JPH10120560A - ロキソプロフェン含有外用製剤 - Google Patents

ロキソプロフェン含有外用製剤

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JPH10120560A
JPH10120560A JP9226020A JP22602097A JPH10120560A JP H10120560 A JPH10120560 A JP H10120560A JP 9226020 A JP9226020 A JP 9226020A JP 22602097 A JP22602097 A JP 22602097A JP H10120560 A JPH10120560 A JP H10120560A
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loxoprofen
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inflammatory
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政雄 森
Hidetsune Tamaoki
英恒 玉沖
Tamaki Horiuchi
環 堀内
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READ CHEM KK
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ロキソプロフェンまたはその医学的に許容でき
る塩の、良好な消炎鎮痛外用製剤を提供する。 【解決手段】ロキソプロフェンまたはその医学的に許容
できる塩、ならびにクロタミトンを含有する消炎鎮痛外
用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ロキソプロフエン
またはその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎
鎮痛外用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ロキソプロフェン（正式名：２−［ｐ−
（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピ
オン酸）のナトリウム塩、すなわちロキソプロフェンナ
トリウムはフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消
炎鎮痛剤として優れた薬効を有し、商品名「ロキソニ
ン」の名称で現在、内服薬として幅広く使用されてい
る。ところで、ロキソプロフェンナトリウムはプロドラ
ッグであり、経口投与した場合、生体内で代謝され、そ
の代謝物であるトランス(trans) −ＯＨ体（正式名：２
−［ｐ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルメ
チル）フェニル］プロピオン酸）となり、これが優れた
抗炎症作用を発現することが知られている［松田ら，炎
症（Japanese Journal of Inflammation）Vol.2 No.3 S
ummer, 263頁-266頁(1983)］。そして、その代謝にかか
る酵素（ケトン還元酵素）は、主に肝臓、腎臓に存在し
［田中ら，炎症（Japanese Journal of Inflammation）
Vol.3No.2 Spring, 151頁-155頁(1983)］、また、トラ
ンス−ＯＨ体は、プロスタグランジン生成酵素シクロオ
キシゲナーゼに対する阻害活性において、ロキソプロフ
ェンナトリウムの約８０倍強い活性を示すことも知られ
ている［松田ら，炎症（Japanese Journal of Inflamma
tion）Vol.2 No.3 Summer, 263頁-266頁(1983)］。即
ち、ロキソプロフェンナトリウムが優れた消炎鎮痛作用
を発揮するためには、肝臓または腎臓を通過し、活性化
される必要があると考えられていた。
【０００３】従って、外用製剤として用いる場合、薬物
自体が薬理作用を発揮するインドメタシン、イブプロフ
ェンおよびケトプロフェンのような消炎鎮痛剤とロキソ
プロフェンナトリウムとは、そもそも、同一に論じられ
るものではない。
【０００４】しかしながら、従来、消炎鎮痛剤を有効成
分とする外用製剤、特に外用製剤の基剤について多くの
特許出願がされており、その製剤に含まれる、またはそ
の基剤に加え得る有効成分の例として消炎鎮痛剤を挙
げ、更に消炎鎮痛剤の具体例の一つとしてロキソプロフ
ェンナトリウムを挙げているものがいくつかある。とこ
ろが、それらの出願のほとんどが、明細書中で消炎鎮痛
剤の単なる一例としてロキソプロフェンの名を挙げてい
る程度であり、また、これらの出願において、本願の発
明特定事項である有効成分の溶解剤の一例としてクロタ
ミトンに言及しているものもあるが、実際にロキソプロ
フェンとクロタミトンとを含有する製剤を具体的に開示
しているものはひとつもない。
【０００５】これに対し、ロキソプロフェンまたはその
ナトリウム塩についていえば、（１）特開平４−９９７
１９号、（２）特開平８−１６５２５１号および（３）
特開昭５７−４９１９号において、具体的に外用製剤が
開示されている。 （１）は有効成分の皮膚透過速度の増加を目的とする、
ある種の脂肪酸エステルおよび多価アルコール類を含有
する新規な基剤についての発明であるが、その実施例と
してその基剤にロキソプロフェンナトリウムを含有させ
た外用貼付剤を調製している。 （２）は特定の溶解剤［２−（２−メトキシ−１−メチ
ルエチル）−５−メチルシクロヘキサノール］およびそ
の溶解剤を含有する外用製剤を開示しており、実施例と
してロキソプロフェンを含有する貼付剤を調製してお
り、試験例において、その貼付剤の粘着力および皮膚に
対する安全性が評価されている。しかしながら、いずれ
の特許出願とも、ロキソプロフェンナトリウムが外用製
剤として投与された場合の薬理的な効果には言及してい
ない。
【０００６】また、本発明者らが、（１）に従って、脂
肪酸エステルおよび多価アルコール類を含有するロキソ
プロフェンナトリウムの外用製剤を調製し、経時的に観
察したところ、ロキソプロフェンの結晶が析出した。一
般的に、ある特定の化合物の外用製剤を調製する場合、
有効成分が結晶化して析出するのを避ける目的で、溶解
剤が加えられる。そして、その最適な溶解剤の選択は、
製剤設計上重要な要素であり、溶解剤の選択によって
は、薬物の溶解が不十分なため、基剤からの有効成分の
放出、ひいては患部への移行性が低下し、充分に治療効
果を発揮することができない場合がある。即ち、ある特
定の有効成分に対して最適である溶解剤が、その他の有
効成分に対しても最適であると予想することはできな
い。
【０００７】一方、特開昭５７−４９１９号（上記
（３））は、試験例において、クロトン油にロキソプロ
フェンを溶解したもの、および、プラスチベース５０Ｗ
にロキソプロフェンナトリウムを単に加えた軟膏につい
て、外用製剤としての薬理効果を述べている。しかしな
がら、クロトン油は癌の研究において刺激原（irritan
t）および発癌補助物質（cocarcinogen）として用いら
れる毒性のある物質であり［THE MERCK INDEX, twelfth
edition, 2665頁] 、そのような物質を医薬に配合する
ことは極めて不適切であり、また、ロキソプロフェンナ
トリウムとプラスチベース５０Ｗを組み合わせた製剤に
ついては、その効果が用量依存的ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、ロキソ
プロフェンはプロドラッグであること、強力な消炎鎮痛
作用を発揮するのは代謝活性体であるトランス−ＯＨ体
であること、およびその活性代謝物への変換にかかる酵
素は主に肝臓および腎臓に存在することから、局所投与
する場合には、ロキソプロフェンを経皮的に吸収させる
よりも、トランス−ＯＨ体を吸収させた方が、その適用
部位において多量のトランス−ＯＨ体を確保することが
でき、優れた消炎鎮痛作用が得られるであろうと想像し
た。しかしながら、本発明者らが、トランス−ＯＨ体の
経皮吸収性について試験をおこなったところ、トランス
−ＯＨ体は極めて吸収されにくいことがわかった。
【０００９】そこで本発明者らは、ロキソプロフェンナ
トリウムを有効成分とする消炎鎮痛外用製剤について鋭
意研究した結果、（ｉ）ロキソプロフェン自体は、活性
代謝物であるトランス−ＯＨ体よりも優れた皮膚透過性
を有し、経皮投与により、皮膚に充分な量のロキソプロ
フェンが蓄えられること、そして、（ｉｉ）ロキソプロ
フェンが充分量、長時間、皮膚に保持されれば、驚くこ
とに、皮膚においてもケトン還元酵素によりトランス−
ＯＨ体に変換され、皮膚において有効量のトランス−Ｏ
Ｈ体が確保されることを見出した。そして上述したロキ
ソプロフェンの製剤上の問題については、溶解剤として
クロタミトンを採用すると、ロキソプロフェンが結晶と
して析出せず、安定性が高く、皮膚刺激性のないロキソ
プロフェンの外用製剤が得られることを見出した。即
ち、ロキソプロフェンの外用製剤に溶解剤としてクロタ
ミトンを配合することにより、ロキソプロフェンが結晶
として析出せず、有効成分の分布性が優れた製剤が得ら
れ、その製剤により、ロキソプロフェンの経皮吸収速
度、経皮吸収量の大幅な増大およびロキソプロフェンの
持続的な供給が可能となり、それにより、適用部位の皮
膚において充分な濃度のロキソプロフェンが持続的に蓄
えられ、次いで、そのロキソプロフェンが、本発明者ら
が初めて確認したように、皮膚においてトランス−ＯＨ
体へと変換されて、適用部位に充分量のトランス−ＯＨ
体を確保でき、その結果、この製剤を適用することによ
り、優れた局所的消炎鎮痛作用が得られることを見出
し、かつその製剤には皮膚刺激性がないことを見出し
て、本発明を完成した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）皮膚に
存在するケトン還元酵素によって、ロキソプロフェンま
たはその医学的に許容できる塩を、トランス−ＯＨ体に
変換することからなる、トランス−ＯＨ体の製造方法、
および、（２）ロキソプロフェンまたはその医学的に許
容できる塩、ならびにクロタミトンを含有する消炎鎮痛
外用製剤に関する。
【００１１】（２）に記載の消炎鎮痛外用製剤におい
て、好適には、（３）その外用製剤を適用することによ
り、皮膚でロキソプロフェンまたはその医学的に許容で
きる塩が代謝されてトランス−ＯＨ体となり、トランス
−ＯＨ体の濃度が、血漿中よりも、適用部位の皮膚真皮
層において高濃度となることを特徴とする外用製剤であ
る。これら（２）または（３）に記載の消炎鎮痛製剤に
おいて、より好適には、（４）クロタミトンの配合量が
製剤総重量の０．５重量％ないし５重量％である外用製
剤、（５）クロタミトンの配合量が製剤総重量の１重量
％ないし２重量％である外用製剤、（６）ロキソプロフ
ェンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、製剤
総重量の０．１重量％ないし５重量％である外用製剤、
（７）ロキソプロフェンまたはその医学的に許容できる
塩の配合量が、製剤総重量の０．１５重量％ないし２重
量％である外用製剤、または（８）ロキソプロフェンま
たはその医学的に許容できる塩の配合量が、製剤総重量
の０．５重量％ないし２重量％である外用製剤、であ
る。更に、（２）および（３）、（４）および（５）、
並びに（６）ないし（８）からなる各群より選択される
１の要素を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用製剤も好適
である。
【００１２】更に、上記の消炎鎮痛外用製剤には、ロキ
ソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩、および
クロタミトンの他に、外用製剤において通常用いられる
添加剤を加えることができ、そのような消炎鎮痛外用製
剤の好適な例は、ロキソプロフェンまたはその医学的に
許容できる塩、およびクロタミトンに加えて、（９）製
剤総重量に対して、０．５重量％ないし８０重量％の溶
剤および／または皮膚吸収助剤を含有する外用製剤、
（１０）製剤総重量に対して、３重量％ないし３０重量
％の水性高分子化合物を含有する外用製剤、（１１）製
剤総重量に対して、５重量％ないし２０重量％の水性高
分子化合物を含有する外用製剤、（１２）製剤総重量に
対して、５重量％ないし９５重量％の脂溶性高分子化合
物を含有する外用製剤、（１３）製剤総重量に対して、
１０重量％ないし８０重量％の脂溶性高分子化合物を含
有する外用製剤、（１４）製剤総重量に対して、５重量
％ないし６０重量％の保湿剤を含有する外用製剤、また
は（１５）製剤総重量に対して、１０重量％ないし４５
重量％の保湿剤を含有する外用製剤である。
【００１３】更に、（１０）ないし（１５）から選択さ
れる２以上の要素を具備する製剤も好適である。［ただ
し、（１０）と（１１）を同時に選択することはでき
ず、（１４）と（１５）を同時に選択することはできな
い。］ 更に、本発明の他の目的は、上記（２）ないし（１５）
から選択される１に記載の消炎鎮痛外用製剤を、貼付
剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤またはエアゾー
ル剤として提供することにある。
【００１４】本発明において、「ロキソプロフェンまた
はその医学的に許容できる塩」の定義における「医学的
に許容できる塩」とは、ロキソプロフェンはその分子内
にカルボキシル基を有するので、そのカルボキシル基に
基づく陽イオンとの塩を意味し、そのような塩として
は、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩、のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩；アンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジ
ルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニル
グリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ
−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。更に好適には水溶性の塩であり、最も
好適にはナトリウム塩である。
【００１５】更に、「ロキソプロフェンまたはその医学
的に許容できる塩」は、大気中に放置したり、または再
結晶をすることにより、水分または再結晶に用いた溶媒
を吸収し、水和物または溶媒和物となる場合があり、そ
のような水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
【００１６】また、ある外用製剤が、「その外用製剤を
適用することにより、皮膚でロキソプロフェンまたはそ
の医学的に許容できる塩が代謝されてトランス−ＯＨ体
となり、トランス−ＯＨ体の濃度が、血漿中よりも、適
用部位の皮膚真皮膚層において高濃度となる」製剤であ
るかどうかは、例えば、ラット、マウス等の実験動物に
その外用製剤を適用し、適用してから一定時間後（例え
ば、４時間後、８時間後）に、血漿中のトランス−ＯＨ
体濃度（μｇ／ｍｌ）および適用部分の皮膚真皮層のト
ランス−ＯＨ体濃度（μｇ／ｇ）を測定することにより
確認することができ、具体的には、後述する「試験例
３」に記載の方法に準じて実験を行うことにより、容易
に確認することができる。
【００１７】本発明において、外用製剤中のロキソプロ
フェンナトリウムの配合量は、製剤化が可能であるかぎ
り特に限定はないが、製剤総重量の０．１重量％（更に
好適には、０．１５重量％、最も好適には、０．５重量
％）ないし５重量％（更に好適には、２重量％）の範囲
であるのが好ましい。有効成分が少なすぎると薬効作用
が不十分であり、また多すぎても利点がないので経済的
に不利である。
【００１８】溶解剤として使用するクロタミトンの配合
量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、製
剤総重量の０．５重量％（更に好適には、１重量％）な
いし５重量％（更に好適には、２重量％）の範囲である
のが好ましい。
【００１９】外用製剤のｐＨは４．０（更に好適には、
５．０、最も好適には、５．５）ないし７．５（更に好
適には、７．０、最も好適には、６．５）の範囲である
のがが好ましい。
【００２０】本発明の外用製剤には、他に影響を与えな
ければ、通常の外用製剤に用いられる各種の基剤、例え
ばクロタミトンと併用可能な他の溶剤、皮膚吸収助剤、
粘着剤および／または保型剤として使用し得る水性高分
子化合物、粘着剤および／または粘着付与剤として使用
し得る脂溶性高分子化合物、保湿剤、界面活性剤、噴射
剤、その他医学的に許容できる添加物などが特に限定な
く使用される。
【００２１】ロキソプロフェンまたはその医学的に許容
できる塩を溶解するための他の溶剤としてはクロタミト
ンと併用して他に影響を与えないものであれば特に限定
はなく、例えば水；アルコール類；医学的に許容できる
脂肪酸およびそのエステル；動植物油およびテルペン化
合物などの油性成分；などから選ばれる。
【００２２】ここに水を使用する場合、その配合量は製
剤総重量に対して、２０重量％（更に好適には、４０重
量％）ないし８０重量％（更に好適には、６０重量％）
の範囲であるのが好ましい。
【００２３】ここにアルコール類としては他に影響を与
えなければ通常用いられるものが特に限定なく用いられ
る。そのようなアルコール類としては例えばメタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルア
ルコールなどの脂肪族アルコール類；プロピレングリコ
ール、オクタンジオール、１，３−ブタンジオール、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、Ｄ−ソルビトールなどの脂肪族多価アルコール類；
ベンジルアルコールなどの芳香脂肪族アルコール類；な
どをあげることができる。その配合量は製剤総重量に対
して、０．５重量％（更に好適には、３重量％）ないし
１０重量％（更に好適には、５重量％）の範囲であるの
が好ましい。但し、後述する保湿剤として使用されるプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、Ｄ−ソルビトールの配合量はこのかぎりではな
い。
【００２４】医学的に許容できる脂肪酸およびそのエス
テルとしては他に影響を与えなければ通常用いられるも
のが特に限定なく用いられる。そのような医学的に許容
できる脂肪酸およびそのエステルとしては例えばカプリ
ン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレ
イン酸、リノール酸、ステアリン酸、乳酸ラウリル、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、
オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、セバ
シン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸グリセリン、モ
ノイソオクタン酸エチレングリコールなどの炭素数３
（更に好適には、１０）ないし炭素数３０（更に好適に
は、２０）の脂肪酸が好ましい。また、そのエステルと
しては、炭素数５（更に好適には、１２）ないし炭素数
５０（更に好適には、４０）のアルキルエステル、炭素
数８（更に好適には、１２）ないし炭素数３０（更に好
適には、２４）のアルキレングリコールエステルが好ま
しい。これらの脂肪酸及びそのエステルは一種または二
種以上組み合わせて使用してもよい。好適にはオレイン
酸、乳酸ラウリルである。その配合量は製剤総重量に対
して、０．５重量％（更に好適には、１重量％）ないし
２０重量％（更に好適には、１５重量％）の範囲である
のが好ましい。
【００２５】動植物油およびテルペン化合物などの油性
成分としては他に影響を与えなければ通常用いられるも
のが特に限定なく用いられる。そのような動植物油およ
びテルペン化合物などの油性成分としては例えばアーモ
ンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハッカ
油、ダイズ油、ゴマ油、シンク油、綿実油、トウモロコ
シ油、サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油、ヒマシ油、
硬化ヒマシ油、大豆レシチン、スクワレン、ｄｌまたは
ｌ−メントール、ｌ−メントン、リモネン、ピネン、ピ
ペリトン、テルピネン、テルピノレン、テルピノール、
カルベオール、ｄｌ−カンフル、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、流動パラフインなどが例示され、好適にはハッ
カ油、ユーカリ油である。これらの油性成分は一種また
は二種以上組み合わせて使用しても良い。その配合量は
製剤総重量に対して、０．５重量％（更に好適には、１
重量％）ないし１０重量％（更に好適には、５重量％）
の範囲であるのが好ましい。これらの溶剤は多すぎる
と、水性基剤と混練して得た製剤では油性成分が遊離
し、また皮膚刺激性が生ずるの場合があるので、そのよ
うな現象をおこさない範囲で配合するのが好ましい。
【００２６】皮膚吸収助剤としては他に影響を与えなけ
れば通常用いられるものが特に限定なく用いられる。そ
のような皮膚吸収助剤としては例えばエタノール、プロ
ピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２，
６−ヘキサントリオールなどのアルコールおよび多価ア
ルコール類；乳酸、オレイン酸、リノール酸、ミリスチ
ン酸などの脂肪酸およびそのエステル；ハッカ油、ｌ−
メントール、ｄｌ−カンフル、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドンなどの動植物油およびテルペン化合物などが好適で
ある。これらの皮膚吸収助剤は溶剤または後述する保湿
剤としても使用できるものである。
【００２７】粘着剤および／または保型剤として使用し
得る水性高分子化合物としては他に影響を与えなければ
通常用いられるものが特に限定なく用いられる。そのよ
うな水性高分子化合物としては、例えばポリアクリル
酸；ポリアクリル酸ナトリウム；アクリル酸エステル共
重合体およびそのエマルジョン；メチルセルロース、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導
体；アラビアゴム；ゼラチン；カゼイン；ポリビニルア
ルコール；ポリビニルピロリドン；メチルビニルエーテ
ル／無水マレイン酸共重合体およびそのエマルジョン；
寒天などの天然多糖類；などがあげられる。それらは一
種または二種以上を組み合わせて使用しても良く、その
配合量は製剤総重量に対して、３重量％（更に好適に
は、５重量％）ないし３０重量％（更に好適には、２０
重量％）の範囲であるのが好ましい。
【００２８】なお、ポリアクリル酸またはポリアクリル
酸ナトリウムなどの水性高分子化合物を使用する場合
は、架橋反応し得るアルミニウム化合物として活性アル
ミナ、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムな
どを使用することができる。
【００２９】また、保湿剤としてアクリル酸デンプン；
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、Ｄ−ソルビトールなどの多価アルコール；を使
用するのが好適であり、それらは一種または二種以上を
組み合わせて使用しても良く、その配合量は製剤総重量
に対して、５重量％（更に好適には、１０重量％）ない
し６０重量％（更に好適には、４５重量％）の範囲であ
るのが好ましい。
【００３０】粘着剤および／または粘着付与剤として使
用し得る脂溶性高分子化合物としては他に影響を与えな
ければ通常用いられるものが特に限定なく用いられる。
そのような脂溶性高分子化合物としては天然ゴム、イソ
プレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレンブタジエ
ンゴム、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合
体、スチレンブタジエンスチレンブロック共重合体、
（メタ）アクリル酸エステル共重合体、シリコン樹脂、
ロジン、ポリブテン、ラノリン、ワセリン、プラスチベ
ース、ミツロウ、固形パラフインなどがあげられる。そ
れらは一種または二種以上を組み合わせて使用しても良
い。その配合量は製剤総重量に対して、５重量％（更に
好適には、１０重量％）ないし９５重量％（更に好適に
は、８０重量％）の範囲であるのが好ましい。
【００３１】更に、所望によりソルビタンモノオレエー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど
の界面活性剤；酒石酸、クエン酸などのｐＨ調整剤；ベ
ントナイト、カオリン、タルク、チタン白などの他の医
学的に許容される添加剤；等を所要量使用することがで
きる。その配合量は製剤総重量に対して、０．１重量％
（更に好適には、０．５重量％）ないし１５重量％（更
に好適には、１０重量％）の範囲であるのが好ましい。
【００３２】本発明の消炎鎮痛外用製剤において、好適
には（１） 製剤総重量に対して、ロキソプロフェンナ
トリウム ０．１重量％ないし５重量％、クロタミトン
０．５重量％ないし５重量％、溶剤および／または皮
膚吸収助剤 ０．５重量％ないし８０重量％、水性高分
子化合物 ３重量％ないし３０重量％および／または脂
溶性高分子化合物 ５重量％ないし９５重量％、保湿剤
５重量％ないし６０重量％、を少なくとも含有する消
炎鎮痛外用製剤である。
【００３３】更に好適には（２） 製剤総重量に対し
て、ロキソプロフェンナトリウム ０．１５重量％ない
し２重量％、クロタミトン １重量％ないし２重量％、
溶剤および／または皮膚吸収助剤 ０．５重量％ないし
８０重量％、水性高分子化合物 ５重量％ないし２０重
量％および／または脂溶性高分子化合物 １０重量％な
いし８０重量％、保湿剤 １０重量％ないし４５重量
％、を少なくとも含有する消炎鎮痛外用製剤である。
【００３４】更に好適には（３） 製剤総重量に対し
て、ロキソプロフェンナトリウム ０．５重量％ないし
２重量％、クロタミトン １重量％ないし２重量％、溶
剤および／または皮膚吸収助剤 ０．５重量％ないし８
０重量％、水性高分子化合物 ５重量％ないし２０重量
％および／または脂溶性高分子化合物 １０重量％ない
し８０重量％、保湿剤 １０重量％ないし４５重量％、
を少なくとも含有する消炎鎮痛外用製剤である。
【００３５】
【発明の実施の形態】本発明の消炎鎮痛外用製剤は、一
般的に、以下の調製法によって製造することができる。
【００３６】ロキソプロフェンを有効成分とする外用製
剤を調製する場合には、ロキソプロフェンをクロタミト
ンに溶解し、必要に応じて、上記のような「通常の外用
製剤に用いられる各種の基剤」を加えることにより本発
明の外用製剤を得ることができる。
【００３７】一方、ロキソプロフェンの医学的に許容で
きる塩を有効成分とする外用製剤を調製する場合には、
ロキソプロフェンの医学的に許容できる塩を適当な溶剤
（例えば、水、メタノール、エタノール等）に溶解し、
この溶液とクロタミトンとを混合し、必要に応じて、上
記のような「通常の外用製剤に用いられる各種の基剤」
を加えることにより本発明の外用製剤を得ることができ
る。尚、「通常の外用製剤に用いられる各種の基剤」
は、上記有効成分の溶液とクロタミトンとを混合する前
に、その溶液またはクロタミトンに加えられてもよい。
【００３８】特に、ロキソプロフェンナトリウムを有効
成分とする外用製剤を調製する場合、より具体的には、
以下のように製造することができる。先ず、ロキソプロ
フエンナトリウム ０．１重量％ないし５重量％を、溶
剤（例えば水） ２０重量％ないし６０重量％に溶解
し、予め調製しておいたポリアクリル酸ナトリウム ５
重量％ないし２０重量％、グリセリン ２０重量％ない
し３５重量％、アルコール類 １重量％ないし５重量
％、および適量のｐＨ調整剤溶液の混合液に加え攪拌し
て、ロキソプロフェンナトリウム含有混合液を調製す
る。一方、クロタミトン ０．５重量％ないし５重量
％、溶剤および／または皮膚吸収助剤 ０．５重量％な
いし１０重量％、および適量の医学的に許容できる添加
物を混和して、クロタミトン含有混合液を調製する。次
いで、攪拌中にてロキソプロフェンナトリウム含有混合
液にクロタミトン含有混合液を添加し、さらに適量の架
橋剤水懸濁液（例えば水酸化アルミニウムゲルなど）を
加え十分に混練し、目的の外用製剤を製造する。
【００３９】また、上記外用製剤に脂溶性高分子化合物
１０重量％ないし３０重量％を添加し、水分含量の少
ない製剤を製造することもできる。
【００４０】脂溶性高分子を中心とした外用製剤を調製
する場合は、溶剤法では粘着剤としてイソブレンやポリ
イソブチレンなど、ホットメルト粘着剤であればスチレ
ンイソブチレンブロック共重合体などを使用し、更に粘
着付与剤に加えて溶剤及び皮膚吸収助剤としてクロタミ
トン及び上記記載の油性成分を使用して油性タイプの製
剤を製造することができる。
【００４１】本発明では、このようにして調製されたロ
キソプロフェンナトリウムを含有する外用製剤を適当な
支持体、例えば不織布、ネルなどに展延し、次いで支持
体と相対する製剤の露出面にポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリエステル等の剥離用フイルムを貼着して貼付
剤として供することができる。
【００４２】また、上記のように製造された、本発明の
外用製剤は、支持体に展延することなく、そのまま患部
に塗布する軟膏剤、クリーム剤として供することもで
き、水性の溶剤（例えば、水、エタノール等）で希釈
し、必要に応じて懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、ホドロ
キシプロピルセルロース等）または乳化剤（例えば、ソ
ルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレート等）を加えて全質を均等にすることによ
り、ローション剤として供することもでき、あるいは必
要に応じて、溶剤で希釈して粘度を低下させ、更に懸濁
化剤または乳化剤を加え、噴射剤（例えば、ジメチルエ
ーテル、液化天然ガス等）と共に適当な容器に充填する
ことにより、エアゾール剤として供することもできる。
【００４３】本発明の消炎鎮痛外用製剤の投与量は、症
状、年齢、および、その製剤中の有効成分量等によって
異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、ロキソプ
ロフェン０．００５ｇ（好適には、０．０１ｇ、更に好
適には０．０５ｇ）ないし１００ｇ（好適には、５０
ｇ、更に好適には、１０ｇ）に相当する外用製剤を患部
に適用することが望ましい。また、本発明の外用製剤
は、持続性があるので、１日一回の適用により、十分な
消炎鎮痛作用を期待することができるが、必要に応じ
て、上記１日量の外用製剤を、数回に分けて患部に適用
することもできる。
【００４４】本発明の消炎鎮痛外用製剤は例えば、変形
性関節症、慢性関節リウマチ、腰痛症、肩関節周囲炎、
腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘等）、筋肉
痛、外傷後の腫脹・疼痛などの予防、治療に有用であ
る。
【００４５】
【実施例】以下、本発明を実施例、比較例、試験例によ
り具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。 ［実施例１］ ２％ロキソプロフェンナトリウム含有外
用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ２．２６８ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ２ｇに相当する）を水
８ｍｌに加え溶解した。次に、水 ４５．５ｍｌに酒
石酸 ０．６ｇを溶解し、次いでポリアクリル酸ナトリ
ウム１１．５ｇおよびグリセリン ２７ｇを加え混合
し、先のロキソプロフェンナトリウム水溶液を添加し、
十分に混練してロキソプロフェンナトリウム含有混合液
（混合液Ａ）を調製した。次に、クロタミトン ２ｇ、
ハッカ油 １ｇおよびカオリン ２．５ｇを混合してク
ロタミトン含有混合液（混合液Ｂ）を調製した。混合液
Ａに攪拌しながら混合液Ｂを加え、更に水酸化アルミニ
ウムゲル ０．０５ｇを含む水分散液 １ｍｌを加え混
合した。得られた混合液の重量を測定し、１００ｇにな
るように水を添加、調整した後、十分に混練した。得ら
れた ２％ロキソプロフェンナトリウム含有外用製剤を
１０ｇ／１０×１４ｃｍになるように不織布に展延
し、ポリエチレンフイルムを貼り合わせ、所望の大きさ
に裁断して供試剤とした。
【００４６】［実施例２］ １．２％ロキソプロフェン
ナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 １．３６１ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム １．２ｇに相当する）
を水 ４ｍｌに加え溶解した。以下、実施例１と同様に
処理して １．２％ロキソプロフェンナトリウム含有外
用製剤の供試剤を得た。
【００４７】［実施例３］ １％ロキソプロフェンナト
リウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 １．１３４ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム １ｇに相当する）を水
４ｍｌに加え溶解した。以下、実施例１と同様に処理
して １％ロキソプロフェンナトリウム含有外用製剤の
供試剤を得た。
【００４８】［実施例４］ ０．６％ロキソプロフェン
ナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ０．６８ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ０．６ｇに相当する）
を水 ４ｍｌに加え溶解した。以下、実施例１と同様に
処理して ０．６％ロキソプロフェンナトリウム含有外
用製剤の供試剤を得た。
【００４９】［実施例５］ ０．５％ロキソプロフェン
ナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ０．５６７ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ０．５ｇに相当する）
を水 ４ｍｌ加え溶解した。以下、実施例１と同様に処
理して ０．５％ロキソプロフェンナトリウム含有外用
製剤の供試剤を得た。
【００５０】［実施例６］ ０．３％ロキソプロフェン
ナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ０．３４ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ０．３ｇに相当する）
を水 ４ｍｌに加え溶解した。以下、実施例１と同様に
処理して ０．３％ロキソプロフェンナトリウム含有外
用製剤の供試剤を得た。
【００５１】［実施例７］ ０．２５％ロキソプロフェ
ンナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ０．２８４ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ０．２５ｇに相当す
る）を水 ４ｍｌに加え溶解した。以下、実施例１と同
様に処理して ０．２５％ロキソプロフェンナトリウム
含有外用製剤の供試剤を得た。
【００５２】［実施例８］ ０．１５％ロキソプロフェ
ンナトリウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 ０．１７ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム ０．１５ｇに相当す
る）を水 ４ｍｌに溶解した。以下、実施例１と同様に
処理して ０．１５％ロキソプロフェンナトリウム含有
外用製剤の供試剤を得た。
【００５３】［実施例９］ １％ロキソプロフェンナト
リウム含有外用製剤 実施例２において、クロタミトン ２ｇの代わりに １
ｇを用いて同様に処理して、１％ロキソプロフェンナト
リウム含有外用製剤の供試剤を得た。
【００５４】［実施例１０］ １％ロキソプロフェンナ
トリウム含有ローション剤 ロキソプロフェンナトリウム・二水和物 １．１３４ｇ
（ロキソプロフェンナトリウム １ｇに相当する）を水
６６．８ｍｌに加え溶解した。次に、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム ０．２ｇにグリセリン １０
ｇ及びプロピレングリコール ２０ｇを加え混合し、更
にクロタミトン １ｇ及びハッカ油 ０．２５ｇを添加
し十分に混合した。本混合液に先のロキソプロフェンナ
トリウム溶液を添加し、次いで撹拌しながら界面活性剤
Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５ｇ及びＳｐａｎ２０ ０．２５
ｇを加え混合し、１％ロキソプロフェンナトリウムを含
むローション剤を調製した。
【００５５】［実施例１１］ １％ロキソプロフェン含
有外用製剤 水 ４５．５ｍｌに酒石酸 ０．６ｇを溶解し、次いで
ポリアクリル酸ナトリウム １１．５ｇおよびグリセリ
ン ２７ｇを加え混合し、グリセリン含有混合液を調製
した。次に、ロキソプロフェン １ｇをクロタミトン
２ｇおよびハッカ油 １ｇを含む混液に溶解し、更にカ
オリン ２．５ｇを加え十分に混練してロキソプロフェ
ン含有混合液を調製した。グリセリン含有混合液に、攪
拌しながら、ロキソプロフェン含有混合液を加え、更に
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｇを含む水分散液
１ｍｌを加え混合した。得られた混合液の重量を測定
し、１００ｇになるように水を添加して調整した後、十
分に混練し、１％ロキソプロフェンを含有する外用製剤
を得た。
【００５６】［参考例１］ １％トランス−ＯＨ体含有
外用製剤 水 ４５．５ｍｌに酒石酸 ０．６ｇを溶解し、次いで
ポリアクリル酸ナトリウム １１．５ｇおよびグリセリ
ン ２７ｇを加え混合し、グリセリン含有混合液を調製
した。次に、活性代謝物のトランス−ＯＨ体 １ｇをク
ロタミトン ２ｇおよびハッカ油 １ｇを含む混液に溶
解し、更にカオリン ２．５ｇを加え十分に混練してト
ランス−ＯＨ体含有混合液を調製した。グリセリン含有
混合液に攪拌しながら、トランス−ＯＨ体含有混合液を
加え、更に水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｇを含む
水分散液 １ｍｌを加え混合した。得られた混合液の重
量を測定し、１００ｇになるように水を添加して調整し
た後、十分に混練した。得られた １％トランス−ＯＨ
体含有外用製剤を １０ｇ／１０×１４ｃｍになるよう
に不織布に展延し、ポリエチレンフイルムを貼り合わ
せ、所望の大きさに裁断して供試剤とした。
【００５７】［比較例１］実施例３において、クロタミ
トンを用いない以外は同様に処理して、１％ロキソプロ
フェンナトリウム含有外用製剤の供試剤を得た。
【００５８】［比較例２］実施例３において、クロタミ
トン ２ｇの代わりにオレイン酸 ２ｇを用いて同様に
処理して、１％ロキソプロフェンナトリウム含有外用製
剤の供試剤を得た。
【００５９】［比較例３］実施例３において、クロタミ
トン ２ｇの代わりにミリスチン酸イソプロピル２ｇを
用いて同様に処理して、１％ロキソプロフェンナトリウ
ム含有外用製剤の供試剤を得た。
【００６０】［試験例１］ ロキソプロフェンナトリウ
ム含有外用製剤の経時的結晶析出の有無 実施例１、実施例９、比較例１乃至３で得られた外用貼
付剤について、製造後直ちに製剤中のロキソプロフェン
ナトリウムの結晶の析出の有無を肉眼及び顕微鏡にて観
察した後、アルミニウム袋中に室温で保存し経時的に前
記同様に結晶析出の有無を観察した。結果を表１に示
す。
【００６１】
【表１】 ロキソプロフェンナトリウム含有外用貼付剤
の経時的結晶析出の有無 表１から明らかなように、溶解剤としてクロタミトンを
用いた実施例１および実施例９の製剤には、長期間にわ
たってロキソプロフェンの析出は認められなかった。即
ち、クロタミトンを配合することにより、ロキソプロフ
ェンナトリウムの外用製剤の安定性は、著しく改善され
た。
【００６２】［試験例２］ ロキソプロフェンナトリウ
ム含有外用製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの皮膚透過試験 実施例３、比較例１及び参考例１で得られた外用貼付剤
について、ラット皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでの皮
膚透過試験を行い、未変化体のロキソプロフェン及び活
性代謝物のトランス―ＯＨ体の濃度を測定し、適用後の
皮膚透過性を検討した。
【００６３】各外用貼付剤については、直径１ｃｍの製
剤を試験に供した。
【００６４】即ち、Ｗｉｓｔａｒ系Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄
ラット（７週齢）にペントバルビタールナトリウムを
１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与を行い麻酔した。麻酔
後、腹部をバリカン及びシエイバーを用いて剪毛し、皮
膚を直径 ２．２ｃｍの円状に摘出した。摘出した皮膚
の真皮組織下に存在している脂肪層を取り除き、予め３
７℃に保温した縦型の透過試験用拡散セルに固定した。
透過セルの角質層には製剤を貼付し、真皮層側にはレシ
ーバー液としてタイロード液を ４．５ｍｌ加えた。２
４時間の貼付試験中、適時レシーバー液を ０．５ｍｌ
ずつ採取し、薬物濃度の測定のためＨＰＬＣに供した。
なお、レシーバー液の採取時に３７℃に保温した薬物を
含まないタイロード液を ０．５ｍｌ加えレシーバー液
の容積を一定に保った。皮膚透過後の薬物累積量は時間
とともに直線的に増加した。
【００６５】ＨＰＬＣ測定方法を以下に示す。即ち、採
取した試料に内部標準エタノール溶液［１０ｍｇ／ｍｌ
ｐ−ハイドロキシ安息香酸エチルエステル（和光純薬
工業（株）社製）］を等量加え混和した後、１２，００
０ｒｐｍで５分間遠心し、上清をＨＰＬＣのサンプルと
した。 ＨＰＬＣの測定条件 カラム ： ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＫ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ、 （株）資生堂製） 移動層 ： １％リン酸／アセトニトリル＝５／２ カラム温度： ４０ ℃ 流速 ： １ｍｌ／分 検出波長 ： ２２２ｎｍ 保持時間 ： ロキソプロフェン １２．７ 分 トランス−ＯＨ体 １０．７ 分 シス−ＯＨ体 １１．９ 分 ｐ−安息香酸エチルエステル ７．６ 分 結果を表２に示す。
【００６６】
【表２】 ロキソプロフェンナトリウム含有外用製剤の
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの皮膚透過試験 ─────────────────────────────────── 製剤 皮膚透過速度（ｎｍｏｌ／ｃｍ2 ／ｈｒ） ロキソプロフェン トランス−ＯＨ体 ─────────────────────────────────── 実施例３の製剤 ２．５０ １．２５ 比較例１の製剤 １．２５ ０．３５ 参考例１の製剤 − ０．５０ ─────────────────────────────────── 実施例３および比較例１の製剤についての試験結果か
ら、驚くべきことに、ロキソプロフェンナトリウムは、
肝臓または腎臓を経由しなくても、皮膚でその代謝活性
体たるトランス−ＯＨ体に変換されることが明らかとな
った。また、実施例３の製剤と比較例１の製剤とを比較
すると、クロタミトンを配合することにより、ロキソプ
ロフェンの透過速度が２倍になっており、更に、レシー
バー液中のトランス−ＯＨ体（これは、真皮層下に存在
するトランス−ＯＨ体に相当すると考えられる）の増加
速度は約４倍になり、その結果、製剤貼付から一定時間
後には、極めて多量のトランス−ＯＨ体量がレシーバー
液中に存在した。
【００６７】また、参考例１の製剤についての結果か
ら、活性代謝物のトランス−ＯＨ体は、皮膚透過性が低
く、トランス−ＯＨ体そのものを投与しても、レシーバ
ー液中のトランス−ＯＨ体の増加速度は小さかった。こ
の結果と、実施例３の製剤についての結果を比較する
と、意外にも、プロドラッグのロキソプロフェンナトリ
ウムを投与した方がレシーバー液中のトランス−ＯＨ体
の増加速度が大きく、それにより、より多量のトランス
−ＯＨ体がレシーバー液中に存在した。
【００６８】［試験例３］ロキソプロフェンナトリウム
含有外用製剤の皮膚適用後の代謝物の組織内濃度 実施例３記載の方法に従って作製した14Ｃで標識したロ
キソプロフェンナトリウム１％含有外用貼付剤をラット
背部皮膚に４時間、８時間、２４時間適用したときの皮
膚真皮組識及び血漿中の活性代謝物濃度を測定した。
【００６９】Ｗｉｓｔａｒ系Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄ラット
（７〜８週齡、１群３匹）の背部体毛をバリカン及びシ
エーバーで除毛し、２ｘ１．７５ｃｍにカットした製剤
を貼付した。製剤を各時間ごとに適用したラットより血
漿（０．５〜２ｍｌ）を採取した後、死亡させた。製剤
適用部位中央部の皮膚をセロファンテープを用いて充分
ストリッピングにより角質層を除き、真皮部分の脂肪、
毛細血管を取り除いた後、ポンチ（φ １．０ｃｍ）で
真皮部分を打ち抜き摘出し細切した。次いで、細切した
皮膚切片に５倍量のメタノールを添加してホモジナイズ
し、１８００ｘｇ、４℃、１０分の遠心分離に付した
後、その上清を抽出液として得た。上記血漿について
も、同様の操作を行い抽出液を得た。各抽出液につい
て、室温にて減圧乾固後、少量のメタノールに再溶解し
活性代謝物濃度測定のために薄層クロマトグラフイー
（ＴＬＣ）に供した。
【００７０】ＴＬＣ法による測定は以下の方法で行っ
た。前記メタノールに溶解した試料をＴＬＣプレート
（シリカゲル６０Ｆ２５４、Ａｒｔ Ｎｏ．５７１４、
メルク社製）に未変化体であるロキソプロフェン及び代
謝物標品を重ねて線状塗布し、展開溶媒としてベンゼ
ン：アセトン：酢酸（８０：１５：５）を用いて１５ｃ
ｍ、３回展開した。展開後のＴＬＣプレートを乾燥し、
次いで保護膜（４μｍ、ダイアホイル（株）社製）で覆
い、イメージングプレート（ＴＹＰＥ−ＢＡ、富士フイ
ルム（株）社製）と密着させ、鉛製シールドボックス内
で２４時間露出させた。露出後、バイオ・イメージアナ
ライザー（ＦＵＪＩＸ ＢＡ１００、富士フイルム
（株）社製）によりイメージングプレート上の放射像を
読み取り、オートラジオグラムを作製した。代謝物標品
の展開位置は２５４ｎｍの紫外線ランプにより確認し
た。次いで、オートラジオグラム上のロキソプロフェン
（未変化体）またはトランス−ＯＨ体（活性代謝物）の
放射性バンド領域及びバックグランド部分に分画し、そ
れぞれの発光強度からロキソプロフェン（未変化体）及
びトランス−ＯＨ体（活性代謝物）の割合を算出した。
【００７１】ロキソプロフェン（未変化体）及びトラン
ス−ＯＨ体（活性代謝物）の濃度は以下の方法で算出し
た。
【００７２】即ち、ＴＬＣ操作前に予め試料の放射濃度
から算出した総濃度より、ＴＬＣ上で先に算出した割合
に従って求めた。結果を表３に示す。
【００７３】
【表３】 組織中のロキソプロフェン代謝物濃度（μｇ
／ｇまたはμｇ／ｍｌ） 表３から明らかなように、真皮層における、活性代謝物
であるトランス−ＯＨ体の濃度は血漿中のそれに比べて
４０倍程高く、また真皮層の未変化体であるロキソプロ
フェンの濃度は血漿中のそれに比べて３００倍程高かっ
た。このことからロキソプロフェンナトリウムが直接局
所に移行することを示唆した。
【００７４】更に、その量は投与時間中恒常状態を推移
しており、このことから１日１回の貼付で十分効果を示
すことが示唆された。
【００７５】［試験例４］ カラゲニン足浮腫に対する
抑制作用 実施例２、実施例４、実施例６及び実施例８のロキソプ
ロフェンナトリウム外用貼付剤について、カラゲニン足
浮腫に対する抑制作用を検討した。
【００７６】本試験を行うために、ＳＤ系雄ラット（５
週齢）を１群８匹使用した。電気バリカンで剪毛したラ
ット左後肢足蹠皮下に０．５％カラゲニン生理食塩水溶
液０．１ｍｌを注入し炎症を惹起させた。起炎後直ちに
２×１．７５ｃｍにカットした製剤を貼付し、１時間
後、２時間後、３時間後、４時間後及び５時間後の足蹠
容積を測定し、起炎剤注入前の足蹠容積に対する炎症惹
起後の足蹠容積の増加率を浮腫率として本外用製剤の炎
症抑制作用を観察した。抑制効果は４時間目に最大に達
した。なお、比較のために上記のように炎症を惹起さ
せ、そのまま手当てをせず無処置のラットを「対照群」
とした。更に、ロキソプロフェンナトリウムを含有しな
い他は、実施例１と同じ組成の製剤を用いて処置したラ
ットを「基剤群」とした。結果を表４に示す。
【００７７】
【表４】 ラットカラゲニン浮腫抑制効果（４時間目） ─────────────────────────────────── 製剤 浮腫率（％） 抑制率（％） （平均±標準誤差） ─────────────────────────────────── 対照群 ６５．２±４．７ 基剤群 ５８．６±４．７ １０．２ 実施例２の製剤 ３１．２±３．１＊＊ ５２．１ 実施例４の製剤 ３３．３±３．１＊＊ ４８．９ 実施例６の製剤 ３６．９±３．０＊ ４３．４ 実施例８の製剤 ３８．３±４．４＊ ４１．２ ─────────────────────────────────── 基剤群に対する有意差 ＊：ｐ＜０．０１、＊＊：ｐ＜０．００１ 表４から明らかなように、０．１５％以上のロキソプロ
フェンナトリウムを含有する製剤においては、対照群、
基剤群に対し濃度依存的に有意な抑制効果を認めた。従
って、急性炎症に対し明らかに有効である。
【００７８】［試験例５］ アジュバント関節炎に対す
る抗炎症作用 実施例１、実施例３、実施例５及び実施例７のロキソプ
ロフェンナトリウム含有貼付剤について、アジュバント
関節炎に対する抗炎症作用を観察した。
【００７９】本試験を行うために、Ｌｅｗｉｓ系雄ラッ
ト（８週齢）を１群１０匹使用した。アジュバントとし
て、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ
の加熱死菌を微細化後、６ｍｇ／ｍｌになるように流動
パラフインで懸濁させ、１２０℃で滅菌したものを使用
した。両後肢足蹠容積を測定後、５０〜６０℃に加温し
た前記死菌懸濁液 ０．１ｍｌを尾基皮内に注入した。
起炎したラットのアジュバント投与後１９日目より右後
肢足蹠周辺に ２ｘ１．７５ｃｍにカットした製剤を連
続９日間貼付し、貼付開始日の両後肢足蹠増加容積を１
００％浮腫率とし、同容積の経日変動を観察した。な
お、「対照群」、「基剤群」は前述の［試験例４］で述
べたものと同じである。結果を表５に示す。
【００８０】
【表５】 アジュバント関節炎に対する抗炎症作用 ─────────────────────────────────── 製剤 浮腫率（％）（平均±標準誤差） （ ）内は浮腫抑制率（％） ２１日 ２６日 ３１日 ─────────────────────────────────── 対照群 ９３．１±４．７７ ８６．７±５．５７ ７９．６±３．９８ 基剤群 ８１．４±４．７０ ７３．１±３．８９ ６５．４±３．８９ （１２．６） （１５．７） （１７．９） 実施例１ ７４．４±４．００ ５２．３±２．３８＊ ４８．０±３．２０＊ の製剤 （２０．１） （３９．６） （３９．８） 実施例３ ６９．１±４．７７ ５１．６±２．３８＊ ４６．４±２．３６＊ の製剤 （２５．８） （４０．５） （４１．７） 実施例５ ７６．６±３．９９ ５９．０±２．３８＊ ５０．２±２．３９＊ の製剤 （１７．７） （３２．２） （３６．９） 実施例７ ７５．２±５．４３ ６１．３±３．１０ ５９．３±３．８５ の製剤 （１９．２） （２９．３） （２５．６） ─────────────────────────────────── 基剤群に対する有意差 ＊：ｐ ＜０．０１ 表５から明かなように、０．５％以上のロキソプロフェ
ンナトリウムを含有する製剤においては、対照群、基剤
群に対し有意な抗炎症作用を認めた。従って、慢性炎症
に対し明らかに有効である。
【００８１】
【発明の効果】ロキソプロフェンまたはその医学的に許
容できる塩の外用製剤に溶解剤としてクロタミトンを配
合することにより、ロキソプロフェンが結晶として析出
せず、有効成分の分布性が優れた製剤が得られ、その製
剤により、ロキソプロフェンの経皮吸収速度、経皮吸収
量の大幅な増大およびロキソプロフェンの持続的な供給
が可能となり、それにより、適用部位の皮膚において充
分な濃度のロキソプロフェンが持続的に蓄えられ、次い
で、そのロキソプロフェンが皮膚においてトランス−Ｏ
Ｈ体へと変換されて、適用部位に充分量のトランス−Ｏ
Ｈ体を確保でき、その結果、この製剤を適用することに
より、優れた鎮痛作用を局所的に得ることができる。本
発明の消炎鎮痛外用製剤は、皮膚刺激性が少なく、例え
ば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、腰痛症、肩関節
周囲炎、腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎（テニス肘
等）、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛などの予防および治
療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｇ Ｃ０７Ｃ 59/48 Ｃ０７Ｃ 59/48

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 皮膚に存在するケトン還元酵素によっ
    て、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩
    を、トランス−ＯＨ体に変換することからなる、トラン
    ス−ＯＨ体の製造方法。
  2. 【請求項２】 ロキソプロフェンまたはその医学的に許
    容できる塩、ならびにクロタミトンを含有する消炎鎮痛
    外用製剤。
  3. 【請求項３】 請求項２の消炎鎮痛外用製剤において、
    その外用製剤を適用することにより、皮膚でロキソプロ
    フェンまたはその医学的に許容できる塩が代謝されてト
    ランス−ＯＨ体となり、トランス−ＯＨ体の濃度が、血
    漿中よりも、適用部位の皮膚真皮層において高濃度とな
    ることを特徴とする外用製剤。
  4. 【請求項４】 クロタミトンの配合量が製剤総重量の
    ０．５重量％ないし５重量％である請求項２または請求
    項３に記載の消炎鎮痛外用製剤。
  5. 【請求項５】 クロタミトンの配合量が製剤総重量の１
    重量％ないし２重量％である請求項２または請求項３に
    記載の消炎鎮痛外用製剤。
  6. 【請求項６】 ロキソプロフェンまたはその医学的に許
    容できる塩の配合量が、製剤総重量の０．１重量％ない
    し５重量％である請求項２ないし請求項５から選択され
    るいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
  7. 【請求項７】 ロキソプロフェンまたはその医学的に許
    容できる塩の配合量が、製剤総重量の０．１５重量％な
    いし２重量％である請求項２ないし請求項５から選択さ
    れるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
  8. 【請求項８】 ロキソプロフェンまたはその医学的に許
    容できる塩の配合量が、製剤総重量の０．５重量％ない
    し２重量％である請求項２ないし請求項５から選択され
    るいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
  9. 【請求項９】 製剤総重量に対して、０．５重量％ない
    し８０重量％の溶剤および／または皮膚吸収助剤を含有
    する請求項２ないし請求項８から選択されるいずれか１
    項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
  10. 【請求項１０】 製剤総重量に対して、３重量％ないし
    ３０重量％の水性高分子化合物を含有する請求項２ない
    し請求項９から選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮
    痛外用製剤。
  11. 【請求項１１】 製剤総重量に対して、５重量％ないし
    ２０重量％の水性高分子化合物を含有する請求項２ない
    し請求項９から選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮
    痛外用製剤。
  12. 【請求項１２】 製剤総重量に対して、５重量％ないし
    ９５重量％の脂溶性高分子化合物を含有する請求項２な
    いし請求項１１から選択されるいずれか１項に記載の消
    炎鎮痛外用製剤。
  13. 【請求項１３】 製剤総重量に対して、１０重量％ない
    し８０重量％の脂溶性高分子化合物を含有する請求項２
    ないし請求項１１から選択されるいずれか１項に記載の
    消炎鎮痛外用製剤。
  14. 【請求項１４】 製剤総重量に対して、５重量％ないし
    ６０重量％の保湿剤を含有する請求項２ないし請求項１
    ３から選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用製
    剤。
  15. 【請求項１５】 製剤総重量に対して、１０重量％ない
    し４５重量％の保湿剤を含有する請求項２ないし請求項
    １３から選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用
    製剤。
  16. 【請求項１６】 請求項２ないし請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項において、消炎鎮痛外用製剤が貼付剤
    である製剤。
  17. 【請求項１７】 請求項２ないし請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項において、消炎鎮痛外用製剤が軟膏剤
    である製剤。
  18. 【請求項１８】 請求項２ないし請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項において、消炎鎮痛外用製剤がクリー
    ム剤である製剤。
  19. 【請求項１９】 請求項２ないし請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項において、消炎鎮痛外用製剤がローシ
    ョン剤である製剤。
  20. 【請求項２０】 請求項２ないし請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項において、消炎鎮痛外用製剤がエアゾ
    ール剤である製剤。
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