JPH10152474A - フェナンスリジニウム誘導体 - Google Patents

フェナンスリジニウム誘導体

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JPH10152474A
JPH10152474A JP32485796A JP32485796A JPH10152474A JP H10152474 A JPH10152474 A JP H10152474A JP 32485796 A JP32485796 A JP 32485796A JP 32485796 A JP32485796 A JP 32485796A JP H10152474 A JPH10152474 A JP H10152474A
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JP
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compound
group
methoxy
methyl
methylenedioxy
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Application number
JP32485796A
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English (en)
Inventor
Akira Masuda
亮 増田
Masato Suwa
正人 諏訪
Naoko Hoshino
尚子 星野
Yuji Akiyama
裕二 秋山
Masanobu Suzuki
政信 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なフェナンスリジニウム誘導体が提供され
る。 【解決手段】一般式（Ａ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は置換また非置換の低級脂肪族炭化水素を
示す。Ｒは置換または非置換の低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、またはフェニル基を示す。Ｔは低級ア
ルキル基を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、または
低級アルコキシ基、あるいはＹとＺが両方とも水素原子
かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す、あるいはＹ
とＺが接続してフェニル環を形成する。Ｘ- は酸残基ま
たは水素酸残基を示す。」で表される新規なフェナンス
リジニウム誘導体について開示する。本化合物は抗腫瘍
活性を示し、かつ、化学的還元反応、及び生物学的代謝
反応に対し抵抗性を有し、医薬品として用いる上で有利
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍活性を有
し、医薬品として期待される一般式（Ａ）で示される新
規なフェナンスリジニウム誘導体、及びその誘導体を有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、癌患者に対する化学療法にはアル
キル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、及び植物アルカロイ
ド等が用いられている。２，３−（メチレンジオキシ）
−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニウム クロリド又はヨージドは
文献Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，１７６
３に記載された公知化合物であり抗腫瘍活性作用がある
ことが開示されている（特開平２−２４３６２８、特開
平３−１８４９１６）。又、ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジニウム誘導体、及びその抗腫瘍活性作用について開示
されている（特開平５−２０８９５９）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】悪性腫瘍の性質は千差
万別であり、また、上記抗腫瘍剤の使用によりそれに対
する耐性も出現するため、新規な抗腫瘍剤の開発が望ま
れる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは一般式
（Ａ）で表される新規なフェナンスリジニウム誘導体が
抗腫瘍活性を有することを見いだした。かつ、本発明化
合物は、化学的還元反応、及び生物学的代謝反応に対し
抵抗性を有し、医薬品として用いる上で有利であること
が明らかになった。即ち、本発明は一般式（Ａ）
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、Ｒ1 は置換または非置換の低級脂
肪族炭化水素を示す。Ｒは置換または非置換の低級アル
キル基、低級シクロアルキル基、またはフェニル基を示
す。Ｔは低級アルキル基を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ
水酸基、または低級アルコキシ基、あるいは、ＹとＺが
両方とも水素原子かまたは接続しメチレンジオキシ基を
示す、あるいは、ＹとＺが接続してフェニル環を形成す
る。Ｘ- は酸残基または水素酸残基を示す。］で表され
る新規なフェナンスリジニウム誘導体、及びその誘導体
を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。さらに本発明化合
物は、化学的還元反応、及び生物学的代謝反応に対する
安定性に優れ、医薬品として用いる上で有利であり、こ
れらの点に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明における低級脂肪族炭化水
素とは、炭素数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５
のアルケニルメチル基を示す。炭素数１〜５のアルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。炭
素数１〜５のアルケニルメチル基としては、例えば、ア
リル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブデニル等が挙
げられる。これら低級脂肪族炭化水素は置換されても良
く、その置換基としては、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
キシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシカルボニル基、アセチ
ル、ハロゲノ、カルバモイル基、メトキシ基で置換され
ても良いフェニル基が挙げられる。
【０００８】本発明の具体的な置換または非置換の低級
脂肪族炭化水素としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−アセトキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、アリル、２−ブデニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、メトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルメチル、カルボモイルメチル、ベンジル、４−メト
キシフェニルメチル、フロロメチル、トリフロロメチル
等が挙げられる。特に好ましくは、メチル、エチル、ア
リル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ト
リフロロメチルが好ましい。
【０００９】本発明における低級アルキル基とはＣ1 〜
Ｃ5 の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチルが挙げられる。好ましくは、
メチル、エチル、プロピルが好ましい。また、低級シク
ロアルキルとはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を示し、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基が挙げられる。本発明における低
級アルキル基、低級シクロアルキル基またはフェニル基
は置換されても良く、その置換基としては水酸基、Ｃ1
〜Ｃ5 低級アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ5 低級アルコキシ基、
フェニル基が挙げられる。
【００１０】本発明における具体的な置換または非置換
の低級アルキル基、低級シクロアルキル基またはフェニ
ル基の例としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ペンチル基、イソプロピル基、ベンジル基等の置
換または無置換の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
や、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の置換また
は無置換の環状アルキル基、及びフェニル基、ｐ−メト
キシフェニル基等の置換または無置換のアリール基等が
挙げられる。
【００１１】本発明における低級アルコキシ基とは、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシ等の炭素数１〜５のアルコキシ基が挙げられる
が、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｉ−プロポキシの炭素数１〜３のアルコキシ基が好まし
い。
【００１２】さらに本発明における酸残基とは、正塩を
つくる酸残基、例えばＸ- が、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン、フッ素イオン等のハロゲノイオン
や、硫酸イオン、硝酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
イオン、等を意味し、また水素酸残基とは水素塩をつく
る酸残基であり１又は２個の水素原子をもち、例えば、
硫酸水素イオン、リン酸二水素イオン等が挙げられる
が、特に塩素イオン、硫酸水素イオンが好ましい。
【００１３】本発明における好ましい化合物は上記一般
式（Ａ）において、Ｒ1 がメチル、エチル、アリル、２
−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルまたはトリフ
ロロメチルを示し、ＲがＣ1 〜Ｃ5 の低級アルキル基、
シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたはｐ−
メトキシフェニルを示し、Ｔがメチル、エチルまたはプ
ロピルを示し、Ｙ及びＺは両方とも接続してメチレンジ
オキシ基を示すかまたは接続してフェニル環を形成す
る、組合せの場合が好ましい。
【００１４】一般式（Ａ）で示される化合物は以下の製
造方法により得ることができる。以下、２つのタイプに
分けて説明する。 １．一般式（Ａ）において、Ｒ1 かメチル基を示す場合
の合成；一般式（Ｃ）
【００１５】
【化４】 ［式中、Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、または低級アル
コキシ基、あるいは、ＹとＺが両方とも水素原子かまた
は接続しメチレンジオキシ基を示す、あるいはＹとＺが
接続してフェニル環を形成する。］
【００１６】で表される、７−ベンジルオキシ−８−メ
トキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体（特開平
５−２０８９５９）、もしくは８−ベンジルオキシ−９
−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジンを
原料にして、Ｎ−メチル化反応後、塩基性条件下低級ア
ルコールと処理することにより一般式（Ｄ）
【００１７】
【化５】 ［式中、Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、または低級アル
コキシ基を示す。あるいは、ＹとＺが両方とも水素原子
かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す、あるいは、
ＹとＺが接続してフェニル環を形成する。Ｌは、低級ア
ルキル基を示す。］
【００１８】で表される化合物を得る。これに対し、有
機金属試薬等を用いた求核置換反応を行い、さらに酸化
により芳香化を行うことにより一般式（Ｅ）
【００１９】
【化６】 ［式中、Ｒは、置換または非置換の低級アルキル基、低
級シクロアルキル基またはフェニル基を示す。Ｙ及びＺ
は、それぞれ水酸基、または低級アルコキシ基を示す。
あるいは、ＹとＺが両方とも水素原子かまたは接続しメ
チレンジオキシ基を示す、あるいはＹとＺが接続してフ
ェニル環を形成する。］で表される化合物を得、次い
で、Ｎ−低級アルキル化し、脱保護した後、塩とするこ
とにより一般式（Ａ）のＲ1 がメチル基を示す場合の化
合物を得ることができる。以下に上述の製造法を詳述す
る。
【００２０】一般式（Ｃ）で示される化合物とメチル化
剤を無溶媒又は炭素数６〜１０の炭化水素溶媒、例えば
トルエン、ベンゼン、キシレン等に溶解し、これを無溶
媒又はアルカリ金属ハロゲン又は炭酸塩、好ましくは臭
化カリウム、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等
の塩基性塩共存下加熱して行われる。反応温度は通常５
０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で、通常１
〜３６時間、好ましくは２〜２４時間かけて行われる。
【００２１】メチル化剤は、通常ピリジン環のＮ−メチ
ル化に用いられるものならどれでもよいが、例えば置換
ベンゼンスルホン酸メチルのようなメチル化に用いるス
ルホン酸メチル又はトリハロゲノメタンスルホン酸メチ
ルが望ましい。具体的には、ｐ−トルエンスルホン酸メ
チル、２−ニトロベンゼンスルホン酸メチル、トリフロ
ロメタンスルホン酸メチルが挙げられる。
【００２２】Ｎ−メチル化して得られる化合物を塩基存
在下エタノール等の低級アルコール、好ましくはメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノールと通常０℃〜室温
にて混合することにより一般式（Ｄ）で示される化合物
が得られる。
【００２３】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の水酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナ
トリウム等の塩基性塩、トリエチルアミン等の有機アミ
ノ化合物等が挙げられる。
【００２４】一般式（Ｄ）で示される化合物を非プロト
ン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン系溶媒等に溶解し、有機金属試薬を１〜
１０等量、好ましくは１〜３等量を加え、場合によって
は、トリフロロホウ素エーテル錯体、テトライソプロポ
キシドチタン等の反応促進剤を加えて、−７８〜５０
℃、好ましくは好ましくは−２０℃〜室温にて５分〜２
４時間、好ましくは１０分〜１０時間撹拌する。
【００２５】有機金属試薬は、通常の求核置換反応に用
いられるものならどれでもよいが、例えば、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム等の有機リチウム化合物、臭化
メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化シ
クロプロピルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム
等の有機マグネシウム化合物、ジエチル亜鉛等の有機亜
鉛化合物、トリメチルアルミニウム、トリイソブチルア
ルミニウム等の有機アルミニウム化合物、ジメチル銅リ
チウムなどの有機銅化合物が挙げられるが、特に臭化メ
チルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム等
の有機マグネシウム化合物が好ましい。
【００２６】上記の求核置換反応による生成物を酸化剤
により酸化的芳香化して、一般式（Ｅ）で示される化合
物を得る。この反応には種々の酸化剤を使うことが出
来、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジクロロジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）、好ましくは二酸化マンガ
ンが使用される。反応は０〜１２０℃、好ましくは室温
〜１００℃にて１〜１２０分、好ましくは５〜６０分間
行う。
【００２７】一般式（Ｅ）で表される化合物をＮ−低級
アルキル化反応後、脱ベンジル化を行い、酸処理して一
般式（Ａ）においてＲ1 がメチル基で示されるフェナン
スリジニウム誘導体を得る。Ｎ−低級アルキル化は、一
般式（Ｅ）で示される化合物と低級アルキル化剤を無溶
媒又は炭素数６〜１０の炭化水素溶媒、例えばトルエ
ン、ベンゼン、キシレン等に溶解し、これを無溶媒又は
アルカリ金属ハロゲン又は炭酸塩、好ましくは臭化カリ
ウム、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム等の塩基
性塩共存下加熱して行われる。反応温度は通常５０〜１
８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で、通常１〜２４
時間、好ましくは２〜１０時間かけて行われる。
【００２８】メチル化剤は、通常ピリジン環のＮ−メチ
ル化に用いられるものならどれでもよいが、例えば置換
ベンゼンスルホン酸メチルのようなメチル化に用いるス
ルホン酸メチル又はトリハロゲノメタンスルホン酸メチ
ルが望ましい。好ましくは、２−ニトロベンゼンスルホ
ン酸メチル、トリフロロメタンスルホン酸メチル等のよ
り反応性の高い試薬が好ましい。エチル化、プロピル化
等の他のＮ−低級アルキル化もメチル化剤に準じた試薬
を用い行われる。
【００２９】脱ベンジル化は、濃塩酸等の酸性下室温〜
１００℃にて処理することにより行う。反応時間は通常
０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜３時間である。
酸処理はメタノール等の極性溶媒に保護基をはずして得
られる化合物を溶解し、これに酸、例えば塩酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等を加える。酸の量は通常、化合物１
モルに対し約１〜３モルである。また、Ｘ- が２価以上
の酸イオン、例えば硫酸イオン等の場合では、添加する
硫酸量を減少させることが必要である。１〜３倍モル過
剰の硫酸処理で硫酸水素塩が生成し、１／２量の硫酸を
使用した場合は正塩型の硫酸塩が生成する。以上の方法
により一般式（Ａ）においてＲ1がメチル基で示される
化合物が得られる。
【００３０】一般式（ｃ）の化合物の中で、８−ベンジ
ルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナ
ンスリジンは以下の方法により得ることができる。１−
アミノアントラセンと、例えば、文献Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅ
ｒｋｉｎＩ，１２２１，（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５３，１７０８，（１９８８）記載の方法
で入手できる２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−
ハロゲノベンズアルデヒドをトルエンまたはベンゼン中
８０〜１１０℃にて１〜３時間加熱後濃縮し、複製する
水をトルエンまたはベンゼンとの共沸により系外に除
く。望ましくは、濃縮残留物に新たにトルエンまたはベ
ンゼンを加えて、加熱後濃縮という上記操作を２〜４回
繰り返し、脱水縮合生成物（シッフ塩基）をほぼ定量的
に得る。脱水縮合生成物の縮合部位を還元して、一般式
（Ｆ’）
【００３１】
【化７】 ［式中、Ｗは、ハロゲノ基を示す。］
【００３２】で表される化合物を得る。還元剤は炭素−
窒素二重結合を還元するものならばどれでもよいが、特
に、水素化ホウ素シアノナトリウム、またはジメチルア
ミノホウ素を使い、反応温度を−１０〜４０℃で行うの
が望ましい。
【００３３】一般式（Ｆ’）で示される化合物を有機溶
媒中で有機水素化スズ化合物、好ましくはトリ炭化水素
（炭素数１〜８）水素化スズ化合物、例えばトリブチル
水素化スズ、トリオクチル水素化スズ、またはジ炭化水
素（炭素数１〜８）水素化スズ化合物、例えばジフェニ
ル水素化スズを用い閉環（ハロゲン化水素の脱離反応に
よる縮合反応）を行う。この中で通常用いられる好まし
い有機水素化スズ化合物はトリブチル水素化スズであ
る。この反応を行うには一般式（Ｆ’）で示される化合
物と、１〜６等量、好ましくは２〜３等量の有機水素化
スズ化合物を有機溶媒、好ましくは炭素数６〜１０の炭
化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等に
溶解し、好ましくはラジカル反応開始剤、例えば２，
２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−ア
ゾビス（２−メチルブチロニトリル）、または過酸化ベ
ンゾイル等を加えて、６０〜１５０℃、好ましくは８０
〜１３０℃にて２分〜４時間、好ましくは５分〜１時間
加熱し、閉環を完結する。
【００３４】その後、好ましくは反応混合液から縮合物
質を分離することなしに、酸化剤による閉環部の酸化的
芳香化を０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃にて
１〜１２０分、好ましくは５〜６０分間行い、８−ベン
ジルノキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェ
ナンスリジンを得る。この反応には種々の酸化剤を使う
ことが出来、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジク
ロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、好ましくは二酸
化マンガンが使用される。 ２．一般式（Ａ）において、Ｒ1 がメチル基以外の置換
または非置換の低級脂肪族炭化水素を示す場合の合成；
一般式（１）
【００３５】
【化８】 ［式中、Ｒ2 は、メチル基以外の置換または非置換の低
級脂肪族炭化水素を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ水酸
基、または低級アルコキシ基、あるいは、ＹとＺが両方
とも水素原子かまたは接続しメチレンジオキシ基を示
す、あるいはＹとＺが接続してフェニル環を形成す
る。］
【００３６】で表される化合物を原料に用い、前記一般
式（ｃ）で表される７−ベンジルオキシ−８−メトキシ
−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体（特開平５−２
０８９５９）から一般式（Ａ）のＲ1 がメチル基の場合
で示される化合物の製造法と同様の方法で合成すること
が出来る。ただし、一般式（Ａ）のＲ1 がメチル基以外
の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素で示される化
合物において置換基Ｒ1 上に水酸基を有する場合、一般
式（１）で示される化合物における置換基Ｒ2 は保護基
によって保護された置換メチル基であり、その保護基は
製造過程において容易に脱保護できるものである。一般
式（１）で示される化合物の中で、ＹとＺがそれぞれ水
酸基、または低級アルコキシ基、あるいはＹとＺが両方
とも水素原子かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す
場合の化合物は、一般式（２）
【００３７】
【化９】 ［式中、Ｒ2 は、メチル基以外の置換または非置換の低
級脂肪族炭化水素を示す。］
【００３８】で表される化合物を原料に用い、一般式
（ｃ）で表される７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−
ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法（特開平
５−２０８９５９）と同様の方法で得られる。
【００３９】すなわち、例えば、文献Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｒ
ｅｋｉｎＩ，１２２１，（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５３，１７０８，（１９８８）記載の方法
で入手できる２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベン
ズアルデヒドを臭素化した後、一般式（３）
【００４０】
【化１０】Ｒ2 −Ａ1 （３） ［式中、Ｒ2 は、前記通りの基を示す。Ａ1 は、ハロゲ
ノ基、アルキルスルホニル基等の脱離基を示す。］
【００４１】で表される化合物と塩基存在下、または非
存在下有機溶媒中反応させることにより得られる。一般
式（１）で示される化合物の中で、ＹとＺが接続してフ
ェニル環を形成する場合の化合物は、一般式（２）で表
される化合物を原料に用い、前記８−ベンジルオキシ−
９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジ
ン、の製造法と同様の方法で得られる。本発明化合物、
一般式（Ａ）で示されるフェナンスリジニジム誘導体
は、塩基処理により容易に分子内から酸１等量を放出
し、下記一般式（Ｂ）
【００４２】
【化１０】 ［式中、Ｒ1 は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素
を示す。Ｒは置換または非置換の低級アルキル基、低級
シクロアルキル基またはフェニル基を示す。Ｔは低級ア
ルキル基を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、または
低級アルコキシ基、あるいはＹとＺが両方とも水素原子
かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す、あるいはＹ
とＺが接続してフェニル環を形成する。で表される新規
なフェナンスリジニウム誘導体の構造をとることが可能
である。
【００４３】あるいは、逆に、この一般式（Ｂ）型の化
合物を酸処理することにより、容易に一般式（Ａ）型の
化合物とすることが可能である。一般式（Ｂ）の化合物
は一般式（Ａ）の化合物より脂溶性であるが、生体内で
は一般式（Ａ）の化合物が一般式（Ｂ）の化合物として
薬効発現されていると考えられ、抗腫瘍活性を有する。
また、一般式（Ｂ）の化合物は一般式（Ａ）を合成する
上での中間体としての役割もなされる。
【００４４】本発明化合物は、以下に示す化学的及び生
物学的特徴を有する。一般式（Ａ）で表されるフェナン
スリジニウム誘導体は、Ｒで示されるアルキル基または
アシル基を有することにより、公知のフェナンスリジニ
ウム誘導体、例えば２，３−（メチレンジオキシ）−５
−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素酸（特開平５−２
０８９５９）において化学的、及び生物学的に反応性に
富んでいると予想される部位を立体的に保護することに
なり、これが化学的還元反応、及び生物学的代謝反応に
対する安定性の向上に寄与することを見いだした。
【００４５】例えば、公知化合物である２，３−（メチ
レンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メ
トキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素塩
は、水溶液中、室温にて還元剤、水素化ホウ素シアノナ
トリウムの存在下では、速やかに還元され、数分で消失
してしまう。また、文献Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．，２８２，１８３（１９９０）に記載さ
れた方法を参照して、ヒト肝臓から調製した肝ホモジネ
ート（Ｓ９）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝試験を行っ
たところ代謝物の生成が見られた。。この生成物は、上
記の化学的還元反応により生成する還元物と一致する。
【００４６】本発明化合物の、２，３−（メチレンジオ
キシ）−５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−メト
キシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム クロリド
（化合物Ａ−１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）を水溶液中、室温に
て水素化ホウ素シアノナトリウムと処理した場合、前述
の２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒ
ドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジ
ニウム硫酸水素塩と比較して明らかにその消失が遅い。
更に、ヒト肝臓から調製した肝ホモジネート（Ｓ９）を
用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝試験においては代謝物の生
成が見られず、還元代謝反応に対する抵抗性を有するこ
とが認められている。従って、本発明化合物は、安定性
の向上により医薬品としての有用性が高い。
【００４７】次に、一般式（Ａ）で示されるフェナンス
リジニウム誘導体の代表化合物を表１〜２に示すが、こ
れによって本発明化合物が限定されるものではない。
【００４８】
【表１】 表１ ──────────────────────────────────── 化合物番号 化合物名 ──────────────────────────────────── Ａ−１ ２，３−（メチレンジオキシ）−５，６−ジメチル−７−ヒドロ キシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムの塩 Ａ−２ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エチル−７− ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム の塩 Ａ−３ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−プロピル−７ −ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウ ムの塩 Ａ−４ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−シクロプロピ ル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ ジニウムの塩 Ａ−５ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−ペンチル−７ −ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウ ムの塩 Ａ−６ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−フェニル−７ −ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウ ムの塩 Ａ−７ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−（ｐ−メトキ シフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フ ェナンスリジニウムの塩 Ａ−８ ２，８−ジメトキシ−３，７−ジヒドロキシ−５，６−ジメチル −ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムの塩 Ａ−９ ２，７−ジヒドロキシ−３，８−ジメトキシ−５，６−ジメチル −ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムの塩 Ａ−１０ ５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ ［ｃ］フェナンスリジニウムの塩 ────────────────────────────────────
【００４９】
【表２】 表２ ──────────────────────────────────── 化合物番号 化合物名 ──────────────────────────────────── Ａ−１１ ６，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−ナフト ［２，３−ｃ］フェナンスリジニウムの塩 Ａ−１２ ６−メチル−７−エチル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−ナフ ト［２，３−ｃ］フェナンスリジニウムの塩 Ａ−１３ ６−メチル−７−フェニル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−ナ フト［２，３−ｃ］フェナンスリジニウムの塩 ────────────────────────────────────
【００５０】
【作用】以下に本発明化合物の抗腫瘍活性試験例を示
す。一般式（Ａ）で示されるフェナンスリジニウム誘導
体は、後記の如く腫瘍細胞に対して増殖抑制作用を示
す。 １．癌細胞に対する増殖抑制活性 ヒト子宮癌由来の腫瘍細胞ＨｅＬａ Ｓ３を２４時間、
３７℃、５％炭酸ガス下で培養した後、被験薬を７２時
間作用させる。その後、０．０５％メチレンブルーで細
胞を染色し、染色された細胞から色素を抽出し、６６０
ｎｍ吸光度から細胞の増殖阻害度を求め、５０％増殖阻
害濃度（ＩＣ50値）を算出する。結果を表３に示す。
【００５１】
【表３】 表３ ──────────────────────────────────── 化合物番号 ５０％増殖阻害濃度（ＩＣ50値）（μＭ） ──────────────────────────────────── Ａ−１ （Ｘ- ＝Ｃｌ- ） ２．９ Ａ−３ （Ｘ- ＝Ｃｌ- ） ２．９ Ａ−４ （Ｘ- ＝Ｃｌ- ） ６．５ Ａ−１１（Ｘ- ＝Ｃｌ- ） ０．８４ ────────────────────────────────────
【００５２】２．急性毒性試験 本発明化合物の、２，３−（メチレンジオキシ）−５，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジニウム クロリド（化合物Ａ−
１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）及び６，７−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナン
スリジニウム クロリド（化合物Ａ−１１）（Ｘ- ＝Ｃ
ｌ- ）をそれぞれ６週令雌性ＣＤＦ１マウスに静脈内注
射することで急性毒性試験を行ったが、５０ｍｇ／ｋｇ
投与でマウスはいずれも致死毒性を示さず生存した。
【００５３】本発明の一般式（Ａ）で示されるフェナン
スリジニウム誘導体を医薬品として使用する場合の製剤
化及び投与方法は、従来公知の種々の方法が適用でき
る。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与等が可能で
ある。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠
剤、座剤等の形態がとりえる。製剤化に際しては主薬に
悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助
剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐
剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。
【００５４】製剤において一般式（Ａ）で示されるフェ
ナンスリジニウム誘導体の含量は製剤形態により広範囲
に変えることが可能であり、一般には０．０１から１０
０％（重量）、好ましくは０．１から５０％（重量）含
有し、残りは通常の医薬用に使用される担体やその他の
補助剤からなる。一般式（Ａ）で示されるフェナンスリ
ジニウム誘導体の投与量は症状などにより異なるが成人
一人一日当たり５０から５００ｍｇ程度である。
【００５５】
【発明の効果】以上の結果から、本発明の一般式（Ａ）
で示されるフェナンスリジニウム誘導体は、抗腫瘍活性
を有し、癌の治療剤として期待される。
【００５６】
【実施例】次に、実施例を挙げて一般式（Ａ）で示され
るフェナンスリジニウム誘導体の製造について具体的に
説明するが、本発明化合物がこれらの実施例のみに限定
されるものではない。 実施例１ ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エト
キシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジ
ヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成 ２，３−（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−
８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（４．４
８７ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）、及び２−ニトロベンゼ
ンスルホン酸メチル（４．３０ｇ，１９．７９ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解し、１１０℃にて２
４時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、析出した結晶を
濾取し、さらにトルエンにて洗浄した。この結晶をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）に懸濁し、ピリ
ジン（０．６２ｍＬ）を加え、６０℃にて２時間撹拌し
た。室温まで放冷後、結晶を濾取し、トルエン、ヘキサ
ンの順に洗浄した。得られたやまぶき色の結晶をエタノ
ール（１２４ｍＬ）に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（９３ｍＬ）を加えて、やまぶき色が完全に消
えるまで撹拌した。淡褐色の結晶を濾取し、５０％エタ
ノル水にて洗浄し、２，３−（メチレンジオキシ）−５
−メチル−６−エトキシ−７−ベンジルオキシ−８−メ
トキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジ
ン（３．０１６ｇ，収率５９％）を淡褐色粉末として得
た。
【００５７】FAB-MS(positive mode)m/z:424([M-CH3CH2
O]+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,
d,J=8.6Hz),7.63(1H,s), 7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.58〜7.33(5H,m),7.11(1H,s),7.0
6(1H,d,J=8.6Hz),6.04(2H,s),5.64(1H,s),5.21(1H,d,J=
10.9Hz),5.09(1H,d,J=10.9Hz),3.94(3H,s),3.90(1H,dq,
J=9.6&7.1Hz),3.60(1H,dq,J=9.6&7.1Hz),2.61(3H,s),1.
05(3H,t,J=7.1Hz).
【００５８】実施例２ ２，３−（メチレンジオキシ）−６−メチル−７−ベン
ジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジンの合成 ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エト
キシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジ
ヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（１．８７８ｇ，
４．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）
に溶解し、臭化メチルマグネシウム（０．９２Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液、１３．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加
えて室温にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液（１００ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬ）に
て抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過により硫酸
ナトリウムを除いた後、減圧下溶媒を留去し、２，３−
（メチレンジオキシ）−５，６−ジメチル−７−ベンジ
ルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ
［ｃ］フェナンスリジン（１．７４６ｇ，収率９９％）
を淡褐色粉末として得た。このジヒドロ体（０．９２４
ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解
し、活性二酸化マンガン（９．２４ｇ）を加え、５０分
間加熱環流した。二酸化マンガンを濾別した後、減圧下
濃縮した。残渣をヘキサン−塩化メチレン混合溶媒より
結晶化して、２，３−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］
フェナンスリジン（０．４３９ｇ，収率４９％）を淡橙
色針状晶として得た。
【００５９】FAB-MS(positive mode)m/z:424([M+H]+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.73(1H,s),8.39(1H,d,J=9.2H
z),8.27(1H,d,J=8.9Hz),7.75(1H,d,J=9.1Hz),7.62〜7.5
4(2H,m),7.55(1H,d,J=9.0Hz),7.48〜7.36(3H,m),7.22(1
H,s),6.10(2H,s),5.16(2H,s),4.03(3H,s),3.26(3H,s).
【００６０】実施例３ 化合物（Ａ−１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８
−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム クロ
リドの合成 ２，３−（メチレンジオキシ）−６−メチル−７−ベン
ジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジン（２．５２ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（１
２０ｍＬ）に溶解し、トリフロロメタンスルホン酸メチ
ル（６．７３ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）加え、１０５℃
にて３時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を
濾取し、トルエンで洗浄して、化合物（Ａ−１）（Ｘ-
＝ＣＦ3ＳＯ3 - ）（２．６８ｇ，収率９１％）を黄色
結晶として得た。この結晶を８０％アセトニトリル水
（２００ｍＬ）に溶解し、イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ−
１（Ｃｌ- 型）に通して塩酸塩に変換した。フラクショ
ンを濃縮した後、得られた粉末をメタノールで再結晶し
て、化合物（Ａ−１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）（１３７ｍｇ）
を淡褐色粉末として得た。
【００６１】FAB-MS(positive mode) m/z:348(M+); UVλmax(in 1MHCl) nm:443,342,322,272;1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:8.62(1H,d,J=9.1Hz),8.43(1
H,d,J=9.2Hz),8.15(1H,d,J=8.8Hz)8.03(1H,d,J=9.0Hz),
7.95(1H,s),7.68(1H,s),6.32(2H,s),4.50(3H,s),4.07(3
H,s),3.55(3H,s).
【００６２】実施例４ ２，３−（メチレンジオキシ）−６−エチル−７−ベン
ジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジンの合成 実施例２において、臭化メチルマグネシウムの代わりに
臭化エチルマグネシウムを用いた以外は、実施例２に記
載の方法と同様な方法により、２，３−（メチレンジオ
キシ）−６−エチル−７−ベンジルオキシ−８−メトキ
シ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（収率４７％）を淡
褐色粉末として得た。
【００６３】FAB-MS(positive mode)m/z:438([M+H]+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.78(1H,s),8.45(1H,d,J=9.3H
z),8.31(1H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.61〜7.5
6(2H,m),7.59(1H,d,J=9.1Hz),7.49〜7.37(3H,m),7.24(1
H,s),6.12(2H,s),5.18(2H,s),4.05(3H,s),3.68(2H,q,J=
7.3Hz),1.50(3H,t,J=7.3Hz).
【００６４】実施例５ 化合物（Ａ−２）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５−メチル−６−エチル−７−ヒドロキ
シ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム
クロリドの合成 ２，３−（メチレンジオキシ）−６−エチル−７−ベン
ジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（４
ｍＬ）に溶解し、トリフロロメタンスルホン酸メチル
（０．２６ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えて１００℃
にて５時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、析出し
たやまぶき色の結晶を濾取した。このものに、酢酸（２
ｍＬ）、及び濃塩酸（１ｍＬ）を加えて５５℃にて２０
分間撹拌した。減圧下濃縮した後、塩化メチレンにて希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて橙色が完
全に赤紫色になるまで振とうした。有機層を分取し、水
洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過によ
り硫酸ナトリウムを除き、ここへ４Ｍ塩酸−ジオキサン
溶液を溶液が完全に橙色になるまで加えた。この溶液を
減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（８％メタノール−塩化メチレンにて溶
出）にて精製し、化合物（Ａ−２）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）
（32ｍｇ，収率３５％）を橙色粉末として得た。
【００６５】FAB-MS(positive mode) m/z:362(M+); UVλmax(in 1MHCl) nm:451,345,326,274;1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:11.40(1H,brs),8.64(1H,d,J
=9.1Hz),8.47(1H,d,J=9.2Hz),8.17(1H,d,J=8.9Hz),8.06
(1H,d,J=9.1Hz),8.04(1H,s),7.69(1H,s),6.31(2H,s),4.
57(3H,s),4.07(3H,s),3.97(2H,q,J=7.4Hz),1.51(3H,t,J
=7.4Hz).
【００６６】実施例６ ２，３−（メチレンジオキシ）−６−プロピル−７−ベ
ンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンス
リジンの合成 実施例２において、臭化メチルマグネシウムの代わりに
臭化プロピルマグネシウムを用いた以外は、実施例２に
記載の方法と同様な方法により、２，３−（メチレンジ
オキシ）−６−プロピル−７−ベンジルオキシ−８−メ
トキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（収率５９％）
を淡褐色粉末として得た。
【００６７】FAB-MS(positive mode)m/z:452([M+H]+);1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:8.67(1H,d,J=9.3Hz),8.53(1
H,d,J=9.6Hz),8.41(1H,s),7.91(1H,d,J=8.9Hz),7.85(1
H,d,J=9.2Hz),7.61(1H,m),7.57(1H,m),7.49(1H,s),7.50
〜7.37(3H,m),6.20(2H,s),5.17(2H,s),4.05(3H,s),3.55
〜3.47(2H,m),1.94〜1.80(2H,m)0.87(3H,t,J=7.4Hz).
【００６８】実施例７ 化合物（Ａ−３）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５−メチル−６−プロピル−７−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウ
ム クロリドの合成 実施例５において、２，３−（メチレンジオキシ）−６
−メチル−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジンの代わりに２，３−（メチレン
ジオキシ）−６−プロピル−７−ベンジルオキシ−８−
メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンを用いた以外
は、実施例５に記載の方法と同様な方法により、化合物
（Ａ−３）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）（収率２８％）を朱色粉末
として得た。
【００６９】FAB-MS(positive mode) m/z:376(M+),751
([2M-H]+);1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:11.40(1H,brs),8.63(1H,d,J
=9.1Hz),8.46(1H,d,J=9.2Hz),8.16(1H,d,J=8.9Hz),8.05
(1H,d,J=9.0Hz),8.02(1H,s),7.68(1H,s),6.31(2H,s),4.
57(3H,s),4.07(3H,s),3.96〜3.80(2H,m),2.02〜1.80(2
H,m),1.19(3H,t,J=7.1Hz).
【００７０】実施例８ ２，３−（メチレンジオキシ）−６−シクロプロピル−
７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェ
ナンスリジンの合成 実施例２において、臭化メチルマグネシウムの代わりに
臭化シクロプロピルマグネシウムを用いた以外は、実施
例２に記載の方法と同様な方法により、２，３−（メチ
レンジオキシ）−６−シクロプロピル−７−ベンジルオ
キシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン
（収率６５％）を無色粉末として得た。
【００７１】1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.60(1H,s),8.43
(1H,d,J=9.3Hz),8.28(1H,d,J=9.2Hz),7.70(1H,d,J=8.9H
z),7.57(1H,d,J=9.2Hz),7.60〜7.52(2H,m),7.46〜7.33
(3H,m),7.22(1H,s),6.11(2H,s),5.17(2H,s),4.04(3H,
s),3.82〜3.67(1H,m),1.58〜1.48(2H,m),1.06〜0.95(2
H,m).
【００７２】実施例９ 化合物（Ａ−４）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５−メチル−６−シクロプロピル−７−
ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリ
ジニウム クロリドの合成 実施例５において、２，３−（メチレンジオキシ）−６
−メチル−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ
［ｃ］フェナンスリジンの代わりに２，３−（メチレン
ジオキシ）−６−シクロプロピル−７−ベンジルオキシ
−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンを用い
た以外は、実施例５に記載の方法と同様な方法により、
化合物（Ａ−４）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）（収率５％）を朱色
粉末として得た。
【００７３】FAB-MS(positive mode) m/z:374(M+);1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:11.10(1H,brs),8.64(1H,d,J
=9.1Hz),8.42(1H,d,J=9.2Hz),8.16(1H,d,J=9.2Hz),8.12
(1H,s),8.03(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,s),6.32(2H,s),4.
65(3H,s),4.06(3H,s),2.92(1H,m),1.68〜1.56(2H,m),1.
34〜1.22(2H,m).
【００７４】実施例１０ 化合物（Ａ−６）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５−メチル−６−フェニル−７−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウ
ム クロリドの合成 ２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エト
キシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジ
ヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（５３６ｍｇ，
１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に
溶解し、氷冷下臭化フェニルマグネシウム（１Ｍテトラ
ヒドロフラン溶液、３．４２ｍＬ）を加えて氷冷下３０
分間、次いで室温にて９０分間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を分取し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾過により硫酸ナトリウムを除い
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％塩化メチレン
−ヘキサンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレン
ジオキシ）−５−メチル−６−フェニル−７−ベンジル
オキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］
フェナンスリジン（５７１ｍｇ，収率９６％）を無色粉
末として得た。
【００７５】この化合物（２３５ｍｇ，０．４７６ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１７７ｍｇ，０．
７１４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。飽和
亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（０〜１％トリエチルアミン−ト
ルエンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオ
キシ）−５−メチル−６−フェニル−７−ベンジルオキ
シ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム
ヒドロオキシド（２２５ｍｇ，収率９１％）を無色粉
末として得た。
【００７６】この化合物（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）を酢酸（１ｍＬ）、及び濃塩酸（０．５ｍＬ）にて
溶解し、５０℃にて２時間撹拌した。氷冷下、炭酸水素
ナトリウムにて中和した後、塩化メチレンにて抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶
媒留去た。得られた残渣を１，４−ジオキサン（５ｍ
Ｌ）に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（７０μＬ）
を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取
して、化合物（Ａ−６）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）（３６ｍｇ，
収率７５％）を朱色粉末として得た。
【００７７】FAB-MS(positive mode) m/z:410(M+); UVλmax(in 0.1M HCl) nm:465,330,276;1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:10.60(1H,brs),8.76(1H,d,J
=9.2Hz),8.55(1H,d,J=9.2Hz),8.26(1H,d,J=9.2Hz),8.17
(1H,s),8.09(1H,d,J=9.0Hz),7.82〜7.75(2H,m),7.72〜
7.65(3H,m),7.73(1H,s),6.32(2H,s),4.12(3H,s),3.97(3
H,s);13 C-NMR(25MHz,DMSO-d6)δ:162.9(s),148.5(s),148.2
(s),148.0(s),147.1(s),134.6(s),132.6(s),131.4(s),1
30.6(d),130.3(d),128.6(d),128.1(s),124.9(s),123.0
(d),120.7(s),117.8(d),114.7(s),113.1(d),105.2(d),1
04.2(d),102.4(t),56.7(q),51.4(q).
【００７８】実施例１１ Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−
６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミンの合成 ２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズ
アルデヒド（８．３２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）及び１−
アミノアントラセン（ＡＬＤＲＩＣＨ，９０％，５．０
０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２３０ｍＬ）に
溶解した。激しく撹拌しながら１２０℃で２時間加熱還
流させた。さらに１２０℃で加熱しながらトルエン（１
８０ｍＬ）を３時間かけて徐々に加え、同時に溶媒を留
去した。室温まで冷却の後、トルエン（７０ｍＬ）を加
えた。水冷下、ジメチルアミン・ボラン錯体（１．０３
ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）を順次加え
た。室温にて７５分間撹拌後、水冷下、１Ｍ塩酸水溶液
（１３０ｍＬ）を加えた。反応液を濾過し、その濾液を
有機層と水層とに分液した。水層をトルエン（２００ｍ
Ｌ×２）にて抽出して、先に得られた有機層と合わせ、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１０％酢酸エチル−ヘキサンにて溶出）にて精製
し、Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ
−６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミン（１
２．７７ｇ，定量的収量）を黄色粉末として得た。
【００７９】1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:8.86(1H,s),8.
38(1H,s),7.98(2H,m),7.50〜7.07(10H,m),6.57(1H,m),
6.20(1H,t,J=4.5Hz),5.05(2H,s),4.47(1H,s),4.44(1H,
s),3.90(3H,s).
【００８０】実施例１２ ８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−
ｃ］フェナンスリジンの合成 Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−
６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミン（１
０．８１ｇ，２１．７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）
に溶解した後、トリオクチル水素化スズ（１９．９５
ｇ，４３．４３ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に昇温し
た。続いて２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニト
リル）（８．３６ｇ，４３．４６ｍｍｏｌ）を加え、１
２０℃にて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、活性
二酸化マンガン（１０．８１ｇ）を加え、３０分間撹拌
した。エタノール（２００ｍＬ）を加え、反応液を濾過
し、二酸化マンガンを除いた。濾液を減圧下留去し、得
られた残渣をヘキサン−塩化メチレン混合溶媒より結晶
化して、８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト
［２，３−ｃ］フェナンスリジン（４．０４ｇ，収率４
５％）を淡黄色粉末として得た。
【００８１】FAB-MS(positive mode) m/z:416([M+H]+);1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.65(1H,s),8.6
7(3H,m),8.37〜8.15(3H,m),7.94(1H,d,J=9.3Hz),7.60(4
H,m),7.40(3H,m),5.35(2H,s),4.10(3H,s).
【００８２】実施例１３ ６−メチル−７，９−ジメトキシ−８−ベンジルオキシ
−６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フェナンスリ
ジンの合成 ８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−
ｃ］フェナンスリジン（１２９ｍｇ，０．３１ｍｍｏ
ｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホン酸メチル（１４２
ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（３．７ｍＬ）に
溶解し、１２０℃にて１８時間加熱還流した。室温まで
冷却後、析出した結晶を濾取し、さらにトルエンにて洗
浄した。これをエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、さ
らに０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加
え振とうした。懸濁液中の固体を十分にすりつぶした
後、沈殿を濾取して減圧乾燥し、６−メチル−７，９−
ジメトキシ−８−ベンジルオキシ−６，７−ジヒドロナ
フト［２，３−ｃ］フェナンスリジン（１１３ｍｇ，７
６％）を黄色粉末として得た。
【００８３】FAB-MS(positive mode) m/z:430([M-CH3CH
2O]+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.40(1H,s),8.10
〜7.10(13H,m),5.78(1H,s),5.25(1H,d,J=10.9Hz),5.13
(1H,d,J=10.9Hz),3.97(3H,s),3.70(2H,m),2.80(3H,s),
1.05(3H,t,J=7.0Hz).
【００８４】実施例１４ ６−メチル−７−エトキシ−８−ベンジルオキシ−９−
メトキシ−６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フェ
ナンスリジンの合成 実施例１３において、エタノールの代わりにメタノール
を用いた以外は、実施例１３に記載の方法と同様な方法
により、６−メチル−７−エトキシ−８−ベンジルオキ
シ−９−メトキシ−６，７−ジヒドロナフト［２，３−
ｃ］フェナンスリジンを黄色粉末として得た。
【００８５】FAB-MS(positive mode) m/z:430([M-CH3O]
+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.87(1H,s),8.40(1H,s),8.10
〜7.30(12H,m),7.12(1H,d,J=8.7Hz),5.61(1H,s),5.22(1
H,d,J=10.9Hz),5.10(1H,d,J=10.9Hz),3.97(3H,s),3.45
(3H,s),2.80(3H,s).
【００８６】実施例１５ ６，７−ジメチル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ
−６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フェナンスリ
ジンの合成 ６−メチル−７−エトキシ−８−ベンジルオキシ−９−
メトキシ−６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フェ
ナンスリジン（１．５２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（６７．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却
した。続いて臭化メチルマグネシウム（０．９３Ｍテト
ラヒドロフラン溶液、１０．３ｍＬ，９．５８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温まで昇温の後、一晩撹拌した。０℃
に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸
エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得
られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレンにて溶出）にて精製し、６，７−ジメチ
ル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６，７−ジヒ
ドロナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン（１．３３
ｇ，収率９３％）を淡黄色粉末として得た。
【００８７】FAB-MS(positive mode) m/z:450(M+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:8.87(1H,s),8.37(1H,s),8.06
(1H,m),7.97(1H,m),7.88(1H,d,J=9.1Hz),7.80(1H,d,J=
9.2Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,m),7.52(1H,m),7.
50〜7.33(5H,m),7.00(1H,d,J=8.6Hz),5.30(2H,s),4.60
(1H,q,J=6.9Hz),3.99(3H,s),2.55(3H,s),1.13(3H,d,J=
6.9Hz).
【００８８】実施例１６ ７−メチル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフ
ト［２，３−ｃ］フェナンスリジンの合成 ６，７−ジメチル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ
−６，７−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フェナンスリ
ジン（１．３３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（１
４３ｍＬ）に溶解した。活性二酸化マンガン（１３．３
ｇ）を徐々に加えながら８時間１２０℃にて８時間加熱
還流した。室温まで冷却後、二酸化マンガンを濾去し
た。濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレンにて溶出）にて精製し、塩
化メチレン−メタノール混合溶媒より結晶化して、７−
メチル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト
［２，３−ｃ］フェナンスリジン（４０７ｍｇ，収率３
２％）を淡黄色粉末として得た。
【００８９】FAB-MS(positive mode) m/z:430([M+H]+);1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:9.92(1H,s),8.45(1H,s),8.45
(1H,d,J=9.4Hz),8.38(1H,d,J=9.3Hz),8.30〜8.20(2H,
m),8.05(1H,m),7.63(1H,d,J=9.2Hz),7.55(1H,d,J=9.7H
z),7.64〜7.35(6H,m),5.20(2H,s),4.06(3H,s),3.38(3H,
s).
【００９０】実施例１７ 化合物（Ａ−１１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、６，７−ジメチ
ル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−
ｃ］フェナンスリジニウム クロリドの合成 ７−メチル−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフ
ト［２，３−ｃ］フェナンスリジン（４００ｍｇ，０．
９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、トリ
フルオロメタンスルホン酸メチル（１．０６ｍＬ，９．
３３ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で一晩加熱還流し
た。室温まで冷却後、析出した橙色の沈殿を濾取した。
これに塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、橙色が完全に紫色になるまで振とうした。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（６％メタノール−塩化メチレン
にて溶出）にて精製し、濃紫色固形物（２５７ｍｇ）を
得た。これを塩化メチレンに溶解した後、４Ｍ塩酸−ジ
オキサン溶液を溶液が完全に橙色になるまで加えた。析
出した結晶を濾取して、化合物（Ａ−１１）（Ｘ- ＝Ｃ
ｌ- ）（１４７ｍｇ，収率４１％）を橙色粉末として得
た。
【００９１】FAB-MS(positive mode) m/z:354(M+); UVλmax(in 0.1M HCl) nm:463,360,296,283;1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:9.20(1H,s),8.80(1H,s),8.6
5(1H,d,J=9.3Hz),8.41(1H,d,J=9.1Hz),8.37(1H,d,J=9.2
Hz),8.30(1H,m),8.22(1H,m),8.02(1H,d,J=8.9Hz),7.78
〜7.68(2H,m),4.67(3H,s),4.05(3H,s),3.60(3H,s).
【００９２】実施例１８（製剤例） 化合物（Ａ−１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、２，３−（メチレ
ンジオキシ）−５，６ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド
を１ｇ、ポリソルベートを１ｇ、マクロゴール４００を
１ｇ、それぞれ計量後、注射用蒸留水１００ｇに分散溶
解し、メンブランフィルターにて濾過した。アンプルに
分注し、常法により凍結乾燥して１アンプル当たり５０
ｍｇの化合物（Ａ−１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）を含有する注
射用製剤を得た。
【００９３】実施例１９（製剤例） 化合物（Ａ−１１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）、６，７−ジメチ
ル−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−
ｃ］フェナンスリジニウム クロリドを１ｇ、ポリソル
ベートを１ｇ、マクロゴール４００を１ｇ、それぞれ計
量後、注射用蒸留水１００ｇに分散溶解し、メンブラン
フィルターにて濾過した。アンプルに分注し、常法によ
り凍結乾燥して１アンプル当たり５０ｍｇの化合物（Ａ
−１１）（Ｘ- ＝Ｃｌ- ）を含有する注射用製剤を得
た。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ａ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素
    を示す。Ｒは置換または非置換の低級アルキル基、低級
    シクロアルキル基、またはフェニル基を示す。Ｔは低級
    アルキル基を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、また
    は低級アルコキシ基、あるいは、ＹとＺが両方とも水素
    原子かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す、あるい
    は、ＹとＺが接続してフェニル環を形成する。Ｘ- は酸
    残基または水素酸残基を示す。］で表わされる新規なフ
    ェナンスリジニウム誘導体。
  2. 【請求項２】一般式（Ｂ） 【化２】 ［式中、Ｒ1 は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素
    を示す。Ｒは置換または非置換の低級アルキル基、低級
    シクロアルキル基、または、フェニル基を示す。Ｔは低
    級アルキル基を示す。Ｙ及びＺは、それぞれ水酸基、ま
    たは低級アルコキシ基、あるいは、ＹとＺが両方とも水
    素原子かまたは接続しメチレンジオキシ基を示す、ある
    いは、ＹとＺが接続してフェニル環を形成する。］で表
    される新規なフェナンスリジニウム誘導体。
  3. 【請求項３】Ｒ1 がメチル、エチル、アリル、２−ヒド
    ロキシエチル、２−メトキシエチルまたはトリフロロメ
    チルを示し、ＲがＣ1 〜Ｃ5 低級アルキル基、シクロプ
    ロピル、シクロヘキシル、フェニルまたはｐ−メトキシ
    フェニルを示し、Ｔがメチル、エチルまたはプロピルを
    示し、Ｙ及びＺが両方とも接続してメチレンジオキシ基
    を示すか、または接続してフェニル環を形成する、で表
    わされる請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】６，７−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−
    メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジニウム
    ・塩。
  5. 【請求項５】請求項１または２記載の一般式（Ａ）又は
    一般式（Ｂ）で表わされるフェナンスリジニウム誘導体
    を有効成分とする抗腫瘍剤。
  6. 【請求項６】請求項１または２記載の一般式（Ａ）又は
    一般式（Ｂ）で表わされるフェナンスリジニウム誘導体
    を有効成分とする医薬。
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