JPH10114774A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 一酸化窒素合成酵素阻害剤を提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ¹ は低級アルキル基を、
Ｒ² は例えば基−ＮＨＲ³ （Ｒ³ はフェニル環上に低級
アルコキシ基又はハロゲン原子の１〜３個を有するフェ
ニル低級アルキル基）等の各基を示す。〕で表わされる
縮環ピリミジン誘導体を有効成分として含有する一酸化
窒素合成酵素阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なＮＯ（一酸化
窒素）合成酵素阻害剤、より詳しくは誘導型ＮＯ合成酵
素の誘導を阻害する薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８０年代前半、生体内における窒素
酸化物の研究過程で、ＮＯ（一酸化窒素）が生体内で産
生していることが初めて見出された。その発見をきっか
けに、ＮＯは多くの研究者の注目を集め、１９８７年に
は、ＮＯが血管内皮由来弛緩因子の本体であるとの報告
がなされた。そして、現在では、循環、免疫、神経系等
広い分野で、ＮＯの生理機能や病態との関連が明らかに
されている。

【０００３】そのうち、例えば、体内で常時産生してい
るＮＯは、循環動態の恒常性を維持する重要な役割を担
っていることが解明されている。また一方、敗血症にお
いては、エンドトキシンにより活性化されたサイトカイ
ンの働きにより、大量のＮＯが産生され、これが内皮細
胞障害、心筋収縮力低下等のエンドトキシンショック状
態を引き起こすといわれている。

【０００４】ＮＯは、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によって
Ｌ−アルギニンから産生される。そして、その酵素に
は、大きく分けて病態時のＮＯ産生に係わる誘導型ＮＯ
Ｓ（ｉＮＯＳ）と、常時発現している構成型ＮＯＳ（ｃ
ＮＯＳ）とがある。

【０００５】上記したように、ＮＯは敗血症等の種々の
疾患に関与しているので、そのメカニズムの解明、惹い
てはそれら疾患の治療薬への応用等を目的として、ＮＯ
Ｓ阻害剤の研究が進められており、その代表例として
は、Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン等のアルギニン類
縁体が挙げられる。

【０００６】しかしながら、上記代表例を含む従来公知
のＮＯＳ阻害剤は、ｉＮＯＳだけでなく、ｃＮＯＳをも
阻害してしまうものが殆どであり、之等の治療薬として
の利用によれば、恒常的な循環動態の調節までもが抑制
されてしまい、血圧上昇、臓器血流減少等の副作用を回
避することはできない。更に、之等の利用時には、中枢
神経系への影響やインポテンツ等の問題も懸念される。

【０００７】以上のように、従来知られているＮＯＳ阻
害剤は、医薬品として評価できるものではなく、之等に
代わって、ｉＮＯＳを選択的に阻害することのできる新
しい物質の提供が当業界で要望されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、当業界で要望されているｉＮＯＳのみを選択的に阻
害できる物質及びこれを利用した一酸化窒素合成酵素阻
害剤を提供することにある。

【０００９】本発明者らの研究グループは、かねてより
医薬製剤有効成分化合物の開発を目的として、種々の化
合物の合成及びそれらの有する薬理作用の研究、解明等
を行なってきたが、その過程で、先に、強力な鎮痛作用
を有する一連のピラゾロピリミジン誘導体の合成に成功
し、この化合物に係わる発明を特許出願した〔特開平７
−３０９８７２号公報参照〕。

【００１０】引き続く研究において、本発明者らは、上
記一連の化合物を含むある種の化合物が、先に見出され
た鎮痛作用とは別個に、しかも該作用とは無関係に、ｉ
ＮＯＳの誘導阻害作用を有するという事実を新たに見出
し、ここに本発明を完成するに至った。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
下記一般式（１）で表わされる縮環ピリミジン誘導体を
有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤が提供され
る。

【００１２】

【化３】

【００１３】上記一般式（１）中、ＸはＮ又はＣＨを、
Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は（Ｉ）基−ＮＲＲ³
（Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ³ はピリジル
メチル基、フェニル環上に低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子の１〜３個もしくはメチレンジオキシ基を有する
フェニル低級アルキル基あるいはインダニル基を示
す）、（II）基−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁴ はピリジル基を、Ｒ
⁵ は５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル基を示す）、又は（III)基−ＳＲ⁶ （Ｒ⁶
はＸがＮのとき、ピリジル基又は低級アルカノイルアミ
ノフェニル基であり、ＸがＣＨのとき、置換基としてア
ミノ基、Ｎ−低級アルカノイルアミノ基、Ｎ−低級アル
キルアミノ基、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキ
ルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基、ニトロ基、カルボキシル
基及びカルボキシ低級アルキル基から選ばれる基の１個
を有するフェニル基、ハロゲン置換フェニル基、置換基
としてヒドロキシル基及び少なくとも１個のハロゲン原
子もしくはニトロ基を有するフェニル基、ナフチル基あ
るいは以下のａ）〜ｍ）から選ばれる複素環基を示す。

【００１４】ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン
原子で置換されたピリジン環基、ｂ）ピリミジン環基、
ｃ）キノリン環基、ｄ）１−低級アルキルテトラゾール
環基、ｅ）１−低級アルキルイミダゾール環基、ｆ）２
−チアゾリン環基、ｇ）ベンゾチアゾール環基、ｈ）ニ
トロ基を有することのあるベンズイミダゾール環基、
ｉ）置換基として低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲン原子から選
ばれる基の１〜２個を有することのあるベンゾオキサゾ
ール環基、ｊ）低級アルキル基を有することのあるピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基、ｋ）５−低級アル
キル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン環基、ｌ）９Ｈ−プリン環基及びｍ）オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン環基）をそれぞれ示す。

【００１５】上記一般式（１）で表わされる誘導体は、
一酸化窒素合成阻害作用、殊に誘導型一酸化窒素合成酵
素（ｉＮＯＳ）を選択的に阻害する作用を有しており、
従って、血圧上昇、臓器血流減少、中枢神経系への悪影
響等の副作用を殆ど示さない点において特徴づけられ
る。

【００１６】本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤の有効成
分を表わす上記一般式（１）中の各基としては、例えば
次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【００１７】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。

【００１８】低級アルカノイルアミノフェニル基として
は、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノ
フェニル、２−アセチルアミノフェニル、４−プロピオ
ニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４
−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェ
ニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノ
イルアミノフェニル基等を例示できる。

【００１９】Ｎ−低級アルカノイルアミノ基としては、
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、Ｎ−バレリルアミノ、Ｎ−ピバロイルアミ
ノ、Ｎ−ヘキサノイルアミノ、Ｎ−ヘプタノイルアミノ
基等を例示できる。

【００２０】Ｎ−低級アルキルアミノ基としては、Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミ
ノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。

【００２１】低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミ
ノ基としては、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−アセ
チル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
アセチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−ヘ
キシルアミノ、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ、
Ｎ−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−バレリル−Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ
−ヘキサノイル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヘプタノイル
−Ｎ−メチルアミノ基等を例示できる。

【００２２】Ｎ−低級アルキルスルホニルアミノ基とし
ては、Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチルスルホ
ニルアミノ、Ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−イソ
プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−ブチルスルホニルアミ
ノ、Ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、Ｎ−ヘキシルスル
ホニルアミノ基等を例示できる。

【００２３】低級アルコキシカルボニルアミノ基として
は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノカルボニルアミノ、
イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオ
キシカルボニルアミノ基等を例示できる。

【００２４】カルボキシ低級アルキル基としては、カル
ボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシ
エチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチ
ル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル
基等を例示できる。

【００２５】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エト
キシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチ
ル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エトキシカ
ルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル基等を例示できる。

【００２６】ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭
素、沃素を例示できる。

【００２７】ピリジル基としては、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル基を例示でき、ピリジルメチル
基としては、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチ
ル、４−ピリジルメチル基を例示できる。

【００２８】ナフチル基としては、１−ナフチル、２−
ナフチル基を例示でき、また、インダニル基としては、
１−インダニル、２−インダニル基を例示できる。

【００２９】５−低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基としては、５−メチルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−エチルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−プロピ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−
イル、５−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−
７−イル、５−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７−イル、５−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７−イル基等を例示できる。

【００３０】フェニル環上に低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子の１〜３個もしくはメチレンジオキシ基を有す
るフェニル低級アルキル基としては、２−メトキシベン
ジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、
１−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（２−メト
キシフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）
エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２，３
−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、
３，４−ジメトキシベンジル、２−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−（４−メ
トキシフェニル）プロピル、４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチル、５−（４−メトキシフェニル）ペンチル、
６−（４−メトキシフェニル）ヘキシル、１−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル、３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）プロピル、４−（３，４−ジメトキシフェニル）
ブチル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンチ
ル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）ヘキシル、
２，３−メチレンジオキシベンジル、３，４−メチレン
ジオキシベンジル、１−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）エチル、３−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル、４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ブチル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ペンチル、６−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル、３，４，５−トリメトキシベンジル、
２，３，４−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル基等を例示できる。

【００３１】置換基としてアミノ基、Ｎ−低級アルカノ
イルアミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級ア
ルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ
基、ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ低級アル
キル基から選ばれる基の１個を有するフェニル基として
は、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ア
ミノフェニル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、
３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセ
チルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−プロピオニルアミ
ノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４
−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−メチルスルホニルア
ミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、
２−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メトキシカ
ルボニルアミノフェニル、４−エトキシカルボニルエミ
ノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、３
−カルボキシフェニル、２−カルボキシフェニル、４−
（１−カルボキシエチル）フェニル基等を例示できる。

【００３２】ハロゲン置換フェニル基としては、４−ク
ロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−フ
ルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル基等を例示で
きる。

【００３３】置換基としてヒドロキシル基及び少なくと
も１個のハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフェニ
ル基としては、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジブロモフェニル、３−ヒドロキシ−
４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−２−クロロフェニル、４−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジニトロフェニル基等を例示できる。

【００３４】複素環基としては、次のａ）〜ｍ）の各基
を例示できる。即ち、 ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換さ
れたピリジン環基としては、５−ニトロ−２−ピリジ
ル、５−ニトロ−３−ピリジル、４−ニトロ−２−ピリ
ジル、３−ニトロ−２−ピリジル、２−ニトロ−４−ピ
リジル、３−クロロ−４−ピリジル、３，５−ジクロロ
−４−ピリジル、２，３，５−トリクロロ−４−ピリジ
ル、２，３，５，６−テトラクロロ−４−ピリジル基等
を例示できる。

【００３５】ｂ）ピリミジン環基としては、２−ピリミ
ジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピ
リミジニル基等を例示できる。

【００３６】ｃ）キノリン環基としては、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル基を例示できる。

【００３７】ｄ）１−低級アルキルテトラゾール環基と
しては、１−メチルテトラゾール−５−イル、１−エチ
ルテトラゾール−５−イル、１−プロピルテトラゾール
−５−イル、１−ブチルテトラゾール−５−イル、１−
ペンチルテトラゾール−５−イル、１−ヘキシルテトラ
ゾール−５−イル基を例示できる。

【００３８】ｅ）１−低級アルキルイミダゾール環基と
しては、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−エチ
ルイミダゾール−２−イル、１−プロピルイミダゾール
−２−イル、１−ブチルイミダゾール−２−イル、１−
ペンチルイミダゾール−２−イル、１−ヘキシルイミダ
ゾール−２−イル基等を例示できる。

【００３９】ｆ）２−チアゾリン環基としては、２−チ
アゾリン−２−イル、２−チアゾリン−４−イル、２−
チアゾリン−５−イル基を例示できる。

【００４０】ｇ）ベンゾチアゾール環基としては、ベン
ゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−４−イ
ル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−
６−イル、ベンゾチアゾール−７−イル基を例示でき
る。

【００４１】ｈ）ニトロ基を有することのあるベンズイ
ミダゾール環基としては、ベンズイミダゾール−１−イ
ル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−ニトロベンズ
イミダゾール−２−イル、４−ニトロベンズイミダゾー
ル−２−イル、５−ニトロベンズイミダゾール−１−イ
ル基等を例示できる。

【００４２】ｉ）置換基として低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基及びハロゲ
ン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるベ
ンゾオキサゾール環基としては、ベンゾオキサゾール−
２−イル、６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、
５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル、６−ｔ−ブ
チルベンゾオキサゾール−２−イル、５−ｔ−ブチルベ
ンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニル
メチルベンゾオキサゾール−２−イル、５，７−ジ−ｔ
−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロベンゾオキサ
ゾール−２−イル、７−メチルベンゾオキサゾール−２
−イル、７−ｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル、７−イソプロピルベンゾオキサゾール−２−イル、
５，７−ジメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−
ヒドロキシベンゾオキサゾール−２−イル、６−ヒドロ
キシベンゾオキサゾール−２−イル、５−カルボキシベ
ンゾオキサゾール−２−イル、６−カルボキシベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−カルボキシメチルベンゾオ
キサゾール−２−イル、５−（２−カルボキシエチル）
ベンゾオキサゾール−２−イル、５−エトキシカルボニ
ルメチルベンゾオキサゾール−２−イル、５−（２−エ
トキシカルボニルエチル）ベンゾオキサゾール−２−イ
ル基等を例示できる。

【００４３】ｊ）低級アルキル基を有することのあるピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−メチ
ルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−
ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イ
ル、５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
−イル、５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７−イル基等を例示できる。

【００４４】ｋ）５−低級アルキル−１，２，４−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基としては、５−メ
チル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７−イル、５−エチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル、５−ｎ−プロピ
ル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
−７−イル、５−ｎ−ブチル−１，２，４−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基等を例示でき
る。

【００４５】ｌ）９Ｈ−プリン環基としては、９Ｈ−プ
リン−６−イル、９Ｈ−プリン−２−イル、９Ｈ−プリ
ン−８−イル基等を例示できる。

【００４６】ｍ）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン環
基としては、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
イル、オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル、
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−イル、オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−イル基等を例示でき
る。

【００４７】一般式（１）で表わされる縮環ピリミジン
誘導体は、一酸化窒素合成酵素阻害剤、特に誘導型一酸
化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を選択的に阻害する薬剤と
して、敗血症、エンドトキシンショック、慢性関節リウ
マチ等の治療及び予防に有用であり、従来の一酸化窒素
合成酵素阻害剤にみられる如き副作用が非常に少ない利
点がある。

【００４８】一般式（１）に包含され且つ一酸化窒素合
成酵素阻害剤として好ましい縮環ピリミジン誘導体とし
ては、下記一般式（１ａ）で示される化合物を例示でき
る。

【００４９】

【化４】

【００５０】〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ^1aは低級ア
ルキル基を、Ｒ^2aは（Ｉ）基−ＮＨＲ^3a（Ｒ^3aはピリジ
ルメチル基又はフェニル環上に低級アルコキシ基２〜３
個を有するフェニル低級アルキル基を示す）又は（II）
基−ＳＲ^6a（Ｒ^6aはＸがＮのとき、ピリジル基であり、
ＸがＣＨのとき、フェニル環上に低級アルキル基の１〜
２個を有することのあるベンゾオキサゾール−２−イル
基、Ｎ−低級アルカノイルアミノフェニル基、置換基と
してヒドロキシル基及びニトロ基を有するフェニル基、
９Ｈ−プリン−６−イル基又は５−低級アルキルピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル基を示す）をそ
れぞれ示す。〕 また、一酸化窒素合成酵素阻害剤として好ましい上記化
合物（１ａ）の内でも、ＸがＣＨでＲ^1aがｎ−ブチル基
である化合物はより好適であり、之等の内でも特にＲ^2a
がベンゾオキサゾール−２−イルチオ基、４−（Ｎ−ア
セチルアミノ）フェニルチオ基、４−ヒドロキシ−３−
ニトロフェニルチオ基、５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−７−イルチオ基、５，７−ジ−ｔ
−ブチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ基、４−ピ
リジルメチル基、３，４，５−トリメトキシベンジルア
ミノ基、２，４−ジメトキシベンジルアミノ基又は２，
３−ジメトキシベンジルアミノ基である化合物は最適で
ある。

【００５１】最も好ましい化合物の具体例としては、５
−ｎ−ブチル−７−（２，３−ジメトキシベンジルアミ
ノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、５−ｎ−ブチ
ル−７−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン及び５−ｎ−ブチル
−７−（４−ピリジルメチルアミノ）ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンを例示できる。

【００５２】一般式（１）で表わされる本発明有効成分
化合物は、各種の方法により製造できる。その例として
は、例えば前記特開平７−３０９８７２号公報に記載の
方法を挙げることができる。より具体的には、７−ハロ
ゲノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体とアミン
誘導体又はチオール誘導体とを反応させる方法を例示す
ることができる。

【００５３】かくして得られる本発明一酸化窒素合成酵
素阻害剤の有効成分化合物の具体例としては、後記第１
表に示す各化合物（実施例１〜７４として示す）を例示
できる。

【００５４】一般式（１）で表わされる本発明有効成分
化合物は、医薬的に許容される酸付加塩とすることがで
き、之等の塩も本発明有効成分化合物に包含される。上
記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸を例示でき、この
酸付加塩の形成反応は常法に従うことができる。

【００５５】本発明一酸化窒素合成酵素阻害剤は、上記
一般式（１）で表わされる化合物及びその塩から選ばれ
る少なくとも一種を有効成分として、これを、適当な無
毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤組成物の
形態とされ実用される。

【００５６】上記製剤担体としては、製剤の使用形態に
応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態
に応じて適宜選択使用される。

【００５７】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。

【００５８】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００５９】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００６０】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００６１】カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。

【００６２】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。

【００６３】更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。

【００６４】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００６５】本発明医薬製剤中に含有されるべき有効成
分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有さ
れるものとするのがよい。

【００６６】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００６７】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

【００６８】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明一酸化窒素合成酵素阻害剤の製造例を製剤例として
挙げ、次いで薬理試験例を挙げる。

【００６９】

【製剤例１】 カプセル剤の調製 有効成分として５−ｎ−ブチル−７−（２，３−ジメト
キシベンジルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンを用いて、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する
硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方によ
り調製した。

【００７０】 有効成分化合物 ２５０ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ３０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） １７ｇ タルク（日本薬局方品） ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 即ち、上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な
混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経
口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル
を得た。

【００７１】

【製剤例２】 錠剤の調製 有効成分化合物として５−ｎ−ブチル−７−（２，３−
ジメトキシベンジルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンを用いて、１錠当りその３００ｍｇを含有する
錠剤（２０００錠）を、次の処方により調製した。

【００７２】 有効成分化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 即ち、上記処方に従い、有効成分化合物、乳糖、コーン
スターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを
充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化
し、２４メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合後、打錠（プレス）して、目的の錠剤を調製し
た。

【００７３】

【薬理試験例１】ウィスター（Wistar）系雄性ラット
（８週齢、２００〜２５０ｇ）を頚椎脱臼により屠殺
し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周囲の結合組織を剥離
した。血管を、コラーゲナーゼ２３８Ｕ／ｍｌ、エステ
ラーゼ２２．５Ｕ／ｍｌ、ウシ血清アルブミン０．２％
を含有するＨＥＰＥＳ・ハンクス液（ＣａＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ
１８５．５ｍｇ／ｌ、ＫＣｌ ４００．０ｍｇ／ｌ、Ｋ
Ｈ₂ＰＯ₄ ６０．０ｍｇ／ｌ、ＭｇＳＯ₄ ９７．７ｍｇ
／ｌ、ＮａＣｌ ８０００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＨＣＯ₃３
５０．０ｍｇ／ｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ４７．５ｍｇ／ｌ、
グルコース １０００ｍｇ／ｌ）中で３７℃にて４５分
間インキュベートした。

【００７４】次に、ＨＥＰＥＳ・ハンクス液中、この血
管から内皮細胞と外膜を剥離して中膜平滑筋のみを取り
出し、細切りにして、上記と同様のコラーゲナーゼ、エ
ステラーゼ及びウシ血清アルブミンを含有するＨＥＰＥ
Ｓ・ハンクス液中で３７℃にて７０分間インキュベート
し、酵素消化させた。これを、ウシ胎児血清を１０％含
有するダルベッコ変法イーグル培地（ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂
Ｏ ２００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＣｌ ６４００ｍｇ／ｌ、
ＮａＨＣＯ₃ ３７００．０ｍｇ／ｌ、ＮａＨ₂ＰＯ₄ １
２５．５ｍｇ／ｌ、Ｆｅ（ＮＯ₃）₃・９Ｈ₂Ｏ ０．１ｍ
ｇ／ｌ、フェノールレッド １５．０ｍｇ／ｌ、葉酸
４．０ｍｇ／ｌ、ニコチンアミド ４．０ｍｇ／ｌ、パ
ントテン酸カルシウム ４．０ｍｇ／ｌ、ピリドキサー
ル・ＨＣｌ４．０ｍｇ／ｌ、リボフラビン ０．４ｍｇ
／ｌ、チアミン・ＨＣｌ ４．０ｍｇ／ｌ、塩化コリン
４．０ｍｇ／ｌ、グルコース １０００ｍｇ／ｌ、１−
イノシトール ７．０ｍｇ／ｌ、ピルビン酸ナトリウム
１１０．０ｍｇ／ｌ）に浮遊させ、数回洗浄し、２×１
０⁵個／ｍｌの割合でシャーレに接種した。細胞がコン
フェクトになった時点で継代し、４代目で次の実験に使
用した。

【００７５】即ち、上記培養細胞にＬ−アルギニン１０
^-5Ｍを加え、更にＬＰＳ３００ｎｇ／ｍｌ或いはインタ
ーロイキン−１β（ＩＬ−１β）１０ｎｇ／ｍｌを加え
て２４時間放置し、蓄積したＮＯ₂の量を測定した（対
照群）。

【００７６】一方、ＬＰＳ或いはＩＬ−１βを添加する
３０分前に、５−ｎ−ブチル−７−（２，３−ジメトキ
シベンジルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
（第１表中実施例４１の化合物、本発明群）の３×１０
^-5Ｍを臓器浴中に添加しておき、ＬＰＳ或いはＩＬ−１
β添加２４時間後の蓄積したＮＯ₂の量を上記と同様に
して測定した。

【００７７】尚、ＮＯ₂の量は、培養上清に等量のＧｒ
ｉｅｓｓ試薬（０．１％Ｎ−（１−ナフチル）エチレン
ジアミン・ジハイドロクロライド／Ｈ₂Ｏ＋１％スルフ
ァニルアミン／２．５％Ｈ₃ＰＯ₄）を加え、５７０ｎｍ
における吸光度を測定することにより定量した。

【００７８】結果を図１及び図２に示す。

【００７９】尚、図１はＬＰＳを添加した場合のデータ
ーを、図２はＩＬ−１βを添加した場合のデーターをそ
れぞれ示す。また、それぞれの図には、コントロールと
して何も添加しなかった群のデーターを併記する。

【００８０】図１及び図２より、本発明有効成分化合物
は、ＬＰＳ及びＩＬ−１βによるｉＮＯＳの誘導を阻害
していることが明らかである。

【００８１】

【薬理試験例２】スプラークダウリュー（Spraque Dawl
ey）系雄性ラット（６〜９週齢、２００〜２５０ｇ）を
頚椎脱臼により屠殺し、直ちに胸部大動脈を摘出し、周
囲の結合組織を剥離した。次に、これを５〜７個に輪切
りに分割し、それぞれ縦に切り開いた後、血管内皮細胞
に存在するｃＮＯＳの影響をなくすため、血管内腔を洗
浄綿棒にて擦過して内皮細胞を除去して、標本を調製し
た。

【００８２】３０μＭ濃度に調製した本発明有効成分化
合物（供試化合物）のジメチルスルホキシド溶液を添加
し、更に４００μＭ濃度となるようにＬ−アルギニンを
添加したクレブス・ヘンゼライト液（薬理試験例１で用
いたものと同一組成）中に、上記標本を入れ、３７℃で
３０分間インキュベートした。続いて、リポポリサッカ
ライド（ＬＰＳ）を１０００ｎｇ／ｍｌの濃度で添加
し、３７℃で２４時間インキュベートした（供試化合物
を用いた実験群、本発明群）。

【００８３】次に、上清を９６穴プレートに取り、文献
〔新生化学実験講座１０、血管、内皮と平滑筋、１３５
頁、日本生化学会編、東京化学同人、１９９３年〕に記
載のＮＯ₂測定法に従い、ＮＯ₂をグリース（Griess）液
で発色させ、バイオカイネチックスリーター（Biokinet
ics reader, BIO-TEK Instruments 社製、ＥＬ−３４０
型）で測定して、蓄積されたＮＯ₂量を算出した。

【００８４】また、標本の血管片を、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解させ、バイオラッドＤＣプロテインア
ッセイキット（Bio-Rad DC protein assay kit, Bio-Ra
d Laboratories社製）で発色させ、スペクトロフォトメ
ーター（Spectrophotometer,HITACHI社製、Ｕ−３００
０型）で測定して、蛋白量を算出した。そして、之等の
値より、蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量を求めた。

【００８５】一方、供試化合物の代わりにジメチルスル
ホキシドを加えた対照群、及びＬＰＳも加えないコント
ロール群について、同一試験を繰り返した。

【００８６】以上のようにして求められた各群における
蛋白１ｍｇ当たりのＮＯ₂生成量より、ｉＮＯＳ誘導阻
害率を下式に従い求めた。

【００８７】阻害率（％）＝｛１−〔（本発明群値）−
（コントロール群値）〕／〔（対照群値）−（コントロ
ール群値）〕｝×１００ 得られた結果を第２表に示す。

【００８８】第２表より、本発明有効成分化合物は、Ｌ
ＰＳによるｉＮＯＳの誘導を阻害していることが明らか
である。

【００８９】

【表１】

【００９０】

【表２】

【００９１】

【表３】

【００９２】

【表４】

【００９３】

【表５】

【００９４】

【表６】

【００９５】

【表７】

【００９６】

【表８】

【００９７】

【表９】

【００９８】

【表１０】

【００９９】

【表１１】

【０１００】

【表１２】

【０１０１】

【表１３】

【０１０２】

【表１４】

【０１０３】

【表１５】

【０１０４】

【表１６】

【０１０５】

【表１７】

【０１０６】

【表１８】

【０１０７】

【表１９】

【０１０８】

【表２０】

【０１０９】

【表２１】

【０１１０】

【表２２】

【０１１１】

【表２３】

【０１１２】

【表２４】

【０１１３】

【表２５】

【０１１４】

【表２６】

【０１１５】

【表２７】

【図面の簡単な説明】

【図１】薬理試験例１に従い求められた本発明有効成分
化合物のＬＰＳによるｉＮＯＳ誘導の阻害効果を示すグ
ラフである。

【図２】薬理試験例１に従い求められた本発明有効成分
化合物のＩＬ−１βによるｉＮＯＳ誘導の阻害効果を示
すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ¹ は低級アルキル基を、
   Ｒ² は （Ｉ）基−ＮＲＲ³ （Ｒは水素原子又は低級アルキル基
   を、Ｒ³ はピリジルメチル基、フェニル環上に低級アル
   コキシ基又はハロゲン原子の１〜３個もしくはメチレン
   ジオキシ基を有するフェニル低級アルキル基あるいはイ
   ンダニル基を示す）、 （II）基−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁴ はピリジル基を、Ｒ⁵ は５
   −低級アルキルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７
   −イル基を示す）、又は （III)基−ＳＲ⁶ （Ｒ⁶ はＸがＮのとき、ピリジル基又
   は低級アルカノイルアミノフェニル基であり、ＸがＣＨ
   のとき、置換基としてアミノ基、Ｎ−低級アルカノイル
   アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルカ
   ノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ基、低級アルキルスル
   ホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、
   ニトロ基、カルボキシル基及びカルボキシ低級アルキル
   基から選ばれる基の１個を有するフェニル基、ハロゲン
   置換フェニル基、置換基としてヒドロキシル基及び少な
   くとも１個のハロゲン原子もしくはニトロ基を有するフ
   ェニル基、ナフチル基あるいは以下のａ）〜ｍ）から選
   ばれる複素環基を示す。 ａ）ニトロ基もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換さ
   れたピリジン環基、ｂ）ピリミジン環基、ｃ）キノリン
   環基、ｄ）１−低級アルキルテトラゾール環基、ｅ）１
   −低級アルキルイミダゾール環基、ｆ）２−チアゾリン
   環基、ｇ）ベンゾチアゾール環基、ｈ）ニトロ基を有す
   ることのあるベンズイミダゾール環基、ｉ）置換基とし
   て低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
   キル基、カルボキシ低級アルキル基、ビトロキシル基、
   カルボキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜
   ２個を有することのあるベンゾオキサゾール環基、ｊ）
   低級アルキル基を有することのあるピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリミジン環基、ｋ）５−低級アルキル−１，２，
   ４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン環基、ｌ）９
   Ｈ−プリン環基及びｍ）オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
   ジン環基）をそれぞれ示す。〕で表わされる縮環ピリミ
   ジン誘導体を有効成分として、その有効量を無毒性担体
   と共に含有することを特徴とする一酸化窒素合成酵素阻
   害剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨを、Ｒ^1aは低級アルキル基を、
   Ｒ^2aは（Ｉ）基−ＮＨＲ^3a（Ｒ^3aはピリジルメチル基又
   はフェニル環上に低級アルコキシ基２〜３個を有するフ
   ェニル低級アルキル基を示す）、又は（II）基−ＳＲ^6a
   （Ｒ^6aはＸがＮのとき、ピリジル基であり、ＸがＣＨの
   とき、フェニル環上に低級アルキル基の１〜２個を有す
   ることのあるベンゾオキサゾール−２−イル基、Ｎ−低
   級アルカノイルアミノフェニル基、置換基としてヒドロ
   キシル基及びニトロ基を有するフェニル基、９Ｈ−プリ
   ン−６−イル基又は５−低級アルキルピラゾロ〔１，５
   −ａ〕ピリミジン−７−イル基を示す）をそれぞれ示
   す。〕で表される縮環ピリミジン誘導体を有効成分とす
   る請求項１に記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の一般式中、ＸがＣＨで
   Ｒ^1aがｎ−ブチル基である化合物を有効成分とする請求
   項２に記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の一般式中、Ｒ^2aがベン
   ゾオキサゾール−２−イルチオ基、５，７−ジ−ｔ−ブ
   チルベンゾオキサゾール−２−イルチオ基、４−（Ｎ−
   アセチルアミノ）フェニルチオ基、４−ヒドロキシ−３
   −ニトロフェニルチオ基、５−ｎ−ブチルピラゾロ
   〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イルチオ基、２，４−
   ジメトキシベンジルアミノ基、４−ピリジルメチルアミ
   ノ基、３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ基又は
   ２，３−ジメトキシベンジルアミノ基である化合物を有
   効成分とする請求項３に記載の一酸化窒素合成酵素阻害
   剤。
5. 【請求項５】 ５−ｎ−ブチル−７−（２，３−ジメト
   キシベンジルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
   ン、５−ｎ−ブチル−７−（３，４，５−トリメトキシ
   ベンジルアミノ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン及
   び５−ｎ−ブチル−７−（４−ピリジルメチルアミノ）
   ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンから選ばれる化合物
   を有効成分とする請求項４に記載の一酸化窒素合成酵素
   阻害剤。
6. 【請求項６】 誘導型一酸化窒素合成酵素を選択的に阻
   害する請求項１〜５のいずれかに記載の一酸化窒素合成
   酵素阻害剤。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の縮環ピリミジン誘導体
   の有効量を、無毒性担体と共に含有することを特徴とす
   る敗血症予防及び治療剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の縮環ピリミジン誘導体
   の有効量を、無毒性担体と共に含有することを特徴とす
   るエンドトキシンショック改善剤。