JPS6287585A - Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 - Google Patents
Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類Info
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- JPS6287585A JPS6287585A JP61236364A JP23636486A JPS6287585A JP S6287585 A JPS6287585 A JP S6287585A JP 61236364 A JP61236364 A JP 61236364A JP 23636486 A JP23636486 A JP 23636486A JP S6287585 A JPS6287585 A JP S6287585A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
式中、
Ｒ’はＣＩ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ，であり、
１（２はアルキレンまたはＣＯ−（ＣＨ２）ｎであり、
ここに、ｎは０〜１１であり、 Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシで
あり、 ）（ｅＬはピリジル、ビリミノニルまたはイミダゾリル
である、 の新規なＮ−置換されたジフェニルピペリノン類及びそ
の製薬学的に許容し織る酸との塩に関する。
ここに、ｎは０〜１１であり、 Ｒ３及びＲ４は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシで
あり、 ）（ｅＬはピリジル、ビリミノニルまたはイミダゾリル
である、 の新規なＮ−置換されたジフェニルピペリノン類及びそ
の製薬学的に許容し織る酸との塩に関する。
更に本発明はこれらの化合物の製造方法、この方法に使
用し得る新規な中間体、並びに上記式１の化合物まｔこ
はその塩を含有する薬剤に関する。
用し得る新規な中間体、並びに上記式１の化合物まｔこ
はその塩を含有する薬剤に関する。
本明細沓において用いる１−低級アルコキシ」なる用語
は炭素原子１〜７個の直鎖状または分枝鎖状の１５．例
えばメトキシ、ニドキシ、プロポキシ、インプロどキシ
、ローブトキシ、しブトキシ、ペントキシ及びヘキシル
オキシを表わす、１アルキレン］なる用語は好ましくは
炭素原子１〜１２個、殊に４〜１０個の直鎖状または分
枝鎖状の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、
ブチレン、ベンチシン、ヘキシレン、ヘプチシン、オク
チシン、／ニシン、ブチレン及びドデシシンを表わす。
は炭素原子１〜７個の直鎖状または分枝鎖状の１５．例
えばメトキシ、ニドキシ、プロポキシ、インプロどキシ
、ローブトキシ、しブトキシ、ペントキシ及びヘキシル
オキシを表わす、１アルキレン］なる用語は好ましくは
炭素原子１〜１２個、殊に４〜１０個の直鎖状または分
枝鎖状の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、
ブチレン、ベンチシン、ヘキシレン、ヘプチシン、オク
チシン、／ニシン、ブチレン及びドデシシンを表わす。
［ハロゲンＪなる用語は塩素、臭素、ヨウ県及び７７素
を表わす一１’ＨｅｔＪなる用語は好ましくは３−ピリ
ジル、５−ピリミシニルまたは１−イミダゾリルを表わ
す。
を表わす一１’ＨｅｔＪなる用語は好ましくは３−ピリ
ジル、５−ピリミシニルまたは１−イミダゾリルを表わ
す。
式Ｉの化合物の塩の例は製薬学的に許容し得る無機酸、
例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸
もしくはヨウ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸、或い
は有機酸、例えば酒石酸、。
例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸
もしくはヨウ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸、或い
は有機酸、例えば酒石酸、。
クエン酸、７マル酸、カンフルースルホン酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコＪ
レビン酸、マレイン酸またはマンデル酸との塩である。
ルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコＪ
レビン酸、マレイン酸またはマンデル酸との塩である。
好ましい塩はハロゲン化水素酸塩、殊に塩酸塩、並びに
７レイン酸塩、７マル酸塩及びメタンスルホン酸塩であ
る。
７レイン酸塩、７マル酸塩及びメタンスルホン酸塩であ
る。
式ｌの好ましい化合物はＲ’がＣ＝ＣＨであり、そして
／またはＲ２がＣ１−１２、殊にＣ４−ＩＱ−アルキレ
ンであり、そして／またはＲ３及びＲ４が水素であり、
そして／またはＨｅｔがピリジルである化合物である。
／またはＲ２がＣ１−１２、殊にＣ４−ＩＱ−アルキレ
ンであり、そして／またはＲ３及びＲ４が水素であり、
そして／またはＨｅｔがピリジルである化合物である。
かかる化合物の例は次のらのである：
３−［７−（４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル１デシル１ピリノン（１：１ ）−（Ｅ
）−２−ブテンノオエート塩ヘミハイドレート、３−［
６−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペ
リジニル］ヘキシル｝ピリジン（１：１ ）−（Ｅ）−
２−プテンノオエート塩及１殊に、 ３−［８−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル１ピリノン及び：（−［１０
−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリ
ジニル１デシル１ピリノン。
−ピペリジニル１デシル１ピリノン（１：１ ）−（Ｅ
）−２−ブテンノオエート塩ヘミハイドレート、３−［
６−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペ
リジニル］ヘキシル｝ピリジン（１：１ ）−（Ｅ）−
２−プテンノオエート塩及１殊に、 ３−［８−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル１ピリノン及び：（−［１０
−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリ
ジニル１デシル１ピリノン。
更に式Ｉの化合物の例は次のである：
３−１８−［４−［２，２−ビス（３−フルオロフェニ
ル）エチニル１−１−ピペリジニルｌオクチル｝ピリジ
ン、３−１８−［４−［２、２−ビス（２−フルオロフ
ェニル）エチニル］−１−ピペリジニル］オクチル｝ピ
リジン、１−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオ
ロフェニル）エチニル１−１−ピペリジニル］ヘキシル
］−１８−イミダゾール、 ３−１８−［４−［２，２−ビス（２−メトキシフェニ
ル）エチニル１−１−ピペリジニルｌオクチル｝ピリジ
ン、１−［６−（４−［２，２−ビス（４−メトキシフ
ェニル）エチニル１−１−ピペリジニル］ヘキシル］−
１）（−イミダゾール、 ５−［６〜［４−［２，２−ビス（３−フルオロフェニ
ル）エチニル１−１−ピペリジニル１デシル１ピリノン
。
ル）エチニル１−１−ピペリジニルｌオクチル｝ピリジ
ン、３−１８−［４−［２、２−ビス（２−フルオロフ
ェニル）エチニル］−１−ピペリジニル］オクチル｝ピ
リジン、１−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオ
ロフェニル）エチニル１−１−ピペリジニル］ヘキシル
］−１８−イミダゾール、 ３−１８−［４−［２，２−ビス（２−メトキシフェニ
ル）エチニル１−１−ピペリジニルｌオクチル｝ピリジ
ン、１−［６−（４−［２，２−ビス（４−メトキシフ
ェニル）エチニル１−１−ピペリジニル］ヘキシル］−
１）（−イミダゾール、 ５−［６〜［４−［２，２−ビス（３−フルオロフェニ
ル）エチニル１−１−ピペリジニル１デシル１ピリノン
。
式１の化合物及Ｖその塩は式
の化合物を式
％式％
式中、Ｒ’−Ｒ’及１／Ｈｅｔは上記の通りである、の
ハロゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ２が
カルボニル基を含む式Ｉの化合物を対応するＲ２がアル
キレンである式Ｉの化合物に還元し、そして必要に応じ
て、得られる式Ｉの遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸
との塩の形で単離することによって１！！造することが
できる。
ハロゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ２が
カルボニル基を含む式Ｉの化合物を対応するＲ２がアル
キレンである式Ｉの化合物に還元し、そして必要に応じ
て、得られる式Ｉの遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸
との塩の形で単離することによって１！！造することが
できる。
式■の化合物とハロゲニドＨａｌ−Ｒ２−Ｈｅｔとの反
応はそれ自体公知の方法において、例えば塩基の存在下
において溶媒中で行うことができる。
応はそれ自体公知の方法において、例えば塩基の存在下
において溶媒中で行うことができる。
好ましくは、Ｒ２がカルボニル基を含む場合、溶媒は非
ブａトン性、例えばテトラヒドロ７２ン（ＴＨＦ）、ベ
ンゼンまたはトルエンであり、塩基は例えばビリンンま
たはトリエチルアミンであり、反応温度は約０℃乃至還
流温度殊に約０℃であり；そしてＲ２がアルキレンであ
る場合、溶媒は例えばツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシドまたはアルカ７−ル、例えばエ
タ／−ルであり、塩基は例えば無水炭酸ナトリウム、ナ
トリウムアルコレート、例えばナトリ１クムメチレート
、または水性アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムであり、反応温度は約Ｏ’Ｃ乃至１００℃、殊に
約５０〜７５°Ｃである。
ブａトン性、例えばテトラヒドロ７２ン（ＴＨＦ）、ベ
ンゼンまたはトルエンであり、塩基は例えばビリンンま
たはトリエチルアミンであり、反応温度は約０℃乃至還
流温度殊に約０℃であり；そしてＲ２がアルキレンであ
る場合、溶媒は例えばツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルスルホキシドまたはアルカ７−ル、例えばエ
タ／−ルであり、塩基は例えば無水炭酸ナトリウム、ナ
トリウムアルコレート、例えばナトリ１クムメチレート
、または水性アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムであり、反応温度は約Ｏ’Ｃ乃至１００℃、殊に
約５０〜７５°Ｃである。
式Ｉの化合物の任意の還元は公知の方法に従って、例え
ば溶媒例えばＴＨＦ＊たは炭化水素、例えばトルエンも
しくはベンゼン中にて、水素化物還元剤、例えば水素化
リチウムアルミニウムまたは水層化ナトリ゛クムビス（
２−７トキシエトキシ）アルミニウムを用いて、約０℃
乃至還流温度、好ましくは室温で行うことができる。
ば溶媒例えばＴＨＦ＊たは炭化水素、例えばトルエンも
しくはベンゼン中にて、水素化物還元剤、例えば水素化
リチウムアルミニウムまたは水層化ナトリ゛クムビス（
２−７トキシエトキシ）アルミニウムを用いて、約０℃
乃至還流温度、好ましくは室温で行うことができる。
式ｌの化合物の塩は好ましくは溶媒、例えばエタ／−ル
、７セトンまたは７セＦニトリル中で、遊離塩基を適当
な非水性酸と反応させて製造される。
、７セトンまたは７セＦニトリル中で、遊離塩基を適当
な非水性酸と反応させて製造される。
式１１の化合物の中で、式
式中、Ｒａ１ｉＣ＝ＣＨ＊１ｉＣＨ＝ＣＨ２ｔ’あり、
モしてｒ（り及びＲ４は上記の通りである、の化合物は
新規なものであり、本発明の一部を構ｌ＆するものであ
る。これらの化合物はそれ自体公知の方法において、式 式中、Ｒ３及ＶＲ’は上記の通りである、のビリノン誘
導体を対応するピペリノン誘導体に水素添加し、このも
のを対応する式ト１、但し、ＲａはＣ＝ＣＨである、の
化合物に脱水し、そして必要に応じて、化合物１−ａ、
但し、ＲａはＣＩ（＝ ＣＨ２である、に水素添加する
ことによって製造することができる。
モしてｒ（り及びＲ４は上記の通りである、の化合物は
新規なものであり、本発明の一部を構ｌ＆するものであ
る。これらの化合物はそれ自体公知の方法において、式 式中、Ｒ３及ＶＲ’は上記の通りである、のビリノン誘
導体を対応するピペリノン誘導体に水素添加し、このも
のを対応する式ト１、但し、ＲａはＣ＝ＣＨである、の
化合物に脱水し、そして必要に応じて、化合物１−ａ、
但し、ＲａはＣＩ（＝ ＣＨ２である、に水素添加する
ことによって製造することができる。
化合物１Ｈの水素添加は溶媒、例えば氷酢酸中で水素添
加触媒、例えば酸化白金の存在下において、例えば大気
圧乃至１００ρｓｉ範囲、好ましくは約５０ｐｓｉの圧
力下で水素を用いて、約０℃〜１０（＋ ’Ｃ１好まし
くは約２５〜５０°Ｃの温度で行うことができる。
加触媒、例えば酸化白金の存在下において、例えば大気
圧乃至１００ρｓｉ範囲、好ましくは約５０ｐｓｉの圧
力下で水素を用いて、約０℃〜１０（＋ ’Ｃ１好まし
くは約２５〜５０°Ｃの温度で行うことができる。
得られるピペリノン誘導体の脱水はトリフルオロ酢酸の
存在下において、またはトルエンもしくはベンゼンの如
き炭化水素溶媒中の酸、例えばトルエンスルホン酸によ
って、約０ ’Ｃ〜５０゛Ｃの範囲、好ましくは約２５
°Ｃの温度で行うことができる。
存在下において、またはトルエンもしくはベンゼンの如
き炭化水素溶媒中の酸、例えばトルエンスルホン酸によ
って、約０ ’Ｃ〜５０゛Ｃの範囲、好ましくは約２５
°Ｃの温度で行うことができる。
化合物ＩＩ−ａの任意の水素添加は溶媒、例えばエタ／
−ルの如きアルカ／−ル中で、触媒例えば炭素に担持さ
せた１（）％パラジウムを用いて、水素の存在下におい
で大気圧及び２５゛Ｃの温度で行うことができる。
−ルの如きアルカ／−ル中で、触媒例えば炭素に担持さ
せた１（）％パラジウムを用いて、水素の存在下におい
で大気圧及び２５゛Ｃの温度で行うことができる。
式■、但し、Ｒ’はＣＨである、の化合物、弐■の化合
物及びＨａｌ−Ｒ２−Ｈｅｔは公知のものであるか、或
いは公知の方法に従って、９１造釘ることができる。か
くして、Ｒ２がアルキレンであるハロゲニドＨａｌ−Ｒ
２−ｔ（ｅｔは、対応するアルコールを溶媒、例えばハ
ロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、または炭
化水素例えばベンゼンもしくはトルエン中にて約０℃乃
至還流温度範ｌ用、好ましくはほぼ還流温度で例えばチ
オニルクロライドでハロゲン化することによって得るこ
とができる。
物及びＨａｌ−Ｒ２−Ｈｅｔは公知のものであるか、或
いは公知の方法に従って、９１造釘ることができる。か
くして、Ｒ２がアルキレンであるハロゲニドＨａｌ−Ｒ
２−ｔ（ｅｔは、対応するアルコールを溶媒、例えばハ
ロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、または炭
化水素例えばベンゼンもしくはトルエン中にて約０℃乃
至還流温度範ｌ用、好ましくはほぼ還流温度で例えばチ
オニルクロライドでハロゲン化することによって得るこ
とができる。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
インシュリン分泌低下活性を示し、従って、肥満症の処
置に対する薬剤として有用である。
インシュリン分泌低下活性を示し、従って、肥満症の処
置に対する薬剤として有用である。
インシュリン分泌低下活性を示し、従って、肥満症の処
置に対する薬剤として有用である。インシュリン分泌低
下活性は例えば米国特許第４．５０（１，５４０号に記
載された如き公知の方法によって、単離したラットの肝
臓を試験化合物で還流する曲尺１後のインシュリン分泌
を比較することによって立証することがでｂる。その結
果を下記のＰｌＩＪ１表に抑制指数として示し、１より
大きい指数はインシュリン分泌の抑制を示している。
置に対する薬剤として有用である。インシュリン分泌低
下活性は例えば米国特許第４．５０（１，５４０号に記
載された如き公知の方法によって、単離したラットの肝
臓を試験化合物で還流する曲尺１後のインシュリン分泌
を比較することによって立証することがでｂる。その結
果を下記のＰｌＩＪ１表に抑制指数として示し、１より
大きい指数はインシュリン分泌の抑制を示している。
またグリコース清掃率試験の結果も下記の第１表に示す
。この試験において、循環グルコースレベルをスプラー
グードーレイ（Ｓ ｐｒａｑｕｃｒ Ｄ ａｗｌｅｙ）
ラットにグルコース投与直曲並びにグルコース投与後３
０分、６〈）分及び９０分［１に測定した。活性化合物
は対照と比較して、循環グルコースレベルを増加させる
。グルコースレベルはグルコ−久投与後３０分でピーク
に達するために、３０分間で対照及び処置したラット間
の循環グルコースレベルにおける差異を活性指数として
用いる。データは対照の６分率こして表わｒ、ｉｏｏ％
よりも明らかに高い値は活性を示している。
。この試験において、循環グルコースレベルをスプラー
グードーレイ（Ｓ ｐｒａｑｕｃｒ Ｄ ａｗｌｅｙ）
ラットにグルコース投与直曲並びにグルコース投与後３
０分、６〈）分及び９０分［１に測定した。活性化合物
は対照と比較して、循環グルコースレベルを増加させる
。グルコースレベルはグルコ−久投与後３０分でピーク
に達するために、３０分間で対照及び処置したラット間
の循環グルコースレベルにおける差異を活性指数として
用いる。データは対照の６分率こして表わｒ、ｉｏｏ％
よりも明らかに高い値は活性を示している。
１−土−ス−
１１００６，０１０５
２５（１７，６９９
５１００１４，１１０９
７１００５，３１２０
８１００１，７１０１
９１０００，６１１：（
１０１，００２４，１９７
１１ １００ １９．１
１０６１２ １００ １６．３
１３６１３ １００ １０
．１ １０１１４ １００
２．８ １４４１７
５０ ２．０ １２５１９
１００ ３．０ １４７２０
１００ １０．４ １０４
２１ ５０ １、．４
１００２２ ５（１２，７１０７２４
５０２，５１２０ ２５５０１，１１０１ また米国特許第４．５００，５４０号に記載された方法
に従って、肥満オクチル（Ｚｕｃｋｅｒ）ラットにおけ
る式Ｉの生成物の抗肥満効果を測定した。
１０６１２ １００ １６．３
１３６１３ １００ １０
．１ １０１１４ １００
２．８ １４４１７
５０ ２．０ １２５１９
１００ ３．０ １４７２０
１００ １０．４ １０４
２１ ５０ １、．４
１００２２ ５（１２，７１０７２４
５０２，５１２０ ２５５０１，１１０１ また米国特許第４．５００，５４０号に記載された方法
に従って、肥満オクチル（Ｚｕｃｋｅｒ）ラットにおけ
る式Ｉの生成物の抗肥満効果を測定した。
その結果を実施例１６の遊離塩基に討しては第Ｈ表に、
そして更に実施例の遊離塩基に対しては第■表に示した
。
そして更に実施例の遊離塩基に対しては第■表に示した
。
肩 ：１１
一＋％ １
式［の化合物は例えば経腸的、例えば経口的、または非
経腸的投与に適合する有機または無機の不活性担体物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステ７りン
酸マグネシウム、タルク、植物油、アラビアゴムまたは
ポリアルキレングリコールとの配合物として該化合物を
含有する製薬学的８Ｍ物の形態において薬剤として用い
ることができる。製薬学的調製物は固体形態、例えば錠
剤、糖衣丸、生薬またはカプセル剤、或いは液体形態例
えば溶液、懸濁？ｌ！または乳液にすることができる。
経腸的投与に適合する有機または無機の不活性担体物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステ７りン
酸マグネシウム、タルク、植物油、アラビアゴムまたは
ポリアルキレングリコールとの配合物として該化合物を
含有する製薬学的８Ｍ物の形態において薬剤として用い
ることができる。製薬学的調製物は固体形態、例えば錠
剤、糖衣丸、生薬またはカプセル剤、或いは液体形態例
えば溶液、懸濁？ｌ！または乳液にすることができる。
製薬学的、５１１ｍ！物を滅菌することができ、セして
／または該調製物には補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または
緩衝剤を含ませることができる。また該調製物には他の
治療的に価値ある物質を含ませることもできる。
／または該調製物には補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または
緩衝剤を含ませることができる。また該調製物には他の
治療的に価値ある物質を含ませることもできる。
製薬学的投与形態には式１の化合物またはその製薬学的
に許容し得る酸付加塩約２５０〜５００■を含ませるこ
とができる。経口投薬物は約５〜３０ ＋ｕ＋／ ｋｇ
／ ｌコからなることができる。しかじながら、上記の
範囲は宿主、即ち定温動物の個々の必要性に応じてＬ下
に変えることがで終る。
に許容し得る酸付加塩約２５０〜５００■を含ませるこ
とができる。経口投薬物は約５〜３０ ＋ｕ＋／ ｋｇ
／ ｌコからなることができる。しかじながら、上記の
範囲は宿主、即ち定温動物の個々の必要性に応じてＬ下
に変えることがで終る。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。
Ａ、アルコールＨａｍ−Ｒ２−ＯＨの製造ａ） １．
３−ノアミノプロパン６．４０７！及びリチウムＩｉＡ
Ｉ Ｓ ｇの混合物をリチウムが発熱的に溶解した際
に、油浴中で６５℃に加温したゆ更にリチウム線１５３
ｇを一部づつ加えた。この溶液を２０℃にし、カリウム
Ｌ−ブチレート１．５６に、を加えた。溶液を２０℃で
１５分間攪拌し、ＴＨＦ１００ｗｌ中の３−オクチン司
−オール５００ｇを加えた。混合物を２０℃で一夜擾件
し、次に攪拌しながら氷水１２Ａ中に注いだ、更に氷８
１を加えて２０℃の温度にし、全体を塩化メチレン３×
８１で抽出した。合液した抽出液を水８．ＯＡ、ＩＮ塩
酸８ 、０１及び塩水４．Ｏｐで洗浄し、そして乾燥し
た。溶媒を除去し、そして蒸留した後、沸点１０４℃／
１２閤曽の無色の油として７−オクチル−１−オール３
３８．２ｇ（収率６８％）が得られた。
３−ノアミノプロパン６．４０７！及びリチウムＩｉＡ
Ｉ Ｓ ｇの混合物をリチウムが発熱的に溶解した際
に、油浴中で６５℃に加温したゆ更にリチウム線１５３
ｇを一部づつ加えた。この溶液を２０℃にし、カリウム
Ｌ−ブチレート１．５６に、を加えた。溶液を２０℃で
１５分間攪拌し、ＴＨＦ１００ｗｌ中の３−オクチン司
−オール５００ｇを加えた。混合物を２０℃で一夜擾件
し、次に攪拌しながら氷水１２Ａ中に注いだ、更に氷８
１を加えて２０℃の温度にし、全体を塩化メチレン３×
８１で抽出した。合液した抽出液を水８．ＯＡ、ＩＮ塩
酸８ 、０１及び塩水４．Ｏｐで洗浄し、そして乾燥し
た。溶媒を除去し、そして蒸留した後、沸点１０４℃／
１２閤曽の無色の油として７−オクチル−１−オール３
３８．２ｇ（収率６８％）が得られた。
ｂ） ？−オクチンー１−オール３４．６ｇ、３−ブ
ロモビリノン２Ｇ、４ｉｓｊ！、）リエチルアミン１１
５ｍ１及びジクロロメタン３５０論ｌの混合物を攪拌し
、そしてアルゴンを吹き込んだ、この混合物にピスト１
７ フェニルホスフィン塩化バラノツム（ＩＩ）３．８
５ｇ及びヨウ化第−ｔＲＯ，３６５，を加え、次にこの
混合物を一夜還流させた。冷却した反応混合物をエーテ
ルで希釈し、固体分を濾過し、そしてエーテルで洗浄し
た。ｒ液をＩＮ塩酸でくり返し抽出し、合液した水層を
過剰量の水酸化す） ＩＪウムで強塩基性にした。混合
物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして蒸発させ
、粗製の８−（ピリジル）−７−オクチン−１−オール
５１．（９１％）を得た。炭素に担持させた１０％パラ
ジウムｓｇを用いて、エフルール１０１００Ｏ！中で触
媒的に水素添加し、蒸留した後、沸点１４５〜１５２℃
（０，３曽曽）の３−ビリノンオクタツール３６ｇ（７
２％）を得た。
ロモビリノン２Ｇ、４ｉｓｊ！、）リエチルアミン１１
５ｍ１及びジクロロメタン３５０論ｌの混合物を攪拌し
、そしてアルゴンを吹き込んだ、この混合物にピスト１
７ フェニルホスフィン塩化バラノツム（ＩＩ）３．８
５ｇ及びヨウ化第−ｔＲＯ，３６５，を加え、次にこの
混合物を一夜還流させた。冷却した反応混合物をエーテ
ルで希釈し、固体分を濾過し、そしてエーテルで洗浄し
た。ｒ液をＩＮ塩酸でくり返し抽出し、合液した水層を
過剰量の水酸化す） ＩＪウムで強塩基性にした。混合
物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして蒸発させ
、粗製の８−（ピリジル）−７−オクチン−１−オール
５１．（９１％）を得た。炭素に担持させた１０％パラ
ジウムｓｇを用いて、エフルール１０１００Ｏ！中で触
媒的に水素添加し、蒸留した後、沸点１４５〜１５２℃
（０，３曽曽）の３−ビリノンオクタツール３６ｇ（７
２％）を得た。
元素分析：Ｃ，、Ｒ２，Ｎｏに対する
計算値：Ｃ，７５，３２；Ｉ−１，１０，２１；Ｎ、６
．７６゜実測値：Ｃ，７５゜１３；Ｈ，１０，２１；Ｎ
、６゜６６゜ｃ） ７−オクチン−１−オールを３−
ブチン−１−オール及Ｖ５−ヘキシンー１−オールに換
えて、次のものが得られた： １） ５−ピリミジンブタノール、沸点１７５〜１８０
℃（０，３輪■）。
．７６゜実測値：Ｃ，７５゜１３；Ｈ，１０，２１；Ｎ
、６゜６６゜ｃ） ７−オクチン−１−オールを３−
ブチン−１−オール及Ｖ５−ヘキシンー１−オールに換
えて、次のものが得られた： １） ５−ピリミジンブタノール、沸点１７５〜１８０
℃（０，３輪■）。
元素分析：Ｃ＊ｌ（＋ｚＮｔＯに対する計算値：Ｃ，６
３，１３；Ｈ，７，９５；Ｎ、１８．４１実測値：Ｃ，
６２，８３：Ｈ，７，９８；Ｎ、１８，６３゜２） ５
−ピリミジンヘキサノール、沸点１７０〜１７５℃（０
、６ｍｍ）。
３，１３；Ｈ，７，９５；Ｎ、１８．４１実測値：Ｃ，
６２，８３：Ｈ，７，９８；Ｎ、１８，６３゜２） ５
−ピリミジンヘキサノール、沸点１７０〜１７５℃（０
、６ｍｍ）。
元素分析：Ｃ＋ｏＨｌｓＮ ｔｏに対する計ル値：Ｃ，
６Ｇ、６３；Ｈ，８，９５：Ｎ、１５．５４゜実測値：
Ｃ，６Ｇ、６２；Ｈ，９゜１５：Ｎ、１５，５９゜Ｂ、
ハＤデニドＨａｔ−Ｒ２−Ｈｅｔ（Ｒ”＝＝アルキレン
）の製造 ｔＭ化メチレン４０ｍ１中の」−記Ａによるアルコール
０．０３モルの溶液を塩化メチレン１０ｍ１中のチオニ
ルクロフィト０．０４モルの溶液で滴下処理した。生じ
た溶液を１時間還流させ、冷却し、飽和炭酸カリウム水
溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、２５℃で蒸発させた
。生じた油を更に精製せずに用いた。
６Ｇ、６３；Ｈ，８，９５：Ｎ、１５．５４゜実測値：
Ｃ，６Ｇ、６２；Ｈ，９゜１５：Ｎ、１５，５９゜Ｂ、
ハＤデニドＨａｔ−Ｒ２−Ｈｅｔ（Ｒ”＝＝アルキレン
）の製造 ｔＭ化メチレン４０ｍ１中の」−記Ａによるアルコール
０．０３モルの溶液を塩化メチレン１０ｍ１中のチオニ
ルクロフィト０．０４モルの溶液で滴下処理した。生じ
た溶液を１時間還流させ、冷却し、飽和炭酸カリウム水
溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、２５℃で蒸発させた
。生じた油を更に精製せずに用いた。
かくして、３−ビリノンオクタ／−ル１４５，８ｇから
、油として３−（８−クロロオクチル）ビリクン１９１
．３１１が得られた。
、油として３−（８−クロロオクチル）ビリクン１９１
．３１１が得られた。
Ｃ，ハｌｆｆデニドＨａｔ−Ｒ”−Ｈｅｔ［Ｒ２＝Ｃ０
−（ＣＨ２）ｎｌの製造 チオニルクロライド（２０ｍＡ）を水で冷却し、固体の
ビリノンカルボン酸を加えた。この混合物を２５℃″１
１’１５分間攪袢し、次にトルエンから数回蒸発乾固さ
せた。生じた粗製の酸塩化物塩酸塩を更に精製せずに用
いた。
−（ＣＨ２）ｎｌの製造 チオニルクロライド（２０ｍＡ）を水で冷却し、固体の
ビリノンカルボン酸を加えた。この混合物を２５℃″１
１’１５分間攪袢し、次にトルエンから数回蒸発乾固さ
せた。生じた粗製の酸塩化物塩酸塩を更に精製せずに用
いた。
Ｄ、弐■の化合物の製造
ａ） ４−ピコリン２５２，５．及ｕＴＨＦ２．５０
２の溶液を２０℃以下に冷却し、７０：３０シクロヘキ
サン：エーテル溶液中の１．８５Ｍフェニルリチウム１
．３ ｉ ｓｚの１５分間にわたる添加中、１５〜２０
℃に保持した。混合物を１５〜２０分で３０分間攪拌し
、次に一５〜Ｇ℃に冷却した。
２の溶液を２０℃以下に冷却し、７０：３０シクロヘキ
サン：エーテル溶液中の１．８５Ｍフェニルリチウム１
．３ ｉ ｓｚの１５分間にわたる添加中、１５〜２０
℃に保持した。混合物を１５〜２０分で３０分間攪拌し
、次に一５〜Ｇ℃に冷却した。
１’ ＨＦ １ 、５０１中のベンゾ７エ／ン４９４．
２ｇの溶液の添加中、温度を上記の範囲内に保存した。
２ｇの溶液の添加中、温度を上記の範囲内に保存した。
次に混合物を周囲温度で３時間攪拌した。脱イオン水ｉ
、ａｌｌ及びＴ ＨＦ ２゜ＯＡの添加後、混合物を加
温して固体を溶解させた。水相を分離し、ＴＨＦ２．Ｏ
ｇで抽出した０合液した有機溶液を乾燥した。溶媒を蒸
発させた。生じた固体をヘキサン１．６０１と共に還流
下で砕解した。この懸濁液を４℃で一夜保存し、そして
濾過した。固体を石油エーテル１．０！で洗浄し、乾燥
し、融点１５４〜１５５℃のａ、α−ジノフェニル−４
−ビリンンエタノール６９９６ｇ（収率９４％）を得た
。
、ａｌｌ及びＴ ＨＦ ２゜ＯＡの添加後、混合物を加
温して固体を溶解させた。水相を分離し、ＴＨＦ２．Ｏ
ｇで抽出した０合液した有機溶液を乾燥した。溶媒を蒸
発させた。生じた固体をヘキサン１．６０１と共に還流
下で砕解した。この懸濁液を４℃で一夜保存し、そして
濾過した。固体を石油エーテル１．０！で洗浄し、乾燥
し、融点１５４〜１５５℃のａ、α−ジノフェニル−４
−ビリンンエタノール６９９６ｇ（収率９４％）を得た
。
し） 同様の方法において、融点１３４〜１３５℃のα
、α−ビス（３−メトキシフェニル）−４−ピリジンエ
タノールを製造した。
、α−ビス（３−メトキシフェニル）−４−ピリジンエ
タノールを製造した。
Ｅ１式■の化合物の水素添加
ａ） α、ａ−ノフェニルビリジンエタ７−ル４０ｇ
を触媒として酸化白金４．０ｇを用いて、氷酢酸５００
１１１中にて５０ｐｓｉで水素添加した。濾過し、そし
て蒸発させた後、固体残渣を水及びトルエンの熱混合物
に溶解した。次に過剰量の水酸化ナトリウム溶液を加え
、生じた混合物を冷却し、そして枦遇した。粗製の生成
物をトルエンから再結晶させ、融点１５３〜１５４℃の
α、α−ジ７ニエルー４−ピペリノン３２．５ｇ（８０
％）を得た。塩酸塩を７り／−ルから結晶させた、融点
２７１℃（分解）。
を触媒として酸化白金４．０ｇを用いて、氷酢酸５００
１１１中にて５０ｐｓｉで水素添加した。濾過し、そし
て蒸発させた後、固体残渣を水及びトルエンの熱混合物
に溶解した。次に過剰量の水酸化ナトリウム溶液を加え
、生じた混合物を冷却し、そして枦遇した。粗製の生成
物をトルエンから再結晶させ、融点１５３〜１５４℃の
α、α−ジ７ニエルー４−ピペリノン３２．５ｇ（８０
％）を得た。塩酸塩を７り／−ルから結晶させた、融点
２７１℃（分解）。
ｂ）同様の方法において、α、α−ビスく４−フルオロ
フェニル）−４−ビリノンエタノールから出発して、融
点１６１〜１６３℃のα、α−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−４−ピペリジンエタノールが得られた。
フェニル）−４−ビリノンエタノールから出発して、融
点１６１〜１６３℃のα、α−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−４−ピペリジンエタノールが得られた。
Ｃ）同様の方法において、酢酸４００ｍＮ中のα、α−
ビス（３−メトキシフェニル）−４−とリジンエタノー
ル６３ｇを溶液を酸化白金２ｇ上で水ｉ添加し、融点１
１１〜１１３℃のα、α−ビス（３−メトキシフェニル
）−４−ピペリノンエタノール６２゜５ｇを得た。
ビス（３−メトキシフェニル）−４−とリジンエタノー
ル６３ｇを溶液を酸化白金２ｇ上で水ｉ添加し、融点１
１１〜１１３℃のα、α−ビス（３−メトキシフェニル
）−４−ピペリノンエタノール６２゜５ｇを得た。
ｄ）方法ａ）の変法において、エタ／−ル３，０ｐ中の
σ、α−ノフェニルビリジンエタ７−ル２６０１？を触
媒として炭素に担持させた５％ロジウム２５ｇの存在下
において水素添加し、α、α−ジフェニルー４−ビベリ
ノンエタ７−ル１９０，６５ｇ（７２％）を得た。
σ、α−ノフェニルビリジンエタ７−ル２６０１？を触
媒として炭素に担持させた５％ロジウム２５ｇの存在下
において水素添加し、α、α−ジフェニルー４−ビベリ
ノンエタ７−ル１９０，６５ｇ（７２％）を得た。
Ｆ９式ｌｌ−８の化合物の製造
ａ） α、α−ジフェニル−４−ビベリゾンエタ／−
ル２０ｇを無水トリプルオロ酢酸４０ｍ＋２に溶解し、
１５分間攪押した。揮発性成号を真空下で除去し、残渣
をトルエン及（７２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配さ
せた。有８ｉ層を乾燥し、蒸発させ、残渣をヘキサンか
ら結晶させ、融点９８〜９９℃の４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）ピペリノン１７．２ｇ（９２％）を得た
。
ル２０ｇを無水トリプルオロ酢酸４０ｍ＋２に溶解し、
１５分間攪押した。揮発性成号を真空下で除去し、残渣
をトルエン及（７２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配さ
せた。有８ｉ層を乾燥し、蒸発させ、残渣をヘキサンか
ら結晶させ、融点９８〜９９℃の４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）ピペリノン１７．２ｇ（９２％）を得た
。
ｂ） 同様の方法において、α、α−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−４−ピペリジンエタノール２５Ｆ１．０
．２５Ｍメチルベンゼン溶媒和物及びトリフルオロ酢１
！！！５０ ｍｌから出発して、融点８４〜８６°Ｃの
４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチニル
１ピペリジンのヘキサン溶媒和４ｙ１９．６ｇ（８：３
％）が得られた。
ロフェニル）−４−ピペリジンエタノール２５Ｆ１．０
．２５Ｍメチルベンゼン溶媒和物及びトリフルオロ酢１
！！！５０ ｍｌから出発して、融点８４〜８６°Ｃの
４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチニル
１ピペリジンのヘキサン溶媒和４ｙ１９．６ｇ（８：３
％）が得られた。
Ｃ）同様の方法においで、トＩＪフルオロ酢酸３０ａｌ
中の４−ピペリジンエタノール１５．の溶液を４−［２
，２−ビス（３−７トキシフエニル）エチニル１ピペリ
ノンに転化した、塩酸塩の融点１３５゜５〜１３７℃。
中の４−ピペリジンエタノール１５．の溶液を４−［２
，２−ビス（３−７トキシフエニル）エチニル１ピペリ
ノンに転化した、塩酸塩の融点１３５゜５〜１３７℃。
ｄ）エチルアルコール５００ｍｊｔ中の４−（２，２−
ジフェニルエテニル）とペリノン１５．２ｇｅＭ＆とし
て炭素に担持させた１０％バラノウム１．５ｇを用いて
水素添加した。濾過し、そして蒸発させた後、生じた油
が低融点のロウに固化した。塩酸塩を９１遺し、２−プ
ロパツール／エーテルから再結晶させ、融点１７８〜１
７９℃の４−（２，２−！、’フェニルエチル）ピペリ
ジン塩酸塩を得た。
ジフェニルエテニル）とペリノン１５．２ｇｅＭ＆とし
て炭素に担持させた１０％バラノウム１．５ｇを用いて
水素添加した。濾過し、そして蒸発させた後、生じた油
が低融点のロウに固化した。塩酸塩を９１遺し、２−プ
ロパツール／エーテルから再結晶させ、融点１７８〜１
７９℃の４−（２，２−！、’フェニルエチル）ピペリ
ジン塩酸塩を得た。
ｅ）同様の方法において、無色の油として４−１２．２
−ビス（４−フルオロフェニル）エチル１ピペリジンが
得られ、このものを次の工程に直接用いた。
−ビス（４−フルオロフェニル）エチル１ピペリジンが
得られ、このものを次の工程に直接用いた。
６０式１の化合物の製造
実施例 Ｉ
ＤＭＦ５＋ｌｌｊ！及びトリエチルアミン４ 、２ ｍ
ｌ中の４−ジフェニルメチルビベリノン２．０ｇの混合
物を０℃にてｌ）ＭＦ５輪ｊ！及び３−ピリジン酪酸２
゜ｏｇから製造した酸塩化合物からなる溶液で処理した
。１５分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ｉ
ｐ過し、そして蒸発乾固させた。残渣をトルエン及びＩ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム間に分配させ、有機層を塩水で
洗浄し、蒸発させ、粗製の油３゜３ｇを得た。精製をシ
リカゲルにで、溶離剤として９８：２酢酸エチル−トリ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーによって行っ
た。得られた無色の油を真空下にて７０℃で乾燥し、４
−ジフェニルメチル−１−（１−オキソ−４−（３−ピ
リノル）ブチルｌピペリジン、０．１Ｍ酢酸エチル溶媒
和物２゜８ｇ（８６％）を得た。
ｌ中の４−ジフェニルメチルビベリノン２．０ｇの混合
物を０℃にてｌ）ＭＦ５輪ｊ！及び３−ピリジン酪酸２
゜ｏｇから製造した酸塩化合物からなる溶液で処理した
。１５分後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ｉ
ｐ過し、そして蒸発乾固させた。残渣をトルエン及びＩ
Ｎ水酸化す） ＩＪウム間に分配させ、有機層を塩水で
洗浄し、蒸発させ、粗製の油３゜３ｇを得た。精製をシ
リカゲルにで、溶離剤として９８：２酢酸エチル−トリ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーによって行っ
た。得られた無色の油を真空下にて７０℃で乾燥し、４
−ジフェニルメチル−１−（１−オキソ−４−（３−ピ
リノル）ブチルｌピペリジン、０．１Ｍ酢酸エチル溶媒
和物２゜８ｇ（８６％）を得た。
元素分析：Ｃ２，Ｈ，。Ｎ ２０．０ 、 Ｉ Ｃ４８
ＩＱ ２に対する 計抹値：Ｃ，８０，７９；Ｈ，？、６２；Ｎ、６゜８８
゜実測値：Ｃ，８０，９１：Ｈ，７，５７：Ｎ、６．８
１゜実施例 ２ 実施例１の生成物に対して用いた方法と同様にして、４
−（２，２−ジフェニルエテニル）ピペリノン７．９ｇ
及び３−ピリジン酪酸６．６ｇより製造した酸塩化物か
ら出発して、トルエン抽出液をジクロロメタン／エーテ
ルから結晶させた後、融点９１〜９３℃の４−（２，２
−ジフェニルエテニル−１−１１−オキソ−４−（３−
ピリジル）ブチル１ピペリジン９．１．（７４％）を得
た。
ＩＱ ２に対する 計抹値：Ｃ，８０，７９；Ｈ，？、６２；Ｎ、６゜８８
゜実測値：Ｃ，８０，９１：Ｈ，７，５７：Ｎ、６．８
１゜実施例 ２ 実施例１の生成物に対して用いた方法と同様にして、４
−（２，２−ジフェニルエテニル）ピペリノン７．９ｇ
及び３−ピリジン酪酸６．６ｇより製造した酸塩化物か
ら出発して、トルエン抽出液をジクロロメタン／エーテ
ルから結晶させた後、融点９１〜９３℃の４−（２，２
−ジフェニルエテニル−１−１１−オキソ−４−（３−
ピリジル）ブチル１ピペリジン９．１．（７４％）を得
た。
実施例 ３
実施例１と同様の方法において、４−［２，２−ビス（
４−フルオロフェニル）エチニル］ピペリノン、０．１
５Ｍヘキサン溶媒和物９．０ｇ及び３−ピリノン酪酸６
．６ｇより製造した酸塩化物から出発して、トルエン抽
出液をエーテルから結晶させた後、融点１００〜１０２
℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ニルｌ−１−［１−オキンー４−（３−ピリノル）ブチ
ル１ピペリジン８．７ｇ（６５％）が得られた。
４−フルオロフェニル）エチニル］ピペリノン、０．１
５Ｍヘキサン溶媒和物９．０ｇ及び３−ピリノン酪酸６
．６ｇより製造した酸塩化物から出発して、トルエン抽
出液をエーテルから結晶させた後、融点１００〜１０２
℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ニルｌ−１−［１−オキンー４−（３−ピリノル）ブチ
ル１ピペリジン８．７ｇ（６５％）が得られた。
実施例 ４
実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）ピペリノン５．２７．及び３−ピリジン
醋酸６．５ｇより製造！７た酸塩化物から、エーテルか
ら結晶させた後、融、α８２〜８４°Ｃの粗製の４−（
２，２−ジフェニルエテニル）−１−（１−オキソ−５
−（３−ピリジル）ペンチル１ピペリジン８゜０ｇ（９
４％）が得られた。
ニルエテニル）ピペリノン５．２７．及び３−ピリジン
醋酸６．５ｇより製造！７た酸塩化物から、エーテルか
ら結晶させた後、融、α８２〜８４°Ｃの粗製の４−（
２，２−ジフェニルエテニル）−１−（１−オキソ−５
−（３−ピリジル）ペンチル１ピペリジン８゜０ｇ（９
４％）が得られた。
実施例 ５
実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフェ
ニルエチル）ピペリノン５．３ｇ及び３−ビリノン酸Ｗ
！５．０ｇより製造１．た酸塩化物から、塩化メチレン
／エーテルから結晶させた後、融点９８〜１００℃の４
−（２，２−ジフェニルエチル）−ｉ−（＋−オキンー
４−（３−ピリノル）ブチル１ピペリノン６．３、（７
６％）が得られた。
ニルエチル）ピペリノン５．３ｇ及び３−ビリノン酸Ｗ
！５．０ｇより製造１．た酸塩化物から、塩化メチレン
／エーテルから結晶させた後、融点９８〜１００℃の４
−（２，２−ジフェニルエチル）−ｉ−（＋−オキンー
４−（３−ピリノル）ブチル１ピペリノン６．３、（７
６％）が得られた。
実施例 ６
ｘｍ例１と同様ノ方法ニオイテ、４−［２，２−ビス（
４−フルオロフェニル）エチルコピペリノン８゜３１１
及び３−ピリノン酪酸６゜１ｇより製造した酸塩化物か
ら、塩化メチレン／エーテルから結晶させた後、融点１
０８〜１１０℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフ
ェニル）エチルｌ−１−［１−オキソ−４−（３−ピリ
ジル）ブチル１ピペリジン１０．５１１（８５％）が得
られた。
４−フルオロフェニル）エチルコピペリノン８゜３１１
及び３−ピリノン酪酸６゜１ｇより製造した酸塩化物か
ら、塩化メチレン／エーテルから結晶させた後、融点１
０８〜１１０℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフ
ェニル）エチルｌ−１−［１−オキソ−４−（３−ピリ
ジル）ブチル１ピペリジン１０．５１１（８５％）が得
られた。
実施例 ７
トルエン１００ｓｌ中の実施例１の化合物７．８ｇの溶
液を攪拌し、トルエン中の水素化ナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムの３゜５Ｍ溶液１２＠
ｌで滴下処理した。３００後、混合物を過剰量の４Ｎ水
酸化す） ＋７ウムで滴下処理し、トルエンで抽出した
。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油６．９
ｇ（９０％）を得た。熱エタノール５０ｗｇ中のこの粗
製の遊離塩基５．９ｇの溶液を７レイン酸１．８ｇで処
理し、次にこの溶液をエーテル１５０論ｌで希釈した。
液を攪拌し、トルエン中の水素化ナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムの３゜５Ｍ溶液１２＠
ｌで滴下処理した。３００後、混合物を過剰量の４Ｎ水
酸化す） ＋７ウムで滴下処理し、トルエンで抽出した
。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油６．９
ｇ（９０％）を得た。熱エタノール５０ｗｇ中のこの粗
製の遊離塩基５．９ｇの溶液を７レイン酸１．８ｇで処
理し、次にこの溶液をエーテル１５０論ｌで希釈した。
生じた固体を上記の如くして再結晶させ、融点１４０〜
１４１℃の３−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１
−ピペリジニル］ブチル１ピリジン（１：１ ）−（Ｚ
）−２−ブテンジオエート塩６．７ｇ（８７％）を得
た。
１４１℃の３−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１
−ピペリジニル］ブチル１ピリジン（１：１ ）−（Ｚ
）−２−ブテンジオエート塩６．７ｇ（８７％）を得
た。
実施例 ８
実施例７と同様一方法において、実施例２の生ａ 物５
、 Ｏｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液７．
２曽ｊから、融点５４〜５６°Ｃの３−［４−（４−（
２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニルｊブ
チル｝ピリジン４．４ｇが得られ、このものを熱エタノ
ール５０−１に溶解し、７マル酸１．２８ｇで処理した
。エーテル５０ｍｊ！で希釈し、融点１６３〜１６５℃
の塩４．１ｇ（６７％）を得た。
、 Ｏｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液７．
２曽ｊから、融点５４〜５６°Ｃの３−［４−（４−（
２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニルｊブ
チル｝ピリジン４．４ｇが得られ、このものを熱エタノ
ール５０−１に溶解し、７マル酸１．２８ｇで処理した
。エーテル５０ｍｊ！で希釈し、融点１６３〜１６５℃
の塩４．１ｇ（６７％）を得た。
実施例 ９
実施例７と同様の方法において、実施例３の生成物１３
．Ｏｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−７
トキンエトキシ）アルミニ１クムの３．４Ｍ溶液３４ｔ
ａｌから、油として遊離塩基８．９ｇが得られた。熱メ
タノール５０ｍＡ中のこの遊離塩基を７マル酸２．３ｇ
で処理し、メタ／−ルを、酢酸エチルを添加しながら、
留去した。生じた固体をメタノール／酢酸エチルから再
結晶させ、融点１８３〜１８４℃（分解）の純粋な３−
（４−［４−［２。
．Ｏｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−７
トキンエトキシ）アルミニ１クムの３．４Ｍ溶液３４ｔ
ａｌから、油として遊離塩基８．９ｇが得られた。熱メ
タノール５０ｍＡ中のこの遊離塩基を７マル酸２．３ｇ
で処理し、メタ／−ルを、酢酸エチルを添加しながら、
留去した。生じた固体をメタノール／酢酸エチルから再
結晶させ、融点１８３〜１８４℃（分解）の純粋な３−
（４−［４−［２。
２−ビス（４−フルオロフェニル）エチニル１−１−ピ
ペリノニルＪブチル］ビリノン（１：１ ）−（Ｅ）−
２−ブテンジオエート塩８．９ｇ（５６％）を得た。
ペリノニルＪブチル］ビリノン（１：１ ）−（Ｅ）−
２−ブテンジオエート塩８．９ｇ（５６％）を得た。
実施例 １０
実施例７と同様の方法において、実施例４の生成物７．
４ｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液１０．０ｍ
ｌから、油としてＲ離塩基７．４ｇが得られた。この遊
離塩基を実施例９における如くして処理し、融点１６０
〜１６１℃（分解）の３−［５−（４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）−１−ピペリジニル１ペンチル】ビリ
シン（１：１）−（Ｅ）−２−プ？ンノオエート塩８，
４．（９２％）を得た。
４ｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液１０．０ｍ
ｌから、油としてＲ離塩基７．４ｇが得られた。この遊
離塩基を実施例９における如くして処理し、融点１６０
〜１６１℃（分解）の３−［５−（４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）−１−ピペリジニル１ペンチル】ビリ
シン（１：１）−（Ｅ）−２−プ？ンノオエート塩８，
４．（９２％）を得た。
実施例 １１
実施例７と同様の方法において、実施例５の生成物６．
１ｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液９ｍｌから
、ヘキサンから結晶させた後、融点６２〜６４℃の遊離
塩基３−［４−［４−（２，２−ジフェニルエチル）−
１−ピペリノニルｌブチル１ピリジン５．４．（９０％
）が得られた。熱エタノール３０ｗ１ｌ中の遊離塩基５
．２５ＦＫ及び７マル酸１．５３ｇの溶液をエーテル５
０−１で希釈し、そして冷却した６生じた固体は融点１
４６〜１４８℃の７マル酸塩６．４ｇ（９６％）であっ
た。
１ｇ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液９ｍｌから
、ヘキサンから結晶させた後、融点６２〜６４℃の遊離
塩基３−［４−［４−（２，２−ジフェニルエチル）−
１−ピペリノニルｌブチル１ピリジン５．４．（９０％
）が得られた。熱エタノール３０ｗ１ｌ中の遊離塩基５
．２５ＦＫ及び７マル酸１．５３ｇの溶液をエーテル５
０−１で希釈し、そして冷却した６生じた固体は融点１
４６〜１４８℃の７マル酸塩６．４ｇ（９６％）であっ
た。
実施例 １２
実施例７と同様の方法において、実施例６の生成物１１
．６ｇ及びトルエン溶液中の３．４Ｍ水素化ナトリウム
ビス（２−７キシエトキシ）アルミニウム３Ｏｖａｌか
ら、油として遊離塩基７．４ｇ（６５％）が得られた。
．６ｇ及びトルエン溶液中の３．４Ｍ水素化ナトリウム
ビス（２−７キシエトキシ）アルミニウム３Ｏｖａｌか
ら、油として遊離塩基７．４ｇ（６５％）が得られた。
メタノール５０１中の遊離塩基７．４ｇ及（７７マル酸
２．０ｇの溶液を酢酸エチルで希釈し、そして冷却した
。濾過し、そしてＴＨＦ／エーテルから再結晶させ、融
ｄ、 １５５〜１５６℃（分解）の３−［４−（４−［
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル】−１−
ピペリノニルｌブチル１ピリジン（１： １ ）−（Ｅ
）−２−ブテンジオエート塩７．１ｇ（７６％）を得
た。
２．０ｇの溶液を酢酸エチルで希釈し、そして冷却した
。濾過し、そしてＴＨＦ／エーテルから再結晶させ、融
ｄ、 １５５〜１５６℃（分解）の３−［４−（４−［
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル】−１−
ピペリノニルｌブチル１ピリジン（１： １ ）−（Ｅ
）−２−ブテンジオエート塩７．１ｇ（７６％）を得
た。
実施例 １３
４−（２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン４．０ｇ
、３−（３−ブロモプロピル）ピリジン臭化水素酸塩４
．６４ｇ、４Ｎ水酸化ナトリウム８．２５ｍｊ！及びＤ
ＭＦ５０＠ｊ！の混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮
発成分を除去し、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化す）
リウム開に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発させ、
残渣（５，８ｇ）をシリカデル上で、溶離剤として９６
：２：２酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンを
用いて、クロマトグラフィーにかけた。得られた７ラク
シヨンを合液し、蒸発させ、油として遊離塩基４．９ｇ
（８５％）を得た。メタノール中のこの遊離塩基４，９
．の溶液を実施例９における如くして処理し、融点１５
４〜１５６℃（分解）の３−［３−［４−（２，２−ジ
フェニルエテニル）−１−ビベリジニｌし１プロピｌし
｝ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート
塩４．３ｇ（６６％）を得た。
、３−（３−ブロモプロピル）ピリジン臭化水素酸塩４
．６４ｇ、４Ｎ水酸化ナトリウム８．２５ｍｊ！及びＤ
ＭＦ５０＠ｊ！の混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮
発成分を除去し、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化す）
リウム開に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発させ、
残渣（５，８ｇ）をシリカデル上で、溶離剤として９６
：２：２酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンを
用いて、クロマトグラフィーにかけた。得られた７ラク
シヨンを合液し、蒸発させ、油として遊離塩基４．９ｇ
（８５％）を得た。メタノール中のこの遊離塩基４，９
．の溶液を実施例９における如くして処理し、融点１５
４〜１５６℃（分解）の３−［３−［４−（２，２−ジ
フェニルエテニル）−１−ビベリジニｌし１プロピｌし
｝ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート
塩４．３ｇ（６６％）を得た。
実施例 １４
４−（２，２−ジフェニルエテニル）ピペリノン４゜６
４ビ、３−（６−クロロヘキシル）ピリノン３，７．。
４ビ、３−（６−クロロヘキシル）ピリノン３，７．。
ヨウ化ナトリウム２．（ｉ４ＦＩ及（／ＤＭＦ ５０ｍ
ｌ （ｎ混合物を５０℃で１８８時間攪拌た。溶媒を蒸
発させ、残渣をＩＮ水酸化ナトリウム及び酢酸エチル間
に分配させた。生じた油（７，４ｇ＞をシリカゾル−１
：″Ｃ１溶離削として９８：２酢酸エチル−トリエチル
アミンを用いて、クロマトグラフィー（こかけた、得ら
れた７ラクンヨンを蒸発させ、油として遊離塩基３．９
ｇ（５２％）を得た。熱メタノール２５ｍ１中の遊離塩
基３．９ｇの溶液を実施例９における如くして７マル酸
１．０７．で処理し、融点１７０〜１７２°Ｃ（分解）
の３−［６−［４−（２，２−り７エ二ルエテニル）−
１−ピペリジニル］ヘキシル｝ピリジン（１：１ ）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩４゜０ｇ（８２％）を
得た。
ｌ （ｎ混合物を５０℃で１８８時間攪拌た。溶媒を蒸
発させ、残渣をＩＮ水酸化ナトリウム及び酢酸エチル間
に分配させた。生じた油（７，４ｇ＞をシリカゾル−１
：″Ｃ１溶離削として９８：２酢酸エチル−トリエチル
アミンを用いて、クロマトグラフィー（こかけた、得ら
れた７ラクンヨンを蒸発させ、油として遊離塩基３．９
ｇ（５２％）を得た。熱メタノール２５ｍ１中の遊離塩
基３．９ｇの溶液を実施例９における如くして７マル酸
１．０７．で処理し、融点１７０〜１７２°Ｃ（分解）
の３−［６−［４−（２，２−り７エ二ルエテニル）−
１−ピペリジニル］ヘキシル｝ピリジン（１：１ ）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩４゜０ｇ（８２％）を
得た。
実施例 １５
実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）ピペリノン３．９ｇ及Ｃ／３−（７−
クロロヘプチル）ピリジン３．１ｇから、油として遊離
塩基４．Ｏｇ（６２％）を得た。７マル酸塩をメタノー
ル／酢酸エチルから結晶させ、融点９６〜９９°Ｃ（分
解）の純粋な３−（７−［４−（２，２−〕７エ二ルエ
テニル）−１−ピペリジニル］ヘプチル｝ピリジン（１
：１ ）−（Ｅ）−２−ブテンノオエート塩半水和物を
得た。
ェニルエテニル）ピペリノン３．９ｇ及Ｃ／３−（７−
クロロヘプチル）ピリジン３．１ｇから、油として遊離
塩基４．Ｏｇ（６２％）を得た。７マル酸塩をメタノー
ル／酢酸エチルから結晶させ、融点９６〜９９°Ｃ（分
解）の純粋な３−（７−［４−（２，２−〕７エ二ルエ
テニル）−１−ピペリジニル］ヘプチル｝ピリジン（１
：１ ）−（Ｅ）−２−ブテンノオエート塩半水和物を
得た。
実施例 １６
実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）ピペリノン８．６４ｇ及Ｃ／３−（８
−クロロオクチル）ピリジン７．４ｇから、ヘキサンか
ら再結晶後の融点５４〜５５℃の３−［８−［４−（２
，２−９７二二ルエテニル）−１−ピペリジニル１オク
チル１ピリジン１１．０ｇ（７４％）が得られた。
ェニルエテニル）ピペリノン８．６４ｇ及Ｃ／３−（８
−クロロオクチル）ピリジン７．４ｇから、ヘキサンか
ら再結晶後の融点５４〜５５℃の３−［８−［４−（２
，２−９７二二ルエテニル）−１−ピペリジニル１オク
チル１ピリジン１１．０ｇ（７４％）が得られた。
７マル酸塩をエタノール／アセトンから結晶させた、融
点１２８〜１２９℃。
点１２８〜１２９℃。
実施例 １７
３−（６−クロロヘキシル）ピリノン７．４．．４−［
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチルＪビベ１
７ Ｐン１０．３ｇ１ ｙつ化ナトリウム５．６ｇ及（
７ＤＭＦ１００ｍｌの混合物を５０℃に１８時間及び１
００℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル及びＩＮ水酸化ナトリウム間に分配させた。有ｆ
ｉ／−を乾燥し、蒸発させ、生成物（１７゜５ｇ）をシ
リカゲル上で、溶離剤として５０：５０：２ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミンを用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。得られた７ラクシヨンを合液し、蒸発さ
せ、油として遊離塩基８゜５ｇ（５３％）を得た。メタ
ノール中の遊離塩基８゜５Ｈの溶液を実施例９における
如くして処理し、融５−χ１４０〜１４１℃の３−［６
−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ル１−１−ピペリジニル１メニル１ピリジン＜１ ：１
）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩７．５ｇ（７２
％）を得た。
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチルＪビベ１
７ Ｐン１０．３ｇ１ ｙつ化ナトリウム５．６ｇ及（
７ＤＭＦ１００ｍｌの混合物を５０℃に１８時間及び１
００℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル及びＩＮ水酸化ナトリウム間に分配させた。有ｆ
ｉ／−を乾燥し、蒸発させ、生成物（１７゜５ｇ）をシ
リカゲル上で、溶離剤として５０：５０：２ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミンを用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。得られた７ラクシヨンを合液し、蒸発さ
せ、油として遊離塩基８゜５ｇ（５３％）を得た。メタ
ノール中の遊離塩基８゜５Ｈの溶液を実施例９における
如くして処理し、融５−χ１４０〜１４１℃の３−［６
−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ル１−１−ピペリジニル１メニル１ピリジン＜１ ：１
）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩７．５ｇ（７２
％）を得た。
実施例 １８
３−［８−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル１オクチル｝ピリジン７．３ｇを、エタ
／−ル１０Ｏａｊ！及び炭素に担持させた１０％パラジ
ウム触媒１．５ｇを用いて、周囲条件下で水素添加した
。濾過し、蒸発させた後、残渣をヘキサンから結晶させ
、融点６８〜７０ ’Ｃの３−１：８−（４−（２，２
−りフェニルエチル）−１−ピペリジニル１オクチル１
ピリジン６．０ｇ（８２％）を得た。７マル酸を７七ト
ンから結晶させた、融点１１０〜１１１℃。
−ピペリジニル１オクチル｝ピリジン７．３ｇを、エタ
／−ル１０Ｏａｊ！及び炭素に担持させた１０％パラジ
ウム触媒１．５ｇを用いて、周囲条件下で水素添加した
。濾過し、蒸発させた後、残渣をヘキサンから結晶させ
、融点６８〜７０ ’Ｃの３−１：８−（４−（２，２
−りフェニルエチル）−１−ピペリジニル１オクチル１
ピリジン６．０ｇ（８２％）を得た。７マル酸を７七ト
ンから結晶させた、融点１１０〜１１１℃。
実施例 １９
実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）ピペリノン４，６４．及び５−（４−
クロロブチル）ピリミゾン（５−ビリミノンプタノール
から製造したもの）３，０．から、油としてＪ！離塩基
３．６ｇ（５２％）を得た。７マル酸塩をメタ７−ル／
酢酸エチルから結晶させ、融点１８１〜１８２℃の５−
［４−［４−（２，２−！／ジフェニルエチニル−１−
ピペリジニル１ブチル１ピリミシン（１：１）−（Ｅ）
−２−ブテンジオエート塩３．０ｇを得た。
ェニルエテニル）ピペリノン４，６４．及び５−（４−
クロロブチル）ピリミゾン（５−ビリミノンプタノール
から製造したもの）３，０．から、油としてＪ！離塩基
３．６ｇ（５２％）を得た。７マル酸塩をメタ７−ル／
酢酸エチルから結晶させ、融点１８１〜１８２℃の５−
［４−［４−（２，２−！／ジフェニルエチニル−１−
ピペリジニル１ブチル１ピリミシン（１：１）−（Ｅ）
−２−ブテンジオエート塩３．０ｇを得た。
実施例 ２０
実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）ピペリクン７．４ｇ及ＣＦ５−（６−
クロルヘキシル）ピリミゾン５．９ｇから、ヘキサンか
ら結晶させた後の、融点８８〜９０”Ｃの５・［６−［
４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニ
ル１ヘキシル１ピリミノン５．９ｇ（５０％）を得た。
ェニルエテニル）ピペリクン７．４ｇ及ＣＦ５−（６−
クロルヘキシル）ピリミゾン５．９ｇから、ヘキサンか
ら結晶させた後の、融点８８〜９０”Ｃの５・［６−［
４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニ
ル１ヘキシル１ピリミノン５．９ｇ（５０％）を得た。
実施例 ２１
実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）ピペリジン７．９ｇ及び３−ピリジンノ
ナン酸８．２４ｇより製造した酸塩化物から、エーテル
がら結晶させた後の融点８２〜８３℃の４−（２，２−
ジフェニルエテニル）司−１１−オキソ−９−（３−ピ
リノル）ノニル１ピペリジン１２．４ｇ＜７３．７％）
を得た。
ニルエテニル）ピペリジン７．９ｇ及び３−ピリジンノ
ナン酸８．２４ｇより製造した酸塩化物から、エーテル
がら結晶させた後の融点８２〜８３℃の４−（２，２−
ジフェニルエテニル）司−１１−オキソ−９−（３−ピ
リノル）ノニル１ピペリジン１２．４ｇ＜７３．７％）
を得た。
実施例 ２２
実施例７と同様の方法においで、実施例２１の生成物６
．５Ｈ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液７ 、７
ｍｌから、ヘキサンから結晶させた後に融点５１〜５
３℃の３−［９−（４−（２，２−］７エ二ルエテニル
）−１−ピペリ７ニル１ノニル］ピリジンが得られた。
．５Ｈ及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムの３．５Ｍ溶液７ 、７
ｍｌから、ヘキサンから結晶させた後に融点５１〜５
３℃の３−［９−（４−（２，２−］７エ二ルエテニル
）−１−ピペリ７ニル１ノニル］ピリジンが得られた。
ヘキサンが液を蒸発させ、生成物５．９ｇが得られ、こ
のものを熱メタノール２５醜！に溶解し、７マル酸１．
４７ｇで処理した。アセトンを添加しながらメタノール
を留去し、生じた固体を回収し、メタノール／アセトン
から再結晶させ、融点１２５〜１２７℃の３−［９−１
４−（２゜２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニ
ル１メニル１ピリジンの７マル酸塩６．７ｇ（８５％）
を得た。
のものを熱メタノール２５醜！に溶解し、７マル酸１．
４７ｇで処理した。アセトンを添加しながらメタノール
を留去し、生じた固体を回収し、メタノール／アセトン
から再結晶させ、融点１２５〜１２７℃の３−［９−１
４−（２゜２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニ
ル１メニル１ピリジンの７マル酸塩６．７ｇ（８５％）
を得た。
実施例 ２３
実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
ェニルエテニル）ピペリジン６．５ｇ及び３−（１（）
−クロロデシル）ビリノン６．４ｇから、ヘキサンから
結晶させた後の融点６３〜６５℃の３−［１０−［４−
（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニル］
デシル１ピリジン１０．４ｇ（８６％）が得られた。
ェニルエテニル）ピペリジン６．５ｇ及び３−（１（）
−クロロデシル）ビリノン６．４ｇから、ヘキサンから
結晶させた後の融点６３〜６５℃の３−［１０−［４−
（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピペリジニル］
デシル１ピリジン１０．４ｇ（８６％）が得られた。
７マル酸塩を７七トンから結晶させた、融Ｉｙ、１３４
〜１３６℃。
〜１３６℃。
実施例 ２４
実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）ピペリノン３ 、４ ｇ及び６−（ＩＨ
−イミダゾルー１−イル）ヘキサン酸２，７３．より製
造した酸塩化物から、酢酸二チル／ヘキサンから結晶さ
せた後の融点９８〜１００℃の４−（２゜２−ジフェニ
ルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（ＩＨ−イミダ
ゾ−１−イル）ヘキシル１ピペリジン４．７８（８４％
）を得た。
ニルエテニル）ピペリノン３ 、４ ｇ及び６−（ＩＨ
−イミダゾルー１−イル）ヘキサン酸２，７３．より製
造した酸塩化物から、酢酸二チル／ヘキサンから結晶さ
せた後の融点９８〜１００℃の４−（２゜２−ジフェニ
ルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（ＩＨ−イミダ
ゾ−１−イル）ヘキシル１ピペリジン４．７８（８４％
）を得た。
実施例 ２５
実施例７と同様の方法において、４−（２，２−ジフェ
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（ＩＨ−イミ
グゾール−１−イル）ヘキシル１ピペリジン２，５゜及
びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキンエ
トキシ）アルミニウムの３゜５Ｍ溶液３．４曽ｐから、
エーテル／ヘキサンから結晶させた後の融点１０４〜１
０６℃の１−［６−［４・（２，２−ジフェニルエテニ
ル）−１〜ピペリジニル】ヘキシル］−１Ｈ−イミグゾ
ール１．７ｇ（７０％）を得た。
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（ＩＨ−イミ
グゾール−１−イル）ヘキシル１ピペリジン２，５゜及
びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキンエ
トキシ）アルミニウムの３゜５Ｍ溶液３．４曽ｐから、
エーテル／ヘキサンから結晶させた後の融点１０４〜１
０６℃の１−［６−［４・（２，２−ジフェニルエテニ
ル）−１〜ピペリジニル】ヘキシル］−１Ｈ−イミグゾ
ール１．７ｇ（７０％）を得た。
実施例 ２Ｇ
ＤＭＦＩＯ簡ｉ中の４”［２＊２−ビス（３−メト年ジ
フェニル）エチニル１ピペリノン１゜６５ｇ、３−（８
−クロロオクチル）ビリノン１．１３ｇｘ ヨウ化ナト
リウム０．７５ｇ及び無水炭酸ナトリウムの混合物をア
ルゴン下にで７５℃で１６時間攪件した。溶媒を真空下
で除去し、残渣を酢酸エチル及びＩＮ水酸化ナトリウム
溶液の混合物に採り入れた。分離した水相を酢酸エチル
で３回再抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、次に
合液し、乾燥し、木炭で脱色し、蒸発させ、油として生
成物２．５ｇを得た。この油を）（ＰＬＣ（ヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン；３４：１７：１ ）に
よって精製し、油として３−［８４４−［２，２−ビス
（３−ノドキシフェニル）エチニルＪ−１−ピペリジニ
ル］オクチル｝ピリジン１．８ｇを得た。
フェニル）エチニル１ピペリノン１゜６５ｇ、３−（８
−クロロオクチル）ビリノン１．１３ｇｘ ヨウ化ナト
リウム０．７５ｇ及び無水炭酸ナトリウムの混合物をア
ルゴン下にで７５℃で１６時間攪件した。溶媒を真空下
で除去し、残渣を酢酸エチル及びＩＮ水酸化ナトリウム
溶液の混合物に採り入れた。分離した水相を酢酸エチル
で３回再抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、次に
合液し、乾燥し、木炭で脱色し、蒸発させ、油として生
成物２．５ｇを得た。この油を）（ＰＬＣ（ヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン；３４：１７：１ ）に
よって精製し、油として３−［８４４−［２，２−ビス
（３−ノドキシフェニル）エチニルＪ−１−ピペリジニ
ル］オクチル｝ピリジン１．８ｇを得た。
エタノール中の上記のａ離塩基１．７ｇの溶液をシュウ
陵二水和物４１８・「で処理した１次にこのものを還流
下で加熱して固体分を溶解させ、枦遇し、エーテル３０
ｍ１で希釈した。この混合物を冷却し、生じた固体を濾
過し、融点１１２〜１１５℃の３−［８−［４−［２，
２−ビス（３−メトキン７エ二ル）エチニル１−１−ピ
ペリジニル］オクチル｝ピリジン（１：１ ）エタンノ
オエート塩、０．２５Ｍ水和物２．０ｇを得た。
陵二水和物４１８・「で処理した１次にこのものを還流
下で加熱して固体分を溶解させ、枦遇し、エーテル３０
ｍ１で希釈した。この混合物を冷却し、生じた固体を濾
過し、融点１１２〜１１５℃の３−［８−［４−［２，
２−ビス（３−メトキン７エ二ル）エチニル１−１−ピ
ペリジニル］オクチル｝ピリジン（１：１ ）エタンノ
オエート塩、０．２５Ｍ水和物２．０ｇを得た。
実施例 ２７
次の組成の錠剤及１カプセル剤を普通の方法において製
造した： ラクトース ｔｏｏ ｚｏ。
造した： ラクトース ｔｏｏ ｚｏ。
ポリビニルピロリドン １０２０変性澱粉
１０２０ステアリン酸マグネシウム
３６オクチル１ピリジン ２５０
５００ラクトース ７５ １５０予
備ゼラチン化した澱粉 １５３０徽結晶性セルロ
ース フジ１５０ステアリン酸マグネシウム
３６ トウモロコシ澱粉
１０２０ステアリン酸マグネシウム
３６オクチル１ピリジン ２５０
５００ラクトース ７５ １５０予
備ゼラチン化した澱粉 １５３０徽結晶性セルロ
ース フジ１５０ステアリン酸マグネシウム
３６ トウモロコシ澱粉
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１はＣＨ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ＿２であり、 Ｒ＾２はアルキレンまたはＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｎであ
り、ここに、ｎは０〜１１であり、 Ｒ＾３及びＲ＾４は水素、ハロゲンまたは低級アルコキ
シであり、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミシニルまたはイミダゾリルで
ある、 のＮ−置換されたジフェニルピペラジン類及びその製薬
学的に許容し得る酸との塩。 ２、Ｒ＾１がＣ＝ＣＨである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３、Ｒ＾２がＣ＿１＿〜＿１＿２殊にＣ＿４＿〜＿１＿
０−アルキレンである特許請求の範囲第１項または第２
項記載の化合物。 ４、Ｒ＾３及びＲ＾４が水素である特許請求の範囲第１
項、第２項または第３項記載の化合物。 ５、Ｈｅｔがピリジルである特許請求の範囲第１項、第
２項、第３項または第４項記載の化合物。 ６、３−［７−（４−２，２−ジフェニルエテニル）−
１−ピペラジニル］ヘプチル｝ピリジン（１：１）−（
Ｅ）−２−ブテンジオエート塩ヘミハイドレート、３−
｛６−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１−ピ
ペリジニル］ヘキシル｝ピリジン（１：１）−（Ｅ）−
２−ブテンジオエート塩、 ３−｛５−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ペンチル｝ピリジン（１：１）−（Ｅ
）−２−ブテンジオエート塩及び殊に ３−｛８−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル｝ピリジン及び ３−｛１０−［４−（２，２−ジフェニルエテニル）−
１−ピペリジニル］デシル｝ピリジン からなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II−ａ 式中、Ｒ＾ａはＣ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ＿２であり、
そしてＲ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項記載の
通りである、 のＮ−未置換ジフェニルピペリジン類。 ８、殊にインシュリン低下活性を有する治療的に活性な
物質として使用するための及び肥満症を処置するための
特許請求の範囲第１〜６項記載のいずれかに記載の化合
物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を式 Ｈａｌ−Ｒ＾２−Ｈｅｔ 式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４及びＨｅｔは特許請求の範囲第１
項記載の通りである、 のハロゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ＾
２がカルボニル基を含む式 I の化合物を対応するＲ＾
２がアルキレンである式 I の化合物に還元し、そして
必要に応じて、得られる式 I の遊離塩基を製薬学的に
許容し得る酸との塩の形で単離することを特徴とする特
許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物の製
造方法。 １０、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化
合物及び不活性な製薬学的担体物質からなることを特徴
とする殊に肥満症を処置するための薬剤。 １１、病気、殊に肥満症の抑制または予防における特許
請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物の使用
。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/785,113 US4632925A (en) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof |
| US785113 | 1985-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287585A true JPS6287585A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0633254B2 JPH0633254B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=25134481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236364A Expired - Lifetime JPH0633254B2 (ja) | 1985-10-07 | 1986-10-06 | Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 |
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|---|---|
| US (1) | US4632925A (ja) |
| EP (1) | EP0221376B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0633254B2 (ja) |
| KR (1) | KR870003984A (ja) |
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| AU (1) | AU593844B2 (ja) |
| CA (1) | CA1281326C (ja) |
| DE (1) | DE3672134D1 (ja) |
| DK (1) | DK168291B1 (ja) |
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| HU (1) | HU196200B (ja) |
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| IL (1) | IL80232A0 (ja) |
| MC (1) | MC1769A1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ217798A (ja) |
| PH (1) | PH24167A (ja) |
| PT (1) | PT83495B (ja) |
| SG (1) | SG17593G (ja) |
| ZA (1) | ZA867375B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62169763A (ja) * | 1986-01-17 | 1987-07-25 | エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド | 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物 |
| US6407116B1 (en) | 1997-09-16 | 2002-06-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
| JP2023539690A (ja) * | 2020-09-03 | 2023-09-15 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 複素環式化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| HUT66081A (en) * | 1990-10-10 | 1994-09-28 | Schering Corp | Process for preparing pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1993020063A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Schering Corporation | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use |
| TW381025B (en) * | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| US6017931A (en) * | 1994-03-01 | 2000-01-25 | Fmc Corporation | Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US5639763A (en) * | 1994-03-01 | 1997-06-17 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US6030987A (en) * | 1996-05-17 | 2000-02-29 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl or pyridyl)methyl]piperidines |
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| AU5753696A (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Fmc Corporation | Insecticidal n-(substituted arylmethyl)-4-{bis(substituted p henyl or pyridyl)methyl}piperidines |
| CZ297338B6 (cs) * | 1996-03-01 | 2006-11-15 | Novo Nordisk A/S | Peptid potlacující chut k jídlu, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho pouzití |
| CZ302087B6 (cs) * | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| US20100064413A1 (en) * | 2008-03-14 | 2010-03-18 | Simply Weights, LLC | Exercise clothing and accessories |
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| BRPI0911159A2 (pt) * | 2008-04-29 | 2015-10-06 | Hoffmann La Roche | compostos derivados de ácido 4-dimetilaminobutírico, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidres de cpt2 e uso destes compostos |
| EP3737680A1 (en) | 2018-01-08 | 2020-11-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076717A (en) * | 1971-12-15 | 1978-02-28 | G. D. Searle & Co. | Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid |
| US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
| US4650874A (en) * | 1984-11-26 | 1987-03-17 | G. D. Searle & Co. | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines |
-
1985
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-
1986
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-
1993
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| JP2023539690A (ja) * | 2020-09-03 | 2023-09-15 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 複素環式化合物 |
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