JPH08239369A - 一酸化窒素合成酵素の阻害物質としての２− アミノ− １，３− チアジン - Google Patents
一酸化窒素合成酵素の阻害物質としての２− アミノ− １，３− チアジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一酸化窒素合成酵素の阻害物質としての２-
アミノ -１，３- チアジン 【解決手段】 本発明は一酸化窒素- 合成酵素の阻害物
質である一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 、ＹはＣＲ20Ｒ21、ＺはＣＲ22Ｒ
23を示し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は請求項
１に記載した意味を有する。）の２- アミノ -１，３-
チアジン、及びこれを増加した一酸化窒素レベルが原因
の疾病の治療に使用することに関する。
アミノ -１，３- チアジン 【解決手段】 本発明は一酸化窒素- 合成酵素の阻害物
質である一般式Ｉ 【化１】 （式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 、ＹはＣＲ20Ｒ21、ＺはＣＲ22Ｒ
23を示し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は請求項
１に記載した意味を有する。）の２- アミノ -１，３-
チアジン、及びこれを増加した一酸化窒素レベルが原因
の疾病の治療に使用することに関する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化１３】
【０００３】のチアジンに関し、これは内因性一酸化窒
素- 産生を調節するその能力により、一酸化窒素レベル
が妨害されることによって特徴づけられる症状の予防及
び制御に有用な薬剤である。
素- 産生を調節するその能力により、一酸化窒素レベル
が妨害されることによって特徴づけられる症状の予防及
び制御に有用な薬剤である。
【０００４】
【従来の技術】一酸化窒素(NO)は、種々の生理学的処理
で重要な役割を果たしている( 例えばR. Henning, Nach
r. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), 413; J.F. Kerwin,M.
Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994), 23 参照) 。これ
は、例えば血管平滑筋を弛緩させ、この方法で血圧の調
節に実質上関係する。これはまた血小板凝集の阻害を経
て凝固を制御し、例えば脳内で神経伝達物質として長い
期間にわたる記憶の形成に関係する。末梢神経系のNANC
- 神経において、NOは伝達物質としても作用する。NOの
細胞毒性作用は、感染を防御するためのマクロファージ
によって利用される。
で重要な役割を果たしている( 例えばR. Henning, Nach
r. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), 413; J.F. Kerwin,M.
Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994), 23 参照) 。これ
は、例えば血管平滑筋を弛緩させ、この方法で血圧の調
節に実質上関係する。これはまた血小板凝集の阻害を経
て凝固を制御し、例えば脳内で神経伝達物質として長い
期間にわたる記憶の形成に関係する。末梢神経系のNANC
- 神経において、NOは伝達物質としても作用する。NOの
細胞毒性作用は、感染を防御するためのマクロファージ
によって利用される。
【０００５】内因性一酸化窒素は、アルギニンから少な
くとも3 個の異なるNO合成酵素イソ酵素によって生成さ
れる。すべてのイソ酵素は補助因子としてＮＡＤＰＨ、
フラビン アデニン ジヌクレオチド、フラビン モノ
ヌクレオチドを必要とする。これらは、生体内でその局
在化に関して、Ｃａ2+ /カルモジュリンによるその制御
可能性に関して及びエンドトキシン及びサイトカインに
よるその誘発性に関して相違する。本質的なカルシウム
依存NO合成酵素は、例えば内皮細胞中で及び脳内で見出
され、そこで血圧及び凝固の制御に又は伝導処理に影響
する。サイトカイン誘発される、カルシウム依存イソ型
は、例えばマクロファージ、平滑筋細胞及び肝細胞中に
存在する。長い間にわたって比較多量のNOが産生され、
炎症作用及びマクロファージの細胞毒性活性の原因とな
る。
くとも3 個の異なるNO合成酵素イソ酵素によって生成さ
れる。すべてのイソ酵素は補助因子としてＮＡＤＰＨ、
フラビン アデニン ジヌクレオチド、フラビン モノ
ヌクレオチドを必要とする。これらは、生体内でその局
在化に関して、Ｃａ2+ /カルモジュリンによるその制御
可能性に関して及びエンドトキシン及びサイトカインに
よるその誘発性に関して相違する。本質的なカルシウム
依存NO合成酵素は、例えば内皮細胞中で及び脳内で見出
され、そこで血圧及び凝固の制御に又は伝導処理に影響
する。サイトカイン誘発される、カルシウム依存イソ型
は、例えばマクロファージ、平滑筋細胞及び肝細胞中に
存在する。長い間にわたって比較多量のNOが産生され、
炎症作用及びマクロファージの細胞毒性活性の原因とな
る。
【０００６】NO代謝の妨害は、困難な障害及び損傷を生
じる。敗血性又は出血性ショックにおけるNOの過剰の産
生は、かなり病的な血圧低下を生じる。過剰に増加した
NO産生は、タイプ１の糖尿病及びアテローム動脈硬化症
に影響し、脳虚血の後グルタマート誘発された神経毒の
原因となって現れる。更に、高いＮＯ濃度はチトシンの
脱アミノ化によってＤＮＡ損傷を生じる。
じる。敗血性又は出血性ショックにおけるNOの過剰の産
生は、かなり病的な血圧低下を生じる。過剰に増加した
NO産生は、タイプ１の糖尿病及びアテローム動脈硬化症
に影響し、脳虚血の後グルタマート誘発された神経毒の
原因となって現れる。更に、高いＮＯ濃度はチトシンの
脱アミノ化によってＤＮＡ損傷を生じる。
【０００７】これらの症状の治療にNO産生を調節する試
みが、今日までアルギニン同族体を用いて行われてきた
（英国特許公開第２２４００４１号公報；ＷＯ−Ａ−９
３／１３０５５；ＷＯ−Ａ−９３／２４１２６；ＷＯ−
Ａ−９４／０２４５３；ＷＯ−Ａ−９４／０７４８
２）。文献中に記載されている他の潜在性ＮＯ合成酵素
阻害剤はＮ−イミノエチルオルニチンである（ＭｃＣａ
ｌｌ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０２ （１
９９１），２３４）、アミノグアニジン（Ｔ．Ｐ．Ｍｉ
ｓｋｏ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３３
（１９９３），１１９； ヨーロッパ特許公開第５４７
５８８号公報）、メチルグアニジン（米国特許第５２４
６９７１号明細書）、ニトロ−及びシアノアリール類
（ＷＯ−Ａ−９４／１２１６３）及びまたピリミジン
類、ピリジン類、プテリジノン類及びインダゾール類
（ＷＯ−Ａ−９４／１４７８０）である。ＮＯ合成酵素
でイソチオ尿素の阻害反応はＷＯ−Ａ−９４／１２１６
５中に記載されている。そこで主に研究されている開放
鎖のイソチオ尿素に加えて、２−アミノ−１，３−チア
ゾール誘導体も開示されているが、チアジンタイプの化
合物は、明きらかに挙げられていない。
みが、今日までアルギニン同族体を用いて行われてきた
（英国特許公開第２２４００４１号公報；ＷＯ−Ａ−９
３／１３０５５；ＷＯ−Ａ−９３／２４１２６；ＷＯ−
Ａ−９４／０２４５３；ＷＯ−Ａ−９４／０７４８
２）。文献中に記載されている他の潜在性ＮＯ合成酵素
阻害剤はＮ−イミノエチルオルニチンである（ＭｃＣａ
ｌｌ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０２ （１
９９１），２３４）、アミノグアニジン（Ｔ．Ｐ．Ｍｉ
ｓｋｏ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３３
（１９９３），１１９； ヨーロッパ特許公開第５４７
５８８号公報）、メチルグアニジン（米国特許第５２４
６９７１号明細書）、ニトロ−及びシアノアリール類
（ＷＯ−Ａ−９４／１２１６３）及びまたピリミジン
類、ピリジン類、プテリジノン類及びインダゾール類
（ＷＯ−Ａ−９４／１４７８０）である。ＮＯ合成酵素
でイソチオ尿素の阻害反応はＷＯ−Ａ−９４／１２１６
５中に記載されている。そこで主に研究されている開放
鎖のイソチオ尿素に加えて、２−アミノ−１，３−チア
ゾール誘導体も開示されているが、チアジンタイプの化
合物は、明きらかに挙げられていない。
【０００８】種々のチアジンの薬理学的作用はすでに知
られている。例えば特定のオキソチアジンの抗炎症−及
び免疫刺激活性は既に開示されている（Ａｒｃｈ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．２６（１９７８），９
２１；２６（１９７８）９４３；２９（１９８１），２
３５）。４−オキソチアジンの抗甲状腺作用は、Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．（Ｋｉｅｖ）（１９７７），（５），５５−
６０から公知である。２−アミノチアジンのＮ−アルキ
ル誘導体は米国特許第４０５４６５２号明細書中にイン
ドール−Ｎ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤として
挙げられている。ドイツ特許公開第２２４１１４０号公
報には、特定のスピロチアジンの鎮痛性作用が記載され
ている。２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−チアジン及びそのフェニレート化された誘導体の高血
圧作用は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３０１（１９６
８），７５０から、そして先に示した化合物の特異的神
経節刺激作用は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
６１４（１９５８），８３から公知である。Ｂ．Ｇ．Ｋ
ｈａｄｓｅ等，Ｂｕｌｌ．Ｈａｆｆｋｉｎｅ Ｉｎｓ
ｔ．４（１９７６），１１３によれば２−アミノ−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジンは更に弱い殺虫
作用を有する。
られている。例えば特定のオキソチアジンの抗炎症−及
び免疫刺激活性は既に開示されている（Ａｒｃｈ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．２６（１９７８），９
２１；２６（１９７８）９４３；２９（１９８１），２
３５）。４−オキソチアジンの抗甲状腺作用は、Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．（Ｋｉｅｖ）（１９７７），（５），５５−
６０から公知である。２−アミノチアジンのＮ−アルキ
ル誘導体は米国特許第４０５４６５２号明細書中にイン
ドール−Ｎ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤として
挙げられている。ドイツ特許公開第２２４１１４０号公
報には、特定のスピロチアジンの鎮痛性作用が記載され
ている。２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３
−チアジン及びそのフェニレート化された誘導体の高血
圧作用は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３０１（１９６
８），７５０から、そして先に示した化合物の特異的神
経節刺激作用は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
６１４（１９５８），８３から公知である。Ｂ．Ｇ．Ｋ
ｈａｄｓｅ等，Ｂｕｌｌ．Ｈａｆｆｋｉｎｅ Ｉｎｓ
ｔ．４（１９７６），１１３によれば２−アミノ−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジンは更に弱い殺虫
作用を有する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、特に一般
式Ｉのチアジン誘導体が誘発性ＮＯ合成酵素に対する極
めて適する阻害剤であり、ＮＯ産生を関連するチアゾー
ル誘導体よりも実質上強く阻害することを見出した。し
かもこれは、過剰に高いＮＯレベルを特徴とする疾病に
対する薬剤として適している。
式Ｉのチアジン誘導体が誘発性ＮＯ合成酵素に対する極
めて適する阻害剤であり、ＮＯ産生を関連するチアゾー
ル誘導体よりも実質上強く阻害することを見出した。し
かもこれは、過剰に高いＮＯレベルを特徴とする疾病に
対する薬剤として適している。
【００１０】
【問題を解決するための手段】本発明は、一般式Ｉ
【００１１】
【化１４】
【００１２】〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5,Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、Ｃ
ＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5,Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、Ｃ
ＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４又は５の値の１つである。）の残基──
これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、そ
してベンゾ融合されていてもよく、更に同一又は異なる
残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていてもよ
い──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ
2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-
Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシクロアル
キル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から成る群
から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又は４個を有
する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基──これは一
部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──を
示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、アルキニル-
、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同一又は異
なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていて
よい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、これは（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロゲン
原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カルボキシ、
カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q （式
中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)-
アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミ
ノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミノより成る群から
選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によって置換され
ていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立して水素原子、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル鎖が酸素原子
１〜３個によって中断されていてもよい──、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4,Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオ
ウ原子より成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原
子１〜４個を有する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基
──これは一部が又は全体が飽和された芳香族であって
もよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル
オキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４又は５の値の１つである。）の残基──
これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、そ
してベンゾ融合されていてもよく、更に同一又は異なる
残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていてもよ
い──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ
2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-
Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシクロアル
キル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から成る群
から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又は４個を有
する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基──これは一
部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──を
示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、アルキニル-
、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同一又は異
なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていて
よい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、これは（Ｃ
1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロゲン
原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カルボキシ、
カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q （式
中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)-
アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミ
ノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミノより成る群から
選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によって置換され
ていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立して水素原子、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル鎖が酸素原子
１〜３個によって中断されていてもよい──、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4,Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオ
ウ原子より成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原
子１〜４個を有する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基
──これは一部が又は全体が飽和された芳香族であって
もよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル
オキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- ア
ルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
【００１５】
【化１６】
【００１６】の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
【００１７】
【化１７】
【００１８】（式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，
３又は４の数を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、
Ｒ7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味
の１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ
10は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハ
ロゲン原子、ＯＲ5 、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中
ｐは１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミ
ノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'
Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は
相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノ
イル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)
2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フ
エニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル -Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン
基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって
置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮ
Ｒ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝
Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22
及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及び
Ｒ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基
は結合を介して連結されていてもよく、それによって二
環系又は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３-
チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理学的に相
容な塩を増加した一酸化窒素レベルによって引き起こさ
れる疾病の予防及び治療に使用する方法に関する。
３又は４の数を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、
Ｒ7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味
の１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ
10は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハ
ロゲン原子、ＯＲ5 、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中
ｐは１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミ
ノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'
Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は
相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノ
イル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)
2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フ
エニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル -Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン
基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって
置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮ
Ｒ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝
Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22
及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及び
Ｒ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基
は結合を介して連結されていてもよく、それによって二
環系又は三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３-
チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理学的に相
容な塩を増加した一酸化窒素レベルによって引き起こさ
れる疾病の予防及び治療に使用する方法に関する。
【００１９】ハロゲン原子はフッ素- 、塩素- 、臭素-
又はヨウ素原子、好ましくはフッ素- 又は塩素原子であ
る。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。この
ことは、アルキル基が他の基、たとえばアルコキシ- 、
アルキルメルカプト- 、アルキリデン- 、アルコキシカ
ルボニル- 又はアルカノイル基中にある場合も適用され
る。本発明に従って使用される一般式Ｉの化合物におい
てそのままの形で、すなわち（Ｃ1-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)
- 又は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキルとして存在するかあるいは
他の基中に存在することができるアルキル基の例は、メ
チル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチ
ル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチ
ル、３- メチルブチル、２，２- ジメチルプロピル、ｎ
- ヘキシル、ｎ- ペプチル、ｎ- オクチル、ｎ- ノニル
又はｎ- デシルである。好ましいアルキル基はメチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル及びｔ- ブチルである。
又はヨウ素原子、好ましくはフッ素- 又は塩素原子であ
る。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。この
ことは、アルキル基が他の基、たとえばアルコキシ- 、
アルキルメルカプト- 、アルキリデン- 、アルコキシカ
ルボニル- 又はアルカノイル基中にある場合も適用され
る。本発明に従って使用される一般式Ｉの化合物におい
てそのままの形で、すなわち（Ｃ1-Ｃ4)- 、（Ｃ1-Ｃ6)
- 又は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキルとして存在するかあるいは
他の基中に存在することができるアルキル基の例は、メ
チル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチ
ル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチ
ル、３- メチルブチル、２，２- ジメチルプロピル、ｎ
- ヘキシル、ｎ- ペプチル、ｎ- オクチル、ｎ- ノニル
又はｎ- デシルである。好ましいアルキル基はメチル、
エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ
- ブチル及びｔ- ブチルである。
【００２０】アルケニル- 及びアルキニル基も直鎖状又
は分枝状であってよい。アルケニル基の例はビニル、１
- プロペニル、アリル、ブテニル、３- メチル -２- ブ
テニルであり、アルキニル基の例は、エチニル、１- プ
ロピニル、プロパルジル又は５- ヘキシニルである。
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル基はたとえばシクロプロピ
ル- 、シクロブチル-、シクロペンチル- 、シクロヘキ
シル- 又はシクロペンチル基である。好ましいシクロア
ルキル基は、シクロペンチル- 及びシクロヘキシル基で
ある。窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群か
ら選ばれたヘテロ原子１，２，３又は４個を有するヘテ
ロ環状残基は、一部が又は全体が飽和された芳香族であ
ってよく、融合されていてもよい。ヘテロ環類の好まし
い環の大きさは、５- 員環、６- 員環及び７- 員環であ
る。ヘテロ環類──これから残基が導かれる──は、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、ピラゾ
ール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾール、
１，２，３- トリアゾール、１，２，４-トリアゾー
ル、テトラゾール、テトラヒドロフラン、フラン、１，
３- ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオフエ
ン、ベンゾチオフエン、１，３- ジチオラン、１，３-
オキサゾリン、１，３- オキサゾール、１，３，４- オ
キサジアゾール、フラザン、１，３- チアゾリジン、
１，３- チアゾール、ピペリジン、１，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン、１，４- ジヒドロピリジン、ピリ
ジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピペラジン、１，２，３- トリアジン、１，３，５
- トリアジン、パーヒドロピラン、１，３- ジオキサ
ン、１，４- ジオキサン、１，３- ジチアン、パーヒド
ロピラン、１，３- ジオキサン、１，４- ジオキサン、
１，３- ジチアン、ジヒドロ -１，３- オキサジン、モ
ルホリン、パーヒドロ -１，４- チアジン、５，６- ジ
ヒドロ -４Ｈ-１，３- チアジン、パーヒドロアゼピ
ン、プテリジン及びその誘導体である。これらの残基
は、任意の位置で結合していてもよく、ピリジル残基の
場合たとえば２- 、３- 又は４- 位で結合していてよ
い。窒素含有ヘテロ環類は窒素原子を介して結合してい
てもよい。
は分枝状であってよい。アルケニル基の例はビニル、１
- プロペニル、アリル、ブテニル、３- メチル -２- ブ
テニルであり、アルキニル基の例は、エチニル、１- プ
ロピニル、プロパルジル又は５- ヘキシニルである。
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル基はたとえばシクロプロピ
ル- 、シクロブチル-、シクロペンチル- 、シクロヘキ
シル- 又はシクロペンチル基である。好ましいシクロア
ルキル基は、シクロペンチル- 及びシクロヘキシル基で
ある。窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群か
ら選ばれたヘテロ原子１，２，３又は４個を有するヘテ
ロ環状残基は、一部が又は全体が飽和された芳香族であ
ってよく、融合されていてもよい。ヘテロ環類の好まし
い環の大きさは、５- 員環、６- 員環及び７- 員環であ
る。ヘテロ環類──これから残基が導かれる──は、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、ピラゾ
ール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾール、
１，２，３- トリアゾール、１，２，４-トリアゾー
ル、テトラゾール、テトラヒドロフラン、フラン、１，
３- ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオフエ
ン、ベンゾチオフエン、１，３- ジチオラン、１，３-
オキサゾリン、１，３- オキサゾール、１，３，４- オ
キサジアゾール、フラザン、１，３- チアゾリジン、
１，３- チアゾール、ピペリジン、１，２，５，６- テ
トラヒドロピリジン、１，４- ジヒドロピリジン、ピリ
ジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピペラジン、１，２，３- トリアジン、１，３，５
- トリアジン、パーヒドロピラン、１，３- ジオキサ
ン、１，４- ジオキサン、１，３- ジチアン、パーヒド
ロピラン、１，３- ジオキサン、１，４- ジオキサン、
１，３- ジチアン、ジヒドロ -１，３- オキサジン、モ
ルホリン、パーヒドロ -１，４- チアジン、５，６- ジ
ヒドロ -４Ｈ-１，３- チアジン、パーヒドロアゼピ
ン、プテリジン及びその誘導体である。これらの残基
は、任意の位置で結合していてもよく、ピリジル残基の
場合たとえば２- 、３- 又は４- 位で結合していてよ
い。窒素含有ヘテロ環類は窒素原子を介して結合してい
てもよい。
【００２１】アルキル基及び他の残基に存在することが
できる置換基としてたとえばフエニル、ピリジル、メト
キシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アセチル、２- オキソ
プロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、メチルメルカプト、メタンスルホニル、フ
ッ素原子、アミノカルボニル、ジメチルアミノ及びグア
ニジノである。
できる置換基としてたとえばフエニル、ピリジル、メト
キシ、ヒドロキシ、アセトキシ、アセチル、２- オキソ
プロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、メチルメルカプト、メタンスルホニル、フ
ッ素原子、アミノカルボニル、ジメチルアミノ及びグア
ニジノである。
【００２２】置換されたアルキル基の例は、ベンジル、
２- フエニルエチル、ヒドロキシメチル、メトキシカル
ボニルメチル、アミノカルボニルメチル及びジエチルア
ミノメチルである。モノ置換されたフエニル基におい
て、置換基は２- 、３- 又は４- 位にある。フエニルが
２回置換されている場合、置換基は２，３- 、２，４-
、２，５- 、２，６- 、３，４- 又は３，５- 位にあ
ってよい。
２- フエニルエチル、ヒドロキシメチル、メトキシカル
ボニルメチル、アミノカルボニルメチル及びジエチルア
ミノメチルである。モノ置換されたフエニル基におい
て、置換基は２- 、３- 又は４- 位にある。フエニルが
２回置換されている場合、置換基は２，３- 、２，４-
、２，５- 、２，６- 、３，４- 又は３，５- 位にあ
ってよい。
【００２３】ナフチル基は１- ナフチル- 及び２- ナフ
チル基として存在し、同様に任意の位置で置換されてい
てよい。アリール残基として好ましいフエニル基の置換
された誘導体の例は、２- 、３- 又は４- メチルフエニ
ル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３- 又は４- メト
キシ- フエニル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３-
又は４- メトキシフエニル、３- エトキシフエニル、
２，３- 、３，４- 又は３，５- ジメトキシフエニル、
３，４，５- トリメトキシフエニル、３- アミノフエニ
ル、３- 又は４- ジメチルアミノフエニル、４- アセチ
ルアミノフエニル、２- 、３- 又は４- フルオロフエニ
ル、２，３- 又は３，４- ジフルオロフエニル、２- 、
３- 又は４- クロロフエニル、２，３- 、３，４- 、
３，５- 又は２，６- ジクロロフエニル、５- ブロモフ
エニル、４- ヒドロキシフエニル、３- ヒドロキシ -４
- メトキシフエニル、２- 、３- 又は４- ニトロフエニ
ル、３- 又は４- トリフルオロメチルフエニル、２- 、
３- 又は４- シアノフエニルである。
チル基として存在し、同様に任意の位置で置換されてい
てよい。アリール残基として好ましいフエニル基の置換
された誘導体の例は、２- 、３- 又は４- メチルフエニ
ル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３- 又は４- メト
キシ- フエニル、４- ｔ- ブチルフエニル、２- 、３-
又は４- メトキシフエニル、３- エトキシフエニル、
２，３- 、３，４- 又は３，５- ジメトキシフエニル、
３，４，５- トリメトキシフエニル、３- アミノフエニ
ル、３- 又は４- ジメチルアミノフエニル、４- アセチ
ルアミノフエニル、２- 、３- 又は４- フルオロフエニ
ル、２，３- 又は３，４- ジフルオロフエニル、２- 、
３- 又は４- クロロフエニル、２，３- 、３，４- 、
３，５- 又は２，６- ジクロロフエニル、５- ブロモフ
エニル、４- ヒドロキシフエニル、３- ヒドロキシ -４
- メトキシフエニル、２- 、３- 又は４- ニトロフエニ
ル、３- 又は４- トリフルオロメチルフエニル、２- 、
３- 又は４- シアノフエニルである。
【００２４】Ｒ5 が意味するアルキル鎖──これは酸素
原子によって中断されている──は、たとえば２- メト
キシエチル、２- エトキシエチル、２-(２- メトキシエ
トキシ）エチル又は２-(２-(２- メトキシエトキシ）エ
トキシ）エチルである。一般式ＩＶの残基の例は、１-
アゼチジニル、ピロリジノ、２，５- ジメチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、２，６- ジメチルピペリジノ、２，２
- ジメチルピペリジノ、モルホリノ、１，４- チアジン
-４- イル、３，３- ジメチル -１，４- チアジン -４
- イル、ピペラジノ、４- メチルピペラジノ、４- アセ
チルピペラジノ、４- メチルスルホニルピペラジノ、４
- フエニルピペラジノ又はアゼピノである。
原子によって中断されている──は、たとえば２- メト
キシエチル、２- エトキシエチル、２-(２- メトキシエ
トキシ）エチル又は２-(２-(２- メトキシエトキシ）エ
トキシ）エチルである。一般式ＩＶの残基の例は、１-
アゼチジニル、ピロリジノ、２，５- ジメチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、２，６- ジメチルピペリジノ、２，２
- ジメチルピペリジノ、モルホリノ、１，４- チアジン
-４- イル、３，３- ジメチル -１，４- チアジン -４
- イル、ピペラジノ、４- メチルピペラジノ、４- アセ
チルピペラジノ、４- メチルスルホニルピペラジノ、４
- フエニルピペラジノ又はアゼピノである。
【００２５】一般式Ｉの化合物は種々の互変異性体の形
で及び種々の立体異性体の形で存在していてよく、した
がって一般式Ｖの互変異性体の形で存在する。
で及び種々の立体異性体の形で存在していてよく、した
がって一般式Ｖの互変異性体の形で存在する。
【００２６】
【化１８】
【００２７】本発明はすべての互変異性体の使用ばかり
かすべての立体異性体の使用、すなわちたとえば純粋な
対掌体混合物及びラセミ体の、純粋なジアステレオマー
及びジアステレオマー混合物の又はシス／トランス又は
Ｅ／Ｚ異性体の使用も包含する。一般式Ｉの化合物の薬
理学的に容認される酸付加塩の生成に適する酸は次の通
りである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン
酸、特にナフタリン -１，５- ジスルホン酸、リン酸、
硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル
酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニル
プロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコ
チン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、
クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法で好ましくは
適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造するこ
とができる。
かすべての立体異性体の使用、すなわちたとえば純粋な
対掌体混合物及びラセミ体の、純粋なジアステレオマー
及びジアステレオマー混合物の又はシス／トランス又は
Ｅ／Ｚ異性体の使用も包含する。一般式Ｉの化合物の薬
理学的に容認される酸付加塩の生成に適する酸は次の通
りである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン
酸、特にナフタリン -１，５- ジスルホン酸、リン酸、
硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル
酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニル
プロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコ
チン酸、メタンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、
クエン酸又はアジピン酸。酸付加塩を常法で好ましくは
適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造するこ
とができる。
【００２８】酸性基、たとえばカルボン酸基を有する一
般式Ｉの化合物は、これと無機又は有機塩基との塩を生
成することができる。適する薬理学的に容認される塩
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、アンモニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノー
ルアミン又はアミノ酸との塩である。一般式Ｉのチアジ
ン（式中Ｘ，Ｙ及びＺは同時にＣＨ2-基を示す。）の本
発明による使用が好ましい。
般式Ｉの化合物は、これと無機又は有機塩基との塩を生
成することができる。適する薬理学的に容認される塩
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、アンモニウム塩又は有機アミン、たとえばエタノー
ルアミン又はアミノ酸との塩である。一般式Ｉのチアジ
ン（式中Ｘ，Ｙ及びＺは同時にＣＨ2-基を示す。）の本
発明による使用が好ましい。
【００２９】一般式Ｉのチアジンは一部公知られていな
い。すでに公知の一般式Ｉの化合物──その作用は従来
知られていない──にとって、本発明は最初の医薬用途
を示している。本発明の対象は、一般式Ｉ
い。すでに公知の一般式Ｉの化合物──その作用は従来
知られていない──にとって、本発明は最初の医薬用途
を示している。本発明の対象は、一般式Ｉ
【００３０】
【化１９】
【００３１】〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を
示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、
ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ
1 及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又
は（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基
Ｒ10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか
又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒に
なって一般式ＩＩ、
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を
示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、
ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ
1 及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又
は（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基
Ｒ10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか
又はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒に
なって一般式ＩＩ、
【００３２】
【化２０】
【００３３】（式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４，又は５の値の１つである。）の残基─
─これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、
そしてベンゾ融合されていてもよく、更に同一又は異な
る残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていても
よい──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、
（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシク
ロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から
成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又は４
個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基──こ
れは一部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい
──を示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、アルキ
ニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同一又
は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されて
いてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、これは
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロ
ゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒド
ロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q
（式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル
アミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル）アミノより成る群
から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によって置換
されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立して水素原
子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル鎖が酸素
原子１〜３個によって中断されていてよい──、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、
Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員成ヘテロ
環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳香族
であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-
ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-
アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-
Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４，又は５の値の１つである。）の残基─
─これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、
そしてベンゾ融合されていてもよく、更に同一又は異な
る残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていても
よい──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、
（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシク
ロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子から
成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又は４
個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基──こ
れは一部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい
──を示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、アルキ
ニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同一又
は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されて
いてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、これは
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロ
ゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒド
ロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q
（式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ
4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル
アミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル）アミノより成る群
から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によって置換
されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立して水素原
子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル鎖が酸素
原子１〜３個によって中断されていてよい──、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、
Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員成ヘテロ
環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳香族
であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-
ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-
アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-
Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
【００３４】
【化２１】
【００３５】の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
【００３６】
【化２２】
【００３７】（式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，
３又は４の数を示すか、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係にＲ
7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の
１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10
は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハ
ロゲン原子、ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐ
は１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 ，ヒドロキシイミ
ノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'
Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及びＲ13は
相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノ
イル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)
2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フ
エニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル- Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン
基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって
置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮ
Ｒ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝
Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22
及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及び
Ｒ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基
は結合を介して連結されていてもよく、それによって二
環系又は三環系を形成する；但し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20,
Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は同時に水素原子を示してはならな
い、そしてＲ1,Ｒ2,Ｒ20, Ｒ21及びＲ23が水素原子を示
す場合Ｒ22はフエニルを示してはならない、更にＲ20，
Ｒ21，Ｒ22及びＲ23が水素原子であり、Ｒ1 及びＲ2 が
これらは結合する炭素原子と一緒になって一般式ＩＩの
残基を形成し、ｍ＋ｎが０であり、ｍ＋ｎの合計は３又
は４である場合、Ａは酸素原子を示してはならない。〕
の２- アミノ -１，３- チアジン又はその互変異性体あ
るいはその薬理学的に相容な塩でもある。
３又は４の数を示すか、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係にＲ
7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の
１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10
は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキ
ル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る群から
選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５
- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は
全体が飽和された芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハ
ロゲン原子、ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐ
は１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 ，ヒドロキシイミ
ノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'
Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及びＲ13は
相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ
3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノ
イル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)
2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フ
エニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アル
キル- Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン
基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって
置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮ
Ｒ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基
Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した
意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝
Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22
及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及び
Ｒ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基
は結合を介して連結されていてもよく、それによって二
環系又は三環系を形成する；但し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20,
Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は同時に水素原子を示してはならな
い、そしてＲ1,Ｒ2,Ｒ20, Ｒ21及びＲ23が水素原子を示
す場合Ｒ22はフエニルを示してはならない、更にＲ20，
Ｒ21，Ｒ22及びＲ23が水素原子であり、Ｒ1 及びＲ2 が
これらは結合する炭素原子と一緒になって一般式ＩＩの
残基を形成し、ｍ＋ｎが０であり、ｍ＋ｎの合計は３又
は４である場合、Ａは酸素原子を示してはならない。〕
の２- アミノ -１，３- チアジン又はその互変異性体あ
るいはその薬理学的に相容な塩でもある。
【００３８】本発明による、ＳＯ- 合成酵素の阻害物質
として使用できる一般式Ｉのチアジンのうちのいくつか
は、それ自体種々の文献中に記載されている：たとえば
N. Cohen等、J. Org. Chem. 39(1974), 1824; N. Cohen
等、J. Med. Chem. 21(1978), 895; H. W. Schubert 及
びO. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750又はA. Sch
oeberl等、Liebigs Ann. Chem. 614(1958), 83.本発明
の対象は更にそれ自体従来開示されていない一般式Ｉの
化合物、すなわち一般式Ｉ
として使用できる一般式Ｉのチアジンのうちのいくつか
は、それ自体種々の文献中に記載されている：たとえば
N. Cohen等、J. Org. Chem. 39(1974), 1824; N. Cohen
等、J. Med. Chem. 21(1978), 895; H. W. Schubert 及
びO. Behner, Arch. Pharm. 301(1968), 750又はA. Sch
oeberl等、Liebigs Ann. Chem. 614(1958), 83.本発明
の対象は更にそれ自体従来開示されていない一般式Ｉの
化合物、すなわち一般式Ｉ
【００３９】
【化２３】
【００４０】〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を
示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、
ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ
2 は相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,
ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を
示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、
ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ
【００４１】
【化２４】
【００４２】（式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４又は５の値の１つである。）の残基──
これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、そ
してベンゾ融合されていてもよく、更にＣＨ2-基が同一
又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換され
ていてもよい──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アル
キル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニ
ル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾ
シクロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子
から成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又
は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基─
─これは一部が又は全体が飽和された芳香族であっても
よい──を示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、ア
ルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同
一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換さ
れていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、こ
れは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、
ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、
ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ
（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)-
アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミノよ
り成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によ
って置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立し
て水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル
鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていてよい─
─、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアル
キル、Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸
素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又は
異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員成
ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された
芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイ
ル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- ＣＯ、（Ｃ
1-Ｃ10)-アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
１，２，３，４又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は
１，２，３，４又は５の値の１つである。）の残基──
これは全体が又は一部が脱水素化されていてもよく、そ
してベンゾ融合されていてもよく、更にＣＨ2-基が同一
又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換され
ていてもよい──を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アル
キル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニ
ル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾ
シクロアルキル又は窒素原子、酸素原子及びイオウ原子
から成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又
は４個を有する４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基─
─これは一部が又は全体が飽和された芳香族であっても
よい──を示し、この際アルキル- 、アルケニル- 、ア
ルキニル- 、シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同
一又は異なる残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換さ
れていてよい；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、こ
れは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、
ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、
ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ
（Ｏ）q （式中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)-
アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル) アミノよ
り成る群から選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によ
って置換されていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立し
て水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル
鎖が酸素原子１〜３個によって中断されていてよい─
─、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアル
キル、Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸
素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又は
異なるヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員成
ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和された
芳香族であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイ
ル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- ＣＯ、（Ｃ
1-Ｃ10)-アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ
4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ
【００４３】
【化２５】
【００４４】の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
ル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキルを示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5
で示した意味を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスル
ホニル又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこ
れらが結合する窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ
【００４５】
【化２６】
【００４６】（式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，
３又は４の数を示すか、ｒ＋ｓの合計は６より小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 およびＲ8 とは無関係
に、Ｒ7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の
意味の１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さな
い；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロ
アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る
群から選ばれた同一又はことろるヘテロ原子１〜３個を
有する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一
部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──、
Ｒ4 、ハロゲン原子、ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6
（式中ｐは１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキ
シイミノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及び
Ｒ13は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル：（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベン
ジル、フエニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルキル- Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａは
メチレン基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個
によって置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原
子又はＮＲ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及び
Ｒ21は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2
で示した意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって
＝Ｏ、＝Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示
し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係に
Ｒ1 及びＲ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及び
Ｚの残基は結合を介して連結されていてもよく、それに
よって二環系又は三環系を形成する；但し、 ａ） Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22及びＲ23が水素原子を示す場
合、 ａ１）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 は水素原子、メチ
ル、エトキシ、カルボキシ、フエニル、クロロフエニ
ル、ジクロロフエニル、メチルフエニル、ジメチルフエ
ニル、ニトロフエニル、メトキシフエニル又はアセチル
アミノフエニルを示してはならない； ａ２）同時にＲ1 はメチル、Ｒ2 はフエニル又はＮ- メ
トキシフエニルあるいは同時にＲ1 はエチル、Ｒ2 は
３，４- ジメトキシフエニルを示してはならない； ａ３）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって一般式ＩＩの非置換の残基（Ａはメチレ
ン基、ｍ及びｎはともに２である。
３又は４の数を示すか、ｒ＋ｓの合計は６より小さ
い。）の残基──これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてよい──を
形成する；Ｒ7'及びＲ8'はＲ7 およびＲ8 とは無関係
に、Ｒ7 及びＲ8 で示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の
意味の１つを有するが、一般式ＩＩＩの残基を示さな
い；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロ
アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る
群から選ばれた同一又はことろるヘテロ原子１〜３個を
有する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一
部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──、
Ｒ4 、ハロゲン原子、ＯＲ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6
（式中ｐは１又は２を示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキ
シイミノ、オキソ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯ
ＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及び
Ｒ13は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキ
ル：（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)-アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベン
ジル、フエニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルキル- Ｓ（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａは
メチレン基──これは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個
によって置換されていてよい──、酸素原子、イオウ原
子又はＮＲ14を示す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及び
Ｒ21は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2
で示した意味を有するか又はＲ20とＲ21が一緒になって
＝Ｏ、＝Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示
し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係に
Ｒ1 及びＲ2 で示した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及び
Ｚの残基は結合を介して連結されていてもよく、それに
よって二環系又は三環系を形成する；但し、 ａ） Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22及びＲ23が水素原子を示す場
合、 ａ１）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 は水素原子、メチ
ル、エトキシ、カルボキシ、フエニル、クロロフエニ
ル、ジクロロフエニル、メチルフエニル、ジメチルフエ
ニル、ニトロフエニル、メトキシフエニル又はアセチル
アミノフエニルを示してはならない； ａ２）同時にＲ1 はメチル、Ｒ2 はフエニル又はＮ- メ
トキシフエニルあるいは同時にＲ1 はエチル、Ｒ2 は
３，４- ジメトキシフエニルを示してはならない； ａ３）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって一般式ＩＩの非置換の残基（Ａはメチレ
ン基、ｍ及びｎはともに２である。
【００４７】）又は一般式ＩＩの残基（Ａは酸素原子、
ｎは０である。）を形成してはならない； ａ４）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって６-メトキシ -１，２，３，４- テトラ
ヒドロナフタレン -１- イリデン-残基を形成してはな
らない； ｂ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20及びＲ21が水素原子である場合、 ｂ１）同時にＲ22は水素原子、Ｒ23はメチル、フエニ
ル、メトキシフエニル又はブロモメチルを示してはなら
ない； ｂ２）同時にＲ22及びＲ23は一緒になって＝ＣＨ2 を示
してはならない； ｃ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ22及びＲ23が水素原子である場合、 ｃ１）同時にＲ20は水素原子、Ｒ21は塩素原子、ヒドロ
キシ、メチルスルホニル、ｎ- ブチルスルホニル、ベン
ゾイルオキシ、フエニル又はクロロフエニルを示しては
ならない； ｃ２）同時にＲ20及びＲ21は一緒になって＝Ｏを示して
はならない；この際同時にＲ1,Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は水
素原子を示してはならず、Ｒ2 及びＲ20はこれらが結合
する炭素原子と一緒になって１，２- シクロヘキシレン
- 残基を形成してはならない。〕の２- アミノ -１，３
- チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理学的に
相容な塩である。
ｎは０である。）を形成してはならない； ａ４）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって６-メトキシ -１，２，３，４- テトラ
ヒドロナフタレン -１- イリデン-残基を形成してはな
らない； ｂ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20及びＲ21が水素原子である場合、 ｂ１）同時にＲ22は水素原子、Ｒ23はメチル、フエニ
ル、メトキシフエニル又はブロモメチルを示してはなら
ない； ｂ２）同時にＲ22及びＲ23は一緒になって＝ＣＨ2 を示
してはならない； ｃ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ22及びＲ23が水素原子である場合、 ｃ１）同時にＲ20は水素原子、Ｒ21は塩素原子、ヒドロ
キシ、メチルスルホニル、ｎ- ブチルスルホニル、ベン
ゾイルオキシ、フエニル又はクロロフエニルを示しては
ならない； ｃ２）同時にＲ20及びＲ21は一緒になって＝Ｏを示して
はならない；この際同時にＲ1,Ｒ21, Ｒ22及びＲ23は水
素原子を示してはならず、Ｒ2 及びＲ20はこれらが結合
する炭素原子と一緒になって１，２- シクロヘキシレン
- 残基を形成してはならない。〕の２- アミノ -１，３
- チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理学的に
相容な塩である。
【００４８】本発明で使用されうる一般式Ｉの化合物の
合成は公知の方法に従って又はそれと同様に、たとえば
H. W. Schubert 及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1
968)750 に従ってハロゲンアルキルイソチオシアナート
の閉環によって；A. Schoeberl等、Liebigs Ann. Chem.
614(1958), 83に従ってアミノプロピルチオシアナート
の環化によって；A. Schoeberl及び K.-H. Magosch, Li
ebigs Ann. Chem. 742(1970), 75に従って３- アミノプ
ロパノール又は３- アミノプロピルハロゲニドとｔ- ブ
チルイソチオシアナートとの反応によって又は Fedosee
v, zh. Org. Khim. 8(1972), 205に従って３- アミノプ
ロピルイソチオ尿素の環化によって行われる。上記文献
中で一般式Ｉの化合物の合成に関する記載は、全部本発
明で開示された成分である。
合成は公知の方法に従って又はそれと同様に、たとえば
H. W. Schubert 及び O. Behner, Arch. Pharm. 301(1
968)750 に従ってハロゲンアルキルイソチオシアナート
の閉環によって；A. Schoeberl等、Liebigs Ann. Chem.
614(1958), 83に従ってアミノプロピルチオシアナート
の環化によって；A. Schoeberl及び K.-H. Magosch, Li
ebigs Ann. Chem. 742(1970), 75に従って３- アミノプ
ロパノール又は３- アミノプロピルハロゲニドとｔ- ブ
チルイソチオシアナートとの反応によって又は Fedosee
v, zh. Org. Khim. 8(1972), 205に従って３- アミノプ
ロピルイソチオ尿素の環化によって行われる。上記文献
中で一般式Ｉの化合物の合成に関する記載は、全部本発
明で開示された成分である。
【００４９】一般式Ｉの化合物による本発明のＮＯ- 遊
離阻害を、活性検定法によって測定することができ、こ
の検定法は Bredt 及び Snyder 並びに Schmidt等の研
究に従う (D. S. Bredt 及び S. S. Snyder, Isolation
of nitric oxode synthase,a calmodulin-requiring e
nzyme, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 87(1990),682;H.
H.H.W.Schmidt 等、Purification of a soluble isofor
m of guanylylcyclase-activating factor synthase, P
roc. Natl. Acad. Sci. 米国 88(1991), 365参照) 。
この検定法で精製されたＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）に関し
てＮＯ産生の間に得られる共生成物Ｌ- シトルリンを定
量的に測定する。これは酵素反応の基質として 3Ｈ- 放
射能標識されたＬ- アルギニン──これが反応して 3Ｈ
-Ｌ- シトルリンとＮＯを生じる──の使用によって達
成される。酵素インキュベーションの終了後、生じるＬ
- シトルリンを未使用のＬ- アルギニンからイオン交換
クロマトグラフィーによって反応混合物から除去する。
その時、液体シンチレーション測定法によって測定され
た 3Ｈ- 活性は、Ｌ- シトルリンの量に相当する。
離阻害を、活性検定法によって測定することができ、こ
の検定法は Bredt 及び Snyder 並びに Schmidt等の研
究に従う (D. S. Bredt 及び S. S. Snyder, Isolation
of nitric oxode synthase,a calmodulin-requiring e
nzyme, Proc. Natl. Acad. Sci. 米国 87(1990),682;H.
H.H.W.Schmidt 等、Purification of a soluble isofor
m of guanylylcyclase-activating factor synthase, P
roc. Natl. Acad. Sci. 米国 88(1991), 365参照) 。
この検定法で精製されたＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）に関し
てＮＯ産生の間に得られる共生成物Ｌ- シトルリンを定
量的に測定する。これは酵素反応の基質として 3Ｈ- 放
射能標識されたＬ- アルギニン──これが反応して 3Ｈ
-Ｌ- シトルリンとＮＯを生じる──の使用によって達
成される。酵素インキュベーションの終了後、生じるＬ
- シトルリンを未使用のＬ- アルギニンからイオン交換
クロマトグラフィーによって反応混合物から除去する。
その時、液体シンチレーション測定法によって測定され
た 3Ｈ- 活性は、Ｌ- シトルリンの量に相当する。
【００５０】一般式Ｉの化合物によるＮＯ- 遊離の阻害
マクロファージ中でオキシヘモグロビンを用いるＮＯ測
定によって次の様に測定することもできる：菌株ＲＡＷ
２６４．７のマウスマクロファージ（ＭＭ）をペトリ皿
（直径１０ｃｍ）中で培養する。栄養培地として、ＤＭ
ＥＭ（Sigma 社、Ｎｏ．Ｄ５４０５）──これは４ｍＭ
ｌ- グルタミン、３．５ｇＤ- グルコース／ｌ、５０
Ｕ／５０μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及び１０％ＦＫＳで調
整される──を、５％ＣＯ2、９５％大気湿度、３７℃
で使用する。サブ融合された細胞をセルスクラッパーで
削り、培地中に取り、細胞数を測定し（トリパンブルー
溶液０．２％中で数える）、２４- ウエルプレート（１
×１０6 細胞／ｍｌ、１ｍｌ／ウエル）に植菌する。
マクロファージ中でオキシヘモグロビンを用いるＮＯ測
定によって次の様に測定することもできる：菌株ＲＡＷ
２６４．７のマウスマクロファージ（ＭＭ）をペトリ皿
（直径１０ｃｍ）中で培養する。栄養培地として、ＤＭ
ＥＭ（Sigma 社、Ｎｏ．Ｄ５４０５）──これは４ｍＭ
ｌ- グルタミン、３．５ｇＤ- グルコース／ｌ、５０
Ｕ／５０μｇ／ｍｌ Pen／Strep 及び１０％ＦＫＳで調
整される──を、５％ＣＯ2、９５％大気湿度、３７℃
で使用する。サブ融合された細胞をセルスクラッパーで
削り、培地中に取り、細胞数を測定し（トリパンブルー
溶液０．２％中で数える）、２４- ウエルプレート（１
×１０6 細胞／ｍｌ、１ｍｌ／ウエル）に植菌する。
【００５１】植菌約１８時間後に、十分に付着されたマ
ウスマクロファージをＬＰＳ（大腸菌セロタイプＯ１１
１：Ｂ４、シグマＮｏ．Ｌ２６３０からのリポポリサッ
カライド）及びγ- インターフエロン（γＩＦＮ、マウ
ス組換え体、ベーリンガーマンハイムＮｏ．１２７６９
０５）を用いて刺激する、このために培地から細胞を吸
引濾取し、１ｍｌ／ウエル（２４- ウエルプレート）イ
ンキュベーション培地（フエノールレッド不含ＭＥＭ
（Biochrom F0385) ──これは４ｍＭグルタミン、３．
５ｇグルコース／ｌ、３．７ｇ ＮａＨＣＯ3 ／ｌ、１
１０ｍｇピルビン酸ナトリウム／ｌ、５０Ｕ／５０μｇ
／ｍｌ Pen／Strep 及び５％ＦＫＳで調整されている─
─を加える。インキュベーション培地ｍｌにつき、１μ
ｌ ＬＰＳ及び１ｍｌγＩＦＮをピペット添加する。
ウスマクロファージをＬＰＳ（大腸菌セロタイプＯ１１
１：Ｂ４、シグマＮｏ．Ｌ２６３０からのリポポリサッ
カライド）及びγ- インターフエロン（γＩＦＮ、マウ
ス組換え体、ベーリンガーマンハイムＮｏ．１２７６９
０５）を用いて刺激する、このために培地から細胞を吸
引濾取し、１ｍｌ／ウエル（２４- ウエルプレート）イ
ンキュベーション培地（フエノールレッド不含ＭＥＭ
（Biochrom F0385) ──これは４ｍＭグルタミン、３．
５ｇグルコース／ｌ、３．７ｇ ＮａＨＣＯ3 ／ｌ、１
１０ｍｇピルビン酸ナトリウム／ｌ、５０Ｕ／５０μｇ
／ｍｌ Pen／Strep 及び５％ＦＫＳで調整されている─
─を加える。インキュベーション培地ｍｌにつき、１μ
ｌ ＬＰＳ及び１ｍｌγＩＦＮをピペット添加する。
【００５２】これから刺激剤の次の濃度が得られる： １４０ｎｇＬＰＳ／ｍｌ＋５ＵγＩＦＮ／ｍｌ ４時間の刺激の間、ＮＯ- 産生酵素ＮＯ合成酵素（ｉＮ
ＯＳ）の新合成を誘発する。このインキュベーション期
間の後、インキュベーション培地を吸引濾取し、各ウエ
ルを２回新鮮なインキュベーション培地で洗浄する。テ
スト培地〔ＳＯＰ（３０Ｕ／ｍｌ）、カタラーゼ（２９
０Ｕ／ｍｌ）、インドメタシン（３．５μｇ／ｍｌ）、
オキシＨｂ（約８μm ）及びテスト物質（０．０５−２
５０μＭ）から成る〕をウエル中に加える（２４- ウエ
ルプレートで１ｍｌ／ウエル）。コントロールとして調
整されたテスト培地にテスト物質の溶剤だけを加える。
テスト培地でおおわれたプレートを１２０分間、３７
℃、５％ＣＯ2 及び９５％大気湿度でインキュベーター
中でインキュベートする。１２０分のインキュベーショ
ンの後、合成樹脂セミマイクロキュベット中にピペット
添加し、吸光差５７６−５９２ｎｍをＤＵ７０で測定す
る。
ＯＳ）の新合成を誘発する。このインキュベーション期
間の後、インキュベーション培地を吸引濾取し、各ウエ
ルを２回新鮮なインキュベーション培地で洗浄する。テ
スト培地〔ＳＯＰ（３０Ｕ／ｍｌ）、カタラーゼ（２９
０Ｕ／ｍｌ）、インドメタシン（３．５μｇ／ｍｌ）、
オキシＨｂ（約８μm ）及びテスト物質（０．０５−２
５０μＭ）から成る〕をウエル中に加える（２４- ウエ
ルプレートで１ｍｌ／ウエル）。コントロールとして調
整されたテスト培地にテスト物質の溶剤だけを加える。
テスト培地でおおわれたプレートを１２０分間、３７
℃、５％ＣＯ2 及び９５％大気湿度でインキュベーター
中でインキュベートする。１２０分のインキュベーショ
ンの後、合成樹脂セミマイクロキュベット中にピペット
添加し、吸光差５７６−５９２ｎｍをＤＵ７０で測定す
る。
【００５３】２個のウエルごとにテスト物質でおおい
（ｎ＝２）、各プレート上で１つのコントロールは刺激
されず、刺激コントロール及び陽性コントロール（ニト
ロ -Ｌ- アルギニン、５００μＭ）をテスト物質と比較
して調べる。テスト物質の測定尺度として、吸光差５７
６−５９２ｎｍを百分率で刺激コントロールと比較す
る。テスト物質を添加されたテスト培地の、時間０での
吸光差５７６−５９２ｎｍを測定し、ｐＨ- 値及び浸透
圧を測定する。
（ｎ＝２）、各プレート上で１つのコントロールは刺激
されず、刺激コントロール及び陽性コントロール（ニト
ロ -Ｌ- アルギニン、５００μＭ）をテスト物質と比較
して調べる。テスト物質の測定尺度として、吸光差５７
６−５９２ｎｍを百分率で刺激コントロールと比較す
る。テスト物質を添加されたテスト培地の、時間０での
吸光差５７６−５９２ｎｍを測定し、ｐＨ- 値及び浸透
圧を測定する。
【００５４】テスト培地のピペット添加後、テスト物質
の細胞毒性を試験する（細胞生存率）。増加するＮＯ-
レベルによって生じ、そして一般式Ｉの化合物を用いて
本発明に従って治療することができるか又はこの化合物
を用いて予防することができる疾病は、特に病的な血圧
低下であり、これはたとえば敗血症又は出血性ショック
で、サイトカインを用いる腫瘍- 又は癌治療で又は肝梗
変症で生じる。更に、炎症性疾患、たとえばリューマチ
性関節炎及び特に潰瘍性結腸炎並びにインスリン依存真
性糖尿病及び移植- 拒絶反応である。
の細胞毒性を試験する（細胞生存率）。増加するＮＯ-
レベルによって生じ、そして一般式Ｉの化合物を用いて
本発明に従って治療することができるか又はこの化合物
を用いて予防することができる疾病は、特に病的な血圧
低下であり、これはたとえば敗血症又は出血性ショック
で、サイトカインを用いる腫瘍- 又は癌治療で又は肝梗
変症で生じる。更に、炎症性疾患、たとえばリューマチ
性関節炎及び特に潰瘍性結腸炎並びにインスリン依存真
性糖尿病及び移植- 拒絶反応である。
【００５５】しかし次の疾患も、一酸化窒素の増加した
産生と共に生じ、本発明に従って治療又は予防すること
ができる。心臓血管系の領域で、これらは動脈硬化症、
虚血後の組織損傷及び梗塞損傷、再潅流損傷、コクサッ
キーウィルス感染が原因の心筋炎及び心筋症であり、神
経系／中枢神経系の領域で、種々の病因の神経炎（神経
炎の状態）、脳脊髄炎、ウィルス性神経変性疾患、アル
ツハイマー病、痛覚過敏、てんかん、片頭痛並びに甲状
腺- 炎症症候群であり；腎性領域で急性腎臓欠陥並びに
種々の病因の腎炎、特に糸球体腎炎である。
産生と共に生じ、本発明に従って治療又は予防すること
ができる。心臓血管系の領域で、これらは動脈硬化症、
虚血後の組織損傷及び梗塞損傷、再潅流損傷、コクサッ
キーウィルス感染が原因の心筋炎及び心筋症であり、神
経系／中枢神経系の領域で、種々の病因の神経炎（神経
炎の状態）、脳脊髄炎、ウィルス性神経変性疾患、アル
ツハイマー病、痛覚過敏、てんかん、片頭痛並びに甲状
腺- 炎症症候群であり；腎性領域で急性腎臓欠陥並びに
種々の病因の腎炎、特に糸球体腎炎である。
【００５６】その上、一般式Ｉの化合物は胃及び子宮／
胎盤の領域での治療に適用され、また精子の運動性に影
響を与えるために適用される。一般式Ｉの化合物及びそ
の薬理学的に容認される塩を、研究及び診断法で生化学
及び薬理学試験において助剤として使用することがで
き、そしてこれを動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに
薬剤として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製
物の形で投与することができる。この調製物は経口又は
非経口投与することができ、有効成分として一般式Ｉの
化合物又はその塩、少なくとも１種の有効薬用量を通常
の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有
する。
胎盤の領域での治療に適用され、また精子の運動性に影
響を与えるために適用される。一般式Ｉの化合物及びそ
の薬理学的に容認される塩を、研究及び診断法で生化学
及び薬理学試験において助剤として使用することがで
き、そしてこれを動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに
薬剤として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製
物の形で投与することができる。この調製物は経口又は
非経口投与することができ、有効成分として一般式Ｉの
化合物又はその塩、少なくとも１種の有効薬用量を通常
の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有
する。
【００５７】薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠
剤、糖衣丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロ
ップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経
口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえ
ば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注
入溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの
形で行うことができる。
剤、糖衣丸、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロ
ップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経
口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえ
ば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注
入溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチイキの
形で行うことができる。
【００５８】薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に
更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２種又はそれ以上の一般式Ｉなる化合
物又はその薬理学的に容認される塩及び１又は数種のそ
の他の治療上有効な物質を含有することもできる。
更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色
料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒
体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化の
ための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができ
る。この調製物は２種又はそれ以上の一般式Ｉなる化合
物又はその薬理学的に容認される塩及び１又は数種のそ
の他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００５９】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；冠状動脈拡張剤、たとえ
ばカルボクロメン；鎮痛薬、たとえばバルビツール酸誘
導体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；
利尿薬、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジ
ギタリス製剤；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン、クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血中の脂肪酸濃度を低
下させる剤、たとえばベザフィブラート、フエノフィブ
ラート；血栓症予防剤、たとえばフエンプロコウモン；
炎症阻害物質、たとえばコルチコステロイド、サリチラ
ート又はプロピオン酸誘導体、たとえばイブプロフエ
ン；抗生物質、ペニシリン又はセファロスポリン；ＮＯ
- 供与体、たとえば有機ニトラート又はシドノンイミン
又はフルオキサンである。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；冠状動脈拡張剤、たとえ
ばカルボクロメン；鎮痛薬、たとえばバルビツール酸誘
導体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；
利尿薬、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジ
ギタリス製剤；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン、クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血中の脂肪酸濃度を低
下させる剤、たとえばベザフィブラート、フエノフィブ
ラート；血栓症予防剤、たとえばフエンプロコウモン；
炎症阻害物質、たとえばコルチコステロイド、サリチラ
ート又はプロピオン酸誘導体、たとえばイブプロフエ
ン；抗生物質、ペニシリン又はセファロスポリン；ＮＯ
- 供与体、たとえば有機ニトラート又はシドノンイミン
又はフルオキサンである。
【００６０】薬用量は広い範囲内で変化することがで
き、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口
投与で一日薬用量約０．５〜１００ｍｇ／ヒト、好まし
くは１〜２０ｍｇ／ヒトが有効な結果を生じるために適
切である。他の適用法に於て一日薬用量は同様な量範囲
で一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトである。一日薬用
量は２又はそれ以上、たとえば２〜４回の投与に分け
る。
き、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口
投与で一日薬用量約０．５〜１００ｍｇ／ヒト、好まし
くは１〜２０ｍｇ／ヒトが有効な結果を生じるために適
切である。他の適用法に於て一日薬用量は同様な量範囲
で一般に約０．５〜１００ｍｇ／ヒトである。一日薬用
量は２又はそれ以上、たとえば２〜４回の投与に分け
る。
【００６１】薬学的調製物を製造するために、薬学的に
不活性な無機又は有機担体物質の使用することができ
る。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造
に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤
としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形
剤としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリ
オール、植物油等々が適当である。
不活性な無機又は有機担体物質の使用することができ
る。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造
に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タル
ク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができ
る。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂
質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤
としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形
剤としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリ
オール、植物油等々が適当である。
【００６２】
ａ）２- アミノ -５，６- ジヒドロ -４Ｈ- １，３- チ
アジンハイドロブロマイドの合成は、Schoeberl 等、Li
ebigs Ann. Chem. 614(1958), 83に従ってγ-ブロモプ
ロピルアミン- ハイドロブロマイドから出発し、γ- チ
オシアノプロピルアミンの中間体を経て行われる。その
物理的データを示す。
アジンハイドロブロマイドの合成は、Schoeberl 等、Li
ebigs Ann. Chem. 614(1958), 83に従ってγ-ブロモプ
ロピルアミン- ハイドロブロマイドから出発し、γ- チ
オシアノプロピルアミンの中間体を経て行われる。その
物理的データを示す。
【００６３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３６０ＭＨ
ｚ）：２．０２ｐｐｍ（五重線、２Ｈ，Ｈ5 ）；３．２
０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｈ6 ）；３．４０ｐｐｍ（ｔ，２
Ｈ，Ｈ4 ）；８．７３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ）；
９．７０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）． ｂ）薬理学的有効性を上述の様にマクロファージ上でオ
キシヘモクロビンを用いるＮＯ- 測定によって測定す
る。ＩＣ50- 値は１．３・１０-6Ｍである。 〔比較例〕 ａ）比較として、２- アミノ -４，５- ジヒドロ -１，
３- チアゾール(Aldrich社) を酢酸エチルエステル中に
エーテル性塩酸の添加によってハイドロクロライドとし
て沈澱させる。物質の物理データは文献データと一致す
る。
ｚ）：２．０２ｐｐｍ（五重線、２Ｈ，Ｈ5 ）；３．２
０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ，Ｈ6 ）；３．４０ｐｐｍ（ｔ，２
Ｈ，Ｈ4 ）；８．７３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2 ）；
９．７０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）． ｂ）薬理学的有効性を上述の様にマクロファージ上でオ
キシヘモクロビンを用いるＮＯ- 測定によって測定す
る。ＩＣ50- 値は１．３・１０-6Ｍである。 〔比較例〕 ａ）比較として、２- アミノ -４，５- ジヒドロ -１，
３- チアゾール(Aldrich社) を酢酸エチルエステル中に
エーテル性塩酸の添加によってハイドロクロライドとし
て沈澱させる。物質の物理データは文献データと一致す
る。
【００６４】1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３６０ＭＨ
ｚ）：３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｈ5 ）；３．８６（ｔ，２
Ｈ，Ｈ4 ）；９．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＨ）． ｂ）薬理学的有効性を例１ｂ）に従って測定する。ＩＣ
50- 値は６．３・１０-5Ｍである。 〔例２〕 ２- アミノ -６- フエニル -５，６- ジヒドロ４Ｈ-
１，３- チアジン- ハイドロクロライド エタノール１５ｍｌ中に３- アミノ -１- フエニル -１
- プロパノール７ｇ（４６ｍｍｏｌ）(S.L. Meisel等、
J. Am. Chem. Soc. 78(1956), 4782)7を含有する溶液
に、エタノール１５ｍｌ中にｔ．- ブチルイソチオシア
ナート５．３ｇ（４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴下
する。混合物を３０分還流加熱し、冷却後回転蒸発器で
蒸発する。残留物を濃塩酸２５ｍｌ中に取り、３０分還
流加熱する。次いで水で希釈し、析出した沈澱を吸引濾
取する。母液を苛性ソーダ溶液でｐＨ１０に調整し、酢
酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を乾
燥し、エーテル性塩酸で処理する。析出した沈澱を吸引
濾取する。一緒にされた沈澱をイソプロパノール／ヘキ
サンから再結晶する。収量：融点２０５−２０６℃の白
色結晶３ｇ（H.W. Schubert 及び O. Behner, Arch. Ph
arm. 301(1968), 750:融点 ２０２−２０４℃）。 〔例３〕 ２- アミノ -４，４- ジメチル -５，６- ジヒドロ -
１，３- チアジン- ハイドロクロライド ａ）物質が例２と同様に得られる。融点１５３℃の白色
結晶。 ｂ）薬理学的作用を上記活性検定法で測定する。この際
ＮＯ- 合成酵素によって共生成物として生じるシトルリ
ンを測定する。誘発性ＮＯ- 合成酵素の次の阻害が観察
される： 次の例は薬学的調製物に関する。 例Ａ カプセル１個あたり有効物質１００ｍｇを含有するゼラチン軟カプセル： カプセル１個あたり 有効物質 １００ｍｇ ヤシ油から分留されたトリグリセリド- 混合物 ４００ｍｇ カプセル内容物 ５００ｍｇ 例Ｂ １ｍｌあたり有効物質２．０ｍｇを含有する注射溶液： ｍｌあたり 有効物質 ２．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ５．０ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ 例Ｃ ５ｍｌあたり有効物質６０ｍｇを含有するエマルジョン： エマルジョン１００ｍｌあたり 有効物質 １．２ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレン- ステアラート 適宜 グリセリン純粋 ０．２ないし２．０ｇ 風味料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｄ 坐剤１個あたり有効物質４０ｍｇを含有する直腸用薬剤： 坐剤あたり 有効物質 ４０ｍｇ 坐剤基剤 全量 ２ｇ 例Ｅ １錠あたり有効物質４０ｍｇを含有する錠剤： １錠あたり 有効物質 ４０ｍｇ ラクトース ６００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ 可溶性でんぷん ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４０ｍｇ ──────── １０００ｍｇ 例Ｆ １個あたり有効物質５０ｍｇを含有する糖衣丸： 糖衣丸１個あたり 有効物質 ５０ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ コロイド状ケイ酸 ５ｍｇ ─────── ２６０ｍｇ 例Ｇ 硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために次の処方が適する： ａ）有効物質 １００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ ─────── ４００ｍｇ ｂ）有効物質 １４０ｍｇ 乳糖 １８０ｍｇ トウモロコシでんぷん １８０ｍｇ ────── ５００ｍｇ 例Ｈ 滴剤を次の処方に従って製造することができる（１ｍｌ＝２０滴中に有効物質 １００ｍｇ）： 有効物質 １０ ｇ 安息香酸メチルエステル ０．０７ｇ 安息香酸エチルエステル ０．０３ｇ エタノール９６％ ５ ｍｌ 脱塩水 全量 １００ ｍｌ
ｚ）：３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｈ5 ）；３．８６（ｔ，２
Ｈ，Ｈ4 ）；９．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＨ）． ｂ）薬理学的有効性を例１ｂ）に従って測定する。ＩＣ
50- 値は６．３・１０-5Ｍである。 〔例２〕 ２- アミノ -６- フエニル -５，６- ジヒドロ４Ｈ-
１，３- チアジン- ハイドロクロライド エタノール１５ｍｌ中に３- アミノ -１- フエニル -１
- プロパノール７ｇ（４６ｍｍｏｌ）(S.L. Meisel等、
J. Am. Chem. Soc. 78(1956), 4782)7を含有する溶液
に、エタノール１５ｍｌ中にｔ．- ブチルイソチオシア
ナート５．３ｇ（４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴下
する。混合物を３０分還流加熱し、冷却後回転蒸発器で
蒸発する。残留物を濃塩酸２５ｍｌ中に取り、３０分還
流加熱する。次いで水で希釈し、析出した沈澱を吸引濾
取する。母液を苛性ソーダ溶液でｐＨ１０に調整し、酢
酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を乾
燥し、エーテル性塩酸で処理する。析出した沈澱を吸引
濾取する。一緒にされた沈澱をイソプロパノール／ヘキ
サンから再結晶する。収量：融点２０５−２０６℃の白
色結晶３ｇ（H.W. Schubert 及び O. Behner, Arch. Ph
arm. 301(1968), 750:融点 ２０２−２０４℃）。 〔例３〕 ２- アミノ -４，４- ジメチル -５，６- ジヒドロ -
１，３- チアジン- ハイドロクロライド ａ）物質が例２と同様に得られる。融点１５３℃の白色
結晶。 ｂ）薬理学的作用を上記活性検定法で測定する。この際
ＮＯ- 合成酵素によって共生成物として生じるシトルリ
ンを測定する。誘発性ＮＯ- 合成酵素の次の阻害が観察
される： 次の例は薬学的調製物に関する。 例Ａ カプセル１個あたり有効物質１００ｍｇを含有するゼラチン軟カプセル： カプセル１個あたり 有効物質 １００ｍｇ ヤシ油から分留されたトリグリセリド- 混合物 ４００ｍｇ カプセル内容物 ５００ｍｇ 例Ｂ １ｍｌあたり有効物質２．０ｍｇを含有する注射溶液： ｍｌあたり 有効物質 ２．０ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ５．０ｍｇ 塩化ナトリウム ２．７ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ 例Ｃ ５ｍｌあたり有効物質６０ｍｇを含有するエマルジョン： エマルジョン１００ｍｌあたり 有効物質 １．２ｇ 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ ポリオキシエチレン- ステアラート 適宜 グリセリン純粋 ０．２ないし２．０ｇ 風味料 適宜 水（脱塩又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ 例Ｄ 坐剤１個あたり有効物質４０ｍｇを含有する直腸用薬剤： 坐剤あたり 有効物質 ４０ｍｇ 坐剤基剤 全量 ２ｇ 例Ｅ １錠あたり有効物質４０ｍｇを含有する錠剤： １錠あたり 有効物質 ４０ｍｇ ラクトース ６００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ 可溶性でんぷん ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４０ｍｇ ──────── １０００ｍｇ 例Ｆ １個あたり有効物質５０ｍｇを含有する糖衣丸： 糖衣丸１個あたり 有効物質 ５０ｍｇ トウモロコシでんぷん １００ｍｇ ラクトース ６０ｍｇ 第二リン酸カルシウム ３０ｍｇ 可溶性でんぷん ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ コロイド状ケイ酸 ５ｍｇ ─────── ２６０ｍｇ 例Ｇ 硬ゼラチンカプセルの内容物を製造するために次の処方が適する： ａ）有効物質 １００ｍｇ トウモロコシでんぷん ３００ｍｇ ─────── ４００ｍｇ ｂ）有効物質 １４０ｍｇ 乳糖 １８０ｍｇ トウモロコシでんぷん １８０ｍｇ ────── ５００ｍｇ 例Ｈ 滴剤を次の処方に従って製造することができる（１ｍｌ＝２０滴中に有効物質 １００ｍｇ）： 有効物質 １０ ｇ 安息香酸メチルエステル ０．０７ｇ 安息香酸エチルエステル ０．０３ｇ エタノール９６％ ５ ｍｌ 脱塩水 全量 １００ ｍｌ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＬ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ペーター・クレム ドイツ連邦共和国、65207 ウイースバー デン、アルト・アウリンゲン、40 (72)発明者 オトマール・クリングラー ドイツ連邦共和国、63110 ロートガウ、 ライプツイガー・リング、363 (72)発明者 ウルズラ・シントラー ドイツ連邦共和国、65812 バート・ゾー デン、ローベルト− シユトルツ− スト ラーセ、56 (72)発明者 カール・シエーンアフインガー ドイツ連邦共和国、63755 アルツエンア ウ、ホルンダーウエーク、８ (72)発明者 ゲルハルト・ツオーラー ドイツ連邦共和国、61137 シエーネック、 ヘーエンストラーセ、８
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、Ｃ
ＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有してしいもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ 【化２】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値の１つである。）の残基──これは全体が又は
一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ融合さ
れていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１個又は
それ以上によって置換されていてもよい──を形成す
る；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケ
ニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロア
ルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原
子、酸素原子及びイオウ原子から成る群から選ばれた同
一又は異なるヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし
１０- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が
飽和された芳香族であってもよい──を示し、この際ア
ルキル- 、アルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキ
ル- 及びヘテロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個
又はそれ以上によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエ
ニル又はナフチルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、
トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又
は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボ
ニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-
Ｃ4)- アルキル) アミノより成る群から選ばれた同一又
は異なる残基１〜３個によって置換されていてよい；Ｒ
5 及びＲ5'は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-ア
ルキル──これはアルキル鎖が酸素原子１〜３個によっ
て中断されていてもよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニ
ル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4,Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成
る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を
有する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一
部が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル -ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキルオキシカルボ
ニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- Ｃ
Ｏ又は一般式ＩＩＩ 【化３】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ 【化４】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すが、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和され
た芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハロゲン原子、Ｏ
Ｒ5 、ＳＲ5'、Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を
示す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキソ、シ
アノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ
（Ｏ)(ＯＨ)2を示す；Ｒ11，Ｒ12及びＲ13は相互に独立
して水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シ
クロアルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ
1-Ｃ6)-アルキル -Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；
Ｒ14は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニル、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル -Ｓ
（Ｏ)2又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基──こ
れは同一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換され
ていてよい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14を示
す；ＹはＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1 及び
Ｒ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味を有
するか又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ- ＯＨ
又は＝Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23
は基Ｒ1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示
した意味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合を
介して連結されていてもよく、それによって二環系又は
三環系を形成する。〕の２- アミノ -１，３- チアジン
又はその互変異性体あるいはその薬理学的に相容な塩を
増加した一酸化窒素レベルによって引き起こされる疾病
の予防及び治療に使用する方法。 - 【請求項２】 一般式Ｉに於てＸ，Ｙ及びＺはＣＨ2-基
である、請求項１記載の使用方法。 - 【請求項３】 特に敗血性ショック及びサイトカインを
用いる癌治療で病的な血圧低下の治療及び予防のため
の、請求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項４】 炎症性疾患、特に潰瘍性結腸炎の治療及
び予防のための、請求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項５】 梗塞損傷及び（又は）再潅流（Reperfus
ion)損傷の治療及び予防のための 、請求項１又は２記
載の使用方法。 - 【請求項６】 移植拒絶反応の治療及び予防のための、
請求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項７】 アルツハイマー病、てんかん及び片頭痛
の疾患から成る神経系障害の治療及び予防のための、請
求項１又は２記載の使用方法。 - 【請求項８】 薬理学的有効物質として一般式Ｉ 【化５】 〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、Ｃ
ＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ 【化６】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値の１つである。）の残基──これは全体が又は
一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ融合さ
れていてもよく、更に同一又は異なる残基Ｒ10１個又は
それ以上によって置換されていてもよい──を形成す
る；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケ
ニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロア
ルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキル又は窒素原
子、酸素原子及びイオウ原子から成る群から選ばれた同
一又は異なるヘテロ原子１又は４個を有する４- ないし
１０- 員成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が
飽和された芳香族であってもよい──を示し、この際ア
ルキル- 、アルケニル- 、アルキニル- 、シクロアルキ
ル- 及びヘテロ環状残基は同一又は異なる残基Ｒ10１個
又はそれ以上によって置換されていてよい；Ｒ4 はフエ
ニル又はナフチルであり、これは（Ｃ1-Ｃ4)- アルキ
ル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、
トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)
- アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル -Ｓ（Ｏ）q （式中ｑは０，１又
は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボ
ニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミノ及びジ((Ｃ1-
Ｃ4)- アルキル）アミノより成る群から選ばれた同一又
は異なる残基１〜３個によって置換されていてよい；Ｒ
5 及びＲ5'は相互に独立して水素原子、（Ｃ1-Ｃ10)-ア
ルキル──これはアルキル鎖が酸素原子１〜３個によっ
て中断されていてよい──、（Ｃ2-Ｃ10)-アルケニル、
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル；窒素原子、酸素原子及びイオウ原子より成る
群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１〜４個を有
する５- ないし７- 員成ヘテロ環状残基──これは一部
が又は全体が飽和された芳香族であってもよい──、
（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、Ｒ4-ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル- ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-アルキルオキシカルボ
ニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ- Ｃ
Ｏ又は一般式ＩＩＩ 【化７】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ 【化８】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すか、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和され
た芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハロゲン原子、Ｏ
Ｒ5,ＳＲ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8,ヒドロキシイミノ、オキソ、シア
ノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9,ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(Ｏ
Ｈ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素
原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアル
キル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)-
アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14は
（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニル、（Ｃ1-Ｃ
6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- Ｓ（Ｏ)2又
はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基──これは同一
又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換されていてよ
い──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14を示す；Ｙは
ＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1 及びＲ2 の意
味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味を有するか又
はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ- ＯＨ又は＝Ｓ
を示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ1
およびＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意
味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合を介して
連結されていてもよく、それによって、二環系又は三環
系を形成する；但し、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ
23は同時に水素原子を示してはならない、そしてＲ1,Ｒ
2,Ｒ20, Ｒ21及びＲ23が水素原子を示す場合Ｒ22はフエ
ニルを示してはならない、更にＲ20, Ｒ21, Ｒ22及びＲ
23が水素原子であり、Ｒ1 及びＲ2 がこれらと結合する
炭素原子と一緒になって一般式ＩＩの残基を形成し、ｍ
＋ｎが０であり、ｍ＋ｎの合計は３又は４である場合、
Ａは酸素原子を示してはならない。〕の２- アミノ -
１，３- チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理
学的に相容な塩。 - 【請求項９】 一般式Ｉ 【化９】 〔式中ＸはＣＲ1 Ｒ2 を示す；Ｒ1 及びＲ2 は相互に独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｒ3,Ｒ4,ＯＲ5,Ｓ
Ｒ5', Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、Ｃ
ＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)(ＯＨ)2を示すかあるいはＲ1
及びＲ2 は一緒になって（Ｃ1-Ｃ6)- アルキリデン又は
（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキリデン──これらは夫々基Ｒ
10１個又はそれ以上を有していてもよい──を示すか又
はＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子と一緒にな
って一般式ＩＩ 【化１０】 （式中、ｍ及びｎは相互に独立して０，１，２，３，４
又は５の数を示すが、ｍ＋ｎの合計は１，２，３，４又
は５の値の１つである。）の残基──これは全体が又は
一部が脱水素化されていてもよく、そしてベンゾ融合さ
れていてもよく、更にＣＨ2-基が同一又は異なる残基Ｒ
10１個又はそれ以上によって置換されていてもよい──
を形成する；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ2-Ｃ10)-アルキニル、（Ｃ3-Ｃ
7)- シクロアルキル、（Ｃ9-Ｃ11)-ベンゾシクロアルキ
ル又は窒素原子、酸素電子及びイオウ原子から成る群か
ら選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１又は４個を有す
る４- ないし１０- 員成ヘテロ環状残基──これは一部
が又は前回が飽和された芳香族であってもよい──を示
し、この際アルキル- 、アルケニル- 、アルキニル- 、
シクロアルキル- 及びヘテロ環状残基は同一又は異なる
残基Ｒ10１個又はそれ以上によって置換されていてよ
い；Ｒ4 はフエニル又はナフチルであり、これは（Ｃ1-
Ｃ4)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、ハロゲン原
子、ニトロ、トリフルオルメチル、シアノ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、カルボキシ、
カルバモイル、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル- Ｓ（Ｏ）q （式
中ｑは０，１又は２を示す。）、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4)-
アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルアミ
ノ及びジ((Ｃ1-Ｃ4)- アルキル）アミノより成る群から
選ばれた同一又は異なる残基１〜３個によって置換され
ていてよい；Ｒ5 及びＲ5'は相互に独立して水素原子、
（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル──これはアルキル鎖が酸素原子
１〜３個によって中断されていてよい──、（Ｃ2-
Ｃ10)-アルケニル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル、
Ｒ4 、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル；窒素原子、酸素原子
及びイオウ原子より成る群から選ばれた同一又は異なる
ヘテロ原子１〜４個を有する５- ないし７- 員成ヘテロ
環状残基──これは一部が又は全体が飽和された芳香族
であってもよい──、（Ｃ1-Ｃ10)-アルカノイル、Ｒ4-
ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- ＣＯ、（Ｃ1-Ｃ10)-
アルキルオキシカルボニル、Ｒ4 Ｏ- ＣＯ、Ｒ4-（Ｃ1-
Ｃ6)- アルコキシ- ＣＯ又は一般式ＩＩＩ 【化１１】 の残基を示す；Ｒ6 は（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル、（Ｃ2-Ｃ
10)-アルケニル、Ｒ4 又はＲ4-（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを
示す；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立してＲ5 で示した意味
を有するか又は（Ｃ1-Ｃ6)-アルキルスルホニル又はＲ4
-Ｓ（Ｏ)2を示すか又はＲ7 及びＲ8 はこれらが結合す
る窒素原子と一緒になって一般式ＩＶ 【化１２】 （式中ｒ及びｓは相互に独立して１，２，３又は４の数
を示すか、ｒ＋ｓの合計は６よりも小さい。）の残基─
─これはＣＨ2-基が同一又は異なる基Ｒ10１個又はそれ
以上によって置換されていてよい──を形成する；Ｒ7'
及びＲ8'はＲ7 及びＲ8 とは無関係に、Ｒ7 及びＲ8 で
示した意味を有する；Ｒ9 はＲ5 の意味の１つを有する
が、一般式ＩＩＩの残基を示さない；Ｒ10は（Ｃ1-Ｃ6)
- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロアルキル；窒素原子、
酸素原子及びイオウ原子より成る郡から選ばれた同一又
は異なるヘテロ原子１〜３個を有する５- ないし７- 員
成ヘテロ環状残基──これは一部が又は全体が飽和され
た芳香族であってもよい──、Ｒ4 、ハロゲン原子、Ｏ
Ｒ5,ＳＲ5'，Ｓ（Ｏ）p - Ｒ6 （式中ｐは１又は２を示
す。）、ＮＲ7 Ｒ8 、ヒドロキシイミノ、オキソ、シア
ノ、ニトロ、ＣＯＯＲ9 、ＣＯＮＲ7'Ｒ8'又はＰ（Ｏ)
(ＯＨ)2を示す；Ｒ11, Ｒ12及びＲ13は相互に独立して
水素原子、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ3-Ｃ7)- シクロ
アルキル、Ｒ4 、（Ｃ1-Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ
6)-アルキル- Ｓ（Ｏ2)又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ｒ14
は（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ベンジル、フエニル、（Ｃ1-
Ｃ6)- アルカノイル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル- Ｓ（Ｏ)2
又はＲ4-Ｓ（Ｏ)2を示す；Ａはメチレン基──これは同
一又は異なる基Ｒ10１又は２個によって置換されていて
よい──、酸素原子、イオウ原子又はＮＲ14を示す；Ｙ
はＣＲ20Ｒ21を示し、Ｒ20及びＲ21は基Ｒ1 及びＲ2 の
意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意味を有するか
又はＲ20とＲ21が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ- ＯＨ又は＝
Ｓを示す；ＺはＣＲ22Ｒ23を示し、Ｒ22及びＲ23は基Ｒ
1 及びＲ2 の意味とは無関係にＲ1 及びＲ2 で示した意
味を有する；この際Ｘ，Ｙ及びＺの残基は結合を介して
連結されていてもよく、それによって二環系又は三環系
を形成する；但し ａ） Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22及びＲ23が水素原子を示す場
合、 ａ１）同時にＲ1 は水素原子、Ｒ2 は水素原子、メチ
ル、エトキシ、カルボキシ、フエニル、クロロフエニ
ル、ジクロロフエニル、メチルフエニル、ジメチルフエ
ニル、ニトロフエニル、メトキシフエニル又はアセチル
アミノフエニルを示してはならない； ａ２）同時にＲ1 はメチル、Ｒ2 はフエニル又はＮ- メ
トキシフエニルあるいは同時にＲ1 はエチル、Ｒ2 は
３，４- ジメトキシフエニルを示してはならない； ａ３）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって一般式ＩＩの非置換の残基（Ａはメチレ
ン基、ｍ及びｎはともに２である。）又は一般式ＩＩの
残基（Ａは酸素原子、ｎは０である。）を形成してはな
らない； ａ４）同時にＲ1 及びＲ2 はこれらが結合する炭素原子
と一緒になって６-メトキシ -１，２，３，４- テトラ
ヒドロナフタレン -１- イリデン-残基を形成してはな
らない； ｂ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ20及びＲ21が水素原子である場合、 ｂ１）同時にＲ22は水素原子、Ｒ23はメチル、フエニ
ル、メトキシフエニル又はブロモメチルを示してはなら
ない； ｂ２）同時にＲ22及びＲ23は一緒になって＝ＣＨ2 を示
してはならない； ｃ） Ｒ1,Ｒ2,Ｒ22及びＲ23が水素原子である場合、 ｃ１）同時にＲ20は水素原子、Ｒ21は塩素原子、ヒドロ
キシ、メチルスルホニル、ｎ- ブチルスルホニル、ベン
ゾイルオキシ、フエニル又はクロロフエニルを示しては
ならない； ｃ２）同時にＲ20及びＲ21は一緒になって＝Ｏを示して
はならない；この際同時にＲ1,Ｒ21，Ｒ22及びＲ23は水
素原子を示してはならず、Ｒ2 及びＲ20はこれらが結合
する炭素原子と一緒になって１，２- シクロヘキシレン
- 残基を形成してはならない。〕の２- アミノ -１，３
- チアジン又はその互変異性体あるいはその薬理学的に
相容な塩。 - 【請求項１０】 有効物質として請求項１記載の一般式
Ｉの２- アミノ -１，３- チアジン１種又はそれ以上又
はその薬理学的に容認される塩１種又はそれ以上を薬学
的に容認される賦形剤及び添加物質及び場合により更に
他の薬理学的有効物質１種又はそれ以上と共に含有する
ことを特徴とする、薬学的調製物。
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|---|---|---|---|
| DE4442116A DE4442116A1 (de) | 1994-11-25 | 1994-11-25 | 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase |
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