JPH08143568A - ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH08143568A JPH08143568A JP6287626A JP28762694A JPH08143568A JP H08143568 A JPH08143568 A JP H08143568A JP 6287626 A JP6287626 A JP 6287626A JP 28762694 A JP28762694 A JP 28762694A JP H08143568 A JPH08143568 A JP H08143568A
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- pyrimidine
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Abstract
(57)【要約】
【構成】１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸などの一般式（I）で表されるピリドピ
リミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物。 【化１】 式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は一者が−Ｎ＝基、他三者は−
ＣＨ＝基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基など、Ｒ1及びＲ2は−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は
炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素ある
いは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す）などを示
す。 【効果】血糖降下作用及びＡＲ阻害作用を有し、糖尿病
に有効である。
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸などの一般式（I）で表されるピリドピ
リミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物。 【化１】 式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は一者が−Ｎ＝基、他三者は−
ＣＨ＝基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基など、Ｒ1及びＲ2は−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は
炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素ある
いは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す）などを示
す。 【効果】血糖降下作用及びＡＲ阻害作用を有し、糖尿病
に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリドピリミジ
ン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。さら
に詳しくは血糖降下作用およびアルドースリダクターゼ
阻害作用を併せ持つピリドピリミジン誘導体、及びそれ
を含有する糖尿病性白内障、網膜症、神経障害、腎障害
などの糖尿病における各種合併症の予防および治療に有
用な医薬組成物に関する。
ン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。さら
に詳しくは血糖降下作用およびアルドースリダクターゼ
阻害作用を併せ持つピリドピリミジン誘導体、及びそれ
を含有する糖尿病性白内障、網膜症、神経障害、腎障害
などの糖尿病における各種合併症の予防および治療に有
用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】糖尿病治療薬としては、
早くからインスリン製剤が知られ、使用されてきた。そ
の後経口血糖降下剤として種々のビグアナイド系化合物
やスルホニルウレア系化合物が開発され用いられてき
た。しかしながらこれらの化合物には問題がある。即ち
インスリン製剤は現在のところ注射剤として使用されて
おり、軽減されているとはいえ、その使用時における不
便さは患者にとって大きな負担となっている。また、経
口血糖降下剤には、乳酸アシドーシスや重篤な低血糖と
いった副作用がみられ、毒性が低く、有効な糖尿病治療
薬の開発が望まれている。血糖降下剤に関連する先行技
術としては、ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳＰ４６４５
６１７号およびＵＳＰ４６８７７７７号等が知られてい
る。
早くからインスリン製剤が知られ、使用されてきた。そ
の後経口血糖降下剤として種々のビグアナイド系化合物
やスルホニルウレア系化合物が開発され用いられてき
た。しかしながらこれらの化合物には問題がある。即ち
インスリン製剤は現在のところ注射剤として使用されて
おり、軽減されているとはいえ、その使用時における不
便さは患者にとって大きな負担となっている。また、経
口血糖降下剤には、乳酸アシドーシスや重篤な低血糖と
いった副作用がみられ、毒性が低く、有効な糖尿病治療
薬の開発が望まれている。血糖降下剤に関連する先行技
術としては、ＵＳＰ４５７２９１２号、ＵＳＰ４６４５
６１７号およびＵＳＰ４６８７７７７号等が知られてい
る。
【０００３】近年、糖尿病合併症の発症機序として、組
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目され、グルコース
などのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵
素であるアルドースリダクターゼの活性を阻害する化合
物が白内障、網膜症、神経障害、腎障害の治療に有用で
あることが文献上示唆されている［ケイ・エッチ・ギャ
バイ、エヌ・スパック、エス・ルーら、メタボリズム
(K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.Metabolism)、28(Su
ppl.1）、471-476、1979年、デイ・ドボルーニク、エヌ
・シマルドーデキュエスネ、エム・クラミら、サイエン
ス(D.Dvornik,N.Simard-Dequesne,M.Krami,et al.Scien
ce）、182、1146-1148、1973年、ジェイ・エッチ・キノ
シタ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バイオキ
ミカ．バイオフィジカ．アクタ(J.H.Kinoshita,D.Dvorn
ik,M.Krami,et al.Biochem.Boiphys.Acta)、158、475-4
75、1968参照］。これらのことよりアルドースリダクタ
ーゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進められている。ＡＲ阻害
剤に関連する先行技術としては、ＵＳＰ４７３４４１９
号、ＥＰ特許４７１０９号、ＷＯ９２１２９７９号等が
知られている。
織内ソルビトールの蓄積、増加が注目され、グルコース
などのアルドースを還元してソルビトールに変換する酵
素であるアルドースリダクターゼの活性を阻害する化合
物が白内障、網膜症、神経障害、腎障害の治療に有用で
あることが文献上示唆されている［ケイ・エッチ・ギャ
バイ、エヌ・スパック、エス・ルーら、メタボリズム
(K.H.Gabbay,N.Spack,N.Loo,et al.Metabolism)、28(Su
ppl.1）、471-476、1979年、デイ・ドボルーニク、エヌ
・シマルドーデキュエスネ、エム・クラミら、サイエン
ス(D.Dvornik,N.Simard-Dequesne,M.Krami,et al.Scien
ce）、182、1146-1148、1973年、ジェイ・エッチ・キノ
シタ、デイ・ドボルーニク、エム・クラミら、バイオキ
ミカ．バイオフィジカ．アクタ(J.H.Kinoshita,D.Dvorn
ik,M.Krami,et al.Biochem.Boiphys.Acta)、158、475-4
75、1968参照］。これらのことよりアルドースリダクタ
ーゼ（ＡＲ）阻害剤の開発が進められている。ＡＲ阻害
剤に関連する先行技術としては、ＵＳＰ４７３４４１９
号、ＥＰ特許４７１０９号、ＷＯ９２１２９７９号等が
知られている。
【０００４】しかしながら、ＡＲ阻害剤はあくまでも糖
尿病合併症の対症療法剤であり、糖尿病そのものの治療
効果は低いと考えられている。
尿病合併症の対症療法剤であり、糖尿病そのものの治療
効果は低いと考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって糖尿病、加
えては糖尿病合併症の根本的な治療には血糖降下剤が必
要であり、さらにはＡＲ阻害作用を併せ持つ血糖降下剤
の開発が望まれている。
えては糖尿病合併症の根本的な治療には血糖降下剤が必
要であり、さらにはＡＲ阻害作用を併せ持つ血糖降下剤
の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】発明者らは、かかる状況
に鑑み鋭意研究を継続した結果、新規なピリドピリミジ
ン誘導体が該要請を満たすものであることを見いだし、
本発明を完成するに至った。上述した本発明とは以下の
通りである。
に鑑み鋭意研究を継続した結果、新規なピリドピリミジ
ン誘導体が該要請を満たすものであることを見いだし、
本発明を完成するに至った。上述した本発明とは以下の
通りである。
【０００７】（１）一般式（I）で表されるピリドピリ
ミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒
和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水
和物、付加塩の溶媒和物。
ミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒
和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水
和物、付加塩の溶媒和物。
【０００８】
【化５】
【０００９】［式（I）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は任意
の一者が排他的に、−Ｎ＝基を示し、他三者は、−ＣＨ
＝基を示す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示
す。Ｒ1、Ｒ2は排他的に、−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭
素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素あるい
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す）、あるいは
一般式（II）または（ＩＩＩ）で表される基である。］
の一者が排他的に、−Ｎ＝基を示し、他三者は、−ＣＨ
＝基を示す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示
す。Ｒ1、Ｒ2は排他的に、−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭
素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素あるい
は炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す）、あるいは
一般式（II）または（ＩＩＩ）で表される基である。］
【００１０】
【化６】
【００１１】［式（ＩＩ）中、Ｂはメチレン基、あるい
は式（IV）で表される二価の基、Ｔは弱酸性水素を有す
る複素環の基を示す。］
は式（IV）で表される二価の基、Ｔは弱酸性水素を有す
る複素環の基を示す。］
【００１２】
【化７】
【００１３】［式（III）中、ｍは１乃至８の整数を示
し、Ｑは式（IV）で表される二価の基、Ｔは弱酸性水素
を有する複素環の基を示す。］
し、Ｑは式（IV）で表される二価の基、Ｔは弱酸性水素
を有する複素環の基を示す。］
【００１４】
【化８】
【００１５】［式（IV）中、−ＣＨ2−基と、−ＮＨＳ
Ｏ2−基の芳香環上の接合位置関係は、１,２−、１,３
−、または１,４−である。］
Ｏ2−基の芳香環上の接合位置関係は、１,２−、１,３
−、または１,４−である。］
【００１６】（２）一般式（II）にいうＴが、２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂがメチレ
ン基である上記（１）に記載のピリドピリミジン誘導
体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和物、金属
塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和物、付加
塩の溶媒和物。
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂがメチレ
ン基である上記（１）に記載のピリドピリミジン誘導
体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和物、金属
塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和物、付加
塩の溶媒和物。
【００１７】（３）一般式（II）にいうＴが、２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂが一般式
（IV）で表される基である上記（１）に記載のピリドピ
リミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶
媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の
水和物、付加塩の溶媒和物。
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂが一般式
（IV）で表される基である上記（１）に記載のピリドピ
リミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶
媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の
水和物、付加塩の溶媒和物。
【００１８】（４）一般式（III）にいうＴが、２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｑが一般式
（IV）で表される基である上記（１）に記載のピリドピ
リミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶
媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の
水和物、付加塩の溶媒和物。
ジオキソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｑが一般式
（IV）で表される基である上記（１）に記載のピリドピ
リミジン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶
媒和物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の
水和物、付加塩の溶媒和物。
【００１９】（５）上記（１）に記載のピリドピリミジ
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【００２０】（６）上記（２）に記載のピリドピリミジ
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【００２１】（７）上記（３）に記載のピリドピリミジ
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【００２２】（８）上記（４）に記載のピリドピリミジ
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
ン誘導体、及びその金属塩、付加塩、水和物、溶媒和
物、金属塩の水和物、金属塩の溶媒和物、付加塩の水和
物、付加塩の溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【００２３】本発明の一般式（I）のピリドピリミジン
誘導体においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、低級アルキル基
としては、炭素数１乃至８の直鎖、分岐鎖または環状の
アルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オク
チル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、上記
の低級アルキル基と酸素原子が結合したものが挙げられ
る。また一般式（II）、一般式（III）において複素環
としては２,４−ジオキソチアゾリン−５−イル基等が
挙げられる。
誘導体においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、低級アルキル基
としては、炭素数１乃至８の直鎖、分岐鎖または環状の
アルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オク
チル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、上記
の低級アルキル基と酸素原子が結合したものが挙げられ
る。また一般式（II）、一般式（III）において複素環
としては２,４−ジオキソチアゾリン−５−イル基等が
挙げられる。
【００２４】一般式（I）で表されるピリドピリミジン
誘導体の好適な塩類としては、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基類との付加塩が挙げられ
る。
誘導体の好適な塩類としては、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基類との付加塩が挙げられ
る。
【００２５】次に、一般式（I）で表される本発明のピ
リドピリミジン誘導体の製造法を以下詳細に説明する。 （製造法１）一般式（I）においてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4
の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は−Ｃ
Ｈ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示
し、Ｒ1、Ｒ2は排他的に、−Ｒ3−ＣＯＯＲ4［式中、Ｒ
3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素あ
るいは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］、あ
るいは一般式（II）［式（II）中、Ｂはメチレン基、Ｔ
は２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示
す。］である場合の本発明のピリドピリミジン誘導体の
製造法は以下の通りである。
リドピリミジン誘導体の製造法を以下詳細に説明する。 （製造法１）一般式（I）においてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4
の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は−Ｃ
Ｈ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示
し、Ｒ1、Ｒ2は排他的に、−Ｒ3−ＣＯＯＲ4［式中、Ｒ
3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素あ
るいは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］、あ
るいは一般式（II）［式（II）中、Ｂはメチレン基、Ｔ
は２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示
す。］である場合の本発明のピリドピリミジン誘導体の
製造法は以下の通りである。
【００２６】すなわち、下記に示す一般式（V）で表さ
れる化合物と、下記一般式（VI）で表される化合物と
を、塩基性条件下反応させると下記一般式（VII）又は
（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
れる化合物と、下記一般式（VI）で表される化合物と
を、塩基性条件下反応させると下記一般式（VII）又は
（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
【００２７】
【化９】
【００２８】［式（Ｖ）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は任意
の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は−ＣＨ＝基
を示す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示す。
Ｒ5、Ｒ6は排他的に−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭素数１
乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を示す。）、あるいは水素を示す。］
の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は−ＣＨ＝基
を示す。Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、またはハロアルキル基を示す。
Ｒ5、Ｒ6は排他的に−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭素数１
乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至８の
低級アルキル基を示す。）、あるいは水素を示す。］
【００２９】
【化１０】
【００３０】［式（VI）中、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素な
どのハロゲン原子を示す。］
どのハロゲン原子を示す。］
【化１１】
【００３１】
【化１２】
【００３２】［式（VII）及び（VIII）中、Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ａ4は任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三
者は−ＣＨ＝基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキ
ル基を示す。Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示
し、Ｒ4は炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
Ａ3、Ａ4は任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三
者は−ＣＨ＝基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハロアルキ
ル基を示す。Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示
し、Ｒ4は炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
【００３３】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、好まし
くは、水素化ナトリウムが用いられる。
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、好まし
くは、水素化ナトリウムが用いられる。
【００３４】上記の反応は通常種々の溶媒、例えばジク
ロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキ
シド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒と
しては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は通常は冷却下から加温下の範囲で反応が行わ
れる。例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場
合、反応温度は０℃から室温が好ましい。
ロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキ
シド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒と
しては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は通常は冷却下から加温下の範囲で反応が行わ
れる。例えば塩基として水素化ナトリウムを用いた場
合、反応温度は０℃から室温が好ましい。
【００３５】また、一般式（VII）及び（VIII）で表さ
れる化合物の別の製造法としては、公知の方法［特開昭
６２−９６４７６号、及びジャーナル オブ メディシ
ナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）、34巻、1492-1503、1991年参照］に準じて、一般式
（IX）又は（X）で表される化合物にカルボニル化剤を
作用させることによっても得られる。この際のカルボニ
ル化剤としては、１,１'−カルボニルジイミダゾール、
ホスゲン、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等が
挙げられ、好ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾー
ルが用いられる。上記反応は好ましくは無溶媒で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えばク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド等を用いることもで
きる。反応温度は通常加温下で行われる。例えば無溶媒
で行われる場合、１３０℃が好ましい。
れる化合物の別の製造法としては、公知の方法［特開昭
６２−９６４７６号、及びジャーナル オブ メディシ
ナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）、34巻、1492-1503、1991年参照］に準じて、一般式
（IX）又は（X）で表される化合物にカルボニル化剤を
作用させることによっても得られる。この際のカルボニ
ル化剤としては、１,１'−カルボニルジイミダゾール、
ホスゲン、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等が
挙げられ、好ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾー
ルが用いられる。上記反応は好ましくは無溶媒で行われ
るが、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、例えばク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド等を用いることもで
きる。反応温度は通常加温下で行われる。例えば無溶媒
で行われる場合、１３０℃が好ましい。
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】［式（IX）及び（X）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、
Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VIII）に示
す意味と同じである。］
Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VIII）に示
す意味と同じである。］
【００３９】次に一般式（VII）又は（VIII）で表され
る生成物を還元し、一般式（XI)又は（XII）で表される
化合物を得る。
る生成物を還元し、一般式（XI)又は（XII）で表される
化合物を得る。
【００４０】
【化１５】
【００４１】
【化１６】
【００４２】［式（XI）及び（XII）中、Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じである。］
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じである。］
【００４３】還元反応の方法としては、接触還元、亜鉛
−酢酸、鉄−酢酸、塩化スズ（II）による還元等が挙げ
られるが、好ましくは接触還元もしくは塩化スズ（II）
が用いられる。接触還元の触媒としてはパラジウム−炭
素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられるが、好ま
しくはパラジウム−炭素である。水素圧は１気圧乃至５
０気圧であるが、好ましくは１気圧乃至５気圧である。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等の有機
酸類及びこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通
常、室温から加温下の範囲で行われる。例えば溶媒とし
てテトラヒドロフラン−メタノールを用いた場合は、常
圧で室温が好ましい。塩化スズ（II）を用いた還元にお
ける溶媒は通常、エタノールで反応温度は室温から還流
温度の範囲で行われる。
−酢酸、鉄−酢酸、塩化スズ（II）による還元等が挙げ
られるが、好ましくは接触還元もしくは塩化スズ（II）
が用いられる。接触還元の触媒としてはパラジウム−炭
素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられるが、好ま
しくはパラジウム−炭素である。水素圧は１気圧乃至５
０気圧であるが、好ましくは１気圧乃至５気圧である。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等の有機
酸類及びこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通
常、室温から加温下の範囲で行われる。例えば溶媒とし
てテトラヒドロフラン−メタノールを用いた場合は、常
圧で室温が好ましい。塩化スズ（II）を用いた還元にお
ける溶媒は通常、エタノールで反応温度は室温から還流
温度の範囲で行われる。
【００４４】上記一般式（XI）又は（XII）で表される
化合物は、再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで
精製の後、メイルバインアリレイション反応を行い一般
式（XIII）又は（XIV）で表される化合物を生成する。
反応は例えばＵＳＰ４４６１９０２号及びジャーナル
オブ メディシナルケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry）、32巻、421-428、1989年等に記載の方
法に準じて行われる。すなわちメイルバインアリレイシ
ョン反応は通常アセトン、水またはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、好ましくはアセトンまたはアセ
トンと水の混合物を溶媒とし、常法によるジアゾ化後、
酸の存在下、アクリル酸エステル類、次いで触媒量の第
一銅塩を加えることにより行われる。
化合物は、再結晶もしくはカラムクロマトグラフィーで
精製の後、メイルバインアリレイション反応を行い一般
式（XIII）又は（XIV）で表される化合物を生成する。
反応は例えばＵＳＰ４４６１９０２号及びジャーナル
オブ メディシナルケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry）、32巻、421-428、1989年等に記載の方
法に準じて行われる。すなわちメイルバインアリレイシ
ョン反応は通常アセトン、水またはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、好ましくはアセトンまたはアセ
トンと水の混合物を溶媒とし、常法によるジアゾ化後、
酸の存在下、アクリル酸エステル類、次いで触媒量の第
一銅塩を加えることにより行われる。
【００４５】
【化１７】
【００４６】
【化１８】
【００４７】［式（XIII）及び（XIV）中、Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は式（VII）及び（VIII）に
示す意味と同じであり、Ｒ7はメチル基あるいはエチル
基を示し、Ｚは塩素、臭素などのハロゲン原子を示
す。］
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は式（VII）及び（VIII）に
示す意味と同じであり、Ｒ7はメチル基あるいはエチル
基を示し、Ｚは塩素、臭素などのハロゲン原子を示
す。］
【００４８】次にこれらの化合物を酢酸ナトリウムの存
在下、チオ尿素と反応させ、下記式（XV）又は（XVI）
で表される化合物を合成し、さらに、これらの化合物を
酸加水分解するかあるいは必要に応じてさらに塩基性条
件下エステルの加水分解を行い、目的とする以下に示す
ような一般式（XVII）又は（XVIII）で表される化合物
を得る。
在下、チオ尿素と反応させ、下記式（XV）又は（XVI）
で表される化合物を合成し、さらに、これらの化合物を
酸加水分解するかあるいは必要に応じてさらに塩基性条
件下エステルの加水分解を行い、目的とする以下に示す
ような一般式（XVII）又は（XVIII）で表される化合物
を得る。
【００４９】
【化１９】
【００５０】
【化２０】 ［式（XV）及び（XVI）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｘ、
Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VIII）に示す意味と
同じである。］
Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VIII）に示す意味と
同じである。］
【００５１】
【化２１】
【００５２】
【化２２】
【００５３】［式（XVII）及び（XVIII）中、Ａ1、
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｘ及びＲ3は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じであり、Ｒ4は水素原子あるいは炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｘ及びＲ3は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じであり、Ｒ4は水素原子あるいは炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
【００５４】酸加水分解反応に好適な酸としてはギ酸、
酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸が挙げられ、最も
好ましくは塩酸を用いる。反応溶媒はエタノール、メタ
ノール等のアルコール類、水、スルホラン、及びこれら
の混合物が挙げられるが、好ましくは水とアルコール類
の混合溶媒を用いる。この際一般式（XVII）又は（XVII
I）においてＲ4が水素原子、あるいは用いたアルコール
に応じた低級アルキル基である一般式（XVII）又は（XV
III）で表される化合物が得られる。そこで一般式（XVI
I）又は（XVIII）においてＲ4が水素原子である化合物
が必要な場合は、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム好ましくは
水酸化ナトリウムを用い、溶媒として水、アセトン、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合物中で加水分解を行う。
酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸が挙げられ、最も
好ましくは塩酸を用いる。反応溶媒はエタノール、メタ
ノール等のアルコール類、水、スルホラン、及びこれら
の混合物が挙げられるが、好ましくは水とアルコール類
の混合溶媒を用いる。この際一般式（XVII）又は（XVII
I）においてＲ4が水素原子、あるいは用いたアルコール
に応じた低級アルキル基である一般式（XVII）又は（XV
III）で表される化合物が得られる。そこで一般式（XVI
I）又は（XVIII）においてＲ4が水素原子である化合物
が必要な場合は、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム好ましくは
水酸化ナトリウムを用い、溶媒として水、アセトン、ジ
オキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合物中で加水分解を行う。
【００５５】（製造法２）一般式（I）においてＡ1、Ａ
2、Ａ3、Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、
他三者は−ＣＨ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアル
キル基を示し、Ｒ1、Ｒ2が排他的に、-Ｒ3-ＣＯＯＲ
4［式中、Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、
Ｒ4は水素原子あるいは炭素数１乃至８の低級アルキル
基を示す。］、あるいは一般式（II）［式中、Ｂは一般
式（IV）で表される二価の基、Ｔは２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル基を示す。］である場合の本発明
の化合物の製造法は以下の通りである。
2、Ａ3、Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、
他三者は−ＣＨ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアル
キル基を示し、Ｒ1、Ｒ2が排他的に、-Ｒ3-ＣＯＯＲ
4［式中、Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、
Ｒ4は水素原子あるいは炭素数１乃至８の低級アルキル
基を示す。］、あるいは一般式（II）［式中、Ｂは一般
式（IV）で表される二価の基、Ｔは２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル基を示す。］である場合の本発明
の化合物の製造法は以下の通りである。
【００５６】すなわち、製造法１中の一般式（XI）又は
（XII）で表される化合物と一般式（XIX）で表される化
合物を、塩基性条件下反応させると一般式（XX）又は
（XXI）で表される化合物が得られる。
（XII）で表される化合物と一般式（XIX）で表される化
合物を、塩基性条件下反応させると一般式（XX）又は
（XXI）で表される化合物が得られる。
【００５７】
【化２３】
【００５８】［式（XIX）中、Ｗは塩素、臭素、ヨウ素
等のハロゲン原子を示す。］
等のハロゲン原子を示す。］
【００５９】
【化２４】
【００６０】
【化２５】
【００６１】［式（XX）及び（XXI）中、Ａ1、Ａ2、
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じである。］
Ａ3、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ4は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じである。］
【００６２】この際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられる。好ま
しくはジイソプロピルエチルアミンを用いる。反応溶媒
は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行われ好ましくはジクロロ
メタンを用いる。反応温度は０℃から還流下で好ましく
は０℃から室温で行われる。
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物等が挙げられる。好ま
しくはジイソプロピルエチルアミンを用いる。反応溶媒
は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行われ好ましくはジクロロ
メタンを用いる。反応温度は０℃から還流下で好ましく
は０℃から室温で行われる。
【００６３】次に、これらのニトロ化合物を製造法１に
記した方法に準じて還元し、さらに順次メイルバインア
リレイション反応、チオ尿素を用いた環化反応に付す。
得られた化合物を酸加水分解するかあるいは必要に応じ
てさらに塩基性条件下エステル加水分解に付し、目的と
する以下に示すような一般式（XXII）又は（XXIII）で
表される化合物を得る。
記した方法に準じて還元し、さらに順次メイルバインア
リレイション反応、チオ尿素を用いた環化反応に付す。
得られた化合物を酸加水分解するかあるいは必要に応じ
てさらに塩基性条件下エステル加水分解に付し、目的と
する以下に示すような一般式（XXII）又は（XXIII）で
表される化合物を得る。
【００６４】
【化２６】
【００６５】
【化２７】
【００６６】［式（XXII）及び（XXIII）中、Ａ1、
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｘ及びＲ3は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じであり、Ｒ4は水素原子あるいは炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｘ及びＲ3は一般式（VII）及び（VII
I）に示す意味と同じであり、Ｒ4は水素原子あるいは炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。］
【００６７】また一般式（I）においてＡ1、Ａ2、Ａ3、
Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は
−ＣＨ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアルキル基を
示し、Ｒ1、Ｒ2が排他的に、-Ｒ3-ＣＯＯＲ4［式中、Ｒ
3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素原
子あるいは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示
す。］、あるいは一般式（II）［式中、Ｂは一般式（I
V）で表される二価の基であり、−ＣＨ2−基と−ＮＨＳ
Ｏ2−基の芳香環上の接合位置関係が１,４−であり、Ｔ
は２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示
す。］である場合の化合物については、製造法１中の一
般式（XI）又は（XII）で表される化合物に、公知の物
質［ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)，35巻,1853-1864，
1992年参照］である化合物（XXIV）を塩基性条件下反応
させるかあるいは必要に応じてさらに塩基性条件下エス
テルを加水分解することによっても得られる。
Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、他三者は
−ＣＨ＝基を示し、Ｘが水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはハロアルキル基を
示し、Ｒ1、Ｒ2が排他的に、-Ｒ3-ＣＯＯＲ4［式中、Ｒ
3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は水素原
子あるいは炭素数１乃至８の低級アルキル基を示
す。］、あるいは一般式（II）［式中、Ｂは一般式（I
V）で表される二価の基であり、−ＣＨ2−基と−ＮＨＳ
Ｏ2−基の芳香環上の接合位置関係が１,４−であり、Ｔ
は２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示
す。］である場合の化合物については、製造法１中の一
般式（XI）又は（XII）で表される化合物に、公知の物
質［ジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)，35巻,1853-1864，
1992年参照］である化合物（XXIV）を塩基性条件下反応
させるかあるいは必要に応じてさらに塩基性条件下エス
テルを加水分解することによっても得られる。
【００６８】
【化２８】
【００６９】この際の塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、
ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
ピリジン化合物類が挙げられるが、好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミンが挙げられる。
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、
ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
ピリジン化合物類が挙げられるが、好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミンが挙げられる。
【００７０】反応溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの
混合物中で行われ、好ましくはジクロロメタンが挙げら
れる。反応温度は０℃から加温下の範囲で、好ましくは
０℃から室温である。
ド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの
混合物中で行われ、好ましくはジクロロメタンが挙げら
れる。反応温度は０℃から加温下の範囲で、好ましくは
０℃から室温である。
【００７１】前述した製造法で得られる本発明のピリド
ピリシジン誘導体は、例えば抽出、沈殿、分画クロマト
グラフィー、分別結晶化、再結晶等の常法により単離、
精製することができる。また、製造法１において出発物
質として用いられる一般式（V）で表される化合物は、
後述の方法１、方法２あるいは方法３にて合成すること
ができる。
ピリシジン誘導体は、例えば抽出、沈殿、分画クロマト
グラフィー、分別結晶化、再結晶等の常法により単離、
精製することができる。また、製造法１において出発物
質として用いられる一般式（V）で表される化合物は、
後述の方法１、方法２あるいは方法３にて合成すること
ができる。
【００７２】（方法１）一般式（V）において、Ａ1、Ａ
4が排他的に−Ｎ＝基あるいは−ＣＨ＝基、Ａ2、Ａ3が
−ＣＨ＝基であり、Ｒ5が−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭素
数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至
８の低級アルキル基を示す。）、Ｒ6が水素である場合
の化合物の合成法は以下の通りである。
4が排他的に−Ｎ＝基あるいは−ＣＨ＝基、Ａ2、Ａ3が
−ＣＨ＝基であり、Ｒ5が−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭素
数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至
８の低級アルキル基を示す。）、Ｒ6が水素である場合
の化合物の合成法は以下の通りである。
【００７３】一般式（XXV）で表される化合物と一般式
（XXVI）で表される化合物とを塩基性条件下反応させる
と一般式（XXVII）で表される化合物が得られる。
（XXVI）で表される化合物とを塩基性条件下反応させる
と一般式（XXVII）で表される化合物が得られる。
【００７４】
【化２９】
【００７５】［式（XXV）中、Ａ1、Ａ4は排他的に、−
Ｎ＝基あるいは、−ＣＨ＝基を示し、Ｘは一般式（V）
に示す意味と同じである。］
Ｎ＝基あるいは、−ＣＨ＝基を示し、Ｘは一般式（V）
に示す意味と同じである。］
【００７６】
【化３０】
【００７７】［式（XXVI）中、Ｒ3は炭素数１乃至３の
アルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を示す。］
アルキレン基を示し、Ｒ4は炭素数１乃至８の低級アル
キル基を示す。］
【００７８】
【化３１】
【００７９】［式（XXVII）中、Ａ1、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及び
Ｒ4は一般式（XXV）及び一般式（XXVI）に示す意味と同
じである。］
Ｒ4は一般式（XXV）及び一般式（XXVI）に示す意味と同
じである。］
【００８０】この際の塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン類、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４-ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物類が挙げられ、好まし
くは、トリエチルアミンが用いられる。
ン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン類、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４-ジメチルア
ミノピリジン等のピリジン化合物類が挙げられ、好まし
くは、トリエチルアミンが用いられる。
【００８１】反応溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、
ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、好まし
くはトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが
挙げられる。反応温度は通常は冷却下から還流下の範囲
で行われる。
ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、好まし
くはトルエンもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが
挙げられる。反応温度は通常は冷却下から還流下の範囲
で行われる。
【００８２】次に一般式（XXVII）で表される化合物
に、製造法１に記した方法に準じてカルボニル化剤を作
用させることにより一般式（V）で表される化合物が得
られる。
に、製造法１に記した方法に準じてカルボニル化剤を作
用させることにより一般式（V）で表される化合物が得
られる。
【００８３】（方法２）一般式（V）において、Ａ1、Ａ
4が排他的に−Ｎ＝基あるいは−ＣＨ＝基、Ａ2、Ａ3が
−ＣＨ＝基であり、Ｒ5が水素、Ｒ6が−Ｒ3−ＣＯＯＲ4
（Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。）である場合の
化合物の合成法は以下の通りである。
4が排他的に−Ｎ＝基あるいは−ＣＨ＝基、Ａ2、Ａ3が
−ＣＨ＝基であり、Ｒ5が水素、Ｒ6が−Ｒ3−ＣＯＯＲ4
（Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は炭
素数１乃至８の低級アルキル基を示す。）である場合の
化合物の合成法は以下の通りである。
【００８４】一般式（XXV）で表される化合物と一般式
（XXVIII）で表される化合物とを塩基性条件下反応させ
ると一般式（XXIX）で表される化合物が得られる。
（XXVIII）で表される化合物とを塩基性条件下反応させ
ると一般式（XXIX）で表される化合物が得られる。
【００８５】
【化３２】
【００８６】［式（XXVIII）中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は一般式（XX
VI）に示す意味と同じである。］
素等のハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は一般式（XX
VI）に示す意味と同じである。］
【００８７】
【化３３】
【００８８】［式（XXIX）中、Ａ1、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及び
Ｒ4は一般式（XXV）及び一般式（ＸＸＶＩ）に示す意味
と同じである。］
Ｒ4は一般式（XXV）及び一般式（ＸＸＶＩ）に示す意味
と同じである。］
【００８９】この際の塩基としては、水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合物等
が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムが用いられ
る。
等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアル
カリ土類金属水素化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合物等
が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムが用いられ
る。
【００９０】反応溶媒は、ジクロロメタン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒またはそれらの混合物中で行われ、特に好ましい溶媒
としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。反応温度は冷却下から加温下の範囲で反応が行わ
れ、好ましくは０℃から室温である。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
アセトン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒またはそれらの混合物中で行われ、特に好ましい溶媒
としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ
る。反応温度は冷却下から加温下の範囲で反応が行わ
れ、好ましくは０℃から室温である。
【００９１】さらに一般式（XXIX）で表される化合物を
方法１に準じて濃アンモニア水で開環させ一般式（XX
X）で表される化合物とし、次いでカルボニル化剤を作
用させることにより一般式（V）で表される化合物が得
られる。
方法１に準じて濃アンモニア水で開環させ一般式（XX
X）で表される化合物とし、次いでカルボニル化剤を作
用させることにより一般式（V）で表される化合物が得
られる。
【００９２】
【化３４】
【００９３】［式（XXX）中、Ａ1、Ａ4、Ｘ、Ｒ3及びＲ
4は一般式（XXV）及び一般式（XXVI）に示す意味と同じ
である。］
4は一般式（XXV）及び一般式（XXVI）に示す意味と同じ
である。］
【００９４】なお一般式（XXV）で表される化合物は公
知の物質であるか、または公知の方法［シンセシス（Sy
nthesis）、972、1982年参照］に準じて製造することが
できる。
知の物質であるか、または公知の方法［シンセシス（Sy
nthesis）、972、1982年参照］に準じて製造することが
できる。
【００９５】（方法３）一般式（V）において、Ａ1、Ａ
2、Ａ3、Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、
他三者は−ＣＨ＝基を示し、Ｒ5が−Ｒ3−ＣＯＯＲ
4（Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は
炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。）、Ｒ6が水
素である場合、一般式（V）で表される化合物はＷＯ９
２１２９７９号に記載の方法に準じて製造することがで
きる。
2、Ａ3、Ａ4の任意の一者が排他的に−Ｎ＝基を示し、
他三者は−ＣＨ＝基を示し、Ｒ5が−Ｒ3−ＣＯＯＲ
4（Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキレン基を示し、Ｒ4は
炭素数１乃至８の低級アルキル基を示す。）、Ｒ6が水
素である場合、一般式（V）で表される化合物はＷＯ９
２１２９７９号に記載の方法に準じて製造することがで
きる。
【００９６】すなわち、一般式（XXXI）で表される化合
物を一般式（XXXII）[式（XXXII）中、Ｒ4は一般式
（V）に示す意味と同じである。]で表されるイソシアナ
ート酢酸のエステルと縮合させ、一般式（XXXIII）で表
される化合物とした後、濃アンモニア水で処理すること
により合成することができる。
物を一般式（XXXII）[式（XXXII）中、Ｒ4は一般式
（V）に示す意味と同じである。]で表されるイソシアナ
ート酢酸のエステルと縮合させ、一般式（XXXIII）で表
される化合物とした後、濃アンモニア水で処理すること
により合成することができる。
【００９７】
【化３５】
【００９８】［式（XXXI）中、Ｒ8はメチル基あるいは
エチル基を示す。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＸは一般式
（V）に示す意味と同じである。］
エチル基を示す。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＸは一般式
（V）に示す意味と同じである。］
【００９９】
【化３６】
【０１００】［式（XXXII）中、Ｒ4は一般式（V）に示
す意味と同じである。］
す意味と同じである。］
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】［式（XXXIII）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、
Ｘ、Ｒ4及びＲ8は一般式（V）及び一般式（XXXI）に示
す意味と同じである。］
Ｘ、Ｒ4及びＲ8は一般式（V）及び一般式（XXXI）に示
す意味と同じである。］
【０１０３】なお、一般式（XXXI）で表される化合物は
公知の物質であるか、または公知の方法［ジャーナル
オブ ケミカル ソサイアティー（Ｃ）（Journal of C
hemical Society（C））、1816-1821、1966年参照］に
準じて製造することができる。
公知の物質であるか、または公知の方法［ジャーナル
オブ ケミカル ソサイアティー（Ｃ）（Journal of C
hemical Society（C））、1816-1821、1966年参照］に
準じて製造することができる。
【０１０４】本発明のピリドピリミジン誘導体は優れた
血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病合併
症の予防ならびに治療において有効である。本発明の化
合物を糖尿病合併症の予防ならびに治療を目的としてヒ
トに投与する場合はこれを内用、外用または局所投与に
適した有機または無機の補助成分と共に固形製剤、半固
形製剤または液状製剤として、経口的あるいは非経口的
に投与可能である。その投与形態としては、経口製剤と
して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、
シロップ剤、非経口製剤として座剤、注射剤、点滴剤、
外用剤などとすることができる。
血糖降下作用とＡＲ阻害作用を有しており、糖尿病合併
症の予防ならびに治療において有効である。本発明の化
合物を糖尿病合併症の予防ならびに治療を目的としてヒ
トに投与する場合はこれを内用、外用または局所投与に
適した有機または無機の補助成分と共に固形製剤、半固
形製剤または液状製剤として、経口的あるいは非経口的
に投与可能である。その投与形態としては、経口製剤と
して錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、
シロップ剤、非経口製剤として座剤、注射剤、点滴剤、
外用剤などとすることができる。
【０１０５】投与量は症状の程度、患者の年令、疾病の
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、好ましくは０.０５mg/kg乃
至５０mg/kg、より好ましくは０.１乃至１０mg/kgの割
合で、一日一乃至数回に分けて投与することができる。
進度などによって著しく異なるが、通常一日あたり０.
０１mg/kg乃至２００mg/kg、好ましくは０.０５mg/kg乃
至５０mg/kg、より好ましくは０.１乃至１０mg/kgの割
合で、一日一乃至数回に分けて投与することができる。
【０１０６】製剤化にあたっては通常の製剤担体を用
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。即ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主
薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法に従
い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが用いられる。結合剤としては、例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が用いられる。着色剤としては医薬品への添加が許可さ
れているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、龍脳、芳香酸、
桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に、糖
衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティング
を施すことはなんら差しつかえない。注射剤を調整する
場合には必要に応じて主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し常法により、皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
い、当該技術分野における常法によってこれをなすこと
ができる。即ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主
薬に賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法に従
い錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、被覆製剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが用いられる。結合剤としては、例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤として
は、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられる。滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が用いられる。着色剤としては医薬品への添加が許可さ
れているものが用いられる。矯味剤、矯臭剤としては、
例えばココア末、ハッカ油、ハッカ脳、龍脳、芳香酸、
桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に、糖
衣、ゼラチン衣、その他必要に応じて適宜コーティング
を施すことはなんら差しつかえない。注射剤を調整する
場合には必要に応じて主薬にpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し常法により、皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【０１０７】
【実施例】以下、実施例をもって本発明を更に詳細に説
明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例中に述べる化合物の物性値は、プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は日立Ｒ−１２００
（６０MHz），Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（４
００MHz）を、赤外分光スペクトル（ＩＲ）はＪｅｏｌ
ＩＲ−８１０を、融点（ｍ.ｐ.）はＹａｚａｗａ Ｂ
Ｙ−１０を用いて測定した。
明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例中に述べる化合物の物性値は、プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は日立Ｒ−１２００
（６０MHz），Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（４
００MHz）を、赤外分光スペクトル（ＩＲ）はＪｅｏｌ
ＩＲ−８１０を、融点（ｍ.ｐ.）はＹａｚａｗａ Ｂ
Ｙ−１０を用いて測定した。
【０１０８】（実施例１）１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXIV）及び１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXV）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,
４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン
の合成法 ２,３−ピリジンジカルボン酸無水物（３１.６ｇ, ０.
２１mol）のクロロホルム懸濁液（１４０ml，エタノー
ルフリー）にトリメチルシリルアジド（２９.５ml，０.
２２mol）を加え、反応が開始するまで注意深く加熱し
た。最初の急激な窒素の発生がおさまった後、さらに１
時間加熱還流を行った。氷冷下にて反応液にエタノール
（１２.４ml，０.２１mol）を加え、さらに１５分間撹
拌した後析出した沈殿をろ取、乾燥した。この沈殿物を
アセトニトリル（１８０ml）中にて１時間加熱還流した
後析出した沈殿をろ取し、目的とする１,２−ジヒドロ
−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１−オキ
サジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド
［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン（乳白色粉末，２
８.４ｇ，８２％）を混合物として得た。尚、１,２−ジ
ヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１
−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピ
リド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの生成比は、４
００MHzＮＭＲより４：１であった。
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXIV）及び１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXV）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,
４−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン
の合成法 ２,３−ピリジンジカルボン酸無水物（３１.６ｇ, ０.
２１mol）のクロロホルム懸濁液（１４０ml，エタノー
ルフリー）にトリメチルシリルアジド（２９.５ml，０.
２２mol）を加え、反応が開始するまで注意深く加熱し
た。最初の急激な窒素の発生がおさまった後、さらに１
時間加熱還流を行った。氷冷下にて反応液にエタノール
（１２.４ml，０.２１mol）を加え、さらに１５分間撹
拌した後析出した沈殿をろ取、乾燥した。この沈殿物を
アセトニトリル（１８０ml）中にて１時間加熱還流した
後析出した沈殿をろ取し、目的とする１,２−ジヒドロ
−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１−オキ
サジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド
［３,２−ｄ］−３,１−オキサジン（乳白色粉末，２
８.４ｇ，８２％）を混合物として得た。尚、１,２−ジ
ヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１
−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピ
リド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの生成比は、４
００MHzＮＭＲより４：１であった。
【０１０９】Ｂ．Ｎ−（３−アミノピコリノイル）グリ
シン エチルエステル 及びＮ−（２−アミノニコチノ
イル）グリシン エチルエステルの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４
−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの
混合物（１２.０ｇ，７３.１mmol）、グリシン エチル
エステル・塩酸塩（１０.２ｇ，７３.１mmol）、トリエ
チルアミン（２２.４ml，１６０.９mmol）のトルエン懸
濁液（２００ml）を６時間加熱還流した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出画分
より目的とするＮ−（３−アミノピコリノイル）グリシ
ン エチルエステル（淡黄色油状，２.４ｇ，１５％）
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出画分より
目的とするＮ−（２−アミノニコチノイル）グリシン
エチルエステル（淡黄色固体，7.6ｇ，４８％）を得
た。
シン エチルエステル 及びＮ−（２−アミノニコチノ
イル）グリシン エチルエステルの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４
−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの
混合物（１２.０ｇ，７３.１mmol）、グリシン エチル
エステル・塩酸塩（１０.２ｇ，７３.１mmol）、トリエ
チルアミン（２２.４ml，１６０.９mmol）のトルエン懸
濁液（２００ml）を６時間加熱還流した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出画分
より目的とするＮ−（３−アミノピコリノイル）グリシ
ン エチルエステル（淡黄色油状，２.４ｇ，１５％）
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出画分より
目的とするＮ−（２−アミノニコチノイル）グリシン
エチルエステル（淡黄色固体，7.6ｇ，４８％）を得
た。
【０１１０】Ｃ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステルの合成法 Ｎ−（２−アミノニコチノイル）グリシン エチルエス
テル（６.９ｇ，３０.９mmol）、１,１'−カルボニルジ
イミダゾール（１０.０ｇ，６１.８mmol）を１３０℃に
て融解させ、さらに３０分間撹拌した。反応液を冷却し
生じた固体をエタノールを加えて洗浄、ろ取し、目的と
する２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ル（白色粉末，７.４ｇ，９６％）を得た。
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステルの合成法 Ｎ−（２−アミノニコチノイル）グリシン エチルエス
テル（６.９ｇ，３０.９mmol）、１,１'−カルボニルジ
イミダゾール（１０.０ｇ，６１.８mmol）を１３０℃に
て融解させ、さらに３０分間撹拌した。反応液を冷却し
生じた固体をエタノールを加えて洗浄、ろ取し、目的と
する２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ル（白色粉末，７.４ｇ，９６％）を得た。
【０１１１】Ｄ．１−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％，０.４１ｇ，１０.３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド懸濁液（３０ml）中に２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（２.６ｇ，１０.３mmo
l）を氷冷下少量づつ加え、室温にて３０分間撹拌した
後、４−ニトロベンジルブロミド（２.５ｇ，１１.３mm
ol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ml）を
氷冷下滴下し、さらに室温にて一夜撹拌した。反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶
出画分より目的とする１−（４−ニトロベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
（淡黄色固体，３.６ｇ，９０％）を得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％，０.４１ｇ，１０.３mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド懸濁液（３０ml）中に２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（２.６ｇ，１０.３mmo
l）を氷冷下少量づつ加え、室温にて３０分間撹拌した
後、４−ニトロベンジルブロミド（２.５ｇ，１１.３mm
ol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ml）を
氷冷下滴下し、さらに室温にて一夜撹拌した。反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶
出画分より目的とする１−（４−ニトロベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
（淡黄色固体，３.６ｇ，９０％）を得た。
【０１１２】Ｅ．１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（７.２ｇ，１８.７mmo
l）、１０％パラジウム−炭素（０.７２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混合溶液（１：１，６０ml）に
懸濁させ、水素気流下、室温にて一夜撹拌した。反応液
をろ過した後溶媒を減圧留去し、目的とする１−（４−
アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステル（淡黄色アモルファス，６.５ｇ，９
８％）を得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（７.２ｇ，１８.７mmo
l）、１０％パラジウム−炭素（０.７２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混合溶液（１：１，６０ml）に
懸濁させ、水素気流下、室温にて一夜撹拌した。反応液
をろ過した後溶媒を減圧留去し、目的とする１−（４−
アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステル（淡黄色アモルファス，６.５ｇ，９
８％）を得た。
【０１１３】Ｆ．１−［４−（２−ブロモ−２−エトキ
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（３.９ｇ，１１.１mmo
l）のアセトン溶液（１５ml）に蒸留水（３ml）、４７
％臭化水素（３.９ml，３３.４mmol）を加えた後、５℃
以下にて亜硝酸ナトリウム（０.８４ｇ，１２.２mmol）
の水溶液（１.５ml）を滴下し、３０分間撹拌した。さ
らにアクリル酸エチル（７.２ml，６６.７mmol）を加
え、反応液を４０℃とした後、酸化銅（I）（０.１６
ｇ，１.１mmol）を少量づつ加えた。反応液に水を加え
酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：１）溶出画分
より目的とする１−［４−（２−ブロモ−２−エトキシ
カルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（淡黄色アモルファス，
４.４ｇ，７６％）を得た。
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（３.９ｇ，１１.１mmo
l）のアセトン溶液（１５ml）に蒸留水（３ml）、４７
％臭化水素（３.９ml，３３.４mmol）を加えた後、５℃
以下にて亜硝酸ナトリウム（０.８４ｇ，１２.２mmol）
の水溶液（１.５ml）を滴下し、３０分間撹拌した。さ
らにアクリル酸エチル（７.２ml，６６.７mmol）を加
え、反応液を４０℃とした後、酸化銅（I）（０.１６
ｇ，１.１mmol）を少量づつ加えた。反応液に水を加え
酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（７：１）溶出画分
より目的とする１−［４−（２−ブロモ−２−エトキシ
カルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（淡黄色アモルファス，
４.４ｇ，７６％）を得た。
【０１１４】Ｇ．１−｛４−［（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 １−［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチ
ル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステル（４.３ｇ，８.４mmol）、チオ尿素
（０.７０ｇ，９.２mmol）、酢酸ナトリウム（０.７６
ｇ，９.２mmol）のエタノール溶液（５０ml）を一夜加
熱還流した。反応液を氷水で冷却後析出した沈殿をろ取
し、目的とする１−｛４−［（２−イミノ−４−オキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（白色粉
末，３.９ｇ，定量的）を得た。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 １−［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチ
ル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸
エチルエステル（４.３ｇ，８.４mmol）、チオ尿素
（０.７０ｇ，９.２mmol）、酢酸ナトリウム（０.７６
ｇ，９.２mmol）のエタノール溶液（５０ml）を一夜加
熱還流した。反応液を氷水で冷却後析出した沈殿をろ取
し、目的とする１−｛４−［（２−イミノ−４−オキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（白色粉
末，３.９ｇ，定量的）を得た。
【０１１５】Ｈ．１−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル 及び１−
｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢
酸の合成法 １−｛４−［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（２.７ｇ，５.８mmo
l）、２Ｎ塩酸（２９ml）のエタノール溶液（４０ml）
を８時間加熱還流した後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、０.５％メタノール−クロ
ロホルム溶出画分より目的とする１−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,3,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXIV）（乳白色アモルファス，１.４ｇ，５２
％）を、１％メタノール−クロロホルム溶出画分より目
的とする１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸（XXXV）（白色固体，０.９ｇ，３６
％）を得た。
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル 及び１−
｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢
酸の合成法 １−｛４−［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（２.７ｇ，５.８mmo
l）、２Ｎ塩酸（２９ml）のエタノール溶液（４０ml）
を８時間加熱還流した後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、０.５％メタノール−クロ
ロホルム溶出画分より目的とする１−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,3,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXIV）（乳白色アモルファス，１.４ｇ，５２
％）を、１％メタノール−クロロホルム溶出画分より目
的とする１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸（XXXV）（白色固体，０.９ｇ，３６
％）を得た。
【０１１６】さらに１−｛４−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXIV）
（１.４ｇ，２.９mmol）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（７.２ml）のテトラヒドロフラン−メタノール混合溶
液（１：１，２０ml）を室温で２時間半撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH５とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−クロ
ロホルム溶出画分より目的とする１−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXV）（白
色固体，１.０ｇ，７６％）を得た。この物のＮＭＲ及
びＩＲデータは下記式の構造（XXXIV）及び（XXXV）を
支持する。
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXIV）
（１.４ｇ，２.９mmol）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（７.２ml）のテトラヒドロフラン−メタノール混合溶
液（１：１，２０ml）を室温で２時間半撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH５とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−クロ
ロホルム溶出画分より目的とする１−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジ
ル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXV）（白
色固体，１.０ｇ，７６％）を得た。この物のＮＭＲ及
びＩＲデータは下記式の構造（XXXIV）及び（XXXV）を
支持する。
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Hz），３.０
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.８，１４.１Hz），３.４９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，１４.１Hz），４.２４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Hz），４.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３.８，９.８Hz），４.８３（２Ｈ，ｓ），５.５５（２
Ｈ，ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Ｈｚ），７.４４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），８.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１.８，７.７Hz），８.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Hz） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０
δ（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Hz），３.０
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.８，１４.１Hz），３.４９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，１４.１Hz），４.２４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Hz），４.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３.８，９.８Hz），４.８３（２Ｈ，ｓ），５.５５（２
Ｈ，ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Ｈｚ），７.４４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），８.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１.８，７.７Hz），８.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Hz） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz），３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.９Hz），４.８０（２Ｈ，ｓ），５.５２（２Ｈ，
ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Hz），８.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２.０，７.７Hz），８.８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，
４.８Hz），１１.０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz），３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.９Hz），４.８０（２Ｈ，ｓ），５.５２（２Ｈ，
ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Hz），８.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２.０，７.７Hz），８.８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，
４.８Hz），１１.０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０
【０１２１】（実施例２）１−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXVI）及び１−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXVII）の合成法 Ａ．１−（３−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、実施例１・Ｃで得た
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
と３−ニトロベンジルブロミドを反応させ、目的とする
１−（３−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXVI）及び１−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXVII）の合成法 Ａ．１−（３−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、実施例１・Ｃで得た
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
と３−ニトロベンジルブロミドを反応させ、目的とする
１−（３−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
【０１２２】Ｂ．１−（３−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、１−（３−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還元し、目的
とする１−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、１−（３−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還元し、目的
とする１−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ
−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリ
ミジン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
【０１２３】Ｃ．１−［３−（２−ブロモ−２−エトキ
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（３−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的とする１−
［３−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）
ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（３−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的とする１−
［３−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）
ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
【０１２４】Ｄ．１−｛３−［（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［３−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛３−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［３−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛３−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
【０１２５】Ｅ．１−｛３−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル 及び１−
｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢
酸の合成法 実施例１・Ｈと同様の方法により、１−｛３−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを２Ｎ塩酸を用いて加水分解し、目的とする
１−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXVI）及び１−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXVII）を得た。また、１−｛３−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXV
I）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解
し、目的とする１−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジン−３−酢酸（XXXVII）を得た。この物のＮＭ
Ｒ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXVI）及び（XXXVI
I）を支持する。
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル 及び１−
｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢
酸の合成法 実施例１・Ｈと同様の方法により、１−｛３−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを２Ｎ塩酸を用いて加水分解し、目的とする
１−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステル（XXXVI）及び１−｛３−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXVII）を得た。また、１−｛３−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXV
I）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解
し、目的とする１−｛３−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］
ピリミジン−３−酢酸（XXXVII）を得た。この物のＮＭ
Ｒ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXVI）及び（XXXVI
I）を支持する。
【０１２６】
【化４０】
【０１２７】６０MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；δ
（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.００〜
３.６０（２Ｈ，ｍ），４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Hz），４.８５
（２Ｈ，ｓ），５.５７（２Ｈ，ｓ），７.０５〜８.８
５（７Ｈ，ＡｒＨ）
（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.００〜
３.６０（２Ｈ，ｍ），４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Hz），４.８５
（２Ｈ，ｓ），５.５７（２Ｈ，ｓ），７.０５〜８.８
５（７Ｈ，ＡｒＨ）
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz)，３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.９Hz），４.８１（２Ｈ，ｓ），５.５５（２Ｈ，
ｓ），７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Hz），７.２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９Hz），７.２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Hz），７.３３（１Ｈ，ｓ），７.３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Hz），８.４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１.８，７.９Hz），８.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Hz）ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５
０，１７００，１６５０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz)，３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.９Hz），４.８１（２Ｈ，ｓ），５.５５（２Ｈ，
ｓ），７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Hz），７.２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９Hz），７.２４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Hz），７.３３（１Ｈ，ｓ），７.３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Hz），８.４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１.８，７.９Hz），８.６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Hz）ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５
０，１７００，１６５０
【０１３０】（実施例３）１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸（XXXVIII）の合成法 Ａ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、実施例１・Ｂで得た
Ｎ−（３−アミノピコリノイル）グリシン エチルエス
テルと１,１'−カルボニルジイミダゾールを反応させ、
目的とする２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチル
エステルを得た。
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸（XXXVIII）の合成法 Ａ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、実施例１・Ｂで得た
Ｎ−（３−アミノピコリノイル）グリシン エチルエス
テルと１,１'−カルボニルジイミダゾールを反応させ、
目的とする２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチル
エステルを得た。
【０１３１】Ｂ．１−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルと４−ニトロベンジル
ブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニトロベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルと４−ニトロベンジル
ブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニトロベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
【０１３２】Ｃ．１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（１.７ｇ，４.４mmo
l）、塩化スズ(II)・２水和物（４.０ｇ，１７.５mmo
l）のエタノール溶液（１７ml）を１時間半加熱還流し
た。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えpH９と
した後、クロロホルムで２回抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的とする１
−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−
３−酢酸エチルエステル（黄色固体，１.４ｇ，８８
％）を得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 １−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（１.７ｇ，４.４mmo
l）、塩化スズ(II)・２水和物（４.０ｇ，１７.５mmo
l）のエタノール溶液（１７ml）を１時間半加熱還流し
た。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えpH９と
した後、クロロホルムで２回抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的とする１
−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−
３−酢酸エチルエステル（黄色固体，１.４ｇ，８８
％）を得た。
【０１３３】Ｄ．１−［４−（２−ブロモ−２−エトキ
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルをメイルバイン反応に付し、目的とする１−［４
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベン
ジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルをメイルバイン反応に付し、目的とする１−［４
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベン
ジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
【０１３４】Ｅ．１−｛４−［（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,
２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,
２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
【０１３５】Ｆ．１−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸の合成法 １−｛４−［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（０.９１ｇ，２.０mmo
l）を２Ｎ塩酸（２０ml）中にて２時間半加熱還流を行
なった後、水と酢酸エチルを加え析出した沈殿をろ取し
た。残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶を行な
い、目的とする１−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］
ピリミジン−３−酢酸（XXXVIII）（白色結晶，０.６２
ｇ，７２％，ｍ.ｐ.２０７〜２０９℃）を得た。この物
のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXVIII）を
支持する。
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸の合成法 １−｛４−［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステル（０.９１ｇ，２.０mmo
l）を２Ｎ塩酸（２０ml）中にて２時間半加熱還流を行
なった後、水と酢酸エチルを加え析出した沈殿をろ取し
た。残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶を行な
い、目的とする１−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオ
キソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,２−ｄ］
ピリミジン−３−酢酸（XXXVIII）（白色結晶，０.６２
ｇ，７２％，ｍ.ｐ.２０７〜２０９℃）を得た。この物
のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXVIII）を
支持する。
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.５，１４.１Hz），３.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.５Hz），４.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Hz），４.
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Hz），５.３６（２Ｈ，
ｓ），７.２２（４Ｈ，ｓ），７.５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２.７Hz），８.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６６０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.５，１４.１Hz），３.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.５Hz），４.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Hz），４.
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Hz），５.３６（２Ｈ，
ｓ），７.２２（４Ｈ，ｓ），７.５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２.７Hz），８.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.７Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６６０
【０１３８】（実施例４）１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸（XXXIX）の合成法 Ａ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 ３−アミノイソニコチン酸 メチルエステル（２.８
ｇ，１８.５mmol）とイソシアノ酢酸 エチルエステル
（２.６ml，２３.２mmol）との混合物を５０℃にて均質
になるまで加熱し、さらに１５分間加熱した。反応液を
冷却した後無水エタノール（３５ml）及び濃アンモニア
水（１1ｍl）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH１とした後析出した沈殿をろ取
し、目的とする２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エ
チルエステル（淡黄色粉末，４.１ｇ，８９％）を得
た。
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸（XXXIX）の合成法 Ａ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 ３−アミノイソニコチン酸 メチルエステル（２.８
ｇ，１８.５mmol）とイソシアノ酢酸 エチルエステル
（２.６ml，２３.２mmol）との混合物を５０℃にて均質
になるまで加熱し、さらに１５分間加熱した。反応液を
冷却した後無水エタノール（３５ml）及び濃アンモニア
水（１1ｍl）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH１とした後析出した沈殿をろ取
し、目的とする２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エ
チルエステル（淡黄色粉末，４.１ｇ，８９％）を得
た。
【０１３９】Ｂ．１−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルと４−ニトロベンジル
ブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニトロベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルと４−ニトロベンジル
ブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニトロベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエ
ステルを得た。
【０１４０】Ｃ．１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例３・Ｃと同様の方法により、１−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルを塩化スズ（II）・２水和物を用いて還元し、目
的とする１−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピ
リミジン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４
−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例３・Ｃと同様の方法により、１−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルを塩化スズ（II）・２水和物を用いて還元し、目
的とする１−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピ
リミジン−３−酢酸 エチルエステルを得た。
【０１４１】Ｄ．１−［４−（２−ブロモ−２−エトキ
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的とする１−
［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）
ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミ
ジン−３−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸エチルエ
ステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的とする１−
［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルエチル）
ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
【０１４２】Ｅ．１−｛４−［（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,
４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,
４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステルの合成
法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
とチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを得た。
【０１４３】Ｆ．１−｛４−［（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸の合成法 実施例３・Ｆと同様の方法により、１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを２Ｎ塩酸で処理し、目的とする１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXIX）（m.p.１６１〜１６４℃）を得た。この物のＮＭ
Ｒ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXIX）を支持す
る。
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［３,４−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸の合成法 実施例３・Ｆと同様の方法により、１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチ
ルエステルを２Ｎ塩酸で処理し、目的とする１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［３,４−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（X
XXIX）（m.p.１６１〜１６４℃）を得た。この物のＮＭ
Ｒ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXIX）を支持す
る。
【０１４４】
【化４３】
【０１４５】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz），３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４３（１Ｈ，dd, Ｊ＝３.８，９.
９Hz），４.８６（２Ｈ，ｓ），５.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６.５Hz），５.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５H
z），７.２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.
７Hz），８.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.７Hz），８.６５
（１Ｈ，ｓ），１１.５５（１Ｈ，brs） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６８０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.９，１４.１Hz），３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４３（１Ｈ，dd, Ｊ＝３.８，９.
９Hz），４.８６（２Ｈ，ｓ），５.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６.５Hz），５.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５H
z），７.２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.
７Hz），８.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.７Hz），８.６５
（１Ｈ，ｓ），１１.５５（１Ｈ，brs） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６８０
【０１４６】（実施例５）１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−プロピオン酸 エチルエステル（XXXX）及び１−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸（XXXXI）の合成法 Ａ．Ｎ−（３−アミノピコリノイル）−β−アラニン
エチルエステル 及びＮ−（２−アミノニコチノイル）
−β−アラニン エチルエステルの合成法 実施例１・Ｂと同様の方法により、実施例１・Ａで得た
１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４
−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの
混合物とβ−アラニン エチルエステル・塩酸塩を反応
させ、目的とするＮ−（３−アミノピコリノイル）−β
−アラニン エチルエステル及びＮ−（２−アミノニコ
チノイル）−β−アラニン エチルエステルを得た。
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−プロピオン酸 エチルエステル（XXXX）及び１−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸（XXXXI）の合成法 Ａ．Ｎ−（３−アミノピコリノイル）−β−アラニン
エチルエステル 及びＮ−（２−アミノニコチノイル）
−β−アラニン エチルエステルの合成法 実施例１・Ｂと同様の方法により、実施例１・Ａで得た
１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４
−ジオキソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの
混合物とβ−アラニン エチルエステル・塩酸塩を反応
させ、目的とするＮ−（３−アミノピコリノイル）−β
−アラニン エチルエステル及びＮ−（２−アミノニコ
チノイル）−β−アラニン エチルエステルを得た。
【０１４７】Ｂ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、Ｎ−（２−アミノニ
コチノイル）−β−アラニン エチルエステルと１,１'
−カルボニルジイミダゾールを反応させ、目的とする
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチル
エステルを得た。
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、Ｎ−（２−アミノニ
コチノイル）−β−アラニン エチルエステルと１,１'
−カルボニルジイミダゾールを反応させ、目的とする
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチル
エステルを得た。
【０１４８】Ｃ．１−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
の合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステルと４−ニトロ
ベンジルブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
の合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステルと４−ニトロ
ベンジルブロミドを反応させ、目的とする１−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステルを得た。
【０１４９】Ｄ．１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
の合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、１−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸
エチルエステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還
元し、目的とする１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
を得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
の合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、１−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸
エチルエステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還
元し、目的とする１−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル
を得た。
【０１５０】Ｅ．１−［４−（２−ブロモ−２−エトキ
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸
エチルエステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的
とする１−［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニ
ルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−
プロピオン酸 エチルエステルを得た。
シカルボニルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステルの合成法 実施例１・Ｆと同様の方法により、１−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸
エチルエステルとアクリル酸エチルを反応させ、目的
とする１−［４−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニ
ルエチル）ベンジル］−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−
プロピオン酸 エチルエステルを得た。
【０１５１】Ｆ．１−｛４−［（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステ
ルの合成法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチル
エステルとチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−
［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プ
ロピオン酸 エチルエステルを得た。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,
４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,
３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステ
ルの合成法 実施例１・Ｇと同様の方法により、１−［４−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルエチル）ベンジル］−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチル
エステルとチオ尿素を反応させ、目的とする１−｛４−
［（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）
メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プ
ロピオン酸 エチルエステルを得た。
【０１５２】Ｇ．１−｛４−［（２,４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル及
び１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
３−プロピオン酸の合成法 実施例１・Ｈと同様の方法により、１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン
酸 エチルエステルを２Ｎ塩酸を用いて加水分解し、目
的とする１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステル（XXXX）及び
１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３
−プロピオン酸（XXXXI）を得た。また、１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステル（XXXX）を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いて加水分解し、目的とする１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸（XXXXI）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデー
タは下記式の構造（XXXX）及び（XXXXI）を支持する。
ゾリジン−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−プロピオン酸 エチルエステル及
び１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
３−プロピオン酸の合成法 実施例１・Ｈと同様の方法により、１−｛４−［（２−
イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチル］
ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピオン
酸 エチルエステルを２Ｎ塩酸を用いて加水分解し、目
的とする１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−３−プロピオン酸 エチルエステル（XXXX）及び
１−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３
−プロピオン酸（XXXXI）を得た。また、１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸 エチルエステル（XXXX）を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いて加水分解し、目的とする１−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンジル｝−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−プロピ
オン酸（XXXXI）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデー
タは下記式の構造（XXXX）及び（XXXXI）を支持する。
【０１５３】
【化４４】
【０１５４】６０MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２.７２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.００〜３.７５（２Ｈ，
ｍ），４.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），４.４２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），４.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，
１０Hz），５.５６（２Ｈ，ｓ），７.１１〜８.７７
（７Ｈ，ＡｒＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０
δ（ppm） １.２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２.７２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.００〜３.７５（２Ｈ，
ｍ），４.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz），４.４２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），４.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，
１０Hz），５.５６（２Ｈ，ｓ），７.１１〜８.７７
（７Ｈ，ＡｒＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０
【０１５５】
【化４５】
【０１５６】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.５Hz），３.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，１4.１H
z），３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，１４.１Hz），
４.３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Hz），４.４３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３.８，９.９Hz），５.５３（２Ｈ，ｓ），
７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈｚ），８.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，７.
７Hz），８.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，４.８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６５０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ２.７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７.５Hz），３.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.９，１4.１H
z），３.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，１４.１Hz），
４.３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Hz），４.４３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３.８，９.９Hz），５.５３（２Ｈ，ｓ），
７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz），７.２２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８.２Ｈｚ），８.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，７.
７Hz），８.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，４.８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６５０
【０１５７】（実施例６）３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエス
テル（XXXXII）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％，０.７５ｇ，１８.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド懸濁液（３０ml）中に実施例１・Ａで得た１,
２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−
３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオ
キソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの混合物
（２.８ｇ，１６.９mmol）を氷冷下少量づつ加え、室温
にて３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸 エチルエステル
（２.１ml，１８.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液（１０ml）を氷冷下にて滴下し、さらに１時間
半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ析出した沈殿をろ取
し、残渣を酢酸エチルに溶解させ無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的とする１,２−ジヒ
ドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１−
オキサジン−１−酢酸エチルエステル（桃色固体，１.
６ｇ，３７％）を得た。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエス
テル（XXXXII）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステ
ルの合成法 ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中６０
％，０.７５ｇ，１８.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド懸濁液（３０ml）中に実施例１・Ａで得た１,
２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−
３,１−オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオ
キソピリド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの混合物
（２.８ｇ，１６.９mmol）を氷冷下少量づつ加え、室温
にて３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸 エチルエステル
（２.１ml，１８.６mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液（１０ml）を氷冷下にて滴下し、さらに１時間
半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ析出した沈殿をろ取
し、残渣を酢酸エチルに溶解させ無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的とする１,２−ジヒ
ドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−ｄ］−３,１−
オキサジン−１−酢酸エチルエステル（桃色固体，１.
６ｇ，３７％）を得た。
【０１５８】Ｂ．２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル）アミノ−Ｎ'−（４−ニトロベンジル）ニコチン酸
アミドの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステル
（１.３ｇ，５.４mmol）、４−ニトロベンジルアミン・
塩酸塩（１.０ｇ，５.４mmol）、トリエチルアミン
（１.６ml，１１.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド懸濁液（２０ml）を６０℃にて２時間撹拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られる残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶を行い、目的とする２−（Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル）アミノ−Ｎ'−（４−ニトロベンジル）
ニコチン酸アミド（淡黄色結晶，１.７ｇ，８６％）を
得た。
ル）アミノ−Ｎ'−（４−ニトロベンジル）ニコチン酸
アミドの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステル
（１.３ｇ，５.４mmol）、４−ニトロベンジルアミン・
塩酸塩（１.０ｇ，５.４mmol）、トリエチルアミン
（１.６ml，１１.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド懸濁液（２０ml）を６０℃にて２時間撹拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られる残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶を行い、目的とする２−（Ｎ−エトキシカル
ボニルメチル）アミノ−Ｎ'−（４−ニトロベンジル）
ニコチン酸アミド（淡黄色結晶，１.７ｇ，８６％）を
得た。
【０１５９】Ｃ．３−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 ２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−Ｎ'−
（４−ニトロベンジル）ニコチン酸アミド（１.７ｇ，
４.６mmol）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（３.
８ｇ，２３.２mmol）を１３０℃にて融解させ、さらに
１時間半撹拌した。反応液を冷却し生じた固体をエタノ
ールを加えて洗浄、ろ取し、目的とする３−（４−ニト
ロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エ
チルエステル（乳白色固体，１.１ｇ，６１％）を得
た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 ２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−Ｎ'−
（４−ニトロベンジル）ニコチン酸アミド（１.７ｇ，
４.６mmol）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（３.
８ｇ，２３.２mmol）を１３０℃にて融解させ、さらに
１時間半撹拌した。反応液を冷却し生じた固体をエタノ
ールを加えて洗浄、ろ取し、目的とする３−（４−ニト
ロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エ
チルエステル（乳白色固体，１.１ｇ，６１％）を得
た。
【０１６０】Ｄ．３−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 ３−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸 エチルエステル（１.１ｇ，２.８mmo
l）、１０％パラジウム−炭素（０.１１ｇ）をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混合溶液（１：１、２０mml）
に懸濁させ、水素気流下、室温にて一夜撹拌した。反応
液をろ過した後溶媒を減圧留去し、目的とする３−（４
−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステル（乳白色固体，０.８ｇ，８３％）
を得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 ３−（４−ニトロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸 エチルエステル（１.１ｇ，２.８mmo
l）、１０％パラジウム−炭素（０.１１ｇ）をテトラヒ
ドロフラン−メタノール混合溶液（１：１、２０mml）
に懸濁させ、水素気流下、室温にて一夜撹拌した。反応
液をろ過した後溶媒を減圧留去し、目的とする３−（４
−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステル（乳白色固体，０.８ｇ，８３％）
を得た。
【０１６１】Ｅ．３−（４−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステルの合成法 ３−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸 エチルエステル（０.８３ｇ，２.３mmo
l）のジクロロメタン溶液（１０ml）に氷冷下にて４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホニルクロライド（０.７２ｇ，２.３
mmol）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン
（０.４９ml，２.８mmol）を滴下し、室温にて一夜撹拌
した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
０.５％メタノール−クロロホルム溶出画分より目的と
する３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエ
ステル（XXXXII）（淡黄色アモルファス，０.６５ｇ，
４５％）を得た。 この物のＮＭＲは下記式の構造（XX
XXII）を支持する。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステルの合成法 ３−（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸 エチルエステル（０.８３ｇ，２.３mmo
l）のジクロロメタン溶液（１０ml）に氷冷下にて４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホニルクロライド（０.７２ｇ，２.３
mmol）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン
（０.４９ml，２.８mmol）を滴下し、室温にて一夜撹拌
した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
０.５％メタノール−クロロホルム溶出画分より目的と
する３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエ
ステル（XXXXII）（淡黄色アモルファス，０.６５ｇ，
４５％）を得た。 この物のＮＭＲは下記式の構造（XX
XXII）を支持する。
【０１６２】
【化４６】
【０１６３】６０MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；δ
（ppm） １.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２.９５〜
３.５５（２Ｈ，ｍ），４.２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），４.９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Hz)，５.１４（２Ｈ，ｓ），５.４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Hz），６.８０〜８.７０（１１
Ｈ，ＡｒＨ）
（ppm） １.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），２.９５〜
３.５５（２Ｈ，ｍ），４.２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），４.９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Hz)，５.１４（２Ｈ，ｓ），５.４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Hz），６.８０〜８.７０（１１
Ｈ，ＡｒＨ）
【０１６４】（実施例７）３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXIII）の
合成法 実施例６・Ｅで得た３−（４−｛４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−
酢酸 エチルエステル（０.６１ｇ，０.９８mmol）、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２.５ml）のテトラヒドロ
フラン−メタノール混合溶液（１：１，６ml）を室温で
３時間半撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えpH５とした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、１％メタノール−クロロホルム溶出画分より目的と
する３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXIII）
（白色アモルファス，０.５２ｇ，８９％）を得た。こ
の物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXXII
I）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXIII）の
合成法 実施例６・Ｅで得た３−（４−｛４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４
−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−
酢酸 エチルエステル（０.６１ｇ，０.９８mmol）、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２.５ml）のテトラヒドロ
フラン−メタノール混合溶液（１：１，６ml）を室温で
３時間半撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えpH５とした
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、１％メタノール−クロロホルム溶出画分より目的と
する３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベン
ジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXIII）
（白色アモルファス，０.５２ｇ，８９％）を得た。こ
の物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXXII
I）を支持する。
【０１６５】
【化４７】
【０１６６】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.２，１４.１Hz），３.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.２Hz），５.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１Hz），５.
０８（２Ｈ，ｓ），５.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１H
z），７.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９，７.７Hz），８.６１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１.９，４.８Hz），９.０２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６６０，１１６０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.２，１４.１Hz），３.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.２Hz），５.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１Hz），５.
０８（２Ｈ，ｓ），５.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.１H
z），７.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.９，７.７Hz），８.６１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１.９，４.８Hz），９.０２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６６０，１１６０
【０１６７】（実施例８）３−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブ
チルエステル（XXXXIV）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチ
ルエステルの合成法 実施例６・Ａと同様の方法により、実施例１・Ａで得た
１,２−ジヒドロ−２,4-シ゛オキソヒ゜リト゛[2,３−ｄ］−３,１−
オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリ
ド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの混合物とブロモ
酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルを反応させ、目的とする
１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチル
エステルを得た。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブ
チルエステル（XXXXIV）の合成法 Ａ．１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチ
ルエステルの合成法 実施例６・Ａと同様の方法により、実施例１・Ａで得た
１,２−ジヒドロ−２,4-シ゛オキソヒ゜リト゛[2,３−ｄ］−３,１−
オキサジン及び１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリ
ド［３,２−ｄ］−３,１−オキサジンの混合物とブロモ
酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルを反応させ、目的とする
１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチル
エステルを得た。
【０１６８】Ｂ．２−（Ｎ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニ
ルメチル）アミノニコチン酸アミドの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチル
エステル（８.０ｇ，２８.８mol）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液（５０ml）に濃アンモニア水（１３.７m
l）を氷冷下にて滴下し、さらに３時間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH８とした後析出した沈殿をろ取
し、目的とする２−（Ｎ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル
メチル）アミノニコチン酸アミド（桃色粉末，６.１
ｇ，８４％）を得た。
ルメチル）アミノニコチン酸アミドの合成法 １,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３−
ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチル
エステル（８.０ｇ，２８.８mol）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド溶液（５０ml）に濃アンモニア水（１３.７m
l）を氷冷下にて滴下し、さらに３時間撹拌した。反応
液に１Ｎ塩酸を加えpH８とした後析出した沈殿をろ取
し、目的とする２−（Ｎ−ｔｅｒ−ブトキシカルボニル
メチル）アミノニコチン酸アミド（桃色粉末，６.１
ｇ，８４％）を得た。
【０１６９】Ｃ．２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
ｔｅｒ−ブチルエステルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、２−（Ｎ−ｔｅｒ−
ブトキシカルボニルメチル）アミノニコチン酸アミド
（６.０ｇ，２４.０mmol）と１,１'−カルボニルジイミ
ダゾール（７.８ｇ，４８.０mmol）を反応させ、目的と
する２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−ブチル
エステルを得た。
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
ｔｅｒ−ブチルエステルの合成法 実施例１・Ｃと同様の方法により、２−（Ｎ−ｔｅｒ−
ブトキシカルボニルメチル）アミノニコチン酸アミド
（６.０ｇ，２４.０mmol）と１,１'−カルボニルジイミ
ダゾール（７.８ｇ，４８.０mmol）を反応させ、目的と
する２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリ
ド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−ブチル
エステルを得た。
【０１７０】Ｄ．３−（４−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
の合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルと４−ニトロ
ベンジルブロミドを反応させ、目的とする３−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
ｔｅｒ−ブチルエステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
の合成法 実施例１・Ｄと同様の方法により、２,４−ジオキソ−
１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミ
ジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルと４−ニトロ
ベンジルブロミドを反応させ、目的とする３−（４−ニ
トロベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テト
ラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
ｔｅｒ−ブチルエステルを得た。
【０１７１】Ｅ．３−（４−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
の合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、３−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−
ブチルエステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還元
し、目的とする３−（４−アミノベンジル）−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルを
得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル
の合成法 実施例１・Ｅと同様の方法により、３−（４−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−
ブチルエステルを１０％パラジウム−炭素を用いて還元
し、目的とする３−（４−アミノベンジル）−２,４−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステルを
得た。
【０１７２】Ｆ．３−（４−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 ｔｅｒ−ブチルエステルの合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、３−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−
ブチルエステルと４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロライド
を反応させ、目的とする３−（４−｛４−［（２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンス
ルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル（XXXXIV）を得た。
この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXXI
V）を支持する。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 ｔｅｒ−ブチルエステルの合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、３−（４−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸ｔｅｒ−
ブチルエステルと４−［（２,４−ジオキソチアゾリジ
ン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロライド
を反応させ、目的とする３−（４−｛４−［（２,４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンス
ルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
１−酢酸 ｔｅｒ−ブチルエステル（XXXXIV）を得た。
この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造（XXXXI
V）を支持する。
【０１７３】
【化４８】
【０１７４】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.４９（９Ｈ，ｓ），３.０９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４.７，１４.２Hz），３.５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４.７，１４.２Hz），４.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.７，４.７Hz），４.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.２H
z），５.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.８Hz），５.０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.８Hz），５.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４.２Hz），６.４２（１Ｈ，ｓ），６.８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
４Hz），７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９H
z），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），８.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１.８，７.９Ｈｚ），８.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７４０，１７１
０，１６６０，１１６０
δ（ppm） １.４９（９Ｈ，ｓ），３.０９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４.７，１４.２Hz），３.５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４.７，１４.２Hz），４.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.７，４.７Hz），４.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.２H
z），５.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.８Hz），５.０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.８Hz），５.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４.２Hz），６.４２（１Ｈ，ｓ），６.８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
４Hz），７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９H
z），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），８.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１.８，７.９Ｈｚ），８.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Ｈｚ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７４０，１７１
０，１６６０，１１６０
【０１７５】（実施例９）３−（３−｛４−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチル
エステル（XXXXV）の合成法 Ａ．２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−
Ｎ'−（３−ニトロベンジル）ニコチン酸アミドの合成
法 実施例６・Ｂと同様の方法により、実施例６・Ａで得ら
れた１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステ
ルと３−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を反応させ、目
的とする２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ
−Ｎ'−（３−ニトロベンジル）ニコチン酸アミドを得
た。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチル
エステル（XXXXV）の合成法 Ａ．２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ−
Ｎ'−（３−ニトロベンジル）ニコチン酸アミドの合成
法 実施例６・Ｂと同様の方法により、実施例６・Ａで得ら
れた１,２−ジヒドロ−２,４−ジオキソピリド［２,３
−ｄ］−３,１−オキサジン−１−酢酸 エチルエステ
ルと３−ニトロベンジルアミン・塩酸塩を反応させ、目
的とする２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）アミノ
−Ｎ'−（３−ニトロベンジル）ニコチン酸アミドを得
た。
【０１７６】Ｂ．３−（３−ニトロベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｃと同様の方法により、２−（Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル）アミノ−Ｎ'−（３−ニトロベンジ
ル）ニコチン酸アミドと１,１'−カルボニルジイミダゾ
ールを反応させ、目的とする３−（３−ニトロベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエステ
ルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｃと同様の方法により、２−（Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル）アミノ−Ｎ'−（３−ニトロベンジ
ル）ニコチン酸アミドと１,１'−カルボニルジイミダゾ
ールを反応させ、目的とする３−（３−ニトロベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエステ
ルを得た。
【０１７７】Ｃ．３−（３−アミノベンジル）−２,４
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｄと同様の方法により、３−（３−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエ
ステル（１.１ｇ，２.８mmol）を還元し、目的とする３
−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
１−酢酸 エチルエステルを得た。
−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３
−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｄと同様の方法により、３−（３−ニトロベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエ
ステル（１.１ｇ，２.８mmol）を還元し、目的とする３
−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,
３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−
１−酢酸 エチルエステルを得た。
【０１７８】Ｄ．３−（３−｛４−［（２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、３−（３−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエ
ステルと４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロライドを反応さ
せ、目的とする３−（３−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンア
ミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
エチルエステル（XXXXV）を得た。この物のＮＭＲデ
ータは下記式の構造（XXXXV）を支持する。
ソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−
テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢
酸 エチルエステルの合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、３−（３−アミノベ
ンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸エチルエ
ステルと４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロライドを反応さ
せ、目的とする３−（３−｛４−［（２,４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンア
ミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テ
トラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸
エチルエステル（XXXXV）を得た。この物のＮＭＲデ
ータは下記式の構造（XXXXV）を支持する。
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】６０MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；δ
（ppm） １.２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），４.２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），５.０９（２
Ｈ，ｓ），５.１４（２Ｈ，ｓ），６.９０〜８.７０
（１１Ｈ，ＡｒＨ）
（ppm） １.２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），４.２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），５.０９（２
Ｈ，ｓ），５.１４（２Ｈ，ｓ），６.９０〜８.７０
（１１Ｈ，ＡｒＨ）
【０１８１】（実施例１０）３−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXVI）の
合成法 実施例７と同様の方法により、実施例９・Ｄで得た３−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステル
を加水分解し、目的とする３−（３−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼン
スルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸（XXXXVI）を得た。この物のＮＭＲ及びＩ
Ｒデータは下記式の構造（XXXXVI）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸（XXXXVI）の
合成法 実施例７と同様の方法により、実施例９・Ｄで得た３−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−１−酢酸 エチルエステル
を加水分解し、目的とする３−（３−｛４−［（２,４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼン
スルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−１−酢酸（XXXXVI）を得た。この物のＮＭＲ及びＩ
Ｒデータは下記式の構造（XXXXVI）を支持する。
【０１８２】
【化５０】
【０１８３】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.４，１４.１Hz），３.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.４Hz），５.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Hz），５.
１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Hz），７.００（１Ｈ，
ｓ），７.１０〜７.１８（３Ｈ，ｍ），７.２３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.８Hz），７.２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），８.２０（１Ｈ，ｓ），８.４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１.８，７.８Hz），８.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０，１１６０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.４，１４.１Hz），３.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.４Hz），５.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.６Hz），５.
１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Hz），７.００（１Ｈ，
ｓ），７.１０〜７.１８（３Ｈ，ｍ），７.２３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.８Hz），７.２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），８.２０（１Ｈ，ｓ），８.４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１.８，７.８Hz），８.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，４.８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０，１１６０
【０１８４】（実施例１１）１−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXXVII）の合成法 実施例６・Ｅの方法により、実施例１・Ｅで得た１−
（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステルと４−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニルク
ロライドを反応させ、目的とする１−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXXVI
I）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の
構造（XXXXVII）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXXVII）の合成法 実施例６・Ｅの方法により、実施例１・Ｅで得た１−
（４−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,
４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３
−酢酸 エチルエステルと４−［（２,４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホニルク
ロライドを反応させ、目的とする１−（４−｛４−
［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXXVI
I）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の
構造（XXXXVII）を支持する。
【０１８５】
【化５１】
【０１８６】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；
δ（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Hz），３.１
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.２，１３.９Hz），３.４６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５，１３.９Hz），４.２４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Hz），４.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.２，５.５Hz），４.８５（２Ｈ，ｓ），５.２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.７Hz），５.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４.７Hz），６.４８（１Ｈ，ｓ），６.８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），７.２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，７.７Hz），８.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，４.
８Hz） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０，１１６０
δ（ppm） １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Hz），３.１
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.２，１３.９Hz），３.４６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.５，１３.９Hz），４.２４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Hz），４.５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.２，５.５Hz），４.８５（２Ｈ，ｓ），５.２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.７Hz），５.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４.７Hz），６.４８（１Ｈ，ｓ），６.８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４H
z），７.２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.７Hz），７.５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.
８，７.７Hz），８.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.８，４.
８Hz） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０，１１６０
【０１８７】（実施例１２）１−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXVIII）
の合成法 実施例７と同様の方法により、実施例１１で得た１−
（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、目
的とする１−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝
ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXV
III）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式
の構造（XXXXVIII）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXVIII）
の合成法 実施例７と同様の方法により、実施例１１で得た１−
（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、目
的とする１−（４−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝
ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXV
III）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式
の構造（XXXXVIII）を支持する。
【０１８８】
【化５２】
【０１８９】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.８，１４.１Hz），３.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.８Hz），４.７８（２Ｈ，ｓ），５.４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４.５Hz），５.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.
５Hz），７.０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Hz），７.２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９Hz），７.２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
６Hz），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，７.９Hz），８.６５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，４.８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０，１１６０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８.８，１４.１Hz），３.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.
０，１４.１Hz），４.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.０，
８.８Hz），４.７８（２Ｈ，ｓ），５.４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４.５Hz），５.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４.
５Hz），７.０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Hz），７.２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，７.９Hz），７.２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），７.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.
６Hz），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Hz），８.４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，７.９Hz），８.６５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，４.８Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）；ν（cm-1） １７５０，１７００，１
６７０，１１６０
【０１９０】（実施例１３）１−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXXIX）の合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、実施例２・Ｂで得た
１−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステルと４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ニルクロライドを反応させ、目的とする１−（３−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXXIX）
を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造
（XXXXIX）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエス
テル（XXXXIX）の合成法 実施例６・Ｅと同様の方法により、実施例２・Ｂで得た
１−（３−アミノベンジル）−２,４−ジオキソ−１,
２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジ
ン−３−酢酸 エチルエステルと４−［（２,４−ジオ
キソチアゾリジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホ
ニルクロライドを反応させ、目的とする１−（３−｛４
−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−２,４−ジ
オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド［２,３−
ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル（XXXXIX）
を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の構造
（XXXXIX）を支持する。
【０１９１】
【化５３】
【０１９２】６０MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）；δ
（ppm） １.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），４.２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），４.８２（２
Ｈ，ｓ），５.４６（２Ｈ，ｓ），６.９５〜８.７５
（１１Ｈ，ＡｒＨ），９.００（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０，１１６０
（ppm） １.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz），３.３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz），４.２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７H
z），４.５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），４.８２（２
Ｈ，ｓ），５.４６（２Ｈ，ｓ），６.９５〜８.７５
（１１Ｈ，ＡｒＨ），９.００（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７６０，１７１
０，１６７０，１１６０
【０１９３】（実施例１４）１−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXX）の合
成法 実施例７と同様の方法により、実施例１３で得た１−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、目
的とする１−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝
ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXX
X）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の
構造（XXXXX）を支持する。
５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジ
ル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピ
リド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXXX）の合
成法 実施例７と同様の方法により、実施例１３で得た１−
（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝ベンジル）−
２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリド
［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸 エチルエステル
を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、目
的とする１−（３−｛４−［（２,４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド｝
ベンジル）−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−３−酢酸（XXXX
X）を得た。この物のＮＭＲ及びＩＲデータは下記式の
構造（XXXXX）を支持する。
【０１９４】
【化５４】
【０１９５】４００MHzＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＤＭＳＯ−
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.３，１４.１Hz），３.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.３Ｈｚ），４.７９（２Ｈ，ｓ），５.４６（２Ｈ，
ｓ），７.０１〜７.１６（４Ｈ，ｍ），７.２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Hz），７.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.８，７.９Hz），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６H
z），８.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，７.９Hz），
８.６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，４.８Hz），８.９２
（１Ｈ，ｓ），１１.３３（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７５０，１７０
０，１６６０，１１６０
ｄ6，ＴＭＳ）；δ（ppm） ３.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９.３，１４.１Hz），３.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.
８，１４.１Hz），４.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.８，
９.３Ｈｚ），４.７９（２Ｈ，ｓ），５.４６（２Ｈ，
ｓ），７.０１〜７.１６（４Ｈ，ｍ），７.２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Hz），７.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４.８，７.９Hz），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６H
z），８.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，７.９Hz），
８.６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，４.８Hz），８.９２
（１Ｈ，ｓ），１１.３３（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）；ν（cm-1） １７５０，１７０
０，１６６０，１１６０
【０１９６】（試験例）次に、本発明のピリドピリミジ
ン誘導体の有効性を示す薬理試験の結果について説明す
る。また、本試験例に例示しない本発明のピリドピリミ
ジン誘導体についても同様の効果が認められた。
ン誘導体の有効性を示す薬理試験の結果について説明す
る。また、本試験例に例示しない本発明のピリドピリミ
ジン誘導体についても同様の効果が認められた。
【０１９７】（１）血糖降下作用 実験には、１３〜２０週齢のＫＫ／Ｔａ Ｊｃｌ雄性マ
ウスを１群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼
窩静脈叢よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコース
オキシダーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜
４００mg/dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等
しくなるように群分けした。各マウスは個別ケージに入
れ、本発明のピリドピリミジン誘導体を１００mg／kgの
用量で１日２回経口投与した。４日目投与３時間後に採
血を行い、溶媒対照群の血糖値を１００として、これに
対する血糖降下率（下記数１に示す）を求めた。結果を
表１に示す。
ウスを１群４〜５匹として用いた。試験開始３日前に眼
窩静脈叢よりヘパリン採血（３０μl）し、グルコース
オキシダーゼ法にて血糖値を求めた。血糖値が３５０〜
４００mg/dl以上の個体を選び、各群の平均血糖値が等
しくなるように群分けした。各マウスは個別ケージに入
れ、本発明のピリドピリミジン誘導体を１００mg／kgの
用量で１日２回経口投与した。４日目投与３時間後に採
血を行い、溶媒対照群の血糖値を１００として、これに
対する血糖降下率（下記数１に示す）を求めた。結果を
表１に示す。
【０１９８】
【数１】
【０１９９】（２）アルドースリダクターゼ阻害活性
（ＡＲＩ活性） ５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン
（Hayman）らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（J.Biol.Chem.）、240、877-882、19
65年］に準じアルドースリダクターゼを調整した。アル
ドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Dufran
e）らの方法［バイオケミカル メディシン（Biochem.m
ed.）、32、99-105、1984年］により行った。即ち１０
０mM硫酸リチウム、０．０３mMＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニン ジヌクレオチド ホスフェート）
及び基質として０.１mM ＤＬ−グリセロアルデヒドを
含むように調整した１３５ｍＭナトリウム−カリウム−
リン酸緩衝液（pH７.０）４００μlに上記アルドースリ
ダクターゼ５０μlおよび各種濃度の本発明のピリドピ
リミジン誘導体（エタノールに溶解）５０μlを加え、
３０℃にて３０分間反応させた。
（ＡＲＩ活性） ５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死し、直ちに水晶体を摘出した。水晶体からハイマン
（Hayman）らの方法［ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（J.Biol.Chem.）、240、877-882、19
65年］に準じアルドースリダクターゼを調整した。アル
ドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Dufran
e）らの方法［バイオケミカル メディシン（Biochem.m
ed.）、32、99-105、1984年］により行った。即ち１０
０mM硫酸リチウム、０．０３mMＮＡＤＰＨ（還元型ニコ
チンアミドアデニン ジヌクレオチド ホスフェート）
及び基質として０.１mM ＤＬ−グリセロアルデヒドを
含むように調整した１３５ｍＭナトリウム−カリウム−
リン酸緩衝液（pH７.０）４００μlに上記アルドースリ
ダクターゼ５０μlおよび各種濃度の本発明のピリドピ
リミジン誘導体（エタノールに溶解）５０μlを加え、
３０℃にて３０分間反応させた。
【０２００】次に、０.５Ｎ塩酸０.１５mlを加えて反応
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）をもちいて励起波長３６０nm，蛍光波長
４６０nmの条件で測定した。また、検体を加える代わり
にエタノールを加える以外は上記と同様に反応させて測
定した蛍光強度をコントロール値とした。検体のアルド
ースリダクターゼ阻害活性は、蛍光強度の減少よりアル
ドースリダクターゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃
度（５０％阻害濃度；ＩＣ50）として求めた。結果を表
１に示す。
を停止させ、１０mMイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム０.５mlを添加することにより、前記反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（ニコチンアミド アデニン ジヌク
レオチド ホスフェート）を蛍光物質に変換して、６０
分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温でＭ
ＴＰ−１００Ｆコロナマイクロプレートリーダ（コロナ
電気株式会社）をもちいて励起波長３６０nm，蛍光波長
４６０nmの条件で測定した。また、検体を加える代わり
にエタノールを加える以外は上記と同様に反応させて測
定した蛍光強度をコントロール値とした。検体のアルド
ースリダクターゼ阻害活性は、蛍光強度の減少よりアル
ドースリダクターゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃
度（５０％阻害濃度；ＩＣ50）として求めた。結果を表
１に示す。
【０２０１】
【表１】
【０２０２】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
命）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のピリドピリミジン誘導体のＬＤ50値はいずれも
３００mg/kg以上であり、高い安全性が確認された。
命）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のピリドピリミジン誘導体のＬＤ50値はいずれも
３００mg/kg以上であり、高い安全性が確認された。
【０２０３】
【発明の効果】本発明の一般式（I）で表される新規な
ピリドピリミジン誘導体は、血糖降下作用及びＡＲ阻害
作用を併せ持ち、それを含有する医薬組成物は、例えば
白内障、神経症、網膜症、腎障害等の糖尿病における各
種合併症の予防及び治療的処置のための薬剤として有効
である。
ピリドピリミジン誘導体は、血糖降下作用及びＡＲ阻害
作用を併せ持ち、それを含有する医薬組成物は、例えば
白内障、神経症、網膜症、腎障害等の糖尿病における各
種合併症の予防及び治療的処置のための薬剤として有効
である。
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（I）で表されるピリドピリミジン
誘導体。 【化１】 ［式（I）中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4は任意の一者が排他
的に−Ｎ＝基を示し、他三者は−ＣＨ＝基を示す。Ｘは
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、またはハロアルキル基を示す。Ｒ1、Ｒ2は排他
的に−Ｒ3−ＣＯＯＲ4（Ｒ3は炭素数１乃至３のアルキ
レン基を示し、Ｒ4は水素あるいは炭素数１乃至８の低
級アルキル基を示す）、あるいは一般式（II）または
（III）で表される基である。］ 【化２】 ［式（II）中、Ｂはメチレン基、あるいは式（IV）で表
される二価の基、Ｔは弱酸性水素を有する複素環の基を
示す。］ 【化３】 ［式（III）中、ｍは１乃至８の整数を示し、Ｑは式（I
V）で表される二価の基、Ｔは弱酸性水素を有する複素
環の基を示す。］ 【化４】 ［式（IV）中、−ＣＨ2−基と、−ＮＨＳＯ2−基の芳香
環上の接合位置関係は、１,２−、１,３−、または１,
４−である。］ - 【請求項２】一般式（II）にいうＴが、２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂがメチレン基で
ある請求項１に記載のピリドピリミジン誘導体。 - 【請求項３】一般式（II）にいうＴが、２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｂが一般式（IV）
で表される基である請求項１に記載のピリドピリミジン
誘導体。 - 【請求項４】一般式（III）にいうＴが、２,４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル基であり、Ｑが一般式（IV）
で表される基である請求項１に記載のピリドピリミジン
誘導体。 - 【請求項５】請求項１に記載のピリドピリミジン誘導体
を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項６】請求項２に記載のピリドピリミジン誘導体
を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項７】請求項３に記載のピリドピリミジン誘導体
を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項８】請求項４に記載のピリドピリミジン誘導体
を含有してなる医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6287626A JPH08143568A (ja) | 1994-11-22 | 1994-11-22 | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6287626A JPH08143568A (ja) | 1994-11-22 | 1994-11-22 | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08143568A true JPH08143568A (ja) | 1996-06-04 |
Family
ID=17719686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6287626A Pending JPH08143568A (ja) | 1994-11-22 | 1994-11-22 | ピリドピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08143568A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708098B1 (en) * | 1994-10-07 | 1999-03-03 | Sankyo Company Limited | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| EP0745600B1 (en) * | 1995-06-01 | 2001-10-24 | Sankyo Company Limited | Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| KR100377788B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| KR100377787B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| US6849648B2 (en) | 2001-10-12 | 2005-02-01 | Warner-Lambert Company | Phenylene alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
-
1994
- 1994-11-22 JP JP6287626A patent/JPH08143568A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0708098B1 (en) * | 1994-10-07 | 1999-03-03 | Sankyo Company Limited | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| EP0745600B1 (en) * | 1995-06-01 | 2001-10-24 | Sankyo Company Limited | Benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| KR100377788B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| KR100377787B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2003-03-26 | 씨제이 주식회사 | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| US6849648B2 (en) | 2001-10-12 | 2005-02-01 | Warner-Lambert Company | Phenylene alkyne matrix metalloproteinase inhibitors |
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