JPH10120632A - Ｎ−シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因によ
り発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患の症状の
改善に使用することができる化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表されるＮ−シクロアル
キル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）
アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成
物。 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は水素，ハロゲン，アルキル等を意
味するか、或いはＲ¹ 及びＲ²は一緒になってエチレン
オキシ，トリメチレン等を形成し、Ｒ³は水素，ハロゲ
ン，アルキル等を意味し、Ｒ⁴ は水素，アルキル，アシ
ル等を意味し、Ｒ⁵はシクロアルキル基を意味し、ｐは
２〜６の整数を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、排尿反射抑制作用
等を有する新規なＮ−シクロアルキル−〔ω−（３，４
−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導
体及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第4,022,791 号明細書には、下
記化３で表される化合物が鎮痛剤及びトランキライザー
として有用であると記載され、ほぼ同内容の論文がJ. M
ed. Chem., 21, 257 (1978)で報告されている。

【０００３】

【化３】 （式中、Ｘ及びＹは独立してＨ，Ｆ，Cl, Br, 炭素数４
個までのアルキル又は炭素数４個までのアルコキシを意
味し、Ｚは２級又は３級アミノ基を意味する。但し、Ｘ
及びＹがともにＨの場合を除く。）

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】近年の高齢化社会の到
来とともに、頻尿・尿失禁に悩む患者数は年々増加の傾
向をたどっており、優れた治療薬の出現が望まれてい
る。本発明者らは鋭意研究を続けた結果、後記式（Ｉ）
で表されるＮ−シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導体が強
い排尿反射抑制作用を有することを見いだし、本発明を
完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるＮ−シクロアルキル−〔ω−（３，４
−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導
体及びその生理的に許容される酸付加塩類、並びにこれ
らの化合物を含有する医薬組成物が提供される。

【０００６】

【化４】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なって、水素原
子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメチル基，ホ
ルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカル
ボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が隣接する
炭素原子に結合するときは、それらが一緒になってメチ
レンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH₂O-)，エチ
レンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメチレン基
を形成してもよく、Ｒ³ は水素原子，ハロゲン原子，ト
リフルオロメチル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルコキシ基又はフェニル基を意味し、Ｒ⁴ は水素原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，アシル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アル
キルスルホニル基又は非置換若しくは置換フェニルスル
ホニル基を意味し、Ｒ⁵ はＣ₃ 〜Ｃ₈ シクロアルキル基
を意味し、ｐは２〜６の整数を意味する。〕

【０００７】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩類としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨ
ウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシ
ュウ酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩，フ
マル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸
塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合
物及びその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在すること
もあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明
の化合物に包含される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本明細書における用語を以下に説
明する。

【０００９】アルキル基及びアルキル部分は直鎖状又は
分枝鎖状のいずれでもよい。「ハロゲン原子」とは、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素を意味するが、フッ素，塩素
が好ましく、特にフッ素が好ましい。「アシル基」と
は、飽和脂肪族カルボン酸残基又は芳香族カルボン酸残
基を意味し、例えばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，ベンゾイルが挙げられ
る。「非置換若しくは置換フェニルスルホニル基」と
は、ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ若しくは
ニトロで置換されていてもよいフェニルスルホニル基を
意味し、例えばフェニルスルホニル，ｐ−クロロフェニ
ルスルホニル，ｐ−メチルフェニルスルホニル，ｐ−メ
トキシフェニルスルホニル，ｐ−ニトロフェニルスルホ
ニルが挙げられる。「アルキルスルホニル基」の具体例
としては、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロ
ピルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ブチルスル
ホニル，イソブチルスルホニルが挙げられる。

【００１０】Ｒ¹ 及びＲ² の好適な具体例としては、水
素原子，ハロゲン原子（特にフッ素原子），ヒドロキシ
基，メチル基，エチル基，プロピル基，メトキシ基，エ
トキシ基，ヒドロキシメチル基，カルボキシ基，メトキ
シカルボニル基又はエトキシカルボニル基が挙げられ
る。更に、Ｒ¹ 及びＲ² が隣接する炭素原子に結合し、
それらが一緒になってメチレンジオキシ基，エチレンオ
キシ基，エチレンジオキシ基，トリメチレン基又はテト
ラメチレン基を形成する場合も好ましい。Ｒ¹ 及びＲ²
の更に好適な具体例としては、メチル基，エチル基，メ
トキシ基，エトキシ基又はヒドロキシメチル基が挙げら
れ、それらが６位及び７位の炭素原子に結合する場合が
特に好ましい。また、７位及び６位の炭素原子に結合し
たＲ¹ 及びＲ² が一緒になってエチレンオキシ基（６-C
H₂CH₂O-７）又はトリメチレン基を形成する場合も特に
好ましい。Ｒ¹ が水素原子又はハロゲン原子（特にフッ
素原子）であり、Ｒ² がハロゲン原子（特にフッ素原
子）である場合もまた更に好ましく、６，７−ジハロゲ
ン又は５−ハロゲンが特に好ましい。Ｒ³ 及びＲ⁴ の好
適な具体例としては水素原子が挙げられる。Ｒ⁵ の好適
な具体例としては、シクロペンチル基，シクロヘキシル
基又はシクロヘプチル基が挙げられるが、特にシクロペ
ンチル基が好ましい。ｐとしては２〜５の整数、特に
２，３又は４が好ましく、２が最も好ましい。

【００１１】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）においてＲ¹ 及びＲ² が同一又は異なって水素原
子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，メチル基，エチル
基，プロピル基，メトキシ基，エトキシ基，ヒドロキシ
メチル基，カルボキシ基，メトキシカルボニル基又はエ
トキシカルボニル基であるか、或いは隣接する炭素原子
に結合するＲ¹ 及びＲ² が一緒になってメチレンジオキ
シ基，エチレンオキシ基，エチレンジオキシ基，トリメ
チレン基又はテトラメチレン基を形成し、Ｒ³ 及びＲ⁴
が水素原子であり、Ｒ⁵ がシクロペンチル基，シクロヘ
キシル基又はシクロヘプチル基であり、ｐが２〜６の整
数である化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類
である。

【００１２】更に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＲ
¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位の炭素原子に結合
し、ともに水素原子であるか、又は同一若しくは異なっ
てメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基又はヒ
ドロキシメチル基であるか、或いはＲ¹ 及びＲ² が一緒
になってエチレンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又はトリ
メチレン基を形成し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子であり、
Ｒ⁵ がシクロペンチル基，シクロヘキシル基又はシクロ
ヘプチル基であり、ｐが２〜５の整数である化合物及び
その生理的に許容される酸付加塩類である。

【００１３】別の一群の更に好適な化合物は、式（Ｉ）
においてＲ¹ が水素原子で、Ｒ² が５位のハロゲン原子
（特にフッ素原子）であるか、或いはＲ¹及びＲ²がそれ
ぞれ７位及び６位に結合するハロゲン原子（特にフッ素
原子）であり、Ｒ³ 及びＲ⁴が水素原子であり、Ｒ⁵ が
シクロペンチル基，シクロヘキシル基又はシクロヘプチ
ル基であり、ｐが２〜５の整数である化合物及びその生
理的に許容される酸付加塩類である。

【００１４】特に好適な化合物は、下記式（Ｉａ）で表
される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類で
ある。

【化５】 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^2aはともに水素原子を意味するか、
又は同一若しくは異なって、メチル基若しくはエチル基
を意味するか、或いはＲ^1a及びＲ^2aが一緒になってエチ
レンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又はトリメチレン基を
形成する。〕

【００１５】最も好適な化合物として、例えば以下の化
合物及びその生理的に許容される酸付加塩類が挙げられ
る。

【００１６】Ｎ−シクロペンチル−〔２−（３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕アミン、及びＮ−
シクロペンチル−〔２−（３，４，７，８−テトラヒド
ロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕ナフタレン−２−イル）
エチル〕アミン〔式（Ｉａ）においてＲ^1a及びＲ^2aが一
緒になってトリメチレン基を形成する化合物〕。

【００１７】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて、化６で表される表１及び
表２の化合物並びにその生理的に許容される酸付加塩類
が挙げられる。なお、表中のＭｅはメチル基、Ｅｔはエ
チル基、Ｐｒはプロピル基を意味する。

【００１８】

【化６】

【００１９】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² Ｒ⁴ ｐ ｑ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ７−Ｃｌ Ｈ Ｈ ２ ４ Ｈ Ｈ Ａｃ ２ ４ Ｈ Ｈ ＭｅＳＯ₂ ２ ４ Ｈ Ｈ Ｈ ３ ４ Ｈ Ｈ Ｈ ４ ４ Ｈ ５−Ｆ Ｈ ２ ５ Ｈ ５−Ｆ Ｈ ３ ４ Ｈ ５−Ｆ Ｈ ４ ４ Ｈ ５−Ｃｌ Ｈ ２ ４ ７−Ｆ ６−Ｆ Ｈ ２ ５ ７−Ｆ ５−Ｆ Ｈ ２ ４ ６−Ｆ ５−Ｆ Ｈ ２ ４ ８−Ｆ ５−Ｆ Ｈ ２ ４ ６−Ｅｔ Ｈ Ｈ ２ ４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２０】

【表２】 表１の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² Ｒ⁴ ｐ ｑ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ６−Ｐｒ Ｈ Ｈ ２ ４ ７−Ｅｔ ６−Ｅｔ Ｈ ２ ４ ７−ＯＭｅ ６−Ｍｅ Ｈ ２ ４ ７−ＯＭｅ ６−ＯＭｅ Ｈ ２ ４ ７−Ｍｅ ６−ＣＨ₂ＯＨ Ｈ ２ ４ ７−ＣＨ₂ＯＨ ６−Ｍｅ Ｈ ２ ４ ７−(ＣＨ₂)₃−６ Ａｃ ２ ４ ７−(ＣＨ₂)₃−６ ＭｅＳＯ₂ ２ ４ ７−(ＣＨ₂)₄−６ Ｈ ２ ４ ７−(ＣＨ₂)₄−６ Ｈ ３ ４ ７−(ＣＨ₂)₃−６ Ｈ ４ ４ ８−(ＣＨ₂)₃−７ Ｈ ２ ４ ６−(ＣＨ₂)₃−５ Ｈ ２ ４ ７−ＯＣＨ₂Ｏ−６ Ｈ ２ ４ ７−Ｏ(ＣＨ₂)₂−６ Ｈ ２ ５ ７−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−６ Ｈ ２ ４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２１】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００２２】製法（ａ）：− 式（Ｉ）においてＲ⁴ が水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキ
ル基である化合物は、式（II）で表される化合物を脱水
することにより製造することができる。

【化７】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ 及びｐは前掲に同じも
のを意味し、Ｒ⁴′は水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基を意味する。）

【００２３】本脱水反応は、アルコールからオレフィン
への脱水反応に適用しうる条件下に行うことができる。
例えば、式（II）の化合物と脱水剤とを無溶媒下あるい
は適当な溶媒中で反応させることにより行われる。脱水
剤の具体例としては、塩化水素，臭化水素，硫酸，リン
酸，ホウ酸のような無機酸、シュウ酸，ギ酸，トリフル
オロ酢酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな芳香族スルホン酸、無水酢酸のような有機酸無水
物、ｏ−スルホ安息香酸無水物、硫酸水素カリウムのよ
うな無水無機塩、塩化チオニル，オキシ塩化リンのよう
な無機酸塩化物、塩化アセチルのような有機酸塩化物、
塩化ｐ−トルエンスルホニル，塩化メタンスルホニルの
ようなスルホン酸塩化物、三フッ化ホウ素・ジエチルエ
ーテル錯体，塩化亜鉛のようなルイス酸、ヨウ素、アル
ミナ、シリカゲルが挙げられる。使用する溶媒は、脱水
剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例え
ばベンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン，エチルメチルケト
ンのようなケトン類、アセトニトリル、メタノール，エ
タノール，イソプロピルアルコールのようなアルコール
類、エチレングリコール、ギ酸，酢酸，プロピオン酸の
ような有機酸類、ピリジン、ジメチルスルホキシド、水
が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２
種以上混合して用いられる。反応温度は脱水剤の種類等
により異なるが、通常約−20℃〜約200 ℃である。な
お、本脱水反応に使用する式（II）の化合物は、ボラン
類のようなホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体の
形であってもよく、無機酸，有機酸のような酸性の脱水
剤を使用することにより式（Ｉ）の化合物に導くことが
できる。

【００２４】原料化合物（II）は、例えば下記化８で示
される方法により製造することができる。

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴′，Ｒ⁵及び
ｐは前掲に同じものを意味し、Ｒ¹′及びＲ²′は、ホル
ミル基及びカルボキシ基がそれぞれ保護されたホルミル
基及び保護されたカルボキシ基に置き換わることを除い
て、前掲Ｒ¹ 及びＲ² と同じものを意味する。）

【００２７】上記化８においてＲ¹′及びＲ²′で表され
る保護されたホルミル基としては、例えばジメトキシメ
チル，ジエトキシメチル，エチレンジオキシメチル等の
アセタール類、ヒドロキシイミノメチルのようなオキシ
ム類が挙げられ、保護されたカルボキシ基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ
る。

【００２８】上記化８の各工程について以下に詳述す
る。

【００２９】（工程１）――本工程は、式（Ｖ）の化合
物又はその反応性誘導体と式（IV）の化合物とを通常の
アミド化反応条件下に反応させることにより行われる。

【００３０】式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチル
のようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物，クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。

【００３１】式（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水
物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファー
トのような縮合剤の存在下に反応させることができる。

【００３２】式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体と
式（IV）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジクロロメタン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロピルアルコールの
ようなアルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン，ジメチルスルホキシド、エチレン
グリコール、水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単
独で、或いは２種以上混合して用いられる。本反応は必
要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例として
は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような
重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，トリブチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（IV）の化
合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約
200 ℃、好ましくは約−10℃〜約150 ℃である。

【００３３】本工程における原料化合物（Ｖ）は、３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン類から出発し
て自体公知の方法、例えば、J. Med. Chem., 17, 273
(1974) ；特開昭54-24861号公報 [Chem. Abstr., 91, 5
6702b (1979)]；Pharmazie,41, 835(1986)；薬学雑誌,
110, 561 及び922 (1990); Heterocycles, 34, 1303(19
92); Tetrahedron, 48, 4027 (1992) 又は後記参考例１
〜３に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って
製造することができる。

【００３４】一方、化合物（Ｖ）の出発物質である３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン類は、市販さ
れているか、又は自体公知の方法、例えば、J. Chem. S
oc.,1961, 4425；J. Org. Chem., 26, 1109 (1961); J.
Heterocycl. Chem., 10, 31 (1973); 米国特許第4,02
2,791 号明細書; Chem. Pharm. Bull., 25, 632 (197
7); ibid, 31, 2006(1983); J. Med. Chem.,17, 273(19
74); ibid., 50, 4933(1985); 特開平6-87746 号公報;
Synth. Commun., 21, 981 (1991); Tetrahedron Lett.,
33, 5499 (1992) に記載の方法、或いはこれらに準じ
た方法に従って製造することができる。

【００３５】本工程におけるもう一方の原料化合物（I
V）は市販されているか、又は自体公知の方法に従って
製造することができる。

【００３６】（工程２）――本工程は、式（VI）の化合
物を適当な溶媒中で、ケトンのカルボニル基をアルコー
ル性ヒドロキシ基に、アミドのカルボニル基をメチレン
基に還元するのに適した還元剤で処理することにより行
われる。還元剤の具体例としては、水素化リチウムアル
ミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム，水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム，
水素化アルミニウムのようなアルミニウムの水素化物若
しくは水素錯化合物、水素化ホウ素ナトリウム，或いは
該化合物と無水塩化アルミニウム，塩化コバルト（I
I），三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイ
ス酸との組合せ，水素化アセトキシホウ素ナトリウム，
水素化トリフルオロアセトキシホウ素ナトリウムのよう
なホウ素の水素錯化合物、ジボランのようなボラン類、
トリエチルシラン−塩化亜鉛が挙げられる。使用する溶
媒は、還元剤の種類等に従って適宜選択されるべきであ
るが、例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，
ジメトキシエタン，ジオキサン，ジグリムのようなエー
テル類、ベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン，クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、メタノール，エタノールのようなアルコー
ル類、酢酸、ピリジンが挙げられ、これらの溶媒はそれ
ぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。反応
温度は用いる還元剤の種類等により異なるが、通常約−
10℃〜約130 ℃である。本還元工程は必要により不活性
雰囲気下、例えば窒素，アルゴン中で行われる。なお、
式（VI）においてＲ¹′及び／又はＲ²′が保護されたホ
ルミル基及び／又は保護されたカルボキシ基である化合
物の場合には、還元後に反応生成物中の保護基を常法に
より脱離させることにより、式（II）の化合物を得るこ
とができる。本工程で生成する式（II）の化合物は、単
離・精製することなく、前記脱水反応に使用することが
できる。還元剤として、ボラン類のようなホウ素含有還
元剤を用いる場合には、式（II）の化合物はホウ素含有
還元剤又はその分解物との錯体の形で得られるが、この
まま前記脱水反応に使用することができる。

【００３７】製法（ｂ）：−式（Ｉ）においてＲ⁴ が水
素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基である化合物はまた、
下記式（III)

【化９】

【００３８】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びｐは前掲に
同じものを意味し、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ア
ルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｚは水素原子
を意味するか、或いはＹとＺが一緒になって結合を形成
してもよい。）で表される化合物と下記式（IV）

【化１０】

【００３９】（式中、Ｒ⁴′及びＲ⁵ は前掲に同じもの
を意味する。）で表される化合物とを反応させることに
よっても製造することができる。

【００４０】式（III)においてＸ及びＹで表されるアル
コールの反応性エステル残基としては、例えば塩素，臭
素，ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ，エタンスルホニルオキシのような低級アルキルス
ルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ，ｍ−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げら
れる。

【００４１】式（III)の化合物と式（IV）の化合物との
反応は通常、塩基の存在下に適当な溶媒中で行われる。
塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
のような炭酸アルカリ、トリエチルアミン，トリブチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機塩基、ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、
水素化ナトリウム，水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物が挙げられるが、式（IV）の化合物の過剰量
で兼ねることもできる。使用する溶媒は、原料化合物，
塩基の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例
えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジグリムのようなエー
テル類、ジクロロメタン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン，エチルメチルケトンのよう
なケトン類、アセトニトリル、メタノール，エタノー
ル，イソプロピルアルコールのようなアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、
或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常約30℃〜約
150 ℃、好ましくは約80℃〜約120 ℃である。

【００４２】原料化合物（III)は自体公知の方法、例え
ば後記参考例６及び７に記載の方法、或いはこれらに準
じた方法に従って製造することができる。

【００４３】上記製法（ａ）又は製法（ｂ）により式
（Ｉ）においてＲ¹ 及び／又はＲ² がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシカルボニル基である化合物が得られる場合には、常
法に従って該化合物を還元することによりＲ¹ 及び／又
はＲ² がホルミル基又はヒドロキシメチル基である化合
物に、また常法に従って加水分解することによりＲ¹ 及
び／又はＲ² がカルボキシ基である化合物に導くことが
できる。式（Ｉ）においてＲ⁴ が水素原子である化合物
が得られる場合には、常法に従って対応する試薬を用い
てアルキル化，アシル化，アルキルスルホニル化又は非
置換若しくは置換フェニルスルホニル化することにより
Ｒ⁴ がＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，アシル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ ア
ルキルスルホニル基又は非置換若しくは置換フェニルス
ルホニル基である化合物に導くことができる。後記実施
例13は還元的メチル化法によるメチル基への変換を具体
的に説明している。

【００４４】上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合
物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法に
従って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物
は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離
塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、
例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処
理することにより、遊離塩基に変えることができる。一
方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理すること
により酸付加塩に導くことができる。

【００４５】以下に、本発明の代表的化合物についての
薬理試験の結果を示す。

【００４６】試験例１――律動性膀胱収縮（排尿反射）
抑制作用―― 本試験は、Maggi, C.A. and Meli,, A. の方法〔J. Pha
rmacol. Methods, 10,79 (1983)〕に準じて行った。本
試験で生理食塩液の注入により惹起される規則的な律動
性膀胱収縮は、自然排尿と同じ排尿反射の経路を介して
惹起されると理解されている。

【００４７】体重160 〜190 ｇのStd-Wistar系雌性ラッ
トを各群３〜４匹使用した。ウレタン（１ｇ／kg，皮下
投与）麻酔下に下腹部を正中切開した後、両側の輸尿管
を結紮し腎臓側で切断した。シリンジと圧トランスジュ
ーサーが接続されたカニューレを外尿道口より膀胱内に
挿入し、尿道頸部を結紮した。手術後、約30分放置した
後、シリンジを用いて温生理食塩液（0.4 〜1.0 ml）を
膀胱内に律動性の収縮が惹起されるまでゆっくりと注入
し、膀胱内圧の変化を圧トランスジューサーを介してレ
コーダー上に記録した。膀胱の律動性収縮が安定した
後、0.5 ％トラガント水溶液に溶解又は懸濁した試験化
合物を、予め装着された十二指腸カニューレを介して投
与し、15分毎の収縮回数（頻度）に対する影響を投与後
２時間まで観察した。また、収縮力に対する影響につい
ても投与後２時間まで調べた。

【００４８】表３に、試験化合物の所定用量における収
縮頻度抑制率（２時間）及び収縮力抑制作用の有無を示
す。なお、収縮頻度抑制率（２時間）は、試験化合物投
与前15分間の収縮回数を100 ％として、投与後15分間毎
の抑制率を２時間まで求め、それらの平均値で表した。

【００４９】

【表３】 律動性膀胱収縮抑制作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 頻度抑制作用 収縮力抑制作用 化合物 用量; 抑制率（％） 用量; 作用の有無^*) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例１ 10 mg/kg; 43％ 10 mg/kg; − 実施例４ 10 mg/kg; 33％ 10 mg/kg; ＋ 実施例５ 10 mg/kg; 66％ 10 mg/kg; − 実施例10 20 mg/kg; 49％ 20 mg/kg; ＋ 実施例11 10 mg/kg; 18％, 20 mg/kg; 57％ 10 mg/kg; ＋ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *) ＋：抑制作用あり， −：抑制作用なし

【００５０】表３から明らかなように、試験した本発明
の化合物はいずれも10〜20 mg/kgの用量で律動性膀胱収
縮に対して強い頻度抑制作用を示した。また、実施例
４，10及び11の化合物は頻度のみならず、収縮の大きさ
も抑制した。

【００５１】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩類（以下、「本発明の化合物」と称することもあ
る）は、強力な排尿反射抑制作用を有するので、頻尿・
尿失禁治療薬として、種々の原因により発生する膀胱の
蓄尿機能低下に起因する疾患（例えば、不安定膀胱，神
経因性膀胱，慢性膀胱炎，慢性前立腺炎，神経性頻尿）
の症状の改善に使用することができる。

【００５２】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、
化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異
なるが、通常0.1 〜20mg/kg/日、好ましくは0.4 〜10mg
/kg/日であり、１回又は数回に分けて投与することがで
きる。

【００５３】本発明の化合物は通常、医薬用担体と混合
して調製した医薬組成物の形で投与される。医薬用担体
としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化
合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例え
ば乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキ
ストラン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白
糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸ア
ルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メ
チルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシ
プロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビ
ニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，
アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸
マグネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマー，酸
化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナ
トリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精
製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マク
ロゴール，植物油，ロウ，流動パラフィン，白色ワセリ
ン，非イオン界面活性剤，プロピレングリコール，水が
挙げられる。

【００５４】医薬組成物の具体例としては、錠剤，カプ
セル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，貼
付剤，注射剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法
に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、
水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっても
よい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングし
てもよい。

【００５５】これらの医薬組成物は、通常、活性成分と
して本発明の化合物を0.1 ％以上、好ましくは１〜70％
の割合で含有することができる。これらの医薬組成物は
また、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

【００５６】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために、以下
に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素
分析値，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲス
ペクトル等により行った。

【００５７】以下の参考例及び実施例において記載の簡
略化のために次の略号を使用することもある。 Ｍｅ：メチル基、 Ａ：エタノール、 ＡＣ：アセトン、 ＤＥ：ジエチルエーテル、 ＥＭ：エチルメチルケトン。

【００５８】参考例１―― １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−１
−オキソ−２−ナフタレン酢酸の製造：−

【００５９】(1) 37％ホルマリン18ｇとジメチルアミン
塩酸塩18ｇの混合物を25℃で30分、次いで70℃で30分攪
拌した後、反応温度を80℃に上げ、無水酢酸80mlを滴下
した。反応混合物を80℃で１時間攪拌した後、３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノ
ン26ｇを加え、90℃に昇温し６時間攪拌した。溶媒を減
圧で留去し、残渣にアセトンを加えた。析出する結晶を
濾取し、アセトンで洗浄して２−ジメチルアミノメチル
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１（２Ｈ）−
ナフタレノン塩酸塩39ｇを得た。

【００６０】(2) 上記マンニッヒ塩基・塩酸塩39ｇを氷
水に溶解し、アンモニア水でアルカリ性にした後、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち40℃以下で溶媒を留
去した。残渣をアセトンに溶解し、氷冷下、攪拌しなが
らヨウ化メチル10.8mlを滴下した。氷冷下、更に30分攪
拌した後、25℃に昇温し２時間攪拌を続けた。結晶を濾
取し、アセトンで洗浄して１，２，３，４−テトラヒド
ロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６，７−ペンタメチル−１−オキソ−
２−ナフタレンメタンアミニウム ヨージド46ｇを得
た。

【００６１】(3) 上記４級塩46ｇをメタノール300 mlに
溶解し、シアン化カリウム9.6 ｇの水80ml溶液を加え、
25℃で３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残液を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去して１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレンアセトニトリ
ル22ｇを結晶として得た。

【００６２】(4) 濃塩酸200 mlと氷酢酸200 mlの混液に
上記アセトニトリル体22ｇを溶解し、６時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取し、水洗し
たのちエチルメチルケトンから再結晶して目的物16.5ｇ
を得た。融点１９３〜１９４℃

【００６３】ＩＲスペクトル（KBr, cm^-1）：1707, 167
6.¹ H−ＮＭＲスペクトル(200MHz, CDCl₃, δppm)：1.81-
2.24 (m, 2H), 2.27 (s,3H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.56
(m, 1H), 2.89-3.15 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 7.80
(s, 1H), 10.50 (br s, 1H).

【００６４】参考例２―― １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンプロパン酸の製造：−

【００６５】(1) ジイソプロピルアミン16mlのテトラヒ
ドロフラン350 ml溶液に、−78℃冷却下、1.6 Ｍブチル
リチウムのヘキサン溶液71mlを滴下した後、30分攪拌し
た。反応混合物に、−78℃冷却下、３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−ナフタレノン16.5ｇのテトラヒドロフラン
60ml溶液を約20分かけて滴下した後、30分攪拌し、次い
で３−ブロモプロパン酸エチル20.5ｇのテトラヒドロフ
ラン60ml溶液を約20分かけて滴下し、更に30分攪拌し
た。反応混合物を20℃で終夜攪拌した後、ジエチルエー
テルで希釈し、水，５％重炭酸ナトリウム水溶液，５％
塩酸の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−オキソ−２−ナフタレンプロパン酸エチル1
0.1ｇを油状物として得た。

【００６６】(2) 上記エチルエステル体10.1ｇをエタノ
ール200 mlに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液170
mlを加えた後、３時間加熱還流した。エタノールを減圧
で留去した後、水層に濃塩酸を加えて酸性にし、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃
縮して目的物6.3 ｇを油状物として得た。

【００６７】参考例３―― １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンブタン酸の製造：−

【００６８】(1) 炭酸ジエチル200 ｇのトルエン800 ml
溶液に60％水素化ナトリウム27.4ｇを加え、50℃で30分
攪拌した後、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ノン50ｇのトルエン200 ml溶液を滴下し、次いで１時間
加熱還流した。反応液を氷水中にあけ、酢酸で中和し
た。トルエン層を分取し、炭酸カリウム水溶液，水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
濃縮した。残渣を減圧蒸留により精製して１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル47ｇを油状物として得た。沸点１３５〜１４
５℃／２mmHg

【００６９】(2) 上記カルボン酸エチル体32ｇをtert−
ブタノール120 mlに溶解し、カリウムtert−ブトキシド
25ｇを加え、30分加熱還流した。25℃まで放冷後、４−
ブロモブタン酸エチル34ｇを加え、終夜加熱還流した。
反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して２−エトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ
−２−ナフタレンブタン酸エチル50ｇを油状物として得
た。

【００７０】(3) 上記ブタン酸エチル体をエタノール50
0 mlに溶解し、30％水酸化カリウム水溶液300 mlを加
え、終夜加熱還流した。エタノールを減圧で留去した
後、濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物23ｇを油状物として得
た。

【００７１】参考例４―― Ｎ−シクロペンチル−（５−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレニル）アセ
トアミドの製造：−

【００７２】５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−オキソ−２−ナフタレン酢酸3.0 ｇ，シクロ
ペンチルアミン1.3 ｇ及びベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）6.3 ｇのジクロ
ロメタン60ml溶液に、25℃でトリエチルアミン1.6 ｇを
滴下した後、５時間攪拌した。反応液を水，１Ｎ塩酸，
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の順で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮し
て目的物3.0 ｇを油状物として得た。

【００７３】対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−オキソ−２−ナフタレン酢酸類を用い、参考例４と
同様に反応・処理して、化１１で表される表４の化合物
を油状物として得た。

【００７４】

【化１１】

【００７５】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² ｑ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ７−Ｆ Ｈ ４ ７−Ｆ ６−Ｆ ４ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００７６】参考例５―― ５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔２−（シクロペンチルアミノ）エチル〕−１−ナフタ
レノールの製造：−

【００７７】Ｎ−シクロペンチル−（５−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレニル）アセトアミド3.0 ｇのテトラヒドロフラン30
ml溶液に、氷冷下攪拌しながら、ボラン・テトラヒドロ
フラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液42mlを滴下し
た後、20℃で16時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノー
ル70mlを滴下して余剰の還元剤を分解した後、溶媒を減
圧で留去して目的物をボランとの錯体の形で得た。

【００７８】参考例６―― ３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンエチル メタンスル
ホネートの製造：−

【００７９】(1) ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフ
タレノン50ｇ，安息香酸8.3 ｇ，トリフェニルホスホラ
ニリデン酢酸エチル143 ｇ及びトルエン200 mlからなる
混合物を15時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残
渣を冷却した後、ジエチルエーテルを加えた。不溶物を
濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（10：１）で溶出し、３，４−ジヒドロ−２−ナフタレ
ン酢酸エチルを含む画分を集め、減圧で濃縮して該エス
テル体58ｇを油状物として得た。

【００８０】¹H−ＮＭＲスペクトル（60MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.30 (t, 3H), 2.35 (t, 2H),2.85 (t, 2H), 3.2
2 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.35 (br s, 1H), 6.95-7.3
0 (m,4H).

【００８１】(2) 上記エステル体45ｇを無水テトラヒド
ロフラン450 mlに溶解し、攪拌しながら氷冷下で1.5 Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液500 ml
を滴下した後、更に１時間攪拌を続けた。反応液に酒石
酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を滴下して余剰の還
元剤を分解し、不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出し、３，４−ジヒドロ
−２−ナフタレンエタノールを含む画分を集め、減圧で
濃縮して該エタノール体28ｇを油状物として得た。

【００８２】¹H−ＮＭＲスペクトル（60MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.70 (br s, 1H), 2.07-2.65 (4H, m), 2.97 (t,
2H), 3.85 (t, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.05-7.55 (m,
4H).

【００８３】(3) 上記エタノール体28ｇとトリエチルア
ミン24.4ｇをジクロロメタン280 mlに溶解し、攪拌しな
がら氷冷下で塩化メタンスルホニル25ｇを滴下した後、
更に１時間攪拌を続けた。反応液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を油状
物として得た。

【００８４】参考例７―― １，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−２−（２−メ
タンスルホニルオキシエチル）−６Ｈ−シクロペンタ
〔ｇ〕ナフタレン−１−イル メタンスルホネートの製
造：−

【００８５】(1) ３，４，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ
−シクロペンタ〔ｇ〕ナフタレン−１（２Ｈ）−オン30
ｇをテトラヒドロフラン300 mlに溶解し、−70℃で２Ｍ
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶
液98mlを滴下した。30分攪拌後、−70℃でブロモ酢酸エ
チル29.7ｇを滴下し、同温度で２時間、更に20℃で終夜
攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水，10％塩酸，10％重炭酸ナトリウム
水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧で留去して、１，２，３，４，７，８−ヘキ
サヒドロ−１−オキソ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕ナフ
タレン−２−酢酸エチル43ｇを油状物として得た。

【００８６】(2) 上記エステル体20ｇをトルエン200 ml
に溶解し、氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液85ｇを
加え、25℃で６時間攪拌した。反応液に氷冷下で酒石酸
ナトリウムカリウムの飽和溶液を加え、１時間攪拌し
た。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）で溶出し、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−シクロペンタ
〔ｇ〕ナフタレン−１−オールを含む画分を集め、減圧
で濃縮して該ジオール体8.0 ｇを油状物として得た。

【００８７】¹H−ＮＭＲスペクトル(200MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.45-2.65 (m, 9H), 2.70-3.11(m, 6H), 3.69-3.
95 (m, 2H), 4.47 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1
H).

【００８８】(3) 上記ジオール体4.0 ｇとトリエチルア
ミン5.2 ｇをジクロロメタン80mlに溶解し、氷冷下で塩
化メタンスルホニル4.9 ｇを滴下した後、１時間攪拌し
た。溶媒を減圧で留去して目的物を油状物として得た。

【００８９】３，４，６，７−テトラヒドロ−フロ
〔３，２−ｇ〕ナフタレン−２（１Ｈ）オンを用い、参
考例７と同様に反応・処理して、１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−フロ〔３，２−ｇ〕ナフタレン−１−イル
メタンスルホネートを油状物として得た。

【００９０】実施例１―― Ｎ−シクロペンチル−〔２−（５−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕アミンの製造：
−

【００９１】参考例５で製造した、ボラン・５−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔２−（シク
ロペンチルアミノ）エチル〕−１−ナフタレノール錯体
にｐ−トルエンスルホン酸・1水和物4.0 ｇとトルエン80
mlを加え、４時間加熱還流した。冷後、反応液を10％水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。残渣に35％塩化水
素エタノール溶液を加え、溶媒を減圧で留去した。得ら
れる結晶をエチルメチルケトンから再結晶して目的物の
塩酸塩を得た。融点２０５〜２０７℃

【００９２】¹H−ＮＭＲスペクトル (60MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.30-2.59 (m, 10H), 2.60-4.05 (m, 8H), 6.35
(br s, 1H), 6.62-7.75 (m, 3H), 10.20 (br s, 1H).

【００９３】実施例２〜４―― 参考例５と同様に反応・処理して得た、対応するボラン
・１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔２−（シクロ
アルキルアミノ）エチル〕−１−ナフタレノール錯体類
を用い、実施例１と同様に反応・処理して化１２で表さ
れる表５の化合物を得た。

【００９４】

【化１２】

【００９５】

【表５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ¹ Ｒ² ｑ 融 点 再結晶 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２ ７−Ｆ Ｈ ４ 200-203 Ａ ３ ７−Ｆ ６−Ｆ ４ 235-238 Ａ ４ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ４ 234-236 ＥＭ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００９６】実施例５―― Ｎ−シクロペンチル−〔２−（３，４−ジヒドロ−２−
ナフタレニル）エチル〕アミンの製造：−

【００９７】参考例６で製造した、３，４−ジヒドロ−
２−ナフタレンエチル メタンスルホネートにアセトニ
トリル280 mlとシクロペンチルアミン72ｇを加え、15時
間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、目的
物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目的物を油状物と
して得た。

【００９８】上記遊離塩基を実施例１と同様に35％塩化
水素エタノール溶液で処理して塩酸塩とし、エチルメチ
ルケトンから再結晶して目的物の塩酸塩28ｇを得た。融
点１８４〜１８５℃

【００９９】¹H−ＮＭＲスペクトル (60MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.30-2.59 (m, 10H), 2.60-3.95 (m, 8H), 6.31
(br s, 1H), 6.72-7.80 (m, 4H), 10.41 (br s, 1H).

【０１００】実施例６〜１２ 対応する原料化合物を用い、実施例５と同様に反応・処
理して化１３で表される表６の化合物を得た。

【０１０１】

【化１３】

【０１０２】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施 Ｒ¹ Ｒ² ｑ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ６ Ｈ Ｈ ２ HCl ・0.1H₂O 148-152 ＤＥ^*) ７ Ｈ Ｈ ３ HCl 164-168 Ａ−ＡＣ ８ Ｈ Ｈ ５ HCl 235-236 Ａ ９ Ｈ Ｈ ６ HCl 207-210 Ａ 10 ７−Ｏ(ＣＨ₂)₂−６ ４ HCl 227-229 ＥＭ 11 ７−(ＣＨ₂)₃−６ ４ HCl 215-217 ＥＭ 12 ７−(ＣＨ₂)₃−６ ５ HCl 254-255 ＥＭ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *) 結晶化溶媒

【０１０３】実施例１３―― Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−〔２−（３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕アミンの製造：−

【０１０４】(1) Ｎ−シクロペンチル−〔２−（３，４
−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕アミン1.0 ｇ
のメタノール10ml溶液に、パラホルムアルデヒド0.15ｇ
を加え、攪拌しながら氷冷下でシアン化水素ホウ素ナト
リウム0.68ｇを加えた。徐々に25℃まで昇温し、終夜攪
拌を続けた。溶媒を減圧で留去した後、残渣をクロロホ
ルムに溶解し、水，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，水の
順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（10：１）
で溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目
的物0.67ｇを油状物として得た。

【０１０５】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,δ
ppm): 1.30-1.95 (m, 8H), 2.30 (s,3H), 2.20-2.45
(m, 4H), 2.56-2.86 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 6.90-7.1
6 (m, 4H).

【０１０６】(2) 上記遊離塩基をエタノールに溶解し、
30％塩化水素エタノール溶液を加えた。エタノールを減
圧で留去し、得られる結晶をジエチルエーテルで洗浄し
て目的物の塩酸塩を得た。融点１４４〜１４６℃

【０１０７】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.42-1.80 (m, 6H), 1.80-2.12 (m, 2H),
2.24 (t, 2H), 2.66-2.85 (m, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.0
2-3.38(m, 2H), 3.50-3.75 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.
86-7.20 (m, 4H), 10.66 (br s, 1H).

【０１０８】実施例１４―― 錠剤の調製：−

【０１０９】Ｎ−シクロペンチル−〔２−（３，４−ジ
ヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕アミン塩酸塩（実
施例５の化合物）（１５ｇ）、トウモロコシデンプン
（３０ｇ）、乳糖（６８ｇ）結晶セルロース（３０
ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｇ）、軽質無
水ケイ酸（１ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１
ｇ）。

【０１１０】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠150 mgの錠芯1000錠を調製
する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
マクロゴール，酸化チタン，タルク及び軽質無水ケイ酸
を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティング
錠とする。

【０１１１】実施例１５―― 散剤の調製：−

【０１１２】Ｎ−シクロペンチル−〔２−（３，４，
７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｇ〕ナフ
タレン−２−イル）エチル〕アミン塩酸塩（実施例11の
化合物）（２０ｇ）、Ｄ−マンニトール（９３５ｇ）、
ヒドロキシプロピルセルロース（３０ｇ）、ステアリン
酸マグネシウム（１０ｇ）、及び軽質無水ケイ酸（５
ｇ）。

【０１１３】常法に従って、上記各成分を混和し、造粒
して２％散剤を調製する。

【０１１４】

【発明の効果】以上のように、式（Ｉ）で表されるＮ−
シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフ
タレニル）アルキル〕アミン誘導体及びその生理的に許
容される酸付加塩類は、強力な排尿反射抑制作用を有す
るので、頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因により
発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患の症状の改
善に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/92 Ｃ０７Ｄ 307/92 317/58 317/58 319/18 319/18

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその
   生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なって、水素原
   子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
   基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメチル基，ホ
   ルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカル
   ボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が隣接する
   炭素原子に結合するときは、それらが一緒になってメチ
   レンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH₂O-)，エチ
   レンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメチレン基
   を形成してもよく、Ｒ³ は水素原子，ハロゲン原子，ト
   リフルオロメチル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₃ アルコキシ基又はフェニル基を意味し、Ｒ⁴ は水素原
   子，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，アシル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アル
   キルスルホニル基又は非置換若しくは置換フェニルスル
   ホニル基を意味し、Ｒ⁵ はＣ₃ 〜Ｃ₈ シクロアルキル基
   を意味し、ｐは２〜６の整数を意味する。〕
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 及びＲ² が同一又は異なって水素原
   子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，メチル基，エチル
   基，プロピル基，メトキシ基，エトキシ基，ヒドロキシ
   メチル基，カルボキシ基，メトキシカルボニル基又はエ
   トキシカルボニル基であるか、或いは隣接する炭素原子
   に結合するＲ¹ 及びＲ² が一緒になってメチレンジオキ
   シ基，エチレンオキシ基，エチレンジオキシ基，トリメ
   チレン基又はテトラメチレン基を形成し、Ｒ³ が水素原
   子である請求項１記載の化合物又はその生理的に許容さ
   れる酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ がシクロペ
   ンチル基，シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基であ
   る請求項２記載の化合物又はその生理的に許容される酸
   付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に
   結合し、ともに水素原子であるか、又は同一若しくは異
   なってメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基又
   はヒドロキシメチル基であるか、或いはＲ¹ 及びＲ² が
   一緒になってエチレンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又は
   トリメチレン基を形成し、ｐが２〜５の整数である請求
   項３記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加
   塩。
5. 【請求項５】 ｐが２，３又は４である請求項４記載の
   化合物又はその生理的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ が水素原子で、Ｒ² が５位のハロゲ
   ン原子であるか、或いはＲ¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及
   び６位に結合するハロゲン原子であり、Ｒ³及びＲ⁴ が
   水素原子であり、ｐが２〜５の整数である請求項３記載
   の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩。
7. 【請求項７】 ハロゲン原子がフッ素原子であり、ｐが
   ２，３又は４である請求項６記載の化合物又はその生理
   的に許容される酸付加塩。
8. 【請求項８】 下記式（Ｉａ）で表される化合物又はそ
   の生理的に許容される酸付加塩。 【化２】 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^2aはともに水素原子を意味するか、
   又は同一若しくは異なって、メチル基若しくはエチル基
   を意味するか、或いはＲ^1a及びＲ^2aが一緒になってエチ
   レンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又はトリメチレン基を
   形成する。〕
9. 【請求項９】 Ｒ^1a及びＲ^2aがともに水素原子である請
   求項８記載の化合物又はその生理的に許容される酸付加
   塩。
10. 【請求項１０】 Ｒ^1a及びＲ^2aが一緒になってトリメチ
    レン基を形成する請求項８記載の化合物又はその生理的
    に許容される酸付加塩。
11. 【請求項１１】 活性成分として請求項１〜１０のいず
    れか１項に記載の化合物又はその生理的に許容される酸
    付加塩を含有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩を活性成
    分とする頻尿・尿失禁治療薬。