JPH10147583A - ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法Info
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- JPH10147583A JPH10147583A JP9272546A JP27254697A JPH10147583A JP H10147583 A JPH10147583 A JP H10147583A JP 9272546 A JP9272546 A JP 9272546A JP 27254697 A JP27254697 A JP 27254697A JP H10147583 A JPH10147583 A JP H10147583A
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトの患者における骨損失、高脂血症、およ
びエストロゲン依存性癌の処置方法を得る。 【解決手段】 治療上、有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］の６−(ジアルキルホスホニル)ベンゾ[ｂ]チオフェ
ン化合物を含む医薬品製剤を、そのような処置を必要と
するヒトに投与することにより、該課題を解決すること
ができる。
びエストロゲン依存性癌の処置方法を得る。 【解決手段】 治療上、有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］の６−(ジアルキルホスホニル)ベンゾ[ｂ]チオフェ
ン化合物を含む医薬品製剤を、そのような処置を必要と
するヒトに投与することにより、該課題を解決すること
ができる。
Description
【０００１】本発明は、医薬品化学および有機化学の分
野に関し、またベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、中間体、
製剤、および方法を提供する。
野に関し、またベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、中間体、
製剤、および方法を提供する。
【０００２】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
【０００３】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。
【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
【０００７】エストロゲン依存性癌は、女性、およびよ
り少ない程度で男性の両方に生ずる主要な疾患である。
このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存して、元
の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場所に転
移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形態は、
乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の化学療
法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキシフェ
ンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は有効で
あるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大および
発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴニスト
の性質がないわけではない。本発明の化合物は、抗癌活
性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示す一方
で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より低い可
能性も示す。
り少ない程度で男性の両方に生ずる主要な疾患である。
このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存して、元
の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場所に転
移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形態は、
乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の化学療
法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキシフェ
ンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は有効で
あるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大および
発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴニスト
の性質がないわけではない。本発明の化合物は、抗癌活
性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示す一方
で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より低い可
能性も示す。
【０００８】従って、例えば、本明細書中に示すような
疾患状態の処置または予防において有用な新規化合物を
提供することは、当業界に対する意義深い貢献であろ
う。
疾患状態の処置または予防において有用な新規化合物を
提供することは、当業界に対する意義深い貢献であろ
う。
【０００９】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2であり；Ｒ2は−Ｈ、−
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1
−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＣ
Ｏ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳ
Ｏ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、または−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａ
rは場合により置換されていることのあるフェニルであ
る）であり；Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｒ2であり；Ｒ5
は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−
ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モル
ホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ6は−Ｈまたは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり；Ｘは−
ＣＯ−または−ＣＨ2−であり；およびｎは２または３
である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩
もしくは溶媒和物に関する。
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1
−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＯＣ
Ｏ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳ
Ｏ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、または−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａ
rは場合により置換されていることのあるフェニルであ
る）であり；Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｒ2であり；Ｒ5
は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−
ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モル
ホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであり；
Ｒ6は−Ｈまたは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり；Ｘは−
ＣＯ−または−ＣＨ2−であり；およびｎは２または３
である］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩
もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
組成物、およびそのような化合物並びに組成物の治療的
な使用方法に関する。
組成物、およびそのような化合物並びに組成物の治療的
な使用方法に関する。
【００１１】本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な
化合物を製造するのに新規かつ有用であって、以下に示
す式II：
化合物を製造するのに新規かつ有用であって、以下に示
す式II：
【化３】 ［式中、Ｒ2a、Ｒ3a、およびＲ4aは独立して、−Ｈ、−
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または−ＯＲ7（Ｒ
7はヒドロキシル保護基である）であり；およびＲ5、
Ｘ、およびｎは先の意味を有する］の中間体化合物を提
供する。
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または−ＯＲ7（Ｒ
7はヒドロキシル保護基である）であり；およびＲ5、
Ｘ、およびｎは先の意味を有する］の中間体化合物を提
供する。
【００１２】式IIの好ましい化合物は、[２−[４−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフル
オロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノンである。
ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフル
オロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノンである。
【００１３】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような
部分を含め、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状または
分枝鎖状の脂肪族鎖を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4ア
ルキル」という用語は、酸素分子を介して結合するＣ1
−Ｃ4アルキル基を表して、例えば、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような
部分が含まれる。これらのアルコキシ基のうち、大抵の
状況ではメトキシが非常に好ましい。
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような
部分を含め、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状または
分枝鎖状の脂肪族鎖を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4ア
ルキル」という用語は、酸素分子を介して結合するＣ1
−Ｃ4アルキル基を表して、例えば、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような
部分が含まれる。これらのアルコキシ基のうち、大抵の
状況ではメトキシが非常に好ましい。
【００１４】場合により置換されていることのあるフェ
ニルには、フェニル、およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで１置
換または２置換されているフェニルが含まれる。
ニルには、フェニル、およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで１置
換または２置換されているフェニルが含まれる。
【００１５】「ヒドロキシル保護基(Ｒ7)」という用語
は、化学シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官
能基を保護するために文献で使用される多くの官能性を
意図し、またこれを除去して、フェノールを得ることが
できる。この基には、アシル類、メシラート類、トシラ
ート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ1
−Ｃ4アルキル類等が含まれるであろう。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。本
発明に対する好ましいヒドロキシル保護基は、tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ(ＴＢＤＭＳ)である(以下の
実施例および製造例を参照)。
は、化学シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官
能基を保護するために文献で使用される多くの官能性を
意図し、またこれを除去して、フェノールを得ることが
できる。この基には、アシル類、メシラート類、トシラ
ート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ1
−Ｃ4アルキル類等が含まれるであろう。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademic Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。本
発明に対する好ましいヒドロキシル保護基は、tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ(ＴＢＤＭＳ)である(以下の
実施例および製造例を参照)。
【００１６】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度、または結果と
して生ずる症状を妨げること、予防すること、抑えるこ
と、軽減すること、改善すること、および遅延するこ
と、止めること、もしくは反転することが含まれる。こ
のように、本発明の方法には、適当な医学治療的および
／または予防的投与の両方が含まれる。
容認される意味が含まれ、進行、重篤度、または結果と
して生ずる症状を妨げること、予防すること、抑えるこ
と、軽減すること、改善すること、および遅延するこ
と、止めること、もしくは反転することが含まれる。こ
のように、本発明の方法には、適当な医学治療的および
／または予防的投与の両方が含まれる。
【００１７】本発明の化合物は、中央に位置する炭素、
すなわち、式Ｉにおける「−ＣＯ−」または「−ＣＨ2
−」部分の誘導体として名付けられており、従って、誘
導体はメタノン類またはメタン類であり、例えば、Ａ−
ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]メタノンと名付けられる
であろう。さらに、式Ｉの化合物は、米国化学会(Ｔhe
Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデック
ス(Ｒing Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番
号付けされているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体であ
る。
すなわち、式Ｉにおける「−ＣＯ−」または「−ＣＨ2
−」部分の誘導体として名付けられており、従って、誘
導体はメタノン類またはメタン類であり、例えば、Ａ−
ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]メタノンと名付けられる
であろう。さらに、式Ｉの化合物は、米国化学会(Ｔhe
Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデック
ス(Ｒing Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番
号付けされているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体であ
る。
【化４】
【００１８】本発明の化合物を製造するための出発物質
は、式IIIまたはIIIa：
は、式IIIまたはIIIa：
【化５】 ［式中、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、およびｎは先の意味
を有する］の化合物である。
を有する］の化合物である。
【００１９】式IIIの化合物は、当業界において一般に
知られており、また実質的には、Ｊonesらにより米国特
許番号第４,４００,５４３号および同第４,４１８,０６
８号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）に記
載されているようにして製造する。Ｊonesら、Ｊ.Ｍed.
Ｃhem.、２７、１０５７−１０６６頁（１９８４）もま
た参照。式IIIaの化合物は、Ｂryantらにより米国特許
番号第５,４８４,７９８号および同第５,４９２,９２１
号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）に記載
されているようにして製造する。Ｒ2a-4aが−ＯＲ7であ
る式IIIまたはIIIaの化合物は、それらのヒドロキシ前
駆体を、Ｃ6ヒドロキシル基が保護されていないままに
するであろう適切な当量数の保護試薬と反応させること
により製造することができる。この保護合成は、通常、
様々なヒドロキシル官能基での保護基の統計的分布を結
果として生ずる。これらの生成物をクロマトグラフ技術
により分離して、所望のIIIまたはIIIaの化合物、すな
わち、保護されていない６−ヒドロキシルを有する化合
物を得ることができる。好ましいＴＢＤＭＳ保護基を使
用する、この製造例を以下に記す。
知られており、また実質的には、Ｊonesらにより米国特
許番号第４,４００,５４３号および同第４,４１８,０６
８号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）に記
載されているようにして製造する。Ｊonesら、Ｊ.Ｍed.
Ｃhem.、２７、１０５７−１０６６頁（１９８４）もま
た参照。式IIIaの化合物は、Ｂryantらにより米国特許
番号第５,４８４,７９８号および同第５,４９２,９２１
号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）に記載
されているようにして製造する。Ｒ2a-4aが−ＯＲ7であ
る式IIIまたはIIIaの化合物は、それらのヒドロキシ前
駆体を、Ｃ6ヒドロキシル基が保護されていないままに
するであろう適切な当量数の保護試薬と反応させること
により製造することができる。この保護合成は、通常、
様々なヒドロキシル官能基での保護基の統計的分布を結
果として生ずる。これらの生成物をクロマトグラフ技術
により分離して、所望のIIIまたはIIIaの化合物、すな
わち、保護されていない６−ヒドロキシルを有する化合
物を得ることができる。好ましいＴＢＤＭＳ保護基を使
用する、この製造例を以下に記す。
【００２０】酸スカベンジャーの存在下にフェノールを
トリフルオロメチルスルホノイル化剤と反応させること
により、式IIIまたはIIIaの化合物をそれらのトリフラ
ートアナログ、すなわち、式IIの化合物に転換する。一
般的に使用されるスルホノイル化試薬は、ハロゲン化
物、例えば、塩化、臭化、もしくはヨウ化トリフルオロ
メチルスルホノイル、混合もしくは同種無水物、例え
ば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはイミド
類、例えば、Ｎ−アルキルもしくはアリールトリフルオ
ロメチルスルホニルイミドであろう。好ましい試薬は、
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドであ
る。
トリフルオロメチルスルホノイル化剤と反応させること
により、式IIIまたはIIIaの化合物をそれらのトリフラ
ートアナログ、すなわち、式IIの化合物に転換する。一
般的に使用されるスルホノイル化試薬は、ハロゲン化
物、例えば、塩化、臭化、もしくはヨウ化トリフルオロ
メチルスルホノイル、混合もしくは同種無水物、例え
ば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはイミド
類、例えば、Ｎ−アルキルもしくはアリールトリフルオ
ロメチルスルホニルイミドであろう。好ましい試薬は、
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドであ
る。
【００２１】式IIの化合物の合成で使用する酸スカベン
ジャーには、アルカリ金属塩基、例えば、Ｎa2ＣＯ3、
Ｋ2ＣＯ3等、または有機第三級アミン類、例えば、トリ
メチルアミン、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン
等が含まれる。好ましい酸スカベンジャーはトリエチル
アミンである。
ジャーには、アルカリ金属塩基、例えば、Ｎa2ＣＯ3、
Ｋ2ＣＯ3等、または有機第三級アミン類、例えば、トリ
メチルアミン、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン
等が含まれる。好ましい酸スカベンジャーはトリエチル
アミンである。
【００２２】この反応は、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、塩化メチレン等といったような、様々な不活性溶媒
中で行うのがよい。これらのうち、ＴＨＦが好ましく、
また無水型のＴＨＦが特に好ましい。
ン、塩化メチレン等といったような、様々な不活性溶媒
中で行うのがよい。これらのうち、ＴＨＦが好ましく、
また無水型のＴＨＦが特に好ましい。
【００２３】そのスルホノイル化反応は、０−５０℃の
間の温度で、適切かつ最も便利な周囲温度で行うのがよ
い。これらの反応条件下、その反応は、通常、１〜２０
時間以内に完了する。ＴＬＣのような従来のクロマトグ
ラフ技術によって反応の進行をモニターすることによ
り、最適な時間を決定することができる。
間の温度で、適切かつ最も便利な周囲温度で行うのがよ
い。これらの反応条件下、その反応は、通常、１〜２０
時間以内に完了する。ＴＬＣのような従来のクロマトグ
ラフ技術によって反応の進行をモニターすることによ
り、最適な時間を決定することができる。
【００２４】先に記載した化学反応の適用は、式IIの化
合物の製造を可能にする。式IIの化合物の例には、限定
されるものではないが、以下のものが含まれる：[２−
[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６
−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスル
ホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２
−[３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−
６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン、[２−[２−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルス
ルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェ
ニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロ
メチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[３−クロロ−４−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−４
−フルオロフェニル]−６−トリフルオロメチルスルホ
ノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２−
[２−メチル−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フ
ェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシ
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオ
ロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノ
イルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタン、
合物の製造を可能にする。式IIの化合物の例には、限定
されるものではないが、以下のものが含まれる：[２−
[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６
−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスル
ホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２
−[３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−
６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン、[２−[２−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルス
ルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェ
ニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロ
メチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[３−クロロ−４−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[３−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−４
−フルオロフェニル]−６−トリフルオロメチルスルホ
ノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２−
[２−メチル−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フ
ェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシ
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオ
ロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−[４−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノ
イルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタン、
【００２５】[２−[３−フルオロ−４−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[３,４−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオ
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[２,４−
ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−
トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタン、[２−[２,３−ジ−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルス
ルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[２,３−ジ−クロロフェニル]−６−トリフル
オロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[４−フルオロフェニル]−６−トリ
フルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[２−メチル−３−フルオロフェニ
ル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[３−メチル−４−
クロロフェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイ
ルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[３,
４−ジ−メトキシフェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−[４−メトキシフェニル]−６−トリフルオロメチ
ルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[４−メトキシフェニル]−６−トリフルオロ
メチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
メタン等。
チルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[３,４−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオ
キシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[２,４−
ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]−６−
トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]
フェニル]メタン、[２−[２,３−ジ−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルス
ルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[２,３−ジ−クロロフェニル]−６−トリフル
オロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[４−フルオロフェニル]−６−トリ
フルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−[２−メチル−３−フルオロフェニ
ル]−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[３−メチル−４−
クロロフェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノイ
ルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−[３,
４−ジ−メトキシフェニル]−６−トリフルオロメチル
スルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−[４−メトキシフェニル]−６−トリフルオロメチ
ルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−[４−メトキシフェニル]−６−トリフルオロ
メチルスルホノイルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
メタン等。
【００２６】式IIのトリフラート化合物を遷移金属カッ
プリング反応により式Ｉaの化合物に転換する。限定さ
れるものではないが、様々な酸化状態にあるパラジウム
およびニッケルといったような遷移金属を一般に使用す
る。一般的には、これらの反応は不活性溶媒中で行い、
この不活性溶媒には、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリ
ル等が含まれるであろう。触媒量の、例えば、トリアリ
ールホスフィン類、ビス−ジフェニルホスホアルカン
類、ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン類等の、リ
ンを有するリガンドを使用して、これらの反応を促進す
る。好ましいホスホリガンド／遷移金属触媒はＰd(Ｏ)
(ＰＰh3)4である。例えば、トリアルキルアミン類、ピ
リジン等の有機塩基もまた使用して、その反応を促進す
る。好ましい塩基はトリエチルアミンである。このカッ
プリングで使用する温度は、反応の完了を生じさせるの
に十分な温度、一般に５０−１００℃の範囲の温度であ
る。その反応を完了まで行うのに必要とされる時間の長
さは、一般的には、４〜７２時間である。しかし、反応
の進行を従来のクロマトグラフ技術によってモニターす
ることにより、最適な時間を決定することができる。
プリング反応により式Ｉaの化合物に転換する。限定さ
れるものではないが、様々な酸化状態にあるパラジウム
およびニッケルといったような遷移金属を一般に使用す
る。一般的には、これらの反応は不活性溶媒中で行い、
この不活性溶媒には、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリ
ル等が含まれるであろう。触媒量の、例えば、トリアリ
ールホスフィン類、ビス−ジフェニルホスホアルカン
類、ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン類等の、リ
ンを有するリガンドを使用して、これらの反応を促進す
る。好ましいホスホリガンド／遷移金属触媒はＰd(Ｏ)
(ＰＰh3)4である。例えば、トリアルキルアミン類、ピ
リジン等の有機塩基もまた使用して、その反応を促進す
る。好ましい塩基はトリエチルアミンである。このカッ
プリングで使用する温度は、反応の完了を生じさせるの
に十分な温度、一般に５０−１００℃の範囲の温度であ
る。その反応を完了まで行うのに必要とされる時間の長
さは、一般的には、４〜７２時間である。しかし、反応
の進行を従来のクロマトグラフ技術によってモニターす
ることにより、最適な時間を決定することができる。
【００２７】好ましいヒドロキシル保護基(Ｒ7)、すな
わち、ＴＢＤＭＳが式IIの化合物において存在する場
合、この保護基をカップリング反応の間に切断し、続い
て、後処理する。従って、生成物(Ｉa)は、遊離ヒドロ
キシル誘導体として単離される。この化学反応を以下の
スキームＩに説明する。
わち、ＴＢＤＭＳが式IIの化合物において存在する場
合、この保護基をカップリング反応の間に切断し、続い
て、後処理する。従って、生成物(Ｉa)は、遊離ヒドロ
キシル誘導体として単離される。この化学反応を以下の
スキームＩに説明する。
【００２８】スキーム Ｉ
【化６】 ［式中、Ｒ2b、Ｒ3b、およびＲ4bは独立して、−Ｈ、−
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または−ＯＨであ
り；Ｒ6aは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり；およびＲ2a、
Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、ｎ、およびＸは先の意味を有す
る］。
Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または−ＯＨであ
り；Ｒ6aは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり；およびＲ2a、
Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、ｎ、およびＸは先の意味を有す
る］。
【００２９】トリフラートがホスホネート(エステルま
たは酸)で置換されている式Ｉaの化合物は、ホスファイ
ト、(Ｒ6aＯ)2Ｐ(Ｏ)Ｈの存在下に金属カップリング反
応を行うことにより製造する。式Ｉaの化合物の製造を
可能にする、この反応の具体的な一例を以下に記す。さ
らに、この化学反応に関する知識は、Ｔhurieauら、Ｊ.
Ｍed.Ｃhem.、３７、６２５−６２９（１９９４）に見
い出すことができる。先に記載した化学合成の適用は、
式Ｉaの化合物の製造を可能にする。式Ｉaの化合物に
は、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノ
イルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−ジ−メチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−クロロフェニ
ル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−ジ
−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(２−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノ
イルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−６−ジ−プロピルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ジ−i−ブチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−メチル−４−
ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロ
ポキシ]フェニル]メタノン、[２−(３,４−ジ−ヒドロ
キシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチル)エトキシ]
フェニル]メタノン等。
たは酸)で置換されている式Ｉaの化合物は、ホスファイ
ト、(Ｒ6aＯ)2Ｐ(Ｏ)Ｈの存在下に金属カップリング反
応を行うことにより製造する。式Ｉaの化合物の製造を
可能にする、この反応の具体的な一例を以下に記す。さ
らに、この化学反応に関する知識は、Ｔhurieauら、Ｊ.
Ｍed.Ｃhem.、３７、６２５−６２９（１９９４）に見
い出すことができる。先に記載した化学合成の適用は、
式Ｉaの化合物の製造を可能にする。式Ｉaの化合物に
は、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノ
イルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタン、[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−ジ−メチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−クロロフェニ
ル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−ジ
−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(２−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノ
イルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−６−ジ−プロピルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ジ−i−ブチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−メチル−４−
ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロ
ポキシ]フェニル]メタノン、[２−(３,４−ジ−ヒドロ
キシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチル)エトキシ]
フェニル]メタノン等。
【００３０】式Ｉaの化合物を使用して、ホスホン酸、
すなわち、Ｒ6が−ＯＨである式Ｉbを合成する。この転
換は、Ｉaの化合物のエステル部分を加水分解すること
により成し遂げられる。この化学反応は、当業界で十分
知られていて、通常、塩基性条件下に行う。この加水分
解に対して一般的に使用される塩基は、ＮaＯＨ、ＫＯ
Ｈ、Ｎa2ＣＯ3等である。そのような反応は、例えば、
水性アルコール混合物、二相水−有機系等の混合水性溶
媒中で行う。その反応は、通常、５０−１００℃の間の
温度で２〜２４時間行う。先に記載した化学合成の適用
は、式Ｉbの化合物の製造を可能にする。式Ｉbの化合物
には、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナト
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロ
キシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタン、[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−ホス
ホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−
メチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホ
スホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
Ｎ,Ｎ−ジ−メチル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピペリジニル)
プロポキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(３,４−ジ−ヒドロキシ
フェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−ホスホ
ナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−フェニル
−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン
等。
すなわち、Ｒ6が−ＯＨである式Ｉbを合成する。この転
換は、Ｉaの化合物のエステル部分を加水分解すること
により成し遂げられる。この化学反応は、当業界で十分
知られていて、通常、塩基性条件下に行う。この加水分
解に対して一般的に使用される塩基は、ＮaＯＨ、ＫＯ
Ｈ、Ｎa2ＣＯ3等である。そのような反応は、例えば、
水性アルコール混合物、二相水−有機系等の混合水性溶
媒中で行う。その反応は、通常、５０−１００℃の間の
温度で２〜２４時間行う。先に記載した化学合成の適用
は、式Ｉbの化合物の製造を可能にする。式Ｉbの化合物
には、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナト
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロ
キシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタン、[２−(３−ヒドロキシフェニル)−６−ホス
ホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−
メチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ヒドロキ
シフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホ
スホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
Ｎ,Ｎ−ジ−メチル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピペリジニル)
プロポキシ]フェニル]メタノン、[２−(３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(３,４−ジ−ヒドロキシ
フェニル)−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−ホスホ
ナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−フェニル
−６−ホスホナトベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン
等。
【００３１】式Ｉの他の化合物、すなわち、ヒドロキシ
ル官能基(Ｒ2b-4b)が、存在する場合、アシルまたはス
ルホノイル部分で置換されている式Ｉcの化合物もま
た、本発明の一部である。式Ｉcの化合物は、周知の方
法よって、ＩaまたはＩbの化合物の２'、３'および／ま
たは４'位のヒドロキシ部分を、存在する場合、式 −Ｏ
−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、または
−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)の部分で置換するこ
とにより製造する。例えば、米国特許番号第５,３９３,
７６３号または同第５,４８２,９４９号（これらは各
々、本明細書の一部を構成する）を参照。
ル官能基(Ｒ2b-4b)が、存在する場合、アシルまたはス
ルホノイル部分で置換されている式Ｉcの化合物もま
た、本発明の一部である。式Ｉcの化合物は、周知の方
法よって、ＩaまたはＩbの化合物の２'、３'および／ま
たは４'位のヒドロキシ部分を、存在する場合、式 −Ｏ
−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、または
−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)の部分で置換するこ
とにより製造する。例えば、米国特許番号第５,３９３,
７６３号または同第５,４８２,９４９号（これらは各
々、本明細書の一部を構成する）を参照。
【００３２】例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ま
たは−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が望まれる場合、式Ｉaま
たはＩbのモノ−、ジ−、トリヒドロキシ化合物を塩
化、臭化、シアン化、もしくはアジ化アシルといったよ
うな物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物と
反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリ
ンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中
で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチ
ルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で簡
便に行われる。その反応はまた、第三級アミンのよう
な、少なくとも１当量の酸スカベンジャーを添加した、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不
活性溶媒中で行ってもよい。望まれるならば、４−ジメ
チルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンとい
ったようなアシル化触媒を使用することができる。例え
ば、Ｈaslamら、Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４
３３（１９８０）を参照。
たは−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が望まれる場合、式Ｉaま
たはＩbのモノ−、ジ−、トリヒドロキシ化合物を塩
化、臭化、シアン化、もしくはアジ化アシルといったよ
うな物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物と
反応させる。その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリ
ンもしくはイソキノリンといったような塩基性溶媒中
で、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチ
ルピペリジン等といったような第三級アミン溶媒中で簡
便に行われる。その反応はまた、第三級アミンのよう
な、少なくとも１当量の酸スカベンジャーを添加した、
酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトン等といったような不
活性溶媒中で行ってもよい。望まれるならば、４−ジメ
チルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンとい
ったようなアシル化触媒を使用することができる。例え
ば、Ｈaslamら、Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４
３３（１９８０）を参照。
【００３３】本発明の反応は、多くの場合、窒素ガスの
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。
【００３４】２'、３'および／または４'位のヒドロキ
シ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカル
ボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポ
リリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を
使用する。
シ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカル
ボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポ
リリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を
使用する。
【００３５】式ＩaまたはＩbの化合物の２'、３'および
／または４'位のヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−
Ｃ6アルキル)基に転換された式Ｉの化合物が望まれる場
合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：
２５６６−２５６７（１９７５）により教示されている
ように、モノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ化合物
を、例えば、無水スルホン酸、または塩化、臭化スルホ
ニル、またはスルホニルアンモニウム塩といったような
適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ヒドロキシ化
合物はまた、適当な無水スルホン酸または混合無水スル
ホン酸と反応させることもできる。そのような反応は、
酸ハロゲン化物等との反応の議論で先に説明したような
条件下に行われる。
／または４'位のヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−
Ｃ6アルキル)基に転換された式Ｉの化合物が望まれる場
合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、９７：
２５６６−２５６７（１９７５）により教示されている
ように、モノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ化合物
を、例えば、無水スルホン酸、または塩化、臭化スルホ
ニル、またはスルホニルアンモニウム塩といったような
適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ヒドロキシ化
合物はまた、適当な無水スルホン酸または混合無水スル
ホン酸と反応させることもできる。そのような反応は、
酸ハロゲン化物等との反応の議論で先に説明したような
条件下に行われる。
【００３６】先の化学合成スキームを適用すると、式Ｉ
cの化合物を製造することができ、またそのような化合
物には、限定されるものではないが、以下のものが含ま
れる：[２−(４−アセトキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ブタノイルオキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ヘキサノイルオキシフェニル)−６−ジ−エ
チルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、
[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−メチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(２−アセトキシ−４−クロロフェニル)−６−ジ
−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−ベンゾイルオキシ−４−フルオロフェニ
ル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(３−ベンゾイルオキシフェニル)
−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(２−ブタノイルオキシフェニル)−
６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[b]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノイルオキシフ
ェニル)−６−ジ−プロピルホスホノイルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノ
イルオキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−アセトキ
シフェニル)−６−ジ−i−ブチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−メチル−３−
アセチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−エチルホ
スホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１
−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタノン、[２−
(３,４−ジ−アセトキシフェニル)−６−ジ−エチルホ
スホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン等。
cの化合物を製造することができ、またそのような化合
物には、限定されるものではないが、以下のものが含ま
れる：[２−(４−アセトキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ブタノイルオキシフェニル)−６−ジ−エチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(４−ヘキサノイルオキシフェニル)−６−ジ−エ
チルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタン、
[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−メチ
ルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(２−アセトキシ−４−クロロフェニル)−６−ジ
−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４
−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−ベンゾイルオキシ−４−フルオロフェニ
ル)−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(３−ベンゾイルオキシフェニル)
−６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(２−ブタノイルオキシフェニル)−
６−ジ−エチルホスホノイルベンゾ[b]チエニ−３−イ
ル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノイルオキシフ
ェニル)−６−ジ−プロピルホスホノイルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノ
イルオキシフェニル)−６−ジ−エチルホスホノイルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−アセトキ
シフェニル)−６−ジ−i−ブチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−メチル−３−
アセチル−４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチル
ホスホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２
−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６−ジ−エチルホ
スホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１
−ピペリジニル)プロポキシ]フェニル]メタノン、[２−
(３,４−ジ−アセトキシフェニル)−６−ジ−エチルホ
スホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン等。
【００３７】本発明の好ましい一態様は、[２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−６−ジエチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノンである。
ドロキシフェニル)−６−ジエチルホスホノイルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノンである。
【００３８】式Ｉa、Ｉb、およびＩcの化合物は合わせ
て、式Ｉの化合物の属(genus)を含んでなり、新規であ
って、本明細書中に記載する薬理学的方法に有用であ
る。
て、式Ｉの化合物の属(genus)を含んでなり、新規であ
って、本明細書中に記載する薬理学的方法に有用であ
る。
【００３９】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。従って、本発明の
方法で使用する化合物は、主として、広範囲にわたる様
々な有機および無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付
加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い
生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩も
また、本発明の一部である。そのような塩を形成するの
に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含ま
れる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアル
カン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸と
いったような有機酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。従って、そのような医薬的に許容され得る
塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩
は塩酸塩およびシュウ酸塩である。
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。従って、本発明の
方法で使用する化合物は、主として、広範囲にわたる様
々な有機および無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付
加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い
生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩も
また、本発明の一部である。そのような塩を形成するの
に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含ま
れる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアル
カン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸と
いったような有機酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。従って、そのような医薬的に許容され得る
塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩
は塩酸塩およびシュウ酸塩である。
【００４０】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。
【００４１】医薬的に許容され得る塩は、一般に、それ
らを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高め、また
従って、溶液剤またはエマルション剤として、より製剤
化されやすいことが多い。
らを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高め、また
従って、溶液剤またはエマルション剤として、より製剤
化されやすいことが多い。
【００４２】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
【００４３】次の実施例は、本発明の化合物の製造をさ
らに説明するために示す。次の実施例はいずれも、本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。
らに説明するために示す。次の実施例はいずれも、本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４４】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ｄ−６ ＤＭＳＯを溶媒として
使用した。
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ｄ−６ ＤＭＳＯを溶媒として
使用した。
【００４５】製造例 １ [２−[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]
−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＴＨＦ−ＤＭＦ(６：１)(ｖ／ｖ) ７００ml中、[２−
(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン１０ｇ(２１.１mmol)およびジ
メチルアミノピリジン６ｇ(４９.１mmol)からなる溶液
を製造した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、
氷浴中で０℃まで冷却した。この溶液に、tert−ブチル
−ジメチルシリルクロリド２.９ｇ(１９.３mmol)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下に撹拌して、周囲温
度まで温めた。７２時間後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を加え
て、反応をクエンチした。有機層を分離し、水、ブライ
ンで洗浄し、最後に、無水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過する
ことにより乾燥させて、蒸発乾固した。その粗生成物を
ＣＨ2Ｃl2でトリチュレートし、３時間放置し、濾過し
て、未反応の出発物質を除去した。この結果得られた生
成物は異性体の混合物であり、これを、ＣＨＣl3で始ま
って、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)(ｖ／ｖ)で終わる
リニアグラジエントで溶出する、シリカゲルカラムでの
クロマトグラフィーにより分離する。所望の画分をＴＬ
Ｃにより決定し、合わせて、蒸発乾固した。これによ
り、黄色の結晶性固形物質として単離された標記化合物
５.１ｇを得た。 ＰＭＲ：δ０.１２(ｓ,６Ｈ)；０.９２(ｓ,９Ｈ)；１.
４６(ｍ,２Ｈ)；１.６７(ｍ,４Ｈ)；２.５６(ｍ,５
Ｈ)；２.７９(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈz,２Ｈ)；４.０７(ｔ,Ｊ
＝５.７Ｈz,２Ｈ)；６.５５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)；
６.６６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,２Ｈ)；６.７７(dd,Ｊ1＝８.
７Ｈz,Ｊ2＝２.２Ｈz,１Ｈ)；７.１７(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈ
z,１Ｈ)；７.２０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,３Ｈ)；７.４４
(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)；７.６３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ34Ｈ41ＮＯ4ＳＳiとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.４７；Ｈ ７.０３；Ｎ ２.３８。 実測値 ： Ｃ ６９.１９；Ｈ ６.９８；Ｎ ２.５７。
−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＴＨＦ−ＤＭＦ(６：１)(ｖ／ｖ) ７００ml中、[２−
(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン１０ｇ(２１.１mmol)およびジ
メチルアミノピリジン６ｇ(４９.１mmol)からなる溶液
を製造した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、
氷浴中で０℃まで冷却した。この溶液に、tert−ブチル
−ジメチルシリルクロリド２.９ｇ(１９.３mmol)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下に撹拌して、周囲温
度まで温めた。７２時間後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を加え
て、反応をクエンチした。有機層を分離し、水、ブライ
ンで洗浄し、最後に、無水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過する
ことにより乾燥させて、蒸発乾固した。その粗生成物を
ＣＨ2Ｃl2でトリチュレートし、３時間放置し、濾過し
て、未反応の出発物質を除去した。この結果得られた生
成物は異性体の混合物であり、これを、ＣＨＣl3で始ま
って、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)(ｖ／ｖ)で終わる
リニアグラジエントで溶出する、シリカゲルカラムでの
クロマトグラフィーにより分離する。所望の画分をＴＬ
Ｃにより決定し、合わせて、蒸発乾固した。これによ
り、黄色の結晶性固形物質として単離された標記化合物
５.１ｇを得た。 ＰＭＲ：δ０.１２(ｓ,６Ｈ)；０.９２(ｓ,９Ｈ)；１.
４６(ｍ,２Ｈ)；１.６７(ｍ,４Ｈ)；２.５６(ｍ,５
Ｈ)；２.７９(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈz,２Ｈ)；４.０７(ｔ,Ｊ
＝５.７Ｈz,２Ｈ)；６.５５(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２Ｈ)；
６.６６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,２Ｈ)；６.７７(dd,Ｊ1＝８.
７Ｈz,Ｊ2＝２.２Ｈz,１Ｈ)；７.１７(ｄ,Ｊ＝２.２Ｈ
z,１Ｈ)；７.２０(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈz,３Ｈ)；７.４４
(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz,１Ｈ)；７.６３(ｄ,Ｊ＝８.９Ｈz,２
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ34Ｈ41ＮＯ4ＳＳiとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.４７；Ｈ ７.０３；Ｎ ２.３８。 実測値 ： Ｃ ６９.１９；Ｈ ６.９８；Ｎ ２.５７。
【００４６】製造例 ２ [２−[４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]
−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＣＨ2Ｃl2 １００ml中の[２−[４−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン１０ｇ(１７.５mmol)の溶液を製
造し、これを窒素雰囲気下に置いて、氷浴中で０℃まで
冷却した。トリエチルアミン(５ml、３.6g、35.９mmol)
を加え、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスル
ホンイミド７ｇ(１９.５mmol)を加えた。その反応物を
１６時間かけて周囲温度まで徐々に温めた。その反応混
合物を濾過し、蒸発させて、赤色の油状物質とした。そ
の粗生成物を、ＣＨ2Ｃl2で溶出するシリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーにかけた。これにより、黄褐色
の非晶性固形物質として単離された標記化合物１１ｇを
得た。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ０.０５(ｓ,６Ｈ)；０.８５
(ｓ,９Ｈ)；１.３５(ｍ,２Ｈ)；１.５５(ｍ,４Ｈ)；２.
４０(ｍ,４Ｈ)；２.６５(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；４.００
(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；６.６５(ｍ,４Ｈ)；７.２０(ｍ,
３Ｈ)；７.６５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.７５(ｍ,２
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２０（Ｍ）ＦＤ。
−６−トリフルオロメチルスルホノイルオキシベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＣＨ2Ｃl2 １００ml中の[２−[４−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン１０ｇ(１７.５mmol)の溶液を製
造し、これを窒素雰囲気下に置いて、氷浴中で０℃まで
冷却した。トリエチルアミン(５ml、３.6g、35.９mmol)
を加え、続いて、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスル
ホンイミド７ｇ(１９.５mmol)を加えた。その反応物を
１６時間かけて周囲温度まで徐々に温めた。その反応混
合物を濾過し、蒸発させて、赤色の油状物質とした。そ
の粗生成物を、ＣＨ2Ｃl2で溶出するシリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーにかけた。これにより、黄褐色
の非晶性固形物質として単離された標記化合物１１ｇを
得た。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ０.０５(ｓ,６Ｈ)；０.８５
(ｓ,９Ｈ)；１.３５(ｍ,２Ｈ)；１.５５(ｍ,４Ｈ)；２.
４０(ｍ,４Ｈ)；２.６５(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；４.００
(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；６.６５(ｍ,４Ｈ)；７.２０(ｍ,
３Ｈ)；７.６５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.７５(ｍ,２
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２０（Ｍ）ＦＤ。
【００４７】実施例 １ [２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ジ−エチルホス
ホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＭeＣＮ １５ml中の[２−[４−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノ
イルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン２ｇ(２.
８mmol)、ジエチルホスファイト０.５８ｇ(０.５４ml、
４.２mmol)、およびトリエチルアミン５mlの溶液を製造
した。その反応物を窒素で１５分間パージして、Ｐd
(Ｏ)(Ｐh3Ｐ)4 １００mgを加えた。その反応混合物は、
鮮やかな黄色に変わった。その反応混合物を７５℃まで
３６時間加熱した。その反応物を冷却し、減圧下に蒸発
乾固し、残留物をＴＨＦ １００mlに再度懸濁させて、
濾過した。その粗生成物をＥtＯＡc １００mlと１Ｎ Ｈ
Ｃl １００mlとの間で分配して、室温で２時間激しく撹
拌した。有機層を分離し、無水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過
することにより乾燥させて、蒸発乾固した。これによ
り、標記化合物８００mgを黄色の固形物質として得た。 融点：７５−７８℃。 ＰＭＲ：δ１.２５(ｔ,Ｊ＝４Ｈz,６Ｈ)；１.４０(ｓ b
r,２Ｈ)；１.５０(ｓ br,４Ｈ)；２.４５(ｓ br,４
Ｈ)；２.７０(ｔ,Ｊ＝３Ｈz,２Ｈ)；４.０５−４.２５
(ｍ,６Ｈ)；６.８０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.００(ｄ,
Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.３５(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.６
５−７.７０(ｍ,２Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；
８.５５(ｄ,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ)；１０.０５(ｓ br,１
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ32Ｈ36ＮＯ6ＰＳ−３／２Ｈ2Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ６３.４７；Ｈ ６.２１；Ｎ ２.３１。 実測値 ： Ｃ ６３.１０；Ｈ ６.０８；Ｎ ２.２０。
ホノイルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル] [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン ＭeＣＮ １５ml中の[２−[４−(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)フェニル]−６−トリフルオロメチルスルホノ
イルオキシベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１
−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン２ｇ(２.
８mmol)、ジエチルホスファイト０.５８ｇ(０.５４ml、
４.２mmol)、およびトリエチルアミン５mlの溶液を製造
した。その反応物を窒素で１５分間パージして、Ｐd
(Ｏ)(Ｐh3Ｐ)4 １００mgを加えた。その反応混合物は、
鮮やかな黄色に変わった。その反応混合物を７５℃まで
３６時間加熱した。その反応物を冷却し、減圧下に蒸発
乾固し、残留物をＴＨＦ １００mlに再度懸濁させて、
濾過した。その粗生成物をＥtＯＡc １００mlと１Ｎ Ｈ
Ｃl １００mlとの間で分配して、室温で２時間激しく撹
拌した。有機層を分離し、無水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過
することにより乾燥させて、蒸発乾固した。これによ
り、標記化合物８００mgを黄色の固形物質として得た。 融点：７５−７８℃。 ＰＭＲ：δ１.２５(ｔ,Ｊ＝４Ｈz,６Ｈ)；１.４０(ｓ b
r,２Ｈ)；１.５０(ｓ br,４Ｈ)；２.４５(ｓ br,４
Ｈ)；２.７０(ｔ,Ｊ＝３Ｈz,２Ｈ)；４.０５−４.２５
(ｍ,６Ｈ)；６.８０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.００(ｄ,
Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.３５(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；７.６
５−７.７０(ｍ,２Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)；
８.５５(ｄ,Ｊ＝１５Ｈz,１Ｈ)；１０.０５(ｓ br,１
Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ32Ｈ36ＮＯ6ＰＳ−３／２Ｈ2Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ６３.４７；Ｈ ６.２１；Ｎ ２.３１。 実測値 ： Ｃ ６３.１０；Ｈ ６.０８；Ｎ ２.２０。
【００４８】該方法を説明する例では、閉経後モデルを
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。
【００４９】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手する。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られる。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与える。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転する。
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手する。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られる。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与える。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転する。
【００５０】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始する。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与える。ラットに４日間毎日投与
する。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集める。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定する。
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始する。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与える。ラットに４日間毎日投与
する。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集める。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定する。
【００５１】コレステロール分析 血液試料を周囲温度で２時間凝固させ、３０００rpmで
１０分間遠心分離した後、血清を得る。Ｂoehringer Ｍ
annheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイ
を利用して、血清コレステロールを測定する。簡単に言
えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン
−３−オンおよび過酸化水素とする。次いで、ペルオキ
シダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび
４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン
色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで
読み取る。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算する。
１０分間遠心分離した後、血清を得る。Ｂoehringer Ｍ
annheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイ
を利用して、血清コレステロールを測定する。簡単に言
えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン
−３−オンおよび過酸化水素とする。次いで、ペルオキ
シダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび
４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン
色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで
読み取る。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算する。
【００５２】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持する。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズする。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターする。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定する。
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持する。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズする。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターする。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定する。
【００５３】化合物源 １７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
【００５４】本発明の方法、すなわち、式Ｉの化合物に
関する薬理学的活性を以下の表１に説明する。
関する薬理学的活性を以下の表１に説明する。
【００５５】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
【００５６】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
【００５７】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。
【００５８】表 １
【表１】 ＊ ｐ＜０.０５。 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール。
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール。
【００５９】本発明がエストロゲン依存性癌を処置する
証拠として、次のアッセイを行った。
証拠として、次のアッセイを行った。
【００６０】ＭＣＦ−７ 増殖アッセイ ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を１
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地［１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２m
Ｍ ＥＤＴＡを添加したＣａ2+／Ｍg2+不含有ＨＢＳＳ
(フェノールレッド不含有)］を利用して、ＭＣＦ−７細
胞を維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地
で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約
１００ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃosta
r ３５９６)に加え、５％ ＣＯ2 湿潤した(humidified)
インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベート
し、転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とし
た。アッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈
液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００ml
となるよう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッ
セイ培地５０mlを移した。５％ ＣＯ2湿潤したインキュ
ベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートし
た後、微量培養にトリチウム化チミジン(１uＣi／ウエ
ル)を４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間
凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell
Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培
養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace β counterを用いる
液体シンチレーションにより、試料を計数した。式Ｉの
化合物は、腫瘍細胞増殖を抑制する際に活性かつ有効で
ある。
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地［１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２m
Ｍ ＥＤＴＡを添加したＣａ2+／Ｍg2+不含有ＨＢＳＳ
(フェノールレッド不含有)］を利用して、ＭＣＦ−７細
胞を維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地
で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約
１００ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃosta
r ３５９６)に加え、５％ ＣＯ2 湿潤した(humidified)
インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベート
し、転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とし
た。アッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈
液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００ml
となるよう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッ
セイ培地５０mlを移した。５％ ＣＯ2湿潤したインキュ
ベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートし
た後、微量培養にトリチウム化チミジン(１uＣi／ウエ
ル)を４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間
凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell
Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培
養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace β counterを用いる
液体シンチレーションにより、試料を計数した。式Ｉの
化合物は、腫瘍細胞増殖を抑制する際に活性かつ有効で
ある。
【００６１】実施例 １の化合物は、ＭＣＦ−７腫瘍セ
ルラインの抑制に関して１００nＭのＩＣ50を有する。
ルラインの抑制に関して１００nＭのＩＣ50を有する。
【００６２】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、本明細書中に記載する様々な病理学的状態の症状
を抑制することができる本発明の化合物の量を意味す
る。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿
論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態、
および治療する病理学的状態を含め、その病気を取り巻
く個々の状況により決定されるであろう。
語は、本明細書中に記載する様々な病理学的状態の症状
を抑制することができる本発明の化合物の量を意味す
る。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿
論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態、
および治療する病理学的状態を含め、その病気を取り巻
く個々の状況により決定されるであろう。
【００６３】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路
により投与することができる。これらの化合物は投与す
る前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医によ
り決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、
有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得
る塩を含んでなる医薬組成物である。
下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路
により投与することができる。これらの化合物は投与す
る前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医によ
り決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、
有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得
る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００６４】そのような製剤中の全活性成分は、該製剤
を０.１重量％〜９９.９重量％含んでなる。「医薬的に
許容され得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、
および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエ
ントに対して有毒であってはならないことを意味する。
を０.１重量％〜９９.９重量％含んでなる。「医薬的に
許容され得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、
および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエ
ントに対して有毒であってはならないことを意味する。
【００６５】本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入
手可能な成分を使用して、当業界で知られている方法に
より製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、
エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、または
なしで、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製
剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉末剤等に形
成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、
希釈剤、および担体の例には、次のものが含まれる：デ
ンプン、糖類、マンニトール、並びにケイ酸誘導体とい
ったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセル
ロース並びに他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、並びにポリビニルピロリドンといったような結
合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムお
よび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィ
ンのような溶解を遅延する物質；第四級アンモニウム化
合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートといったような界面活性剤；カオ
リン並びにベントナイトといったような吸着担体；およ
びタルク、ステアリン酸カルシウム並びにステアリン酸
マグネシウム、並びに固形ポリエチルグリコールといっ
たような滑沢剤。
手可能な成分を使用して、当業界で知られている方法に
より製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、
エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、または
なしで、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製
剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉末剤等に形
成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、
希釈剤、および担体の例には、次のものが含まれる：デ
ンプン、糖類、マンニトール、並びにケイ酸誘導体とい
ったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセル
ロース並びに他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、並びにポリビニルピロリドンといったような結
合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムお
よび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィ
ンのような溶解を遅延する物質；第四級アンモニウム化
合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートといったような界面活性剤；カオ
リン並びにベントナイトといったような吸着担体；およ
びタルク、ステアリン酸カルシウム並びにステアリン酸
マグネシウム、並びに固形ポリエチルグリコールといっ
たような滑沢剤。
【００６６】該化合物はまた、便利な経口投与用のエリ
キシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉
内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な
溶液剤として製剤化することもできる。さらに、該化合
物は、徐放性投与型等の製剤として十分適している。該
製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または
好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限
り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築するこ
とができる。コーティング、エンベロープ、および保護
マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスか
ら製造することができる。
キシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉
内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な
溶液剤として製剤化することもできる。さらに、該化合
物は、徐放性投与型等の製剤として十分適している。該
製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または
好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限
り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築するこ
とができる。コーティング、エンベロープ、および保護
マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスか
ら製造することができる。
【００６７】式Ｉの化合物は、一般に、単独で、または
別の薬剤と組み合わせて、便利な製剤で投与されるであ
ろう。典型的な用量は、１日１〜３回で約５mg〜約６０
０mgである。さらに典型的には、その用量は約１５mg〜
８０mg／日であろう。投与期間は、少なくとも２カ月間
であろう。さらに典型的には、投与は少なくとも６カ
月、または長期にわたるであろう。次の製剤例は説明す
るだけのものであって、本発明の範囲を限定することは
意図していない。
別の薬剤と組み合わせて、便利な製剤で投与されるであ
ろう。典型的な用量は、１日１〜３回で約５mg〜約６０
０mgである。さらに典型的には、その用量は約１５mg〜
８０mg／日であろう。投与期間は、少なくとも２カ月間
であろう。さらに典型的には、投与は少なくとも６カ
月、または長期にわたるであろう。次の製剤例は説明す
るだけのものであって、本発明の範囲を限定することは
意図していない。
【００６８】製剤例 次の製剤例において、「活性成分」という用語は、式Ｉ
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００６９】製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 次のものを使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５
る。 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５
【００７０】先の製剤は、与えられた合理的な変化に応
じて変更することができる。
じて変更することができる。
【００７１】以下の成分を使用して、錠剤を製造する。製剤例 ２ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ セルロース，微晶質 ２００− ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００７２】あるいはまた、活性成分を各々２.５−１
０００mg含む錠剤を次のようにして製造する。製剤例 ３ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。次いで、あらかじめ
Ｎo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打
錠機で圧縮して、錠剤を得る。
０００mg含む錠剤を次のようにして製造する。製剤例 ３ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。次いで、あらかじめ
Ｎo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打
錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【００７３】５ml用量当たり、薬物を０.１−１０００m
g含む懸濁液剤を次のようにして製造する。製剤 ４ ：懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１−１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５mg 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
g含む懸濁液剤を次のようにして製造する。製剤 ４ ：懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１−１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５mg 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
【００７４】次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造す
る。製剤例 ５ ：エアゾール剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填
装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の
容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取り付ける。
る。製剤例 ５ ：エアゾール剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填
装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の
容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取り付ける。
【００７５】坐剤を次のようにして製造する。製剤例 ６ ：坐剤 成 分 量（mg／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、必要最
小限の熱を使用して、あらかじめ溶融しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼
称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
小限の熱を使用して、あらかじめ溶融しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼
称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
【００７６】静脈内注射用製剤を次のようにして製造す
る。製剤例 ７ ：静脈内注射用溶液剤 成 分 量 活性成分 ５０mg 等張食塩水 １,０００ml
る。製剤例 ７ ：静脈内注射用溶液剤 成 分 量 活性成分 ５０mg 等張食塩水 １,０００ml
【００７７】先の成分の溶液を１分間当たり約１mlの割
合で患者に静脈内投与する。
合で患者に静脈内投与する。
【００７８】製剤例 ８ ：配合カプセル Ｉ 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル pＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【００７９】製剤例 ９ ：配合カプセル II 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル pＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０
【００８０】製剤例 １０ ：配合錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ，ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル pＨ １０１ ４１.５０ アビセル pＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ ＡＥＥ ＡＥＥ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティン アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 ケン・マツモト アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ブライアーウッド・ドラ イブ4240番
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ2は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アル
キル)、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ａr、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、および−Ｏ−
ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されていることのあ
るフェニルである）よりなる群から選択され；Ｒ3およ
びＲ4は独立して、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ
(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキ
ル)、および−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換
されていることのあるフェニルである）よりなる群から
選択され；Ｒ5は１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリ
ジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジイソプロピルアミノ、および１−ヘキサメチレ
ンイミノよりなる群から選択され；Ｒ6は−Ｈまたは−
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり；Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ
2−であり；およびｎは２または３である］の化合物、
またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項２】 Ｘがカルボニルである、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項３】 [２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−
ジエチルホスホニルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
((２−ピペリジニ−１−イル)エトキシ)フェニル]メタ
ノンという名称を有する、請求項１に記載の化合物、ま
たはその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項４】 治療上、有効な量の請求項１に記載の化
合物を、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希
釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。 - 【請求項５】 骨損失の処置を必要とするヒトの患者に
おいて骨損失を抑制する方法であって、治療上、有効な
量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでな
る方法。 - 【請求項６】 高脂血症の処置を必要とするヒトの患者
において高脂血症を処置する方法であって、治療上、有
効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含ん
でなる方法。 - 【請求項７】 エストロゲン依存性癌の処置を必要とす
るヒトの患者においてエストロゲン依存性癌を処置する
方法であって、治療上、有効な量の請求項１に記載の化
合物を投与することを含んでなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2856096P | 1996-10-10 | 1996-10-10 | |
| US60/028560 | 1996-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10147583A true JPH10147583A (ja) | 1998-06-02 |
Family
ID=21844132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9272546A Withdrawn JPH10147583A (ja) | 1996-10-10 | 1997-10-06 | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958969A (ja) |
| EP (1) | EP0835878B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10147583A (ja) |
| AT (1) | ATE229535T1 (ja) |
| CA (1) | CA2217135A1 (ja) |
| DE (1) | DE69717759T2 (ja) |
| ES (1) | ES2188871T3 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1401446B1 (en) * | 2001-05-22 | 2005-02-09 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen |
| WO2002094788A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3293263A (en) * | 1963-12-09 | 1966-12-20 | Upjohn Co | Diphenylbenzocycloalkenes |
| US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| GB8311678D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Ici Plc | Phenol derivatives |
| GB8705174D0 (en) * | 1987-03-05 | 1987-04-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
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| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
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| US5384332A (en) * | 1994-05-11 | 1995-01-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
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| US6479517B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
| US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
-
1997
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