間加熱し
た。室温まで戻してから混合物を濾過した。次に瀘液か
ら減圧下で溶媒を留去した。こうして得られた固体をジ
クロロメタン２５０mlにとり再度濾過した。次にこの均
一な溶液を各回０．１N 塩酸２００mlで２回、次に飽和
塩化ナトリウム溶液２００mlで洗浄した。次に有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて減圧下で溶媒を留去し
て、目的生成物を得た。
【０１００】工程Ｂ：５−ブロモ−７−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン 前工程で得られた生成物を２０％硫酸１，０００mlに溶
解して、３時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を炭
酸カリウムで中和し、次に各回酢酸エチル３００mlで２
回抽出した。続いて有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ジク
ロロメタン／ヘプタン（１／１）混合物を溶離液として
使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、目的生成物を無色の油状物の形で得、これを冷却に
より結晶化した。
【０１０１】工程Ｃ：５−ベンジル−７−メトキシベン
ゾ〔ｂ〕フラン 粉末亜鉛１２．３ｇ（０．１８８ｇ原子）をテトラヒド
ロフラン１５mlで覆い、ここにジブロモエタン数滴を加
えて、全体をアルゴン雰囲気下に置いた。この溶液を急
速に加熱し、テトラヒドロフラン１３５ml中の臭化ベン
ジル２９．４ｇ（０．１７１mol)の溶液数滴を加えた。
反応開始後、反応混合物を＋４℃に冷却し、この温度で
残りの臭化ベンジル溶液の添加を行った（添加時間約１
時間）。次に混合物を＋４℃で２〜３時間撹拌した。続
いてこの溶液を、テトラヒドロフラン１５０ml中の前工
程で得られた化合物１９．５ｇ（０．０８６mol)とテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
５．１８ｇ（４．４７×１０-3mol)の混合物にアルゴン
雰囲気下で滴下により加えた。反応混合物を１５時間加
熱還流した。室温に戻してから、反応混合物を酢酸エチ
ル３００mlで希釈し、次に順に水２００ml及び飽和塩化
ナトリウム溶液２００mlで洗浄した。有機相に通常の処
理を行って、油状物を得、これを、ジクロロメタン／ヘ
プタン（１／１）混合物を溶離液として使用するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物
を油状物の形で得た。
【０１０２】工程Ｄ：５−ベンジル−７−ヒドロキシベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 前工程で得られた化合物１８ｇ（０．０７５５mol)及び
ジクロロメタン１５０mlの溶液を、アルゴン雰囲気下
で、−７８℃のジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶
液１５５mlに加えた。反応混合物を徐々に−５℃まで温
度を上げた（約１５時間）。この温度で、水１５０mlを
注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を塩化ナトリウムで
飽和し、ジクロロメタン１００mlを用いて再抽出した。
次に有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを溶離
液として使用するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、目的生成物を油状物の形で得た。
【０１０３】工程Ｅ：５−ベンジル−７−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラン 不活性雰囲気下及び０℃で、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物１８．３ｇ（０．０６４９mol)を、ピリジン
６０ml中の前工程で得られた化合物９．１ｇ（０．０４
０５７mol)の溶液に滴下により注ぎ入れた。２時間後、
溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン１００
mlを用いてとり、順に２N 塩酸溶液１５０ml、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液１５０ml及び最後に飽和塩化ナトリ
ウム溶液１５０mlで洗浄した。有機相に通常の処理を行
って、目的生成物を半固体の形で得た。
【０１０４】工程Ｆ：５−ベンジル−７−（３−ニトロ
フェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 不活性雰囲気下で、ジメチルホルムアミド２５０ml中の
炭酸カリウム１１．１ｇ（０．０８mol)、前工程に記載
された化合物１３ｇ（０．０３６４mol)、３−ニトロフ
ェニルホウ酸８．６ｇ（０．０５mol)及びビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド
１．４９ｇ（１．８２×１０-3mol)の混合物を８０℃で
１８時間加熱した。減圧下で溶媒の濃縮後、残渣を酢酸
エチル２００mlにとり、水２００ml及び次に飽和塩化ナ
トリウム溶液２００mlで洗浄した。有機相に通常の処理
を行い、続いてシリカカラムクロマトグラフィー（溶離
液：トルエン／ヘプタン（６／４）次に（８／１））に
より精製して、淡黄色の油状物１０．１１ｇ（０．０３
０７mol)を得た。
【０１０５】実施例２：５−（４−フルオロベンジル）
−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ及びＢは、実施例１の工程Ａ及びＢと同一であ
る。 工程Ｃ：５−（４−フルオロベンジル）−７−メトキシ
ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｃの臭化ベンジルを臭化４−フルオロベンジルに置
き換えて、実施例１に記載された方法により目的生成物
を得た。 融点：７６〜７８℃ 工程Ｄ、Ｅ及びＦは、実施例１の工程Ｄ、Ｅ及びＦと同
一である。 工程Ｄ：５−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキ
シベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｅ：５−（４−フルオロベンジル）−７−トリフル
オロメタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｆ：５−（４−フルオロベンジル）−７−（３−ニ
トロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン
【０１０６】実施例３：５−（２，６−ジクロロ−４−
ピリジルメチル）−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ
〔ｂ〕フラン 工程Ｃの臭化ベンジルを臭化２，６−ジクロロ−４−ピ
リジルメチルに置き換えて、実施例１に記載された方法
により目的生成物を得た。
【０１０７】実施例４：５−（２−フロイル）−７−
（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：５−トリブチルスタニル−７−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン トルエン２００ml中の、実施例１の工程Ｂに記載された
５−ブロモ−７−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン１０ｇ
（０．０４４mol)、ヘキサブチル二スズ５１．１０ｇ
（０．０８８mol)、及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）２．５５ｇ（０．００２２mo
l)の溶液を、アルゴン雰囲気下で１００℃で４時間加熱
した。室温に戻してから、溶液を、メタノール性フッ化
カリウム溶液８０mlと共に一晩撹拌した。次にこの不均
一な混合物をセライトで濾過した。続いてメタノールを
留去し、残ったトルエン溶液を水１００ml及び次に飽和
塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。有機相に通常
の処理を行って、油状物を得、これを、トルエン／ヘプ
タン（４／６）混合物を溶離液として使用するシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を
油状物の形で得た。
【０１０８】工程Ｂ：５−（２−フロイル）−７−メト
キシベンゾ〔ｂ〕フラン トルエン５０ml中の、前工程に記載されたスズ化合物５
ｇ（０．０１１４mol、塩化２−フロイル１．４９ｇ
（０．０１１４mol)、及びトリス（ジベンジリデン−ア
セトン）二パラジウム（０）０．１２ｇ（０．０００１
３４mol)の溶液を７５〜８０℃で１時間３０分加熱し
た。室温に戻してから、溶液をセライトで濾過し、次に
水５０ml続いて飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し
た。有機相に通常の処理を行って、油状物を得、これ
を、ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。 融点：１２１〜１２３℃。
【０１０９】工程Ｃ：５−（２−フロイル）−７−ヒド
ロキシベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｄに記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１４０〜１４２℃。
【０１１０】工程Ｄ：５−（２−フロイル）−７−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｅに記載された方法により生成物を得た。
【０１１１】工程Ｅ：５−（２−フロイル）−７−（３
−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆに記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１４８〜１５０℃。
【０１１２】実施例５：７−（３−ニトロフェニル）−
５−ペンチルベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：７−メトキシ−５−ペンチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン 不活性雰囲気下及び０℃で、０．５M の９−ＢＢＮ溶液
５８．２mlを、テトラヒドロフラン１２ml中のペンテン
２．０４ｇ（０．０２９mol)の溶液に滴下により加え
た。添加終了後、氷浴をはずし、溶液を３時間撹拌し
た。次に溶液を、テトラヒドロフラン８４ml中の５−ブ
ロモ−７−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン６ｇ（０．０２
６４mol)、実施例１の工程Ｆに記載されたパラジウム複
合体０．６５ｇ（０．０００７９６mol)、及び３N 水酸
化ナトリウム２４mlの溶液に滴下により注ぎ入れた。反
応混合物を６５℃で１５時間加熱した。室温に戻してか
ら、溶液を酢酸エチル１５０mlで希釈し、水、次に０．
１N 塩酸溶液１５０ml、及び最後に飽和塩化ナトリウム
溶液１００mlで洗浄した。有機相に通常の処理を行っ
て、油状物を得、これを、トルエン／シクロヘキサン
（４／６）混合物を溶離液として使用するシリカカラム
クロマトグラフィーにより精製した。
【０１１３】工程Ｂ：７−ヒドロキシ−５−ペンチルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｄに記載された方法により目的生成物を得た。
【０１１４】工程Ｃ：５−ペンチル−７−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｅに記載された方法により生成物を得た。
【０１１５】工程Ｄ：７−（３−ニトロフェニル）−５
−ペンチルベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆに記載された方法により目的生成物を得た。
【０１１６】実施例６及び７： 実施例６：５−アリル−７−（３−ニトロフェニル）ベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 実施例７：（Ｅ）−７−（３−ニトロフェニル）−５−
（プロパ−１−エニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：５−アリル−７−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン ジメチルホルムアミド８０ml中の５−ブロモ−７−メト
キシベンゾ〔ｂ〕フラン１０ｇ（０．０４４mol)、アリ
ルトリブチルスズ１７．５ｇ（０．０５３mol)及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
１．０２ｇ（０．０００８８mol)の溶液を、不活性雰囲
気下で、９０℃で１５時間加熱した。室温に戻してか
ら、ジメチルホルムアミドを真空下で留去した。反応塊
をジエチルエーテル２００mlにとり、順に水１００ml及
び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。有機相
に通常の処理を行って、油状物を得、これを、ジクロロ
メタン／ヘプタン（６／４）混合物を溶離液として使用
するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１７】工程Ｂ：５−アリル−７−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラン（Ｂ1)と
（Ｒ，Ｓ）−５−（２−ブロモプロパ−１−イル）−７
−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フ
ラン（Ｂ2)の混合物 上記工程に記載された化合物から出発して、順に実施例
１の工程Ｄ及びＥに記載された方法を行うことにより、
これら２つの化合物の混合物を得た。トルエン／ヘプタ
ン（２／８）混合物を溶離液として使用するシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにより、化合物Ｂ1 及びＢ2 を
分離した。
【０１１８】５−アリル−７−（３−ニトロフェニル）
ベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物Ｂ1 から出発して、実施例１
の工程Ｆに記載された方法により目的生成物を得た。
【０１１９】（Ｅ）−７−（３−ニトロフェニル）−５
−（プロパ−１−エニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程で得られた化合物Ｂ2 から出発して、実施例１
の工程Ｆに記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１０３〜１０５℃。
【０１２０】実施例８：５−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒド ズダンレッド（Sudan Red)で着色したジクロロメタン１
５０ml中の実施例１に記載された化合物３．４ｇ（０．
０１mol)の溶液に−７８℃でオゾンのバブリングを行っ
た。反応の終了により脱色（３時間）した。次にジメチ
ルスルフィド４．６５ｇ（０．０７５mol)を加え、溶液
を一晩室温で撹拌した。次に溶液を、水５０ml及び続い
て飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄した。有機相に
通常の処理を行い、続いてジクロロメタン／ヘプタン
（８／２）混合物を溶離液として使用するシリカカラム
クロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を無色
の油状物の形で得た。
【０１２１】実施例９：５−（４−フルオロベンジル）
−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）ベンズ
アルデヒド 実施例２に記載された化合物から出発して、実施例８に
記載された方法により目的生成物を得た。
【０１２２】実施例１０：５−（２，６−ジクロロ−４
−ピリジルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニト
ロフェニル）ベンズアルデヒド 実施例３に記載された化合物から出発して、実施例８に
記載された方法により目的生成物を得た。
【０１２３】実施例１１：５−ベンジル−７−（４−ピ
リジル−４−イル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｆの３−ニトロフェニルホウ酸を４−ピリジルホウ
酸に置き換えて、実施例１に記載された方法により目的
生成物を得た。
【０１２４】実施例１２：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−ペンチルベンズアルデヒド 実施例５に記載された化合物から出発して、実施例８に
記載された方法により目的生成物を得た。
【０１２５】実施例１３：５−ベンジル−７−（３−ニ
トロフェニル）インドール 工程Ａの５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアルデヒドを２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキ
シベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１に記載され
た方法により目的生成物を得た。 融点：１５５〜１５７℃。
【０１２６】実施例１４：２−アミノ−５−ベンジル−
３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒド 実施例１３に記載された化合物から出発して、実施例８
に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１２７】実施例１５：（Ｅ）−５−ベンジル−２−
ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデ
ヒドオキシム ピリジン８ml中の、実施例８に記載された化合物０．９
ｇ（０．００２７mol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩
０．２ｇ（０．００２８mol)の溶液を１時間３０分加熱
還流した。溶媒を留去し、固体をジクロロメタン３０ml
にとった。次に溶液を、０．５N 塩酸溶液１０ml及び続
いて飽和塩化ナトリウム溶液１０mlで洗浄した。有機相
に通常の処理を行って、目的生成物を固体の形で得た。 融点：１４３〜１４５℃（石油エーテル）。
【０１２８】実施例１６：（Ｅ）−５−（４−フルオロ
ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例９に記載された化合物から出発して、実施例１５
に記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１５７〜１５９℃（トルエン）。
【０１２９】実施例１７：（Ｅ）−２−ヒドロキシ−３
−（３−ニトロフェニル）−５−ペンチルベンズアルデ
ヒドオキシム 実施例１２に記載された化合物から出発して、実施例１
５に記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１０６〜１０８℃（エタノール−水）。
【０１３０】実施例１８：３−ベンジル−６−メトキシ
−５−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒド アセトン５ml中の、実施例８に記載された化合物０．２
ｇ（０．０００６mol)、炭酸セシウム０．２６ｇ（０．
０００８mol)、及び硫酸ジメチル０．１１３ｇ（０．０
００９mol)の溶液を１時間加熱還流した。室温に戻して
から、溶液を濾過し、真空下で溶媒を留去した。固体を
エチルエーテル１０mlにとり、この溶液を水で洗浄し
た。有機相に通常の処理を行い、続いてジクロロメタン
／ヘプタン（７／３）混合物を溶離液として使用するシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生
成物を油状物の形で得た。
【０１３１】実施例１９：５−ベンジル−２−ヒドロキ
シ−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドメチ
ルオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩をＯ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩に置き換えて、実施例１５に記載された方法
により目的生成物を得た。
【０１３２】実施例２０：５−ベンジル−２−メトキシ
−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドメチル
オキシム 実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例１
９に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１３３】実施例２１：５−ベンジル−２−ヒドロキ
シ−３−（３−ニトロフェニル）ベンゾニトリル オキシ塩化リン０．１３３ml（０．００１４５mol)の溶
液を、ジメチルアセトアミド０．３ml及びアセトニトリ
ル０．９ml中の実施例１５に記載された化合物０．５ｇ
（０．００１４３mol)の溶液に滴下により加えた。反応
混合物の内部温度は、添加している間どのような状況下
でも３０℃を超えないようにした。３０分の撹拌後、溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相に通常の処理を行い、続いて
ジクロロメタン／酢酸エチル（９８／２）混合物を溶離
液として使用するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り、目的生成物を白色の固体の形で得た。 融点：１４８〜１４９℃（石油エーテル）。
【０１３４】実施例２２：５−ベンジル−２−メトキシ
−３−（３−ニトロフェニル）ベンゾニトリル 実施例２１で得られた化合物から出発して、実施例１８
に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１３５】実施例２３：〔５−（４−フルオロベンジ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）−
ベンジリデン〕−メチルアミンＮ−オキシド塩酸塩 Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．０２４ｇ
（０．０００２８４mol)を、実施例９に記載された化合
物０．１ｇ（０．０００２８４mol)及びモレキュラーシ
ーブビーズ少量を含むエタノール３mlの温溶液に一度に
加えた。次に溶液を５時間加熱還流した。減圧下で溶媒
を除去後、粗反応混合物を、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル（９／１）混合物を溶離液として使用するシリカカラ
ムに適用して、目的生成物を塩基の形で得、これを対応
する塩酸塩に変換した。 融点：９２〜９５℃（エチルエーテル）。
【０１３６】実施例２４：５−（４−フルオロベンジ
ル）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ安
息香酸メチル 工程Ａ：５−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ニ
トロフェニル）−２−ヒドロキシ安息香酸 リン酸水素ナトリウム０．２６７ｇ（０．００２２２mo
l)及び水２．２mlに溶解したスルファミン酸０．０８２
ｇ（０．０００８３７mol)を、ジオキサン６．５ml中の
実施例９に記載された化合物０．２ｇ（０．０００５７
mol)の溶液に加えた。反応混合物を１０℃に冷却し、次
に水０．３mlに溶解した亜塩素酸ナトリウム０．０６７
ｇ（０．０００７４mol)の溶液を２０分かけて滴下によ
り加えた。溶液を１０℃で１時間維持し、次にゆっくり
室温まで再加熱した。２時間後、亜硫酸ナトリウム０．
０８４８ｇ（０．０００６７mol)を一度に加えて１５分
間撹拌を続けた。１N 塩酸をpHが２になるまで加えた。
次にジオキサンを減圧下で留去し、水溶液を冷蔵庫に１
５時間入れた。濾過して真空下で乾燥した固体から、目
的生成物を得た。 融点：２１０〜２１２℃（トルエン）。
【０１３７】工程Ｂ：５−（４−フルオロベンジル）−
３−（３−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ安息香酸
メチル トリメチルシリルジアゾメタン０．０００８１mol を、
メタノール１mlとベンゼン４mlの混合物中の、前工程に
記載された化合物０．０００５mol の溶液に滴下により
加えた。３０分の撹拌後、溶媒を留去して、目的化合物
を得た。
【０１３８】実施例２５：２−フラニル−２−イル−
〔７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−５
−イル〕メタノンオキシム 実施例４に記載された化合物から出発して、実施例１５
に記載された方法により目的生成物を得た。 融点：２２３〜２２５℃
【０１３９】実施例２６：７−（３−アセチルアミノフ
ェニル）−５−（４−フルオロベンジル）ベンゾ〔ｂ〕
フラン 工程Ｆの３−ニトロフェニルホウ酸を３−アセチルアミ
ノフェニルホウ酸に置き換えて、実施例２に記載された
方法により目的生成物を得た。
【０１４０】実施例２７：５−（４−フルオロベンジ
ル）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾ
〔ｂ〕フラン 工程Ｆの３−ニトロフェニルホウ酸を３−トリフルオロ
メチルフェニルホウ酸に置き換えて、実施例２に記載さ
れた方法により目的生成物を得た。
【０１４１】実施例２８：５−（４−フルオロベンジ
ル）−７−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｆの３−ニトロフェニルホウ酸を３，５−ジ（トリ
フルオロメチル）フェニルホウ酸に置き換えて、実施例
２に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１４２】実施例２９：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（２−テノイル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｂの塩化２−フロイルを塩化２−テノイルに置き換
えて、実施例４に記載された方法により目的生成物を得
た。
【０１４３】実施例３０：５−ベンジル−１−メチル−
７−（３−ニトロフェニル）インドール 実施例１３に記載された化合物から出発して、実施例１
８に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１４４】実施例３１：３−（３，５−ジ（トリフル
オロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロベンジ
ル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド 実施例２８に記載された化合物から出発して、実施例８
に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１４５】実施例３２：３−（３，５−ジ（トリフル
オロメチル）フェニル）−５−（４−フルオロベンジ
ル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム 実施例３１に記載された化合物から出発して、実施例１
５に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１４６】実施例３３：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（４−ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン塩酸
塩 工程Ｃの臭化ベンジルを臭化４−ピリジルメチルに置き
換えて、実施例１に記載された方法により目的生成物を
得た。対応する塩酸塩は、エタノール中の塩酸の滴定し
た溶液の作用により得た。 融点：７４〜７８℃。
【０１４７】実施例３４：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）ベンズ
アルデヒド 実施例３３に記載された化合物から出発して、実施例８
に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１４８】実施例３５：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）ベンズ
アルデヒドオキシム塩酸塩 実施例３４に記載された化合物から出発して、実施例１
５に記載された方法により目的生成物を得た。対応する
塩酸塩は、エタノール中の塩酸の滴定した溶液の作用に
より得た。 融点：２１８〜２２０℃。
【０１４９】実施例３６：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）ベンゾ
ニトリル 実施例３５に記載された化合物から出発して、実施例２
１に記載された方法により目的生成物を得た。 融点：２２５℃。
【０１５０】実施例３７：５−（４−フルオロベンジ
ル）−２−メトキシ−３−（３−ニトロフェニル）ベン
ズアルデヒドオキシム 実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例１
８に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１５１】実施例３８：２，Ｎ−ジヒドロキシ−３′
−ニトロ−５−（４−ピリジルメチル）ビフェニル−３
−カルボキサミジン 水１．５ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩０．００２４
mol の溶液を、実施例３６に記載された化合物０．００
１２mol 及びエタノール８mlの溶液に加えた。反応混合
物を７５℃で７２時間加熱した。冷却及び濃縮後、残渣
を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン混合物（８／
２）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的化合物を得た。 融点：１８５〜１８６℃。
【０１５２】実施例３９：Ｎ−メチル−５−（４−フル
オロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフ
ェニル）ベンズアミド 塩化チオニル１５mmolを、ジクロロメタン３０ml中の実
施例２４工程Ａに記載された化合物１０mmolの溶液に０
℃で加えた。１時間撹拌後、メチルアミン２５mmolを加
え、反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、濃縮し
た。残渣を水／ジクロロメタン混合物にとり、抽出し、
有機相を乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
【０１５３】実施例４０：５−（４−フルオロベンジ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）ベ
ンゾヒドロキサム酸 メチルアミンをヒドロキシルアミンに置き換えて、実施
例３９に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１５４】実施例４１：Ｎ−（２−クロロエチル）−
５−（４−フルオロベンジル）−３−（３−ニトロフェ
ニル）−２−ヒドロキシベンズアミド メチルアミンをエタノールアミンに置き換えて、塩化チ
オニルの存在下で、実施例３９に記載された方法により
目的生成物を得た。
【０１５５】実施例４２：５−〔（２−クロロ−４−ピ
リジル）カルボニル〕−７−（３−ニトロフェニル）ベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｂの塩化２−フロイルを塩化２−クロロイソニコチ
ノイルに置き換えて、実施例４に記載された方法により
目的生成物を得た。
【０１５６】実施例４３：５−〔（２−クロロ−４−ピ
リジル）ヒドロキシメチル〕−７−（３−ニトロフェニ
ル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 水素化ホウ素ナトリウム０．００６１mol を、テトラヒ
ドロフラン６ml中の実施例４２に記載された化合物０．
０００６１mol の溶液に加えた。１５分後、１N 塩酸溶
液３mlを滴下により加えた。次に混合物をエチルエーテ
ルで希釈し、抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。得ら
れた残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９５
／５）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、目的化合物を得た。 融点：１７８〜１８０℃。
【０１５７】実施例４４：７−（３−ニトロフェニル）
−５−〔（２−チエニル）ヒドロキシメチル〕ベンゾ
〔ｂ〕フラン 実施例２９に記載された化合物から出発して、実施例４
３に記載された方法により目的生成物を得た。
【０１５８】実施例４５：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（２−チエニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ｃの臭化ベンジルを２−クロロメチルチオフェンに
置き換えて、実施例１に記載された方法により目的生成
物を得た。
【０１５９】実施例４６：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（４−ピリジルビニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン塩酸
塩 工程Ａでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムを酢酸パラジウム（ＩＩ）に、そしてアリルトリブ
チルスズを４−ビニルピリジンに置き換えて、実施例７
に記載された方法により目的生成物を得た。対応する塩
酸塩は、エタノール中の塩酸の滴定した溶液の作用によ
り得た。 融点：＞２５０℃。
【０１６０】実施例４７：２−ヨード−６−（３−ニト
ロフェニル）−４−（４−ピリジルメチル）フェノール 工程Ａ：２−ブロモ−４−（４−ピリジルメチル）アニ
リン 遮光して、ジメチルホルムアミド６０ml中のＮ−ブロモ
スクシンイミド１８．３４ｇ（０．１０３mol)の溶液
を、ジメチルホルムアミド１８０ml中の４−（４−ピリ
ジルメチル）アニリン２０ｇ（０．１０８４mol)の溶液
に滴下により加えた。１時間後、溶媒を減圧下で留去
し、固体をジクロロメタン２００mlにとった。続いて溶
液を水１００ml及び次に飽和塩化ナトリウム溶液１００
mlで洗浄した。有機相に通常の処理を行い、油状物を
得、これをジエチルエーテル５００mlにとり、全体を冷
蔵庫に２日間入れた。濾過後、目的生成物を得た。 融点：１０２〜１０４℃。
【０１６１】工程Ｂ：２−（３−ニトロフェニル）−４
−（４−ピリジルメチル）アニリン ジメチルホルムアミド３２０ml中の、前工程に記載され
た化合物２５ｇ（０．０９５mol)、３−ニトロフェニル
ホウ酸２３．８ｇ（０．１４２６mol)、炭酸カリウム２
６．３ｇ（０．１９mol)、及びパラジウム複合体３．９
ｇ（０．００４７５mol)の溶液を８０℃で不活性雰囲気
下で１６時間加熱した。室温に戻してから、溶液をジメ
チルホルムアミド２００mlで希釈し、次にセライトで濾
過した。瀘液から減圧下で溶媒を留去し、次に酢酸エチ
ル３００mlにとった。有機相に通常の処理を行い、続い
てシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロ
メタン／メタノール（９７／３））により精製して、標
題生成物を得た。 融点：１３３〜１３５℃。
【０１６２】工程Ｃ：２−（３−ニトロフェニル）−４
−（４−ピリジルメチル）フェノール 前工程に記載された化合物１３．７ｇ（０．０４５mol)
及び３５％硫酸４７mlの溶液を０℃に冷却した。この硫
酸ピリジニウムを水５０mlで希釈し、０℃で維持した。
次に亜硝酸ナトリウム４．０６ｇ（０．０５８mol)及び
水５０mlの溶液を、反応器内を＋５℃未満の温度に維持
しながら、滴下により、かつ液面下で加えた。０℃で１
５分撹拌後、このジアゾニウム塩溶液を、３５％硫酸２
５mlの沸騰溶液に滴下により加えた（反応混合物の温度
は、常に７０℃より高くした）。添加終了後、沸騰溶液
を氷冷濃（２８％）水酸化アンモニウム溶液８０ml中に
注ぎ入れた。この塩基性の水相を、５％メタノールを含
むジクロロメタンで抽出した。有機相に通常の処理を行
い、続いてシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ジクロロメタン／メタノール（９５／５））により精製
して、目的生成物を得た。 融点：１２２〜１２４℃。
【０１６３】工程Ｄ：２−ヨード−６−（３−ニトロフ
ェニル）−４−（４−ピリジルメチル）フェノール ジクロロメタン／メタノールの２／１混合物６７５ml中
の前工程に記載された化合物０．０２６mol の溶液に、
炭酸水素ナトリウム０．０６５４mol を一度に加え、次
にジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム
０．０３mol を加えた。２時間後、混合物を濾過し、次
に溶媒を留去した。固体をジクロロメタン１００mlにと
り、各回５％炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで２回洗浄
した。有機相に通常の処理を行い、続いてシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。 融点：１６８〜１７０℃。
【０１６４】実施例４８：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）アセト
フェノン塩酸塩 テトラヒドロフラン４０ml中の、実施例４７に記載され
た化合物０．００４６mol 、エトキシビニルトリブチル
スズ０．００９mol 、塩化リチウム０．０２８mol 、及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）０．０００５mol の溶液を、６５℃で７６時間加
熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、抽出し
た。有機相を乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エ
チル混合物（７／３）を溶離液として使用して精製し
て、目的化合物を得た。対応する塩酸塩は、エタノール
中の塩酸の滴定した溶液の作用により得た。 融点：２１９〜２２１℃。
【０１６５】実施例４９：２−ヒドロキシ−３−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）アセト
フェノンオキシム 実施例４８に記載された化合物から出発して、実施例１
５に記載された方法により目的生成物を得た。 融点：２０９〜２１１℃。
【０１６６】実施例５０：７−（３−クロロフェニル）
−５−（４−ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン ３−ニトロフェニルホウ酸を３−クロロフェニルホウ酸
に置き換えて、実施例３３に記載の方法により目的生成
物を得た。
【０１６７】実施例５１：３−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシ−５−（４−ピリジルメチル）ベンズ
アルデヒド 実施例５０に記載された化合物から出発して、実施例８
に記載の方法により目的生成物を得た。
【０１６８】実施例５２：３−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシ−５−（４−ピリジルメチル）ベンズ
アルデヒドオキシム 実施例５１に記載された化合物から出発して、実施例１
５に記載の方法により目的生成物を得た。 融点：１２４〜１２５℃。
【０１６９】実施例５３：５−ベンジル−２−ヒドロキ
シ−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドヒド
ラゾン トルエン２０ml中の、実施例８に記載された化合物０．
００６mol 及びヒドラジン０．０１２mol の溶液を３０
分間加熱還流した。冷却後、目的生成物が沈殿するた
め、これを濾過し、次いで乾燥した。
【０１７０】実施例５４：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（４−ピリジルチオ）ベンゾ〔ｂ〕フラン 工程Ａ：７−メトキシ−５−（４−ピリジルチオ）ベン
ゾ〔ｂ〕フラン ｎ−ブタノール１８０ml中の、実施例１工程Ｂに記載さ
れた化合物０．０４４mol 、４−メルカプトピリジン
０．０４６mol 、ナトリウムtert−ブタノラート０．０
８８mol 、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）０．００１７mol の溶液を１０５℃で
６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣
を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（８／２）を溶
離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、目的化合物を得た。 融点：８１〜８３℃。
【０１７１】工程Ｂ：７−ヒドロキシ−５−（４−ピリ
ジルチオ）ベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程に記載された化合物から出発して、実施例１工
程Ｄに記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１５４〜１５６℃。
【０１７２】工程Ｃ：５−（４−ピリジルチオ）−７−
トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾ〔ｂ〕フラ
ン 上記工程に記載された化合物から出発して、実施例１工
程Ｅに記載された方法により目的生成物を得た。
【０１７３】工程Ｄ：７−（３−ニトロフェニル）−５
−（４−ピリジルチオ）ベンゾ〔ｂ〕フラン 上記工程に記載された化合物から出発して、実施例１工
程Ｆに記載された方法により目的生成物を得た。 融点：１３５〜１３７℃。
【０１７４】実施例５５：４−ベンジル−２−（ブタ−
１−エニル）−６−（３−ニトロフェニル）フェノール ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液９mlを、
テトラヒドロフラン２５ml中の臭化ｎ−プロピルトリフ
ェニルホスホニウム０．０１４mol の溶液に４℃で滴下
により加えた。４℃で３０分、次いで２０℃で３０分
後、テトラヒドロフラン５ml中の実施例８に記載された
化合物０．００４８mol の溶液を滴下により加えた。次
に反応混合物を１N 塩酸溶液１５mlで酸性にし、エーテ
ルで希釈し、抽出した。有機相を濃縮し、ジクロロメタ
ン／ヘプタン混合物（６／４）を溶離液として使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的化
合物を得た。
【０１７５】実施例５５に記載された方法を用いて、か
つ臭化ｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムを対応す
るトリフェニルホスホニウムハロゲン化物に置き換え
て、実施例５６及び５７の化合物を得た。
【０１７６】実施例５６：４−ベンジル−２−（２−メ
トキシビニル）−６−（３−ニトロフェニル）フェノー
ル
【０１７７】実施例５７：４−ベンジル−２−（２−メ
チルチオビニル）−６−（３−ニトロフェニル）フェノ
ール
【０１７８】上述の方法を用いて、以下の化合物を得
た： 実施例５８：２−（２−メトキシビニル）−６−（３−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジルメチル）フェノ
ール 実施例５９：７−（３−ニトロフェニル）−５−（４−
ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン 実施例６０：２−メルカプト−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（４−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム 実施例６１：２−メチルチオ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（４−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム 実施例６２：５−（１Ｈ−２−イミダゾリルメチル）−
７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６３：２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−２−イミダ
ゾリルメチル）−３−（３−ニトロフェニル）ベンズア
ルデヒドオキシム 実施例６４：５−〔（１−メチル−２−イミダゾリル）
メチル〕−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フ
ラン 実施例６５：２−ヒドロキシ−５−〔（１−メチル−２
−イミダゾリル）メチル〕−３−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例６６：５−〔（１−メチル−５−イミダゾリル）
メチル〕−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フ
ラン 実施例６７：２−ヒドロキシ−５−〔（１−メチル−５
−イミダゾリル）メチル〕−３−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズアルデヒドオキシム
【０１７９】実施例６８：５−〔（１−メチル−４−イ
ミダゾリル）メチル〕−７−（３−ニトロフェニル）ベ
ンゾ〔ｂ〕フラン 実施例６９：２−ヒドロキシ−５−〔（１−メチル−４
−イミダゾリル）メチル〕−３−（３−ニトロフェニ
ル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例７０：７−（３−ニトロフェニル）−５−（１Ｈ
−３−ピラゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例７１：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（１Ｈ−３−ピラゾリルメチル）ベンズアル
デヒドオキシム 実施例７２：５−〔（２−メチル−３−ピラゾリル）メ
チル〕−７−（３−ニトロフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラ
ン 実施例７３：２−ヒドロキシ−５−〔（２−メチル−３
−ピラゾリル）メチル〕−３−（３−ニトロフェニル）
ベンズアルデヒドオキシム 実施例７４：７−（３−ニトロフェニル）−５−（２−
キノリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例７５：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（２−キノリルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム 実施例７６：７−（３−ニトロフェニル）−５−（３−
キノリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例７７：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−キノリルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム
【０１８０】実施例７８：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（２−ピラジニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例７９：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（２−ピラジニルメチル）ベンズアルデヒド
オキシム 実施例８０：７−（４−ピリジル）−５−（４−ピリジ
ルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例８１：２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）−
５−（４−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例８２：７−（３−ピリジル）−５−（４−ピリジ
ルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例８３：２−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）−
５−（４−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例８４：７−（２−ピリジル）−５−（４−ピリジ
ルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例８５：２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−
５−（４−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオキシム 実施例８６：７−（３−ニトロフェニル）−５−（３−
ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例８７：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム
【０１８１】実施例８８：７−（３−ニトロフェニル）
−５−（２−ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例８９：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（２−ピリジルメチル）ベンズアルデヒドオ
キシム 実施例９０：７−（３−ニトロフェニル）−５−〔２−
（４−ピリジル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例９１：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−〔２−（４−ピリジル）エチル〕ベンズアル
デヒドオキシム 実施例９２：７−（３−ニトロフェニル）−５−フェノ
キシベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例９３：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−フェノキシベンズアルデヒドオキシム 実施例９４：７−（３−ニトロフェニル）−５−（４−
ピリジルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕フラン 実施例９５：２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（４−ピリジルオキシ）ベンズアルデヒドオ
キシム 実施例９６：２−アセチルアミノ−４−ベンジル−６−
（３−ニトロフェニル）フェノール 実施例９７：４−ベンジル−２−ホルムアミド−６−
（３−ニトロフェニル）フェノール
【０１８２】実施例９８：２−アセチルアミノ−４−
（４−ピリジルメチル）−６−（３−ニトロフェニル）
フェノール 実施例９９：２−ホルムアミド−４−（４−ピリジルメ
チル）−６−（３−ニトロフェニル）フェノール 実施例１００：Ｎ−メチル−５−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−３−（３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドヒ
ドラゾン 融点：１５４〜１５８℃。
【０１８３】本発明化合物の薬理学的試験 実施例１０１：ＰＤＥ活性の測定 １０％ウシ胎児血清を含む培地（ＲＰＭＩ）でＵ９３７
細胞を培養した。簡単に述べると、この細胞を溶解し、
次に遠心分離（１００，０００ｇ、６０分、４℃）し、
ＨＰＬＣによりＰＤＥの異なる型を分離するため上清を
回収した（C. LUGNIER及びV.B. SCHINI, Biochem. Phar
macol., vol. 39, p. 75-84, 1990)。ＰＤＥ活性は、サ
イクリック〔 3Ｈ〕ＡＭＰの加水分解により生じる〔 3
Ｈ〕５′ＡＭＰの出現により測定した。ＰＤＥ及びサイ
クリック〔 3Ｈ〕ＡＭＰ（１μCi/ml)は、３０℃で３０
分間インキュベートした。放射活性は、液体シンチレー
ションカウンター（ベックマン（Beckman)ＬＳ１７０
１）を用いて測定した。ＰＤＥIVは、以下を特徴とす
る： −サイクリックＡＭＰの加水分解 −サイクリックＡＭＰの加水分解の、サイクリックＧＭ
Ｐによる阻害が存在しないこと −比較化合物のロリプラム（rolipram）による阻害。 化合物は、２つの濃度（１０-7M 及び１０-5M)で二重に
検討した。結果は、ホスホジエステラーゼ活性の阻害％
として表した。本発明化合物は、１０-7M で８０％以上
の阻害を示した。
【０１８４】実施例１０２：医薬組成物 活性成分各１００mgを含む１，０００錠の錠剤の調製の
ための処方 実施例１５の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＡ 31/275 ＡＡＢ 31/275 ＡＡＢ 31/34 ＡＣＦ 31/34 ＡＣＦ 31/38 ＡＢＦ 31/38 ＡＢＦ 31/40 ＡＢＭ 31/40 ＡＢＭ 31/415 31/415 31/44 ＡＣＤ 31/44 ＡＣＤ 31/47 31/47 31/495 31/495 Ｃ０７Ｃ 43/20 Ｃ０７Ｃ 43/20 Ｃ 47/546 47/546 49/798 49/798 49/84 49/84 Ｃ 49/86 49/86 65/21 65/21 Ｃ 67/14 67/14 69/157 69/157 69/24 69/24 69/28 69/28 69/75 69/75 Ｃ 201/12 201/12 217/82 217/82 235/44 235/44 251/54 251/54 255/54 255/54 255/58 255/58 257/18 257/18 323/31 323/31 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 213/06 213/06 215/12 215/12 231/12 231/12 Ｃ 233/64 １０３ 233/64 １０３ 307/79 307/79 405/04 ２１３ 405/04 ２１３ 405/06 ２１３ 405/06 ２１３ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２４１ ２４１ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ 409/04 ３０７ 409/04 ３０７ 409/06 ３０７ 409/06 ３０７ (72)発明者 エマニュエル・カネ フランス国、エフ−75014 パリ、ブルヴ ァール・ラスペイユ、223 (72)発明者 ミッシェル・ロンシャン フランス国、エフ−94150 シュヴィイ− ラ−リュ、クロ・デリブール、リュ・アシ ュ・クレット、80

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、置換若しくは非置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアル
    キル基、置換若しくは非置換フェニル基、置換若しくは
    非置換ナフチル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される
    １〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、
    置換若しくは非置換の、単環式若しくは二環式複素環
    基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1
    −Ｃ6)−アルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖の、置換
    若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル基を表し；Ａ
    は、結合（ただし、この場合に、Ｒ1 は、Ｃ1 −又はＣ
    2 −アルキル基ではない）、酸素原子、硫黄原子、−
    （Ｃ＝Ｏ）−基、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ）−基、又は−
    （ＣＨ−ＯＲｃ）−基（ここで、Ｒｃは、水素原子、直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、又は（Ｃ
    3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）を表し；Ｒ2 は、
    ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非
    置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1 −Ｃ6)アルキルカルボニル基、直鎖若しくは分岐
    鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル
    基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1
    −Ｃ6)−アルキニル基、置換若しくは非置換（Ｃ3 −Ｃ
    7)−シクロアルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル
    カルボニル基、ホルミル基、カルボキシ基、直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシカルボニル基、（Ｃ
    3 −Ｃ7)−シクロアルキルオキシカルボニル基、カルバ
    モイル基（場合により、置換若しくは非置換の、直鎖若
    しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7)−
    シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
    1 −Ｃ6)−アルコキシ、及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアル
    コキシから選択される１つ又は２つの基により置換され
    ているか、あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、
    窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原
    子を含む５〜７員環を形成する）、アミノ基（場合によ
    り、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル、及び（Ｃ3 −Ｃ
    7)−シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基に
    より置換されているか、あるいはこれらを有する窒素原
    子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ホルミ
    ルアミノ基、シアノ基、アミジノ基（場合により、直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ
    7)−シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基に
    より置換されているか、あるいはこれらを有する窒素原
    子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ヒドロ
    キシアミノメチル基（場合により、窒素又は酸素原子に
    おいて、独立に、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ア
    ルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基により置換され
    ている）、アミドオキシム基（場合により、窒素又は酸
    素原子において、独立に、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
    Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基
    により置換されているか、あるいはこれらを有する窒素
    原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜
    ３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、ヒド
    ラゾノメチル基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
    1 −Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル
    から選択される１つ又は２つの基により置換されている
    か、あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、
    酸素又は硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    む５〜７員環を形成する）、又は下記式： 【化２】 （式中、 Ｒ21は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アルキル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表
    し、 Ｒ22は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基を表し、 Ｒ23は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基
    又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）から選択
    される基を表し；Ｒ3 は、水素原子、直鎖若しくは分岐
    鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロア
    ルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシ
    ル基を表すか、あるいは下記式： 【化３】 で示される部分は、下記式： 【化４】 で示される環を形成し；Ｘは、酸素原子、硫黄原子、又
    はＮＲ″基（ここで、Ｒ″は、水素原子、直鎖若しくは
    分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
    ロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アシル基を表す）を表し；Ｂ環は、フェニル又はピリジ
    ル環であり；Ｒａ及びＲｂは、同一であるか又は異なっ
    て、各々水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖
    （Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ基、カルボキシ基、
    直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ポリハロゲノアルキ
    ル基、シアノ基、ニトロ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
    −Ｃ6)−アルコキシカルボニル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
    ロアルキルオキシカルボニル基、アミノ基（場合によ
    り、１つ又は２つの、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6)
    −アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシ
    ル、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基により置換さ
    れている）、カルバモイル基（場合により、１つ又は２
    つの、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル、
    （Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル、又は直鎖若しくは分岐
    鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ基により置換されてい
    る）、スルホ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−ア
    ルキルスルホニル基、又はアミノスルホニル基（場合に
    より、１つ又は２つの、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基に
    より置換されている）を表す（ただし、 Ａが、結合又は酸素原子を表し、Ｂ環が、フェニル環を
    表し、Ｒ1 が、置換若しくは非置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シク
    ロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基、又は置
    換若しくは非置換ナフチル基を表し、Ｘが、酸素原子又
    はＮＲ″基（ここで、Ｒ″は、水素原子又は直鎖若しく
    は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す）を表し、そ
    してＲ3 が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
    Ｃ6)−アルキル基を表す場合、Ｒ2 は、カルボキシ基で
    はない）〕で示される化合物、これらの立体異性体、又
    は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｂ環が、フェニル環である、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｂ環が、ピリジル環である、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、酸素原子を表す、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が、置換又は非置換フェニル基によ
    り置換されている（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が、酸素、窒素及び硫黄から選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の、
    置換又は非置換複素環基により置換されている（Ｃ1 −
    Ｃ6)−アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が、置換又は非置換ピリジル基によ
    り置換されている（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基を表す、請
    求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 が、酸素、窒素及び硫黄から選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の、
    置換又は非置換の、単環式又は二環式複素環基を表す、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が、ハロゲン原子、直鎖若しくは分
    岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル
    基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキルカルボニ
    ル基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換（Ｃ
    1 −Ｃ6)−アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の、置換
    若しくは非置換（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキニル基、置換若し
    くは非置換（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、（Ｃ3 −
    Ｃ7)−シクロアルキルカルボニル基、ホルミル基、カル
    ボキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキ
    シカルボニル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルオキシ
    カルボニル基、カルバモイル基（場合により、置換若し
    くは非置換の、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
    キル、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル、ヒドロキシ、直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルコキシ及び（Ｃ3
    −Ｃ7)−シクロアルコキシから選択される１つ又は２つ
    の基により置換されているか、あるいはこれらを有する
    窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される
    １〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、
    アミノ基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6)−アルキル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシ
    ル、及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルから選択される
    １つ又は２つの基により置換されているか、あるいはこ
    れらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄か
    ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を
    形成する）、ホルミルアミノ基、シアノ基、アミジノ基
    （場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
    キル及び（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルから選択される
    １つ又は２つの基により置換されているか、あるいはこ
    れらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄か
    ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を
    形成する）、ヒドロキシアミノメチル基（場合により、
    窒素又は酸素原子において、独立に、直鎖若しくは分岐
    鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロア
    ルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシ
    ル基により置換されている）、アミドオキシム基（場合
    により、窒素又は酸素原子において、独立に、直鎖若し
    くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)
    −シクロアルキル基により置換されているか、あるいは
    これらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄
    から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環
    を形成する）、ヒドラゾノメチル基（場合により、直鎖
    若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル及び（Ｃ3 −Ｃ
    7)−シクロアルキルから選択される１つ又は２つの基に
    より置換されているか、あるいはこれらを有する窒素原
    子と一緒に、窒素、酸素又は硫黄から選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成する）、又は下
    記式： 【化５】 〔式中、 Ｒ21は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アルキル基、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表
    し、 Ｒ22は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基、又は直
    鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基を表し、 Ｒ23は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基
    又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す〕から選択
    される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 下記式： 【化６】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸは、式（Ｉ）と同義である）
    で示される部分が、下記式： 【化７】 （式中、Ｘは、上記と同義である）で示される環を形成
    する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、酸素原子を表す、請求項１０記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフ
    ェニル）−５−ピリジルベンズアルデヒドオキシムであ
    る請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、
    又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  13. 【請求項１３】 ５−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−
    （３−ニトロフェニル）ベンズアルデヒドオキシムであ
    る請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、
    又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加
    塩。
  14. 【請求項１４】 ７−（３−ニトロフェニル）−５−
    （４−ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フランである請求
    項１記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又は薬
    学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、式（Ｉ）と同義である）で
    示される化合物を出発物質として使用し、 これにジクロロメタン媒質中で三臭化ホウ素を作用させ
    て、式（III)： 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、上記と同義である）で示さ
    れる化合物を得、 これにピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水
    物を作用させて、式（IV）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＸは、上記と同義である）で示さ
    れる化合物を得、 これに式（Ｖ）： 【化１１】 （式中、Ｂ環、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示されるホウ酸を作用させて、式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義である）で示される化合物を得、 この式（I/ａ）の化合物に、必要であれば、酸化的開裂
    を行って、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式
    （Ｉ／ｂ）： 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義である）で示される化合物を得、 この式（I/ｂ）の化合物に、 （ａ）塩基性媒質中で式（VI）： Ｒ22Ｏ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒ22は、式（Ｉ）と同義である）で示される化
    合物を作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、式（Ｉ／ｃ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ及びＲ22は、
    上記と同義である）で示される化合物を得るか、 この式（Ｉ／ｃ）の化合物を、Ｒ22が、アシル基ではな
    い場合に、場合により酸性媒質中で、式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である、式（Ｉ／ｄ）： 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義であり、そしてＲ′22は、アシル基を除いて、Ｒ22
    と同義である）で示される化合物に変換するか、あるい
    は式（Ｉ／ｂ）の化合物に、 （ｂ）アルコール性媒質中で、式Ｒ23ＮＨ−ＯＨ（ここ
    で、Ｒ23は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキ
    ル基又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）のヒ
    ドロキシルアミンを作用させて、式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である、式（Ｉ／ｅ）： 【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ環、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ及びＲ23は、
    上記と同義である）で示される化合物を得るか、あるい
    は式（Ｉ／ｂ）の化合物に、 （ｃ）ｎ−ブチルリチウムの存在下で、式Ｒ′ｃＣＨ2
    Ｐ+(Ｃ6 Ｈ5)3 Ｂｒ-（ここで、Ｒ′ｃは、水素原子、
    直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル基、（Ｃ3
    −Ｃ7)−シクロアルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
    −Ｃ6)−アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
    6)−アルキルチオ基、置換若しくは非置換フェニル基、
    置換若しくは非置換ナフチル基、又は飽和若しくは不飽
    和の、置換若しくは非置換複素環基を表す）のリンイリ
    ドを作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、式（Ｉ／ｆ）： 【化１７】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ及びＲ′ｃ
    は、上記と同義である）で示される化合物を得、 これを、必要であれば、還元して、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である、式（Ｉ／ｇ）： 【化１８】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環、Ｘ及びＲ′ｃ
    は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、あ
    るいは式（Ｉ／ｂ）の化合物を、 （ｄ）酸化媒質中で反応させて、式（Ｉ／ｈ）： 【化１９】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義である）で示される化合物を得、 この式（Ｉ／ｈ）の化合物の酸官能基を、対応する酸ク
    ロリドに変換し、次にこれを、対応するエステル、アミ
    ド若しくはアミンに変換するか、あるいは式（Ｉ／ｂ）
    の化合物に、 （ｅ）ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｉ）： 【化２０】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義である）で示される化合物を得、 これをアルコール性媒質中で、塩酸、次にアミンＲｄ−
    ＮＨ−Ｒｅ（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又
    は異なって、各々水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
    −Ｃ6)−アルキル基、又はシクロアルキル基を表すか、
    あるいはこれらを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素
    及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５
    〜７員環を形成する）と反応させて、式（Ｉ）の化合物
    の特定の場合である、式（Ｉ／ｊ）： 【化２１】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｂ環、Ｒｄ及びＲ
    ｅは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、
    又は式（Ｉ／ｉ）の化合物を、 塩基性媒質中で式（VI）： ＲｃＯ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒｃは、式（Ｉ）と同義である）で示される化
    合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、式（Ｉ／ｋ）： 【化２２】 （式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＸは、
    上記と同義である）で示される化合物を得るか、あるい
    は式（Ｉ／ｂ）の化合物を、 （ｆ）下記式： 【化２３】 （式中、Ｒｄ及びＲｅは、上記と同義である）で示され
    るヒドラジンと反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の
    場合である、式（Ｉ／ｌ）： 【化２４】 （式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及び
    Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得、 そして式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、（Ｉ／
    ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）、（Ｉ／
    ｈ）、（Ｉ／ｉ）、（Ｉ／ｌ）の化合物又はこれらの誘
    導体に、 必要であれば、硫酸ジアルキル、又は直鎖若しくは分岐
    鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキルハロゲン化物、又は直鎖若し
    くは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシルハロゲン化物、又は
    （Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキルハロゲン化物を作用させ
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／
    ｍ）： 【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ａ、Ｂ環、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、上記と
    同義であり、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｒ′3 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アルキル
    基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アシル基、又は
    （Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキル基を表す）で示される化
    合物を得、 そして式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｍ）の化合物又はこれらの
    誘導体を、 −必要であれば、精製し、 −適当であれば、その立体異性体に分割し、 −必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
    の付加塩に変換することを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（XI）： 【化２６】 （式中、Ｘ、Ａ及びＲ1 は、式（Ｉ）と同義である）で
    示される化合物を出発物質として使用し、 これに臭素化反応を行って、式（XII)： 【化２７】 （式中、Ｘ、Ａ及びＲ1 は、上記と同義である）で示さ
    れる化合物を得、 これに式（Ｖ）： 【化２８】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＢ環は、式（Ｉ）と同義であ
    る）で示されるホウ酸を作用させて、式（XIII）： 【化２９】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義である）で示される化合物を得、 この化合物（XIII）にハロゲン化反応を行って、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｎ）： 【化３０】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す）で
    示される化合物を得、 この化合物（Ｉ／ｎ）に、 −パラジウム触媒の存在下でシアン化亜鉛を作用させ
    て、請求項１５の式（Ｉ／ｉ）の化合物を得ることがで
    きるか、あるいは −パラジウム触媒の存在下で１−エトキシビニルトリブ
    チルスズを作用させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合
    である、式（Ｉ／ｐ）： 【化３１】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｂ環及びＸは、上記と
    同義であり、そしてＲ21は、水素原子を除いて、式
    （Ｉ）と同義である）で示される化合物を得、 この化合物（Ｉ／ｐ）を、 −塩基性媒質中で式（VI）： Ｒ22Ｏ−ＮＨ2 （VI） （式中、Ｒ22は、式（Ｉ）と同義である）で示される化
    合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
    る、式（Ｉ／ｑ）： 【化３２】 （式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ21、Ｒ22及び
    Ｘは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、
    あるいは化合物（Ｉ／ｐ）を、 −下記式： 【化３３】 （式中、Ｒｄ及びＲｅは、同一であるか又は異なって、
    各々水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−アル
    キル基、又はシクロアルキル基を表すか、あるいはこれ
    らを有する窒素原子と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形
    成する）で示されるヒドラジンと反応させて、式（Ｉ）
    の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｓ）： 【化３４】 （式中、Ａ、Ｂ環、Ｒ1 、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ
    21及びＸは、上記と同義である）で示される化合物を
    得、 そして化合物（Ｉ／ｎ）、（Ｉ／ｐ）、（Ｉ／ｑ）、
    （Ｉ／ｓ）又はこれらの誘導体に、場合により硫酸ジア
    ルキル、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
    ハロゲン化物、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6)−
    アシルハロゲン化物、又は（Ｃ3 −Ｃ7)−シクロアルキ
    ルハロゲン化物を作用させて、請求項１５の式（Ｉ／
    ｍ）の化合物を得、 そして化合物（Ｉ／ｎ）〜（Ｉ／ｓ）又はこれらの誘導
    体を、 −必要であれば、精製し、 −適当であれば、立体異性体に分割し、 −必要であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
    の付加塩に変換することを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 活性成分として請求項１〜１４のいず
    れか１項記載の少なくとも１つの化合物を、単独で、又
    は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形
    剤若しくは担体との組合せで含むことを特徴とする医薬
    組成物。
  18. 【請求項１８】 第IV群ホスホジエステラーゼのインヒ
    ビターとしての、請求項１７記載の医薬組成物。
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