JPS60197687A - インドロフエナントリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、インドロフエナントリジン類に関するもの
である。

〔発明の記載〕

この弁明は、４，６，６ａ、７＋８，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロインドロＣ４，３−ａｂ）フエナントリジン類の遊
離塩基または酸付加塩を提供する。このような化合物は
、従来文献中に開示も示唆もされたことがない。上記化
合物（以下、新規化合物ともいう）は、下記構造を有す
る。

０ 上記基本骨格は、不活性な、医薬的に許容される基で置
換されることができる。このような基の例は当業者に周
知である。特に、４．５．７．９．１Ｏ１１１および１
２位が置換され得る。下記のような置換基が存在してよ
い。

４および７位：所望により置換された低級アルキル、 ５位：メチルまたはハロゲン ９．１０．１１および１２位：低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンマタハトリフルオロメチ
ル 上記新規化合物は、６３位および１２ｂ位に、２個の不
斉炭素原子を有する。したがって、これらはラセミ形ま
たは光学活性形として存在し得る。

この発明には、ラセミ形および光学活性形の両者が含ま
れる。

上記新規化合物は、遊離塩基形または酸付加塩形として
存在し得る。この発明には、遊離塩基形および酸付加塩
形の両者が含まれる。適当な医薬的に許容される酸付加
塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩および酸性フマール酸
塩である。

この発明は、特に式（Ｉ） １ 〔式中、ｋｏおよびに３は独立に水素、（Ｃニー４）ア
ルキル、２重結合が窒素原子に隣接しない（Ｃ３−５）
アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（ＣＩ−３）
アルキル、所望によりフェニル環が（Ｃ１−４）アルキ
ル、（Ｃ１−４）アどレコキシ、ヒドロキシもしくはハ
ロゲンで置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキル、ま
たは２もしくは３−フリル（Ｃ１−３）アルキル、Ｒ２
は水素、塩素、臭素またはメチル、ＸよおよびＸ２は独
立に水素、（ｃｌ−４）アルキル、（Ｃ，、）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンｔ　ｔｉｔよトリフルオロメ
チルをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその
酸付加塩に関するものである。

アルキルまたはアルコキシは何れも１個または２個の炭
素原子をもつのが好ましく、特に１個の炭素原子をもつ
のが好ましい。

ハロゲンは何れも原子番号９−５３をもつのが好ましい
。好適なハロゲンは臭素および塩素である。フェニル（
Ｃ１−３）アルキルが置換されている場合、３個以下の
基で置換されているのが好適である。

下記の定義またはその組合わせが好ましい。

ｋｏは水素または（Ｃ，−４）アルキル、Ｒ３は水素、
（Ｃ１−４）アルキル、所望により（Ｃ，−４）アルコ
キシでモノ置換されたベンジルまたは２−フリルメチル
、および／または Ｘ２はハロゲン。

式（Ｉ）の化合物の一群においては、 ｋｏおよびに３が独立に水素、（Ｃ，４）アルキル、２
重結合が窒素原子に隣接しない（Ｃ３−５）アルケニル
、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、
所望によりメチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはハロ
ゲンでモノ置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキル、
または２もしくは３−フリル（Ｃ１−３）アルキル、 Ｒ２が水素、塩素、臭素またはメチル、ＸｏおよびＸ２
が独立に水素、（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ１−４）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロケンマタはトリフルオロメ
チルである。

この発明はまた、対応する４、５，５ａ、６，６ａ。

？、８，１２ｂ−オクタヒトＯ（７ドｏＣ４，３−ａｂ
’３フエナントリジン化合物の５，５ａ位を酸化し、所
望により、得られるインドロフェナントリジン化合物を
目的とするインドロフェナントリジン化合物に変換し、
生成するインドロフエナントリジン化合物を遊離塩基ま
たは酸付加塩形として回収することからなる、４，６，
６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロインドロ［４，３
−ａｂ〕フエナントリジン化合物の遊離塩基または酸付
加塩形の製造方法を提供するものである。

この発明は特に、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩
の製造法において、式（ｎ） 〔式中、ｋ工、Ｘ□およびＸ２は前記の意味、ｋ３ａは
に３について定義した基のうち水素以外の基を意味する
〕 で示される適切な化合物におけるインドロフエナントリ
ジン環の５．５８位を酸化し、式（Ｉ）の化合物の遊離
塩基または酸付加塩形を得る工程を含む方法を提供する
ものである。生成する式（Ｉａ）〔式中、Ｒｏ、ｋ３ａ
、ＸｏおよびＸ２は前記の意味〕で示される化合物は、
例えばアルキル化、脱アルキル化およびハロゲン化によ
り式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。

すなわち、式（Ｉ）で示される生成化合物は、式（Ｉａ
）の化合物から下記工程を単独または組合わせて用いる
ことにより製造することができる。

ａ）式（Ｉｂ） 〔式中、Ｒ２、Ｘ工およびｘ２は前記の意味〕で示され
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、式（■′
） 〔式中、Ｒ２、Ｘ□およびＸ２は前記の意味、Ｒ３ｂは
メチルまたはベンジルを意味する〕 で示される適切な化合物の７位を脱アルキル化する方法
、 ｂ）式（ＩＣ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ□およびｘ２は前記の意味、Ｒ
ｌａはに□について定義した基のうち水素以外の基を意
味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造のために、
式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ□およびＸ２は前記の意味〕で
示される適切な化合物の４位をアルキル化する方法、 Ｃ）式（Ｉｄ） 〔式中、Ｒｏ、Ｒ３ａ、Ｘ１右よびＸ２は前記の意味、
Ｒ２ａは塩素、臭素またはメチルを意味する〕で示され
る化合物またはその酸付加塩の製造のために、前記式（
Ｉａ）で示される適切な化合物の５位をメチル化または
ハロゲン化する方法。

式（ＩＩ）の化合物の酸化並びに工程ａ）、ｂ）および
Ｃ）は、常法にしたがって行なうことが゛できる。

上記新規化合物は８，９位でフェニル環と縮合したエル
ゴリン構造を示すので、このような方法には特に麦角ア
ルカロイド化学の領域で公知のものが用いられる。

式（ＩＩ）の化合物の酸化は、例えば緩和な酸化剤とし
てＭｎ　Ｏ２を用いて行なわれる。

ａ）における脱アルキル化は、特に水素化分解的脱ベン
ジル化またはＣＨＣｌ３中Ｂｒ　ＣＮ　およびに２　Ｃ
０３による脱メチル化と、それに続く、水中での酢酸お
よび亜鉛による還元により生起する。

工程ｂ）におけるアルキル化は、公知方法により選択的
に、すなわちＮ４上の水素原子の強力なアジド特性を利
用して？　−Ｎ原子の随伴アルキル化を伴なわずに、生
起させることができる。このためには、式（Ｉ）の原料
化合物を当量の強塩基特にＮａＨと反応させ、上記原料
化合物のモノナトリウム塩（４〜Ｎ原子上のみでの塩形
成）を生成させる。次いで、この塩を当量のアルキルハ
ライドと反応させ、４−Ｎ原子の選択的アルキル化を行
なうことができる。メチル化には、よう化メチルを用い
ることができる。

方法Ｃ）のハロゲン化は、例えば臭素の導入にはＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用い、塩素の導入には５０２Ｃ１
２と３ふつ化はう素エーテラートを用いて行なうことが
できる。

メチル化を行なうには、式（Ｉａ）の出発原料をジチオ
ランおよび５Ｏ２Ｃ１２と反応させ、次いでラネーニッ
ケルで脱硫することができる。

上記方法に用いる出発物質には、種々の５ａ。

１２ｂ−）ランス立体異性体が含まれる。上記各方法は
、出発物質を個々の光学活性異性体の形または異性体混
合物特にラセミ体の形で用いて実施することができ、こ
れらは対応する最終生産物に導かれる。

ラセミ体は、公知方法を用い、例えば光学活性酸例えば
（＋）または（→マンデル酸と適当な酸付加塩を形成し
、次いてジアステレオマー酸付加物の分別結晶により、
個々の光学活性成分多こ分割される。

上記新規化合物は、公知方法を用いて遊離形または酸付
加塩形として単離される。

式（Ｉ［）の出発物質は、式（ＩＩＩ）１ 〔式中、Ｒ３ａ、　ｘ、およびＸ２は前記の意味〕で示
される化合物を、常法により例えばＬ　ｉ　Ａｔ　Ｈ４
またはＢ２Ｈ６で還元し、所望により生成する化合物の
４位をアルキル化して製造することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ） 、１１ 〔式中、Ｒ３ａ、　Ｘ工およびＸ２は前記の意味〕で示
される化合物を光閉環させて得ることができる。

式ＧＶ）の化合物は、例えば式（Ｖ） １ で示される化合物を式（ＶＩ） Ｈ２Ｎ　−Ｒ３ａ（Ｖｌ） 〔式中、ｋ３ａは前記の意味〕 で示される化合物と反応させ、次いで式（■）１ ０ 〔式中、Ｘ□およびＸ２は前記の意味〕で示される化合
物と常法により反応させて製造することができる。

この発明はまた、上記式（ｎ）、（Ｉ［）および（ＩＶ
）の出発化合物それ自体をも包含する。

出発原料の製造法を特に記載しない場合には、これらは
公知であるかまたは常法により製造することができる。

４．６，６ａ、７．８，１２ｂ−ヘキサヒドロインドロ
Ｃ４，３−ａｂ）フエナントリジン類およびその医薬的
に許容される酸付加塩（以下、この発明の化合物という
）は、新規であり、薬理活性を有するので、医薬として
用いることができる。

これらは、麻酔したいぬにおいて血圧を低下させ上腸間
膜動脈の血管抵抗を減少させる方法〔クラーク、Ｐｏｓ
ｔｇｒａｄｏＭｅｄ、　Ｊ、　５７　（５ｕｐｐ１．１
）４５−５４〕によって示される心臓血管系上のドーパ
ミンレセプター刺激作用を有する。

フロラロースおよびウレタンで麻酔したいぬをこの試験
に用いる。血圧を大腿動脈内カテーテルを用いて測定し
、上腸間膜動脈内への血流は電磁式血流プローベを用い
て測定する。

この発明の化合物は、１００−１０００μｙ　／　Ｋｖ
の用量で血圧低下と腸間膜動脈内抵抗低下をもたらす。

したがって、この発明の化合物は、ドーパミンレセプタ
ー刺激剤として、例えばうっ血性心機能不全および高血
圧の処置（治療）に、または排尿減少を伴なう腎不全の
処置（治療）に用いられる。

指示１日用量は２００−１０００−ｖであり、これを化
合物約５０−５００〜を含む単位用量形態として１日２
−４回の分割用量で投与するか、または持効性製剤とし
て投与する。

特に、この発明の化合物は、インビボで中枢神経系に対
してドーパミン作用性活性を示し、これは６−ヒドロキ
シドーパミンの注射により黒質・新線条体ドーパミン路
の片側障害を起したラットに対して１−１０〜／Ｋｆの
経口投与または０．３■／時の皮下投与を行なったとき
の対何性回転（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ　ｒｏｔａ
ｔｉｏｎ　）によって示される〔ウンゲルステット、Ａ
ｃｔａ　ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎｄ、　５ｕｐｐｌ。

３６７．６９−９３　（１９７３）参照〕。

また、この発明の化合物は、約３０−ｖ／〜の経口投与
量でアポモルフイン常同症試験において常開症を示す。

インビトロでは、この発明の化合物はラット線条体ホモ
ジネートのドーパミン感受性アデニルサイクラーゼを刺
激するが、ラット線条体スライスからの電気性アセチル
コリン放出に通じない〔Ｅｕｒ、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ　、９５　、１０１による試験〕。

この発明の化合物は、特に選択的ドーパミン作用性活性
剤として、例えばパーキンソン病の処置（治療）に用い
られる。

指示１日用量は１−１００■であり、これを化合物約０
．２５−５０■を含む単位用量形態として１日２−４回
の分割用量で投与するか、または持効性製剤として投与
する。

さらに、この発明の化合物は、例えばｌＯ〜１００−＋
ｙ／ｌｆの経口投与量でマウスにおけるホットフレート
試験〔エディおよびラインバッハ、Ｊ。

Ｐｂａｒｍａｃ、　Ｅｘｐ、ｌ　Ｑ　７．３８５（１９
５３）による方法〕、および５〜５０■／Ｉｆの経口投
与量でラットにおける関節炎疼痛試験［Ａ、Ｗ、ピルジ
オ等、Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、３１．２
０７〜２１５（１９７５）の方法に基づく〕、および５
〜５０■／に９の経口投与量でリーサスザルにおけるシ
ョックタイトレージョン実験ＣＪ、Ｊ、ボレン等、Ａｍ
ｅｒ　、　Ｊ　、Ｐｈｙｓｉｏｌ　。

２０１．４２９（１９６１）、Ｅ、　Ｄ、ヴアインマン
等、ニューロロジー、１２．２６４（１９６２）および
Ｂ。

ヴアイス等、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｅｘｐ、
　Ｔｈｅｒ、１３１　。

１２０（１９６１）および１４３．１６９（１９６４）
に記載の方法に基づく〕により、明らかにされているよ
うに鎮痛作用を有する。

それゆえ、この発明の化合物は、例えば苦痛を処置（治
療）する場合に鎮痛剤として用いられる。

−日指示用量は５０〜１５０■であり、この発明の化合
物を約ｌＯ〜７５■含有する単位用量形態で１日２〜４
回適宜に分割投与するかまたは持効性形態で投与する。

したがって、この発明はまた、次のものを提供するもの
である。

ａ）例えばパーキンフン病、うつ血性心機能不全、高血
圧または尿排泄減少を伴なう腎不全の処置に用いる医薬
として、または鎮痛剤として用いるこの発明による化合
物。

ｂ）処置を必要とする対象に、この発明による化合物の
有効量を投与することからなる、上記対象における苦痛
を処置する（例えば軽減する）方法。

Ｃ）この発明による化合物と、製薬用担体または希釈剤
からなる医薬組成物。

医薬組成物は、ガレンの方法において公知の常套方法を
用いて製造される。好ましいガレヌス投与形態は、例え
ば錠剤、液体製剤を含む。

〔実施例〕

以下の実施例において、温度はすべて未補正であり、摂
氏である。

実施例１ トランス−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−７−メチルインドロＣ４，３−ａｂ’：］フエナン
トリジンの製造。

ａ）Ｉ、Ｎ−ジベンゾイル−４−メチルアミノ−１，２
，２ａ、３−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ’：］　イア
ドールの製造。

ｌ−ベンゾイル−１，２，２ａ、３，４．５−ヘキサヒ
ドロ−４−ケトベンズ〔Ｃ、ｃＩ）インドール３０ｙを
酸性モンモリロナイト触媒１．５７と共Ｇこジエチルエ
ーテルｌ　２００　ｍｅに懸濁する。メチルアミンを室
温で攪拌懸濁液中に通し、漏出するメチルアミンは、ド
ライアイスで覆ったクーラーで凝縮させ、反応溶液中に
戻す。反応工程中、溶解および再沈殿が起り、反応を薄
層クロマトグラフィーで追跡する。反応終了時、反応溶
液に窒素を通すことにより過剰のメチルアミンを除去し
、生成した沈殿物である粗エナミンを沖過し、メチレン
クロリド６００−に溶解し、澄明になるまで沖過する。

沖液を０°まで冷却し、トリエチルアミン１４．６　Ｍ
ｅと混合する。ベンゾイルクロリド１２．４−を００で
攪拌しながらこの溶液に滴下する。滴下終了後、冷却を
止め、溶液を室温で更に１４時間攪拌する。

続いて、反応溶液を２Ｎ塩酸水溶液、次いで２Ｎアンモ
ニア溶液で抽出し、を機相を合わせ、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過濃縮する。黄色油状物
として粗生成物が得られ、さらにこの形で次工程に用い
る。

ｂ）（５ａＲ”、６ａＳ　、１２ｂｓ　）−４−ベアシ
イルー４．５．５ａ、６．６ａ、７，８．１２Ｅｌ−オ
クタヒドロ−８−ケト−７−メチルインドロ［４，３−
ａｂ〕フエナントリジンのＨ造。

１、Ｎ−ジベンゾイル−４−メチルアミノ−１，２゜２
ａ、３−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｃｌ〕インドール４
０ｙをアセトン２リツトルに溶かし、高圧石英灯（２５
０ワツト）で照射する。生成する固体沈殿物を４時間後
ｒ去する。反応溶液においてクロマトグラフィーが遊離
体の存在を示さなくなるまで照射を続ける。沈殿物をメ
チレンクロライド／メタノール（１／１’）に溶かし、
活性炭と沸騰させ、珪藻上上で沖過し、結晶化が始まる
まで濃縮する。沖過、洗浄、乾燥して得られた結晶状生
成物は２９２〜２９５°の融点を有する。

Ｃ）（５ａＲ＊、６ａＳ”、１２ｂＳ”）−４，５，５
ａ。

６．６ａ、７．８，１２ｂ−オクタヒドロ７フーメチル
インドロ［４，３−ａｂｌフエナントリジンの製造。

水素化アルミニウムリチウム８．５ｙを窒素雰囲気下ジ
エチルエーテル５００　ｍｅに懸濁する。この懸濁液＋
ｃ（５ＳＲｘ、５ａＳｘ、１２ｂｓ”）−４−ベンゾイ
ル−４，５，５ａ、６．６ａ、７．８’、１２ｂ−＃フ
タヒトロー８−ケトーフーメチルインドロＣ４，３−ａ
ｂ）フエナントリジン１７．１Ｆとテトラヒドロフラン
１５０Ｔｎｌの溶液を攪拌しながら加える。反応溶液の
温度は沸点まで上昇する。反応溶液を２時間攪拌し、続
いて濃水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えて加水分解し
、次いで硫酸ナトリウムおよび珪藻土と混合し、沖過す
る。ｆ過ケーキを２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液に懸濁
し、酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥腰沖過腰濃縮する。このようにして得
られた油状物を酢酸エチルから結晶化する。沖過、洗浄
、乾燥後、結晶状生成物が得られる。この融点は１４９
〜ｌ　５０’である。

ｄ））う７スー４．６．６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサ
ヒドロ−７−メチルインドロＣ４，３−ａｂ〕フエナン
トリジンの製造。

（５ａＲｘ、６ａＳｘ、１２ｂＳ　）−４，５，５ａ、
６゜６ａ、７，８４２ｂ−オクタヒドロ−７−メチルイ
ンドロＣ４，３−ａｂ）フエナントリジン２ｙをメチレ
ンクロリド２５０−に溶解する。続いて、活性沈降二酸
化マンガン２０ｙをこの溶液に懸濁し、得られた懸濁液
を薄層クロマトグラフィーが遊離体の存在を示さなくな
るまで室温で攪拌する。次いで反応溶液を珪藻上上で沖
過、濃縮し、生成した油状物をメチレンクロリドから結
晶化する。結晶状の標記化合物が得られる。融点は２１
５°である。

実施例１と同様の方法により、式（Ｉａ）で示される以
下に示す化合物を製造する（すべてラセミ形）。

（１）塩基 （２）フマール酸水素塩 （３）ビス〔塩基〕フマレート 実施例２ （→−トランスー４．６．６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メチルインドロ［：４．３−ａｂ）フエ
ナントリジンの製造。

ａ）（＋）−（５ａＲｘ、５ａＳｘ、１２ｂＳｘ）−４
，５゜５ａ、６．６ａ、７，８，１２ｂ−オクタヒＦＤ
−７−１チルインドロＣ４，３−ａｂｌフエナントリジ
ンの一製造。

（＋）−（５ａＲ”、６ａＳｘ、１２ｂＳｘ）−４，５
，５ａ。

６．６ａ、７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−メチル
インドロ［４，３−ａｂｌフエナントリジン５０ｙを（
＋）−マンデル酸２７．５ｆと共に、７０°でエタノー
ル５００　ｍｅに溶解する。この溶液を室温で一夜放置
し、続いて、生成した結晶を沖過し、エタノール／エー
テル（１／ｌ　）、次いでエーテルで洗浄し乾燥する。

このようにして得られた結晶（ｍｐ１８４〜１８５°）
を暖めながらエタノール４００ｍｅに溶かし、結晶化す
るために一夜放置する。得られた第２の結晶を沖過し、
第１の結晶と同様に洗浄し、乾燥する。次いで、この第
２の結晶を１Ｎ炭酸ナトリウム溶液／メチレンクロリド
で抽出することにより遊離塩基形に変換する。この形は
、〔α兄０＝＋３７８．０°（Ｃ＝１．０／ＤＭＦ　）
の旋光度を有しており、この形のまま、さらに次の工程
で用いられる。

ｂ）　（→−トランスー４．６．６ａ、７，８，１２ｂ
−ヘキサヒトｏ−７−メチルインドロＣ４，３−ａｂ）
フエナントリジンの製造。

実施例１記載の方法により、（＋）−（５ａＲ，６ａｓ
ｘ、１２ｂｓ’）−４，５，５ａ、６．６ａ、？、８．
１２ｂ−オクタヒドロ−７−・メチルインドロ［４，３
−ａｂ〕フエナントリジンから（→−トランスー４．６
，６ａ１７．８，１２ｂ−へキサヒドロ−７−メチルイ
ンドロ〔４，３−ａｂ〕フエナントリジンが得られる。

メチレンク只すド／メタノール（＝１／１　）から結晶
化された化合物の融点は２１５°であり、〔α〕１．−
−６１０．７°（ｃ＝０．８４／ＤＭＦ　）である。

実施例３ （＋）−）ランス−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒトｏ−７−メチルインドロ［４，３−ａｂｌフエ
ナンドリジンの製造。

ａ）　（→−（５ａＲ”、５ａＳ”、’　１２ｂｓ”）
−４，５゜５ａ、６，６ａ　、７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−７−メチルインドロ［４，３−ａｂ）フエナン
トリジンの製造。

（→マンデル酸および実施例２ａ）と同じ出発原料を用
いて、対応する（→形が得られる。

ｂ）（＋）−トランス−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ〜７−メチルインドロ［４，３−ａｂ）
フエナントリジンの製造。

（−）−（５ａＲ，５ａＳ　、１２ｂｓ　）−４，５，
５ａ。

６、ｆｌｕ、７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−メチ
ルインドロＣ４，３−ａｂ’：ｌフエナントリジンから
（＋）−トランス−４，６，６ａ、？、８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−７−メチルインドロ［４，３−ａｂ］フエ
ナントリジンを同様にして得る、〔α）、−＋６１３．
１゜（Ｃ＝０．８３／ＤＭＦ　）。

実施例４ トランス−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロインドロ［４，３−ａｂ）フエナントリジンの製造。

臭化シアン３８．６Ｆをクロロホルム４００　ｍｌに溶
かす。トランス−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メチルインドロ［４，３−ａｂ〕フエナ
ントリジン２０ｙを攪拌しながらこの溶液に加え、次い
で炭酸カリウムｌＯｙを加える。得られた懸濁液を室温
で一夜攪拌し、次いで沖過し、ρ液を濃縮する。濃縮残
渣を加熱しながら濃酢酸４００ｄに溶解し、次いで水５
５　ｍｌ、亜鉛末４７．５１を加える。得られた懸濁液
を９０°で１８時間攪拌する。次いて反応溶液をｒ過し
、沖過残渣をメチレンクロリド／メタノールで洗浄し、
有機相を合わせて濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリ
ド／メタノール（＝９／ｌ）に吸収させ、１Ｎ炭酸ナト
リウム水溶液で抽出する。有機相を合わせて塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し
、濃縮し、残留物をメチレンクロリド／メタノール−９
５１５（ＮＨ３ｉこよるＣＨ２Ｃｌ２１Ｏ％飽和溶液）
を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。標記
化合物が得られる。

メタノールから結晶化したときの塩酸塩の融点は３０１
〜３０３°である。

実施例４と同様の方法により、次に示す式（Ｉｂ）で示
される化合物を製造す′る。

（１）塩基 （２）塩酸塩 ×〔α）、−−４３６，８°（Ｃ＝　０．７／ＤＭＦ　
）実施例５ トランｘ−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒト
ｏ−４，７−’）ｌｆルイントａＣ４，３−ａｂ〕フｘ
。

ナンドリジンの製造。

トラ７スー４．６，６ａ、７，８．１２ｂ−へ＋＋ヒＦ
ロー７−メチルインドロＣ４，３−ａｂ〕７エナントリ
ジン３ｖをジメチルホルムアミド６ｏＴｎｌに溶かす。

この溶液を一２５°まで冷却し、５５％水素化す）ＩＪ
ウム分散液２８０■と攪拌混合する。生成した懸濁液を
４０分間にわたってｏｏまで放暖シ、次イでよう化メチ
ル０．８１−をジメチルホルムアミドＩＯ−に溶解し、
滴下する。黒色反応溶液を０°で更に１時間攪拌し、続
いて高度真空下ジメチルホルムアミドを除去する。ａ縮
残渣をメチレンクロリド／メタノール−９５１５に吸収
させ、水で抽出し、有機相−を合わせて乾燥し、沖過し
、濃縮する。濃縮残渣をメチレンクロリド／メタノール
＝９８／２（ＮＨ３で１０％に飽和したメチレンクロリ
ド）でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。このよ
うにしてクロマトグラフィーに用いた溶媒混合物から結
晶化して標記化合物を得る。エーテルで洗浄し、次いで
乾燥すると、融点は１８４〜１８５°である。

実施例６ トランスー５−ブロモ−４，６，６ａ、７，８，１２ｂ
−へキサヒドロ−７−メチルインドロ（４，３−ａｂ〕
フエナントリジンの製造。

）う７スー４．６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロー７−メチルインドロ［４，３−ａｂ］フエナントリ
ジン４ノをクロロホルム３００　ｍｅで懸濁し、攪拌懸
濁液を還流温度まで加熱する。ブロモスクシンイミド２
．７ｙとクロロホルム１００　ｍｅの溶液を迅速に加え
、次いで澄明な反応溶液を更に１時間還流する。反応溶
液を冷却してＩＮ炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機
相を乾燥、濃縮し、濃縮残渣をメチレンクロリド／メタ
ノール＝９５１５（ＮＨ３で１０％に飽和したメチレン
クロリド）でシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。

こうして標記化合物が得られる。そのビス〔塩基〕フマ
ール酸塩はメタノールから結晶化する（ｍｐ２３５〜２
３７°）。

２−置換エルゴリン誘導体の製造で開示されたものと同
様の方法により、対応する式（Ｉａ）で示される化合物
から式（Ｉｄ）で示される次の化合物が得られる。

（１）塩基 （２）ビス〔塩基〕フマール酸塩 ×〔ａ〕ヒー−５５０，８°（Ｃ＝１．１／ＤＭＦ）×
×〔α几０−−５８７．８°（Ｃ＝０．６４／ＤＭＦ）
第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉ＋　対応する４、５，５ａ、６，６ａ、７，８，１
   ２ｂ−オクタヒドロインドロＣ４，３−ａｂ’ｌフェナ
   ントリジン化合物の５，５３位を酸化し、所望により、
   得られるインドロフェナントリジン化合物を目的とする
   インドロフェナントリジン化合物に変換し、生成するイ
   ンドロフェナントリジン化合物を遊離塩基または酸付加
   塩形として回収することからなる、４，６，６ａ、７，
   ８，１２ｂ−ヘキサヒドロインドロ［４，３−ａｂ〕フ
   エナントリジン化合物の遊離塩基または酸付加塩形の製
   造方法。 〔式中、ｋよおよびに３は独立に水素、（Ｃ１−４）ア
   ルキル、２重結合が窒素原子に隣接しない（Ｃ３−５）
   アルケニル、（Ｃ３＝６）シクロアルキイ、ｖ　（Ｃ１
   ３）アルキル、所望によりフェニル環が（Ｃ１−４）ア
   ルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシモシクは
   ハロゲンで置換されたフェニル（Ｃ１−３）アルキル、
   または２もしくは３−フリル（Ｃ□−３）アルキル、Ｒ
   ２は水素、塩素、臭素またはメチル、Ｘ工およびｘ２は
   独立に水素、（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ１−４）アル
   コキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
   ルをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその酸
   付加塩の製造方法において、式（ＩＩ） 〔式中、ｋ□、ＸｏおよびＸ２は前記の意味、Ｒ３ａは
   Ｒ３について定義した基のうち水素以外の基を意味する
   〕 で示される適切な化合物におけるインドフェナントリジ
   ン環の５，５３位を酸化し、式（Ｉ）の化合物の遊離塩
   基または酸付加塩形を得る工程を含むことを特徴とする
   方法。 （３）式（Ｉｂ） 〔式中、Ｒ２、ＸｏおよびＸ２、特許請求の範囲第２項
   記載の意味〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
   て、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２、ＸｏおよびＸ２、特許請求の範囲第２項
   記載の意味、Ｒ３ｂはメチルまたはベンジルを意味する
   〕 で示される適切な化合物の７位を脱アルキル化し、生成
   する式（Ｉｂ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩形と
   して回収することからなる方法。 （４）式（ＩＣ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ□およびＸ２、特許請求の範囲
   第２項記載の意味、Ｒｌａはに０について定義した基の
   うち水素以外の基を意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
   て、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ＸｏおよびＸ２、特許請求の範囲
   第２項記載の意味〕 で示される適切な化合物の４位をアルキル化し、生成す
   る式（ＩＣ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩形とし
   て回収することからなる方法。 （５）式（Ｉｄ） 〔式中、ｋｏ、ｋ３ａ、Ｘ□およびＸ２、特許請求の範
   囲第２項記載の意味、Ｒ２ａは塩素、臭素またはメチル
   を意味する〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法におい
   て、特許請求の範囲第２項記載の式（Ｉａ）で示される
   適切な化合物の５位をメチル化またはハロゲン化し、生
   成する式（Ｉｄ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩形
   として回収することからなる方法。 （６）　実質的に実施例により記載された４、６，６ａ
   。 ？、８，１２ｂ−ヘキサヒドロインドロＣ４，３−ａ　
   ｂＪフエナントリジンの遊離塩基または酸付加塩形の製
   造方法。 （７）特許請求の範囲第１−６項の何れか１項記載の方
   法で製造した４、６，６ａ、７，８，１２ｂ−へキサヒ
   ドロインドロ［４，３−ａｂ〕　フエナントリジンの遊
   離塩基または酸付加塩形。 ＋８＋　４．６，６ａ、７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
   インＦＣＩＣ４，３−ａｂ）フエナントリジン類の遊離
   塩基または酸付加塩形。 （９）特許請求の範囲第２項記載の式（Ｉ）で示される
   化合物の遊離塩基または酸付加塩形。 Ｇ（Ｉ　Ｒ，およびに３が独立に水素、（Ｃ□−４）ア
   ルキル、２重結合が窒素原子に隣接しない（Ｃ３−５）
   アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）
   アルキル、所望によりメチル、メトキシ、ヒドロキシモ
   ジくハハロケンでモノ置換されたフェニル（Ｃ１−３）
   アルキル、または２もしくは３−フリル（ＣＩ−３）ア
   ルキル、 Ｒ２が水素、塩素、臭素またはメチル、ＸｏおよびＸ２
   相ｓ独立に水素、（Ｃニー４）アルキル、（Ｃ１，）ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンマタはトリフルオロメ
   チルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 αＩＲ□が水素または（Ｃ，−４）アルキル、Ｒ２が水
   素、塩素、臭素またはメチル、Ｒ３が水素、（Ｃ，−４
   ）アルキル、所望により（Ｃ，−４）アルコキシでモノ
   置換されたベンジル、または２−フリルメチル、 Ｘ□が１０，１１または１２位にあり、水素、（Ｃ１−
   ４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、
   ハロゲンまたはトリフルオロメチル、 Ｘ２が水素である、特許請求の範囲第９項記載の化合物
   。 ０７Ｊ　Ｒ，、Ｒ２、Ｘ□およびＸ２が水素、Ｒ３がメ
   チルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１３１Ｒ，、Ｒ２、ＸニオよヒＸ２が水素、Ｒ３がエ
   チルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１４１Ｒ□およびＲ３がメチル、Ｒ２、ｘ０オヨヒＸ
   ２が水素である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （ｉｓ　Ｒ□、Ｒ２、Ｘ、オよびＸ２が水素、Ｒ３がア
   リルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１４９Ｒ□、Ｒ２、ｘ□オヨびｘ２カ水素、Ｒ３が２
   −フリルメチルである、特許請求の範囲第９項記載の化
   合物。 １１ＴＩ　Ｒ，、Ｒ２、ＸｏおよびＸ２が水素、Ｒ３が
   Ｐ−メトキシベンジルである、特許請求の範囲第９項記
   載の化合物。 止　ｋｏ、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３がメチル、Ｘ工
   がメトキシで１１位に存在する、特許請求の範囲第９項
   記載の化合物。 （＋（至）　ｋｏ、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３がメチ
   ル、Ｘｏがヒドロキシで１１位に存在する、特許請求の
   範囲第９項記載の化合物。 （２１Ｒ，、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３がメチル、Ｘ
   ｏがメトキシで１０位に存在する、特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 （２１）　Ｒ，、Ｒ２オよヒス２カ水素、Ｒ３カメチル
   、Ｘｏがヒドロキシで１０位に存在する、特許請求の範
   囲第９項記載の化合物。 （支）　ｋｏ、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３かメチル、
   ｘｏがメチルで１０位に存在する、特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 （ハ）ｋｏ、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３がメチル、ｘ
   ｏがメチルで１１位に存在する、特許請求の範囲第９項
   記載の化合物。 （財）ｋｏ、Ｒ２およびｘ２が水素、Ｒ３がメチル、Ｘ
   □がトリフルオロメチルで１０位に存在する、特許請求
   の範囲第９項記載の化合物。 ＋２５１に□およびに２が水素、Ｒ３がメチル、Ｘ工が
   メチルで１０位に存在し、Ｘ２がメチルで１２位に存在
   する、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （２６１に□、Ｒ２およびＸ２が水素、Ｒ３がメチル、
   Ｘｏが塩素で１１位に存在する、特許請求の範囲第９項
   記載の化合物。 ＠　Ｒ１，Ｒ２オヨびｘ２が水素、Ｒ３がメチル、Ｘ□
   がヒドロキシで１２位に存在する、特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 ＠　ｋ□、Ｒ２、Ｘ□およびＸ２が水素、Ｒ３かメチル
   であり、（→異性体である、特許請求の範囲第９項記載
   の化合物。 Ｃｌ１ｌ　Ｒ，、Ｒ２、ｘ□オよヒＸ２が水素、Ｒ３が
   メチルであり、（→異性体である、特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 ■　ｋ□、Ｒ２、Ｒ３、ＸｏおよびＸ２が水素である、
   特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （３１１Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＸ２が水素、Ｘ□がメ
   トキシであり、１１位に存在する、特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 （至）　ｋ□、Ｘ工およびＸ２が水素、Ｒ２が臭素、Ｒ
   ３がメチルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物
   。 （３３１Ｒ，、ＸｏおよびＸ２が水素、Ｒ２が塩素、Ｒ
   ３がメチルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物
   。 （２）　ｋｏ、Ｘ□およびＸ２が水素、Ｒ２およびＲ３
   がメチルである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （３５１Ｒ，、Ｘ□およびＸ２が水素、Ｒ２およびに３
   がメチルであり、（→異性体である、特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物。 （イ）医薬として使用するための、医薬的に許容される
   形態にある、特許請求の範囲第７−３５項の何れか１項
   記載の化合物。 −　パーキンソン病の処置に使用するための、医薬的に
   許容される形態にある、特許請求の範囲第７−３５項の
   何れか１項記載の化合物。 （２）　うつ血性心機能不全、高血圧、または尿排泄減
   少を伴なう腎不全の処置に使用するための、医薬的に許
   容される形態にある、特許請求の範囲第７−３５項の伺
   れか１項記載の化合物。 （至）鎮痛剤として使用するための、医薬的に許容され
   る形態にある、特許請求の範囲第７−３５項の何れか１
   項記載の化合物。 （４α　医薬的に許容される形態にある特許請求の範囲
   第７−３５項の何れか１項記載の化合物および製薬用担
   体または希釈剤を含有してなる、医薬組成物。 ８゜ イントロ［４，３−ａｂ：］フフェノントリジン類（４
   ２１特許請求の範囲第２項記載の式（ＩＩ）で示される
   化合物。 一式（ｍ） ；１ 〔式中、Ｒ３ａ、ＸｏおよびＸ２、特許請求の範囲第２
   項記載の意味〕 で示される化合物。 （財）式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ３ａ、　Ｘ□およびＸ２、特許請求の範囲第
   ２項記載の意味〕 で示される化合物。