JPH10152477A

JPH10152477A - アミノキナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH10152477A
Application number: JP9284872A
Authority: JP
Inventors: Lee Daniel Arnold; リー・ダニエル・アーノルド; Susan Beth Sobolov-Jaynes; スーザン・ベス・ソボロフ−ジェインズ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 1998-06-09
Anticipated expiration: 2017-10-17
Also published as: CA2218945A1; BR9705088A; MX9707980A; CA2218945C; EP0837063A1; JP3457164B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】より良い制癌薬として使用できるアミノキナ
ゾリン誘導体を提供する。【解決手段】下記式Ｉの特定の４−アミノキナゾリン
誘導体：およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類。〔式中、Ｒ
¹、Ｑ¹、ｍ、ｎおよびＺは明細書中に定めたものであ
る。〕この化合物および薬剤学的に許容しうる塩類は哺
乳動物において過剰増殖性の障害および状態の処置に有
用である。化合物の具体的一例を示すと、（３−エチニ
ル−ブェニル）−（６−ピリジン−２−イル−キナゾリ
ン−４−イル）−アミンになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物において
癌などの過剰増殖性疾患の処置に有用な４−アミノキナ
ゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在の癌処置法の多くはＤＮＡ合成を阻
害する化合物を用いる。そのような化合物は細胞全般に
対して毒性であるが、分裂の速い腫瘍細胞に対してはそ
れらの毒性が有効となりうる。癌細胞に対する作用の選
択性を高めるために、ＤＮＡ合成阻害以外の機構で作用
する制癌薬を得るための他の方法が探索されている。

【０００３】細胞のＤＮＡの一部がオンコジーン（腫瘍
遺伝子、すなわち活性化されると悪性腫瘍細胞の形成を
もたらす遺伝子）にトランスフォーメーションすること
により細胞が癌性になるらしいということは知られてい
る。多くのオンコジーンは細胞トランスフォーメーショ
ンを起こす可能性のある異常なチロシンキナーゼである
タンパク質をコードする。あるいは正常なプロトオンコ
ジーン性チロシンキナーゼの過剰発現が増殖性障害を生
じ、その結果ときには悪性表現型となることもある。

【０００４】受容体チロシンキナーゼは大型の酵素であ
って、細胞膜を貫通し、上皮増殖因子などの増殖因子に
対する細胞外結合ドメイン、トランスメンブランドメイ
ン、およびタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化
し、このため細胞増殖に影響を与える、キナーゼとして
機能する細胞内部分をもつ。そのようなキナーゼは、ヒ
トの普通の癌、たとえば胸部癌、結腸癌・直腸癌・胃癌
などの胃腸癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌または
膵癌において異常に発現することが多いのは知られてい
る。チロシンキナーゼ活性をもつ上皮増殖因子受容体
（ＥＧＦＲ）が、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、胸
部、頭頸部、食道、婦人科および甲状腺の腫瘍のような
多くの人癌で突然変異および／または過剰発現すること
も示された。

【０００５】したがって、受容体チロシンキナーゼの阻
害薬は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用
であると認識されている。たとえばチロシンキナーゼ阻
害薬であるエルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）は無
胸腺ヌードマウスにおいて、上皮増殖因子受容体（ＥＧ
ＦＲ）チロシンキナーゼを発現する移植されたヒト乳癌
の増殖を選択的に衰退させるが、ＥＧＦＲを発現しない
他の癌の増殖に対しては効果がない。

【０００６】スチレン誘導体など他の種々の化合物がチ
ロシンキナーゼ阻害性をもつことも示された。より最近
になって、５つの欧州特許出願公開明細書、すなわちＥ
Ｐ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公
開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２
２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５
年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１
（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０
７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）には、特
定のキナゾリン誘導体がそれらのチロシンキナーゼ阻害
性により生じる制癌性をもつと述べられている。国際特
許出願公開ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１
月２６日公開）にも、特定のビス−単環式および二環式
アリールおよびヘテロアリール化合物が異常な細胞増殖
を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害薬として述
べられている。国際特許出願公開ＷＯ９６／１６９６
０号（１９９６年６月６日公開）およびＷＯ９５／２
３２４１号（１９９５年８月３１日公開）には、特定の
フェニルアミノ置換キナゾリンがこれと同じ目的に有用
なチロシンキナーゼ阻害薬として述べられている。

【０００７】欧州特許出願公開ＥＰ０４１４３８
６Ａ１号（１９９１年２月２７日公開）には、特定のピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジンが殺真菌薬、殺虫薬およ
び殺ダニ薬として述べられている。

【０００８】出願中の国際特許出願明細書、ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９５／００４３６およびＰＣＴ／ＩＢ９５／０７８８
１（米国を指定国とし、それぞれ１９９５年６月６日お
よび１９９５年６月７日に出願）には、所望により置換
されたインドリル−およびフェニルアミノ−キナゾリン
がそれぞれ記載されている。これらは受容体チロシンキ
ナーゼを伴う過剰増殖性疾患の処置に有用である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】前記の制癌化合物は技
術分野にいちじるしく寄与したが、当技術分野ではより
良い制癌薬の探索が続けられている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式の複素環
式置換アニリン誘導体：

【化４】［式中、ＺはＮＲ³Ｒ⁴であり、ここでＲ³は水素であ
り、かつＲ⁴はＱ²もしくは（Ｒ⁵）_qで置換されたフェニ
ルのいずれかであるか、またはＮＲ³Ｒ⁴は次式の基であ
り：

【化５】ここで点線は任意の二重結合を表し；Ｒ⁵はそれぞれ独
立して、モノ−、ジ−およびトリ−フルオロメチル、ハ
ロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、イソチオシ
アノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニル、チエニル、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ、シアノ、ベンゾ
イルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカ
ノイル、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルアミ
ノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニ
ルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、ピロール−
１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１
−イルから選択され、これらにおいてフェニル、ベンジ
ルオキシ、フェノキシおよびベンゾイルアミノは所望に
よりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシも
しくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルでモノ置換されていてもよ
く、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシは両端においてベ
ンゼン部分上の隣接炭素に結合しており；または２個の
Ｒ⁵はそれらが結合している炭素原子といっしょにイミ
ダゾリル、ピロロおよびピラゾリルから選択される基を
形成し；Ｒ⁶はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルアミノ、スルホならびに（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから
選択される（ただしそれらの基は環窒素に直接に隣接す
る環炭素には結合しておらず）か、またはＲ⁶はそれぞ
れ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、
アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ル、モルホリノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、４−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシカルボニル、スルホ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル、ピリジル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルから選択され；ｑは０〜３の整数であ
り；ｏは０、１または２であり；Ｑ²は９−もしくは１
０−員の二環式ヘテロアリール環部分、またはその水素
化誘導体であり、これらは１または２個の窒素異種原子
を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される異種
原子を所望によりさらに含んでもよく、Ｑ²はハロゲ
ノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、カルバモイ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル］アミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ
₂〜Ｃ₄）アルケニルおよび（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニルから
独立して選択される１または２個の置換基を所望により
保有してもよく；Ｑ¹はＡｒ−Ｙ−Ｘであり；Ａｒはそ
れぞれ単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリ
ール環（たとえばフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリ
ミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾ
リル、チアゼリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラニル、ピラジニル、チ
アジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プテリニル、キノ
リニルまたはイソキノリニル）であり、Ａｒ基はそれぞ
れ所望により１〜３個の置換基Ｒ²で置換されていても
よく；Ｘはそれぞれ独立して、Ｃ₂アルケン（すなわち
−Ｃ＝Ｃ−）、Ｃ₂アルキン（すなわち−Ｃ≡Ｃ−）で
あるか、または存在せず；ｍは１または２であり；ｎは
０、１、２または３であり；Ｙは（ＣＨ₂）_pであり、こ
こでｐは０〜５であり、１または２個のＣＨ₂基は所望
により、かつ独立して酸素、硫黄、ＳＯ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ₃で交換されていてもよく；Ｒ¹はそれぞ
れ独立して以下のものから選択され：（ａ）トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニ
ル、チオ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルオキシ、（Ｃ₂〜
Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシ、フェノキシ、
ベンゾイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−および
Ｎ，Ｎ−ジ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル、
Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルア
ミノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ
₂〜Ｃ₄）アルキル）アミノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−
ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）
アミノ、アニリノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン
−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルチオおよびフェニルチオ、ならびに（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルキルにおいて置換された以上の任意のＲ
¹基；ならびに（ｂ）ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキ
シ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ
₂〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルカルバモイルメチルアミノ、カルバモイルメチルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシメチルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルメチルアミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノ
イルオキシアミノ、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンゼン
スルホンアミド、３−フェニルウレイド、２−オキソピ
ロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル、ウレイド、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ、モ
ノ−、ジ−およびトリフルオロメチルオキシ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキレンジオキシ、ベンジルオキシ、アジド、
グアニジノ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−およびＮ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、フェ
ニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシメトキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモ
イルメトキシ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルカルバモイルメトキシ、Ｎ−モノ−およ
びＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）カ
ルボキシアミド、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）カルボキシ
アミド、ならびにビス（（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカンスルホニ
ル）アミド；ならびに（ｃ）（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ、および（Ｃ₂
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ；以上の（ｃ）のＲ¹基は、
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｎ−モノ−および
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｎ−モノ−
およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキ
ル）アミノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）アミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、フェノキシ、アニリノ、
イミダゾール−１−イル、フェニルチオ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジン−１−イル−、４−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イル−、カルボキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカル
バモイル、カルボキシアミド、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボキシアミドならびに
Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜
Ｃ₄）アルキル）カルボキシアミドから独立して選択さ
れる１または２個の置換基で所望により置換されていて
もよい；ここで置換基Ｒ¹中のフェニル部分はいずれ
も、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルか
ら独立して選択される１または２個の置換基で所望によ
り置換されていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオ
キシは両端においてキナゾリン環に結合しており；そし
てＲ²はそれぞれ、前記Ｒ¹の定義の（ａ）および（ｂ）
節に挙げた置換基から独立して選択され；ただし：
（ａ）Ｑ¹はキナゾリン環の位置“６”もしくは“７”
またはこれら両方の位置になければならず；（ｂ）Ａｒ
は非置換フェニルではあり得ず；かつ（ｃ）ｍ＋ｎの和
が４より大きいことはあり得ず；（ｄ）Ｒ⁴が１Ｈ−イ
ンドール−５−イルであり、かつｎが０であり、かつｍ
が１であり、かつＱ¹がキナゾリン環の位置“７”に結
合した２−（置換フェニル）−エテン−１−イル基であ
るばあい、（ｉ）Ａｒは１，１−ジメチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−
イルではあり得ず；かつ（ｉｉ）Ｑ¹のフェニル部分は
以下の１３の置換様式のいずれもとることができない
（これらはそれぞれ完全に、かつ独立して、フェニル部
分上における置換を定める）：３−ニトロ、４−メトキ
シ、４−ブロモ、３，４−ジメトキシ、３−ブロモ、４
−ヒドロキシメチル、２，３，４，５，６−ペンタフル
オロ、３，５−ジメトキシ、１−アミノエチル、３−オ
キソ−４−メチル、２−メトキシ、３−ニトロ−４−メ
チルカルボニルアミノ、または３−メトキシ−４−ベン
ジルオキシ；かつ（ｅ）Ｒ⁴が１Ｈ−インドール−５−
イルであり、かつｎが１であり、かつｍが１であり、か
つＲ¹が６−メトキシであり、かつＱ¹がキナゾリン環の
位置“７”に結合した２−（置換フェニル）−エテン−
１−イル基であるばあい、（ｉ）Ａｒは１，１−ジメチ
ル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフト−１−イルではあり得ず；かつ（ｉｉ）Ｑ¹の
フェニル部分は以下の４つの置換様式のいずれもとるこ
とができない（これらはそれぞれ完全に、かつ独立し
て、フェニル部分上における置換を定める）：３−ニト
ロ、３−ブロモ、４−ブロモまたは２，３，４，５，６
−ペンタフルオロ］およびこれらの化合物の薬剤学的に
許容しうる塩に関する。

【００１１】式Ｉの好ましい化合物には以下のものが含
まれる：（３−エチニル−フェニル）−（６−ピリジン
−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−
エチニル−フェニル）−（６−ピリジン−３−イル−キ
ナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−
５−イル）−（６−ピリジン−３−イル−キナゾリン−
４−イル）−アミン；（３−エチニル−フェニル）−
［６−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリ
ン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−［６−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キ
ナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−
５−イル）−［７−メトキシ−６−（２−ピリジン−４
−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−［６−
（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリン−４
−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
［６−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−キナゾリ
ン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−キナ
ゾリン−４−イル）−アミン；（３−エチニル−フェニ
ル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イル−キナ
ゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５
−イル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イル−
キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−ブロモ−フェ
ニル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イル−キ
ナゾリン−４−イル）−アミン；４−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルアミノ）−６−ピリジン−３−イル−キナ
ゾリン−７−オール；（１Ｈ−インドール−５−イル）
−（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イルエチニル−
キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール
−５−イル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６
−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イル］−アミ
ン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−｛７−メトキシ
−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−
キナゾリン−４−イル｝−アミン；｛６−［２−（３，
４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−７−メトキシ
−キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−アミン；（４−｛２−［４−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６
−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタノール；｛６−
［２−（４−アミノ−フェニル）−ビニル］−７−メト
キシ−キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ−インドール−
５−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）
−［７−メトキシ−６−（２−ピラジン−２−イル−ビ
ニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−｛７−メトキシ−６−［２−
（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ビ
ニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；（６−｛２
−［４−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−ビニ
ル｝−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（１Ｈ
−インドール−５−イル）−アミン；（１Ｈ−インドー
ル−５−イル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−ビ
ニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−［７−メトキシ−６−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン；｛６−［２−（４−アミノ−フェニル）
−ビニル］−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル｝−
（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−［７−メトキシ−６−（１−オ
キシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］
−アミン；および［６−（３−アミノ−フェニルエチニ
ル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ
−インドール−５−イル）−アミン。

【００１２】式Ｉの他の化合物の例は以下のものであ
る：｛６−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−プロ
プ−１−イニル］−キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ−
インドール−５−イル）−アミン；（３−エチニル−フ
ェニル）−（６−ピリジン−２−イルエチニル−キナゾ
リン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−
イル）−（６−ピリジン−２−イルエチニル−キナゾリ
ン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イルエチニ
ル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−エチニル
−フェニル）−（６−ピリジン−２−イル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（３−エチニル−フェニル）−
［６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−キナゾ
リン−４−イル］−アミン；（３−エチニル−フェニ
ル）−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
キナゾリン−４−イル］−アミン；（３−エチニル−フ
ェニル）−（７−メトキシ−６−フェニル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（３−エチニル−フェニル）−
（７−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（３−エチニル−フェニル）−
（７−メトキシ−６−ピリジン−２−イル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（３−ブロモ−フェニル）−
（６−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−
アミン；２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミ
ノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−安息香
酸エチルエステル；２−［４−（３−エチニル−フェニ
ルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−
安息香酸エチルエステル；４−［４−（１Ｈ−インドー
ル−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６
−イル］−安息香酸エチルエステル；４−（１Ｈ−イン
ドール−５−イルアミノ）−６−ピリジン−３−イル−
キナゾリン−７−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール
−５−イル）−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−６
−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミ
ン；（３−エチニル−フェニル）−（６−ｐ−トリル−
キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−エチニル−フ
ェニル）−（６−フェニル−キナゾリン−４−イル）−
アミン；（３−エチニル−フェニル）−［６−（４−メ
チルスルファニル−フェニル）−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン；（３−エチニル−フェニル）−［６−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−
４−イル］−アミン；［６−（４−クロロ−フェニル）
−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニル−フェニ
ル）−アミン；４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
インドール−１−イル］−６−フェニル−キナゾリン；
（３−エチニル−フェニル）−（７−メトキシ−６−フ
ェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；４−（６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−
７−メトキシ−６−フェニル−キナゾリン；（３−オキ
サゾール−５−イル−フェニル）−（６−ピリジン−３
−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−［６−（２−ピリジン−４−イ
ル−エチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１
Ｈ−インドール−５−イル）−（６−フェニルエチニル
−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドー
ル−５−イル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−３−
イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−エチニ
ル−フェニル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−３−
イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；４−［４−
（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−
６−イル］−安息香酸エチルエステル；２−［４−（３
−エチニル−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］−安息香酸エチルエステル；２−［４−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
−安息香酸エチルエステル；（３−エチニル−フェニ
ル）−（６−ピリジン−２−イルエチニル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（６−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イ
ル）−アミン；（３−ブロモ−フェニル）−（６−ピリ
ジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ピリジン−２
−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；２
−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−
メトキシ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエ
ステル；２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）
−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エ
チルエステル；４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イ
ルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−
安息香酸エチルエステル；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（７−メトキシ−６−スチリル−キナゾリン−４
−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
｛７−メトキシ−６−［２−（３−ニトロ−フェニル）
−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；｛６−
［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニ
ル）−ビニル］−７−メトキシ−キナゾリン−４−イ
ル｝−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；（１
Ｈ−インドール−５−イル）−［７−メトキシ−６−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４
−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
｛７−メトキシ−６−［２−（５，５，８，８−テトラ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミ
ン；Ｎ−（４−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−５−
イルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］
−ビニル｝−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド；
｛６−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニ
ル］−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ
−インドール−５−イル）−アミン；（４−｛２−［４
−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キナゾリン
−６−イル］−ビニル｝−フェニル）−アミン；（１Ｈ
−インドール−５−イル）−［６−（２−ピラジン−２
−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（１Ｈ−インドール−５−イル−５−イル）−［７−メ
トキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−キ
ナゾリン−４−イル］−アミン；５−［４−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリ
ン−６−イル］−ニコチンアミド；５−［４−（１Ｈ−
インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キナゾ
リン−６−イル］−ニコチノニトリル；５−［４−（１
Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−キ
ナゾリン−６−イル］−ピリジン−３−イル−メタノー
ル；５−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）
−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル］−ニコチン酸
メチルエステル；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
（７−メトキシ−６−キノリン−３−イル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；［６−（６−アミノ−ピリジン
−３−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル］
−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；［６−
（６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−７−メトキシ
−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−アミン；５−（６−ピリジン−３−イル−キナ
ゾリン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インド
ール−２−オン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
（７−メトキシ−６−ピラジン−２−イル−キナゾリン
−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−［７−メトキシ−６−（６−メチル−ピラジン−
２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；［６−
（６−アミノ−ピラジン−２−イル）−７−メトキシ−
キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−アミン；および（１Ｈ−インドール−５−イル）
−［６−（２−ピラジン−２−イル−ビニル）−キナゾ
リン−４−イル］−アミン。

【００１３】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いてタンパク質チロシンキナーゼ（たとえば上皮増殖因
子受容体チロシンキナーゼ）の突然変異または過剰発現
により起こる異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
そのような阻止を必要とする哺乳動物にタンパク質チロ
シンキナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物またはそ
の薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に
関する。

【００１４】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いてタンパク質チロシンキナーゼ（たとえば上皮増殖因
子受容体チロシンキナーゼ）の突然変異または過剰発現
により起こる異常な細胞増殖を阻止するための薬剤組成
物であって、タンパク質チロシンキナーゼの阻害に有効
な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる
塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成
物に関する。

【００１５】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、過剰増殖性の障害または状態、たとえば悪性また
は良性の腫瘍、他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過
形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たと
えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））、白血病ならびにリン
パ球悪性疾患（ｌｙｍｐｈｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃ
ｉｅｓ）を治療または予防する方法であって、そのよう
な治療または予防を必要とする哺乳動物にそのような障
害または状態の予防または治療に有効な量の式Ｉの化合
物もしくはその薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
を含む方法に関する。

【００１６】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、過剰増殖性の障害または状態、たとえば悪性また
は良性の腫瘍、他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過
形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たと
えば良性前立腺肥大）、白血病ならびにリンパ球悪性疾
患を治療または予防するための薬剤組成物であって、そ
のような障害または状態の予防または治療に有効な量の
式Ｉの化合物もしくはその薬剤学的に許容しうる塩、お
よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関
する。

【００１７】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、過剰増殖性の障害または状態、たとえば悪性また
は良性の腫瘍、他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過
形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たと
えば良性前立腺肥大）、白血病ならびにリンパ球悪性疾
患を治療または予防するための方法であって、そのよう
な治療または予防を必要とする哺乳動物にタンパク質チ
ロシンキナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物または
その薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法
に関する。

【００１８】本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物にお
いて、過剰増殖性の障害または状態、たとえば悪性また
は良性の腫瘍、他の過形成状態、たとえば皮膚の良性過
形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たと
えば良性前立腺肥大）、白血病ならびにリンパ球悪性疾
患を治療または予防するための組成物であって、タンパ
ク質チロシンキナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に
許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。

【００１９】式Ｉの化合物およびその薬剤学的に許容し
うる塩で予防または治療できる良性増殖性障害の例は、
乾癬、良性前立腺肥大および再狭窄である。

【００２０】本明細書中で用いる“アルキル”という用
語には、別途指示しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環状
部分、またはその組合わせをもつ飽和一価炭化水素基が
含まれる。

【００２１】本明細書中で用いる“ハロ”という用語
は、別途指示しない限りクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを意味する。

【００２２】本明細書中で用いる“１個またはそれ以上
の置換基”という用語は、１個から、有効な結合部位の
数に基づいて可能な最大個数までの置換基を意味する。

【００２３】塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機
酸および有機酸との多様な塩類を形成することができ
る。そのような式Ｉの塩基性化合物と薬剤学的に許容し
うる酸付加塩を形成するために使用できる酸は、無毒性
の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを
含有する塩類を形成する酸、たとえば以下のものであ
る：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニ
コチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石
酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グル
クロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
およびパモエート［１，１′−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフテン酸塩）］。

【００２４】酸性である式Ｉの化合物は、薬剤学的に許
容しうる種々のカチオンと塩基塩を形成できる。そのよ
うな塩類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれ
る。

【００２５】式Ｉの化合物はキラル中心を含む場合があ
り、したがって種々の鏡像異性体形で存在することがあ
る。本発明は式Ｉの化合物のすべての光学異性体（たと
えば鏡像異性体およびジアステレオマー）および他の立
体異性体、ならびにそのラセミ混合物その他の混合物に
関する。

【００２６】前記の式Ｉには、１個またはそれ以上の水
素原子または炭素原子がその同位体で置換された点以外
は表記のものと一致する化合物が含まれる。そのような
化合物は代謝の薬力学的試験や結合アッセイ法における
研究や診断の道具として有用である。

【００２７】本発明方法による式Ｉの化合物で治療でき
る患者には、たとえば下記を伴うと診断された患者が含
まれる：肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚も
しくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領
域の癌、胃癌、結腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば
子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌または
外陰部癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の
癌（たとえば甲状腺、上皮小体または副腎の癌）、軟組
織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急
性の白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀
胱癌、腎臓もしくは尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂
癌）、または中枢神経系の腫瘍（たとえば原発性中枢神
経系リンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺
腫）。

【００２８】本発明方法による式Ｉの化合物およびそれ
らの薬剤学的に許容しうる塩類で治療できる患者には、
前記のような異常な細胞増殖を伴う患者も含まれる。

【００２９】本発明はまた、次式の化合物に関する：

【化６】式中、Ａｒ、Ｑ¹、ｍ、Ｒ¹およびｎは前記に定めたもの
であり、ただしＱ¹中のＡｒ基はフェニルではあり得な
い。これらの化合物は式Ｉの化合物の合成に際して中間
体として有用である。

【００３０】式Ｉの化合物は以下の記載に従って製造で
きる。以下の反応経路および説明において、Ｚ、Ａ、Ｑ
¹、Ｑ²、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹〜Ｒ⁷、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよ
びｑならびに式Ｉは前記に定めたものである。

【００３１】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】反応経路１はＸが存在しない式Ｉの化合物の合成を示
す。これらの化合物を反応経路１および本明細書全体に
おいて“式ＩＡの化合物”と呼ぶ。反応経路１に示すよ
うに、それらの化合物は最終生成物においてキナゾリン
環の位置“４”、すなわちＺが結合している位置にオキ
ソをもつ類似化合物から製造される。たとえば式ＩＡの
化合物（それらはすべて、キナゾリノン環に直接に結合
したＱ¹のアリールまたはヘテロアリール部分を含む）
は、オキソ基を置換基Ｚに変換する前にキナゾリノン核
に１または２個のＱ¹基を付加することにより形成され
る。

【００３２】反応経路１を参照すると、式ＩＩのキナゾ
リノンをまず活性剤と、約６０〜約１２０℃の温度、好
ましくは還流温度で反応させることによって活性化し、
次いで式ＺＨの試薬を添加する。適切な活性剤の例は以
下のものである：塩化メチレン溶剤中のトリフェニルホ
スフィンポリマー／四塩化炭素；オキシ塩化リン（ＰＯ
Ｃｌ₃）（そのまま）；ピリジン、ルチジンその他のア
ミン塩基の存在下におけるＰＯＣｌ₃；五塩化リン（Ｐ
Ｃｌ₅）；塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）₂、ＤＭＳ触媒を
使用；または塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）（そのま
ま）。Ｚ含有試薬との反応は一般にＣ₁〜Ｃ₆アルコール
系溶剤、好ましくはイソプロパノール中で、密閉した試
験管内において約６８〜約１２０℃、好ましくは約１２
０℃の温度で行われる。Ｚ含有試薬を添加する前に、一
般に活性化工程からの溶剤を回転蒸発器により除去する
か、または活性剤がトリフェニルホスフィンポリマー／
四塩化炭素である場合は濾過により除去する。

【００３３】式ＩＩの化合物は反応経路２の記載に従っ
て製造できる。反応経路２を参照すると、式ＩＩＩの化
合物をパラジウム（ＩＩ）触媒および無機塩基の存在下
で式ＩＶの化合物と反応させる。アリール基またはヘテ
ロアリール基とキナゾリノン核の“６”または“７”と
の間に結合を形成するこの反応は、一般にトルエン、ベ
ンゼンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコールなどの溶剤中でほぼ室
温からほぼ反応混合物の還流温度までの温度において行
われる。この反応は還流温度で行うのが好ましい。使用
できる触媒の例は、パラジウムジフェニルホスフィンブ
タンジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、酢酸パラジウム、およびパラジウムテトラキス
トリフェニルホスフィンである。使用できる無機塩基の
例は水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはカリウ
ム、および水酸化ナトリウムまたはカリウムである。以
上の操作はキナゾリノン核に第２のＡｒ基を付加するた
めにも採用できる（すなわち置換基Ａｒが位置“６”お
よび“７”の両方に結合した式ＩＩの化合物を製造する
ために）。

【００３４】式ＩＩＩの化合物は、反応経路３の記載に
従って以下により得られる：式Ｖの化合物を塩化ヨウ素
（ＩＣｌ）と、濃塩酸水溶液およびエタノール中で約−
４０℃から約２０℃の温度において反応させて、対応す
る式ＶＩの化合物を形成する。得られた式ＶＩの化合物
を、次いでホルムアミド溶剤中において約１２０〜約１
８０℃の温度でＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂と反応させることに
より、目的とする式ＩＩＩの出発物質に変換できる。

【００３５】反応経路４および５はそれぞれ、Ａｒがピ
リジルである式ＩＶおよびＩＩの化合物の製造方法を示
す。同様な方法を用いて、Ａｒが他のヘテロアリール基
を表す対応する式ＩＩおよびＩＶの化合物を製造でき
る。反応経路４を参照すると、式ＶＩにおいてｑが０、
１、２または３である化合物をヘキサブチルジスズ
（（Ｃ₄Ｈ₉）₃ＳｎＳｎ（Ｃ₄Ｈ₉）₃）と、パラジウムテ
トラキストリフェニルホスフィンの存在下に極性非プロ
トン溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはエー
テル、好ましくはＴＨＦ、またはトルエン中において、
約２０℃から反応混合物の還流温度までの温度、好まし
くはほぼ還流温度で反応させる。次いでこうして形成さ
れた式ＶＩＩの化合物をまずｎ−ブチルリチウムおよび
ホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨ₃）₃）またはホウ酸トリ
イソプロピル（Ｂ（ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂）₃）と反応さ
せ、次いで塩酸と反応させる。この反応は反応経路４に
示すように式ＶＩの化合物を対応する式ＩＶＡの化合物
に直接に変換するために採用できるが、一般に極性非プ
ロトン溶剤、たとえばＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、
ＤＭＦまたはグライム（ｇｌｙｍｅ）、好ましくはＴＨ
Ｆまたはエーテル中において、約−１００℃から約−４
０℃、好ましくは約−７８℃の温度で行われる。

【００３６】反応経路５を参照すると、式ＶＩＩにおい
てｑが０、１、２または３である化合物を式ＩＩＩの化
合物と反応させて、式ＩＩＡにおいて置換または非置換
ピリジル基がキナゾリノン核に直接に結合した目的化合
物を製造する。一般にこの反応は、パラジウム（０）触
媒、たとえばパラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィンの存在下に、極性非プロトン溶剤、たとえばＴＨ
Ｆ、ジオキサン、エーテル、グライムまたはＤＭＦ、好
ましくはＴＨＦ中において、約２０℃から反応混合物の
還流温度までの温度、好ましくはほぼ還流温度で行われ
る。以上の操作は第２のＡｒ基をベンゾ環の位置“６”
または“７”に付加するためにも採用できる。

【００３７】反応経路６には、フェニルまたはナフチル
基をキナゾリノン核のベンゾ部分に結合させるために好
ましい方法を示す。この方法によれば、この式ＩＸの亜
鉛置換Ａｒ基は、式ＶＩＩのトリブチルスズ置換Ａｒ基
とは異なり、式ＩＩＩの化合物のヨウ素置換基と結合す
る。式ＩＸの亜鉛誘導体は対応する式ＶＩＩＩの化合物
をトリブチルリチウムおよび二塩化亜鉛と、約−１００
℃から約−４０℃、好ましくは約−７８℃の温度で反応
させることにより形成される。この反応に好ましい溶剤
はＴＨＦおよびエーテルであるが、他の極性非プロトン
溶剤、たとえばＤＭＦまたはジオキサンも使用できる。
以上の操作は第２のＡｒ基をベンゾ環の位置“６”また
は“７”に付加するためにも採用できる。

【００３８】式ＩにおいてＸがＣ₂アルケンまたはＣ₂ア
ルキンである化合物は、反応経路７に示したように製造
できる。反応経路７および本明細書全体において式ＩＢ
の化合物と呼ぶこれらの化合物は、各Ａｒ置換基とキナ
ゾリノン環のベンゾ部分の間にアルケニル、アルキニル
またはアルキニル−Ｙ連結基を含む。この方法によれ
ば、Ｚ置換基はＡｒ置換基（１個またはそれ以上）を付
加する前に付加される。この反応経路に示した最初の反
応、すなわち式ＩＩＩの化合物から式Ｘの化合物への変
換は、式ＩＩの化合物から式ＩＡの化合物の形成に関し
て反応経路１に示して前記に述べたものと同じ操作法で
達成される。Ｚ置換基をキナゾリン環の位置“４”に付
加したのち、式Ｘの化合物をＡｒ−Ｙ−ＸＨの化合物
（ＸはＣ₂アルケンまたはＣ₂アルキンである）と反応さ
せて、式ＩＢの目的化合物を形成する。この操作法のこ
れら２変法の例をそれぞれ反応経路８と９に示す。

【００３９】Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であ
る式Ａｒ−Ｙ−ＸＨの出発物質は市販されているか、ま
たは当業者に周知の文献方法で製造できるか、または式
ＡｒＢｒの化合物を式ＸＳｎＢｕ₃の化合物（Ｂｕはブ
チルである）と、トルエンまたはベンゼン溶剤中でパラ
ジウムジフェニルホスフィンブタンジクロリドの存在下
に還流することにより製造できる。

【００４０】式ＺＨの出発物質は市販されているか、ま
たは当業者に周知の文献方法で、もしくは米国を指定国
とし、１９９５年６月７日に出願された国際特許出願公
開ＰＣＴ／ＩＢ９５／０７８８１号に記載された方法で
製造できる。この特許出願全体が本明細書に参考として
含まれる。

【００４１】その合成法が上記に詳述されていない出発
物質は市販されているか、または当業者に周知の文献方
法で製造できる。

【００４２】以上の実験の節に詳述されていない式Ｉの
化合物の製造は前記の反応を組み合わせて行うことがで
き、これは当業者に周知であろう。

【００４３】前記の反応経路１〜９に記載し、または表
示したそれぞれの反応において、圧力は別途指示しない
限り厳密ではない。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に
許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が簡便さの点で
好ましい。

【００４４】塩基性である式Ｉの化合物は種々の無機酸
および有機酸と多様な塩類を形成しうる。それらの塩類
は動物投与用として薬剤学的に許容しうるものでなけれ
ばならないが、実際には式Ｉの化合物をまず薬剤学的に
許容し得ない塩として反応混合物から単離し、次いでこ
れをアルカリ性試薬で処理することにより再び遊離塩基
に簡単に変換したのち、この遊離塩基を薬剤学的に許容
しうる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。
本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実
質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶剤
中、またはメタノールもしくはエタノールなどの好適な
有機溶剤中で処理することにより、容易に調製される。
溶剤を慎重に蒸発させると、目的とする固体塩が容易に
得られる。目的とする酸塩は有機溶剤中の遊離塩基の溶
液から、この溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加する
ことにより沈殿させることもできる。

【００４５】酸性である式Ｉの化合物は薬理学的に許容
しうるカチオンと塩基塩を形成しうる。それらの塩類の
例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特
にナトリウム塩またはカリウム塩が含まれる。これらの
塩類はすべて常法により調製される。薬剤学的に許容し
うる本発明の塩基塩を調製するための試薬として用いる
塩基は、式Ｉの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成しう
るものである。それらの無毒性塩基塩には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬
剤学的に許容しうるカチオンから誘導されるものが含ま
れる。これらの塩類は、対応する酸性化合物を、目的と
する薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で
処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発
乾固することにより、容易に調製できる。あるいはそれ
らは、比較的低級のアルカノール中における酸性化合物
の溶液と目的とするアルカリ金属アルコキシドを混合
し、次いで得られた溶液を上記と同じ方法で蒸発乾固す
ることによっても調製できる。いずれの場合も、確実に
反応を完結させかつ最大収率の最終目的生成物を得るた
めに、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。

【００４６】本発明の有効化合物はｅｒｂＢ族のオンコ
ジーン性およびプロトオンコジーン性タンパク質チロシ
ンキナーゼ、たとえば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ
Ｒ）、ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４の有効な阻
害薬であり、したがってそれらはすべて哺乳動物、特に
ヒトにおいて増殖阻害薬（たとえば制癌薬）として用い
るのに適している。特に、本発明の化合物はヒトの多様
な過剰増殖性障害、たとえば肝臓、腎臓、膀胱、胸部、
胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状
腺の悪性および良性の腫瘍、肝癌、肉腫、グリア芽細胞
腫、頭頸部癌、ならびに他の過形成状態、たとえば皮膚
の良性過形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形
成（ＢＰＨ）の予防および治療に有用である。さらに、
本発明の化合物は広範な白血病およびリンパ球悪性疾患
に対して活性をもつと期待される。

【００４７】本発明の有効化合物は、種々のタンパク質
チロシンキナーゼに関連する異常な発現、リガンド／受
容体相互作用、または活性化もしくはシグナル発生事象
が関係する他の障害の治療にも有用であろう。そのよう
な障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、
発現、活性化またはシグナル発生が関係するニューロン
性、グリア性、神経膠星状細胞性、視床下部性、ならび
に他の腺性、マクロファージ性、上皮性、支質性および
胞胚腔性のものが含まれるであろう。さらに式Ｉの化合
物は、式Ｉの化合物により阻止される確認および未確認
チロシンキナーゼが関係する炎症性、血管原性および免
疫学的障害にも療法上有用であろう。

【００４８】本発明の有効化合物がインビトロで受容体
チロシンキナーゼ（したがってそれに伴う増殖性反応、
たとえば癌）を阻害する活性は、以下の方法で測定でき
る。

【００４９】有効化合物のインビトロ活性は、対照と比
較して被験化合物が、外因性基質（たとえばＬｙｓ₃−
ガストリンまたはｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（４：１）ラン
ダムコポリマー（Ｉ．Ｐｏｓｎｅｒｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（２９），２０６３８
−４７（１９９２）））のチロシン上における上皮増殖
因子受容体キナーゼによるリン酸化を阻害する程度によ
り測定できる。Ａ４３１細胞（アメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクション、マリーランド州ロックビル）
からＧ．Ｎ．Ｇｉｌｌ，Ｗ．Ｗｅｂｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄ
ｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１４６，８２−８８
（１９８７）の方法に従ってアフィニティー精製した可
溶性ヒトＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）（９６ｎｇ）を採取
し、ミクロ遠心管中でＥＧＦ（２μｇ／ｍｌ）とともに
リン酸化緩衝液＋バナジウム酸塩（ＰＢＶ：５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４；１２５ｍＭＮａＣｌ；２４
ｍＭＭｇＣｌ₂；１００μＭオルトバナジウム酸ナトリ
ウム）中において（合計容量１０μｌ）、室温で２０〜
３０分間プレインキュベートする。ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物をＰＢＶ中に希釈
し、１０μｌをＥＧＦＲ／ＥＧＦ配合物と混合し、３０
℃で１０〜３０分間インキュベートする。２０μｌの³³
Ｐ−ＡＴＰ／基質配合物（１２０μＭＬｙｓ₃−ガス
トリン（アミノ酸の一文字表記法での配列、ＫＫＫＧＰ
ＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ）；５０ｍＭＨＥＰＥ
Ｓ，ｐＨ７．４；４０μＭＡＴＰ；２μＣｉ γ−［
³³Ｐ］−ＡＴＰ）をＥＧＦＲ／ＥＧＦ配合物に添加する
ことによりリン酸化反応を開始し、室温で２０分間イン
キュベートする。１０μｌの停止溶液（０．５ＭＥＤ
ＴＡ、ｐＨ８；２ｍＭＡＴＰ）および６μｌの２Ｎ
ＨＣｌを添加することにより反応を停止する。これらの
試験管を１４，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離
する。ピペットで各試験管から３５μｌの上清を２．５
ｃｍの円形ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｐ８１濾紙に
乗せ、素材を５％酢酸中で４回洗浄し（１回当たり１リ
ットル）、次いで風乾する。これにより基質は濾紙に結
合し、遊離ＡＴＰは洗浄に際して除去される。取り込ま
れた［³³Ｐ］を液体シンチレーション計数により測定す
る。基質（たとえばＬｙｓ₃−ガストリン）不在下での
取り込みをすべての値からバックグラウンドとして差し
引き、被験化合物を含有しない対照に対する阻害率％を
計算する。

【００５０】一連の被験化合物用量で実施したこのよう
なアッセイ法により、ＥＧＦＲキナーゼのインビトロ阻
害に関するおおまかなＩＣ₅₀値を判定することができ
る。上記の方法で試験した式Ｉの化合物は０．０００１
〜３０μＭのＩＣ₅₀値を示した。

【００５１】本発明の有効化合物のインビボでの活性
は、対照と比較して被験化合物が腫瘍の増殖を阻止する
程度により判定できる。種々の化合物の腫瘍増殖阻止効
果は、Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ｈ．ｅｔａｌ．“化学療
法アッセイのためのマウスでの移植可能な結腸癌の発生
における腫瘍誘導関係；発癌物質の構造に関する説明付
き”，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，３５，２４３４−２４
３９（１９７５）、およびＣｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ｈ．ｅ
ｔａｌ．“実験療法のためのマウス結腸腫瘍モデ
ル”，ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．
（Ｐａｒｔ２），５，１６９−１８６（１９７５）の方
法をわずかに変更したものに従って測定された。０．１
０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０に懸濁した１×１０⁶個の
対数増殖期の培養腫瘍細胞（ヒトＭＤＡ−ＭＢ−４６８
胸部癌細胞またはヒトＨＮ５頭頸部癌細胞）を皮下注射
することにより、腫瘍を左側腹部に誘導する。腫瘍が触
知可能（直径２〜３ｃｍ）になるのに十分な期間が経過
したのち、被験動物（無胸腺マウス）を有効化合物（Ｄ
ＭＳＯ中に一般に５０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解
したのち、食塩液に１：９に希釈するか、または０．９
％食塩液中の０．１％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ、登録商標）Ｐ１０５に１：９希釈することにより調
製）により腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）投与経路
で１日２回（すなわち１２時間毎）、連続５日間処理す
る。抗腫瘍効果を判定するために、ベルニエ（Ｖｅｒｎ
ｉｅｒ）カリパスで腫瘍の２直径を測定し（ｍｍ）、Ｇ
ｅｒａｎ，Ｒ．Ｉ．，ｅｔａｌ．“動物腫瘍および他
の生物学的系に対して有効な化学物質および天然産物を
スクリーニングするためのプロトコール”第３版，Ｃａ
ｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，３，１−１０
４（１９７２）の方法に従って、以下の方程式を用いて
腫瘍の大きさ（ｍｇ）を計算する：腫瘍重量＝（長さ×［幅］²）／２結果を以下の方程式に従って阻害率％として表示する：阻害率（％）＝（対照腫瘍重量−被験腫瘍重量）／対照
腫瘍重量×１００％腫瘍を移植した側の側腹部は種々の化学療法薬について
再現性のある用量／応答効果を示し、この測定方法（腫
瘍直径）は腫瘍増殖速度を評価するための信頼性のある
方法である。本明細書の実施例の表題化合物、すなわち
式Ｉの化合物はすべて、上記方法でアッセイした場合に
１０μＭで５０％より高い阻害値を示した。

【００５２】本発明の有効化合物の投与は、これらの化
合物を作用部位（たとえば癌細胞）へ送達できるいかな
る方法でも行うことができる。これらの方法には、経口
経路、十二指腸経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉
内、血管内、または注入）、局所投与などが含まれる。

【００５３】本発明の有効化合物の投与量は、処置され
る対象、障害または状態の程度、投与速度、および処方
する医師の判断に依存する。しかし有効量は、１回量ま
たは分割量として約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体
重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。７０ｋｇのヒトについては、これは約０．０５〜約
７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日であろ
う。場合により上記範囲の下限より低い量がきわめて適
切なこともあり、一方ではさらに多量を用いても有害な
副作用が起こらないこともある。ただしそのような多量
は１日かけて投与するために、まずいくつかの少用量に
分割される。

【００５４】薬剤組成物は、たとえば経口投与に適した
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出配合物、液
剤、懸濁剤として、非経口注射に適した無菌の液剤、懸
濁剤もしくは乳剤として、局所投与に適した軟膏剤もし
くはクリーム剤として、または直腸投与に適した坐剤と
しての剤形であってもよい。薬剤組成物は正確な用量の
１回投与に適した単位量剤形であってもよい。薬剤組成
物は一般的な薬剤キャリヤーまたは賦形剤、および有効
成分としての本発明化合物を含有するであろう。さらに
薬剤組成物は他の医薬または薬剤、キャリヤー、佐剤な
どを含有してもよい。

【００５５】非経口投与剤形の例には、無菌水溶液、た
とえばプロピレングリコール水溶液またはデキストロー
ス水溶液中における有効化合物の液剤または懸濁剤が含
まれる。そのような剤形は所望により適切に緩衝化され
ていてもよい。

【００５６】好適な薬剤キャリヤーには、不活性な希釈
剤または充填剤、水および種々の有機溶剤が含まれる。
薬剤組成物は所望により付加成分、たとえば矯味矯臭
剤、結合剤、賦形剤などを含有してもよい。たとえば経
口投与のためには、クエン酸など種々の賦形剤を含有す
る錠剤を、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、アルギン
酸および特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえ
ば蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムとともに使用でき
る。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤成形の
ために有用であることが多い。同様な種類の固体組成物
を充填ゼラチン軟カプセル剤および硬カプセル剤に用い
てもよい。そのために好ましい材料には、乳糖および高
分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与の
ために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、
それに含有される有効化合物を種々の甘味料または矯味
矯臭剤、着色料または色素、および所望により乳化剤ま
たは懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合
わせと組み合わせることができる。

【００５７】特定の量の有効化合物を含有する種々の薬
剤組成物を調製する方法は既知であるか、または当業者
に自明であろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１
５版（１９７５）、メルク・パブリシング・カンパニ
ー、ペンシルベニア州イースターを参照。

【００５８】

【実施例】

実施例１（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ヨード−キナ
ゾリン−４−イル）−アミン６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５０ｇ，１
８．３ｍｍｏｌ）を、数滴のＤＭＦを含有する塩化メチ
レン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）６０ｍＬ中で撹拌した。このスラリ
ーに塩化オキサリル（６．９９ｇ，４．８３ｍＬ，５
５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を４８時間
還流し、次いで真空中で濃縮した。ピリジン（２．９
ｇ，２．９７ｍＬ，３６．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチ
ルアルコール（１０ｍＬ）を添加して４−クロロ−６−
ヨード−キナゾリンを溶解した。５−アミノインドール
（２．９ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６
０℃に一夜加熱した。反応混合物をクロロホルム（ＣＨ
Ｃｌ₃）で希釈し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を真空中で濃
縮して黒色の油を得た。この粗生成物をシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理して（メタノール２部／塩化メ
チレン１部（２ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂））、２．９９ｇ
の白色結晶質生成物を得た。

【００５９】融点２６１℃；ＬＣ−ＭＳ：３８７
（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．１２分。

【００６０】実施例２（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−フェニルエチ
ニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ヨード−キナ
ゾリン−４−イル）−アミン（２００ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）、１−エチニルベンゼン（１５８ｍｇ，１．５ｍ
ｍｏｌ）、およびジエチルアミン（１８９ｍｇ，２．５
ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦ中で混和した。ヨウ化銅
（１６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびビストリフェニ
ルホスフィンジクロロパラジウム（１８ｍｇ，０．０２
５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を窒素下に密
閉し、アルミニウム箔で包んで６０℃に２時間加熱し
た。反応物を室温にまで放冷し、クロロホルムで希釈し
た。混合物を１ＮＥＤＴＡ溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（ＮａＨＣＯ₃）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し
て褐色の油を得た。この粗生成物をシリカゲル上で２％
メタノール／クロロホルムによりクロマトグラフィー処
理して、１８６ｍｇ（定量的収率）の純粋な生成物をそ
の遊離塩基として得た。

【００６１】黄色の残渣をＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨに懸濁
し、２当量の１ＮＨＣｌ／エーテルを添加した。表題
化合物をエーテルで沈殿させて、１５５ｍｇ（６９％）
を得た。

【００６２】融点２７８〜２８７℃（分解）；ＬＣ−Ｍ
Ｓ：３６１（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：
５．０５分。

【００６３】実施例３６−ヨード−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン２−エチルカルボキシ−５−メトキシアニリン（アント
ラニル）（１０ｇ，４３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水、３
０ｍＬのエタノールおよび４．３ｍＬの濃塩酸（ＨＣ
ｌ）に溶解した。この溶液を２０℃に冷却した。一塩化
ヨウ素の溶液（７．０ｇ，４３．１ｍｍｏｌ，濃ＨＣｌ
７．５５ｍＬおよび水２７ｍＬ中）を５℃で速やかに
アニリン溶液に添加した。反応液を一夜撹拌した。反応
液を濾過すると２９．５ｇ（９６％）の生成物が得ら
れ、これをそのまま次の工程に用いた。

【００６４】ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（５９．１ｇ，４９６ｍｍｏｌ）を生成物に添加し、こ
の溶液を８０℃に１４時間加熱した。反応液を真空中で
濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷
却した。この溶液にアンモニアを４５分間吹き込んだ。
反応液を室温で一夜撹拌した。６−ヨード−７−メトキ
シ−キナゾリンが反応物から純粋な生成物（２０．９
ｇ，８４％）として濾過された。

【００６５】実施例４（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ヨード−７−
メトキシ−キナゾリン−４−イル）−アミン丸底フラスコ内で６−ヨード−７−メトキシ−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィンポリマー（２．７５ｇ，
３ｍｍｏｌ／ｇ）および四塩化炭素（２．５３ｇ，１
６．５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロエタン中で混和
し、５時間、加熱還流した。５−アミノインドール（６
８６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、５０
℃に一夜加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して（２０％
ＭｅＯＨ／１％水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）／Ｃ
ＨＣｌ₃）、１８６ｍｇ（２８％）の生成物を淡黄色固
体として得た。

【００６６】融点２６０〜２６７℃；ＰＢ−ＭＳ：４１
７（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．２８
分。

【００６７】実施例５（６−エチニル−７−メトキシ−キナゾリン−４−イ
ル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン実施例２の方法に従って、２ｍＬのＤＭＦ中の（１Ｈ−
インドール−５−イル）−（６−ヨード−７−メトキシ
−キナゾリン−４−イル）−アミン（９０ｍｇ，０．１
９８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５９ｍ
ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（７２
ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を用いて、トリメチルシリル
保護された表題化合物を合成した。トリメチルシリル基
を固体フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム・水和物
（１５５ｍｇ）の添加により除去した。混合物を１時間
撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥させ、真空中で濃縮して黄色の油を得た。この粗生
成物をシリカゲル上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い
てクロマトグラフィー処理し、４４ｍｇの生成物を遊離
塩基として得た。実施例１の方法に従ってＨＣｌ塩を調
製して、３４ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。

【００６８】融点１７６℃；ＬＣ−ＭＳ：３５０（ＭＨ
⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．４８分。

【００６９】実施例６（１Ｈ−インドール−５−イル）−［７−メトキシ−６
−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリン−
４−イル］−アミン密閉した試験管内で窒素下に、（１Ｈ−インドール−５
−イル）−（６−ヨード−７−メトキシ−キナゾリン−
４−イル）−アミン（８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏ
ｌ）、４−ビニルピリジン（２２ｍｇ，０．２１１ｍｍ
ｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．００１ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（７４ｍｇ，１０３μＬ，
０．７４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのアセトニトリル中で
混和した。反応物を１００℃に４８時間加熱した。粗生
成物を反応混合物から濾過し、シリカゲル上で１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いてクロマトグラフィー処理
し、６０ｍｇの生成物を遊離塩基として得た。表題化合
物を実施例２の方法に従ってそのＨＣｌ塩５６ｍｇ（６
８％）に変換した。

【００７０】融点２６４〜２７３℃（分解）；ＴＳ−Ｍ
Ｓ：３９４（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：
３．９８分。

【００７１】実施例７〜１８の化合物を、実施例６の方
法に従って（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ヨ
ード−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−アミン
および適切なビニル出発物質から製造した。

【００７２】

【化１６】

【表１】実施例１９（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（２−ピリジ
ン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−ア
ミン実施例６の方法に従って、（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン
（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２−ビニルピ
リジン（６５ｍｇ，６７μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を用
いて、表題化合物を製造した。

【００７３】融点３００℃（分解）；ＰＭ−ＭＳ：３６
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．８３
分。

【００７４】実施例２０６−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリン
−４−オン密閉した試験管内で窒素下に、６−ヨードキナゾロン
（１．３６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン
（６３１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１
１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびチエニルアミン
（１．１１ｍｇ，１．５３ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を７ｍ
Ｌのアセトニトリル中で混和し、１００℃に１８時間加
熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、生成物を濾過
により分離した。生成物をアセトニトリルで洗浄し、真
空オーブン内で乾燥させて、５３６ｍｇ（４３％）の白
色固体を得た。

【００７５】融点３０７〜３０９℃；ＴＳ−ＭＳ：２５
０（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：２．４１
分。

【００７６】実施例２１（３−エチニル−フェニル）−［６−（２−ピリジン−
２−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン実施例２０の表題化合物（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィンポリマー（１．６６ｇ，
３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）および四塩化炭素（１．５３ｇ，
１０．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロエタン中で混和
し、６０℃に一夜加熱した。３−エチニルアニリン（１
５２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時
間、反応を続けた。反応混合物を室温にまで冷却し、樹
脂を濾去し、溶液を真空中で濃縮した。黄色固体が得ら
れ、これをＭｅＯＨおよび高温のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、
乾燥させて、２９０ｍｇ（６８％）の生成物をその遊離
塩基として得た。１４０ｍｇの遊離塩基を実施例２の方
法に従って表題化合物（１６６ｍｇ，３９％）に変換し
た。

【００７７】融点２７２℃（分解）；ＰＢ−ＭＳ：３９
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．８６
分。

【００７８】実施例２２（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（２−ピリジ
ン−４−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−ア
ミン実施例２０の表題化合物（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）を実施例２１と同様な方法で活性化し、５−アミノ
インドール（１７１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と混和し
た。反応混合物を６０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷
却した。樹脂を濾去し、溶液を真空中で濃縮した。粗製
残渣をシリカゲル上で１０％アセトン／酢酸エチルによ
りクロマトグラフィー処理して、２７０ｍｇ（７４％）
の生成物を得た。

【００７９】融点２９０℃（分解）；ＴＭ−ＭＳ：３６
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．７１
分。

【００８０】実施例２３（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−［６−
（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリン−４
−イル］−アミン実施例２０の表題化合物（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）を実施例２１と同様な方法で活性化し、３−オキサ
ゾール−アニリン（１２８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と混
和し、６０℃に４８時間加熱した。反応物を室温に冷却
し、樹脂を濾去し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残渣を
シリカゲル上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてクロ
マトグラフィー処理し、次いでＲＰ１８−ＨＰＬＣ上で
酢酸アンモニウム（ｐＨ４．５）／アセトニトリルを用
いてクロマトグラフィー処理して、黄色残渣を得た。こ
の残渣を実施例２の方法に従って表題化合物（３４ｍ
ｇ，７％）に変換した。

【００８１】融点２８５℃（分解）；ＰＢ−ＭＳ：３９
２（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．０７
分。

【００８２】実施例２４（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（２−ピリジ
ン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−ア
ミン密閉した試験管内で窒素下に、（１Ｈ−インドール−５
−イル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ア
ミン（８０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、４−ビニルピ
リジン（２２ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジ
ウム（４ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（７４ｍｇ，１０３μＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を
１．５ｍＬのアセトニトリル中で混和した。反応物を１
００℃に４８時間加熱した。反応混合物から粗生成物を
濾過し、シリカゲル上で１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を
用いてクロマトグラフィー処理して、６０ｍｇの生成物
を遊離塩基として得た。表題化合物を実施例２の記載に
従ってそのＨＣｌ塩５６ｍｇ（６８％）に変換した。

【００８３】融点２６４〜２７３℃；ＴＳ−ＭＳ：３９
４（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．９８
分。

【００８４】実施例２５７−メトキシ−６−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オンフレーム乾燥した三つ口丸底フラスコ内で、２−ブロモ
ピリジン（３．１４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を４０ｍｌ
のテトラヒドロフランに添加し、この溶液を−７８℃に
冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１２．４ｍＬ，１９．
９ｍｍｏｌ，１．６Ｍ）を滴加し、反応物を２０分間撹
拌した。塩化亜鉛（３９．７ｍＬ，０．５Ｍ，１９．９
ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を５分間撹拌し
続け、次いで室温にまで昇温させると、ピリジル亜鉛中
間体の淡緑色溶液が得られた。

【００８５】等モル量のパラジウムジフェニルホスフィ
ンビスクロリド（２８２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およ
びジフェニルホスフィニルブタン（２５４ｍｇ，０．６
６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦ中で２０分間混合する
ことにより、パラジウムジフェニルホスフィニルブタン
ビスクロリドをその場で製造した。６−ヨード−７−メ
トキシキナゾリン（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加
したのちピリジル亜鉛溶液を添加し、反応混合物を２４
時間還流した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲル上
で１０％エタノール／ＣＨＣｌ₃を用いてクロマトグラ
フィー処理して、１．８３ｇ（定量的）の表題化合物を
得た。

【００８６】融点３０２℃（分解）；ＴＳ−ＭＳ：２５
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：２．４２
分。

【００８７】実施例２６（１Ｈ−インドール−５−イル）−（７−メトキシ−６
−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミ
ン実施例２５の表題化合物（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィンポリマー（１．９７ｇ，
３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）および四塩化炭素（１．８ｇ，
１．１４ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロ
ロエタン中で混和し、８５℃に４８時間加熱した。樹脂
を濾去し、溶液を５−アミノインドール（１５６ｍｇ，
１．１８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を１６時間還
流し、室温に冷却し、真空中で濃縮して黄色残渣を得
た。この粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィー処理して２５ｍｇ（５％）の表題化
合物を得た。

【００８８】融点１９４℃（分解）；ＡＰＣ−ＭＳ：３
６８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．６
６分。

【００８９】実施例２７（３−ブロモ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ピリ
ジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例２５の表題化合物（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィンポリマー（１．９７ｇ，
３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）および四塩化炭素（１．８ｇ，
１．１４ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロ
ロエタン中で混和し、８５℃に４８時間加熱した。樹脂
を濾去し、溶液を３−ブロモアニリン（１５６ｍｇ，
１．１８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を１６時間還
流し、室温に冷却し、真空中で濃縮して黄色残渣を得
た。この粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィー処理して２５ｍｇ（５％）の表題化
合物を得た。

【００９０】融点２３１℃（分解）；ＰＢ−ＭＳ：４０
７（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．５５
分。

【００９１】実施例２８（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（２−ピリジ
ン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−ア
ミン密閉した試験管内で窒素下に、（１Ｈ−インドール−５
−イル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ア
ミン（２００ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、４−ビニル
ピリジン（６５ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（１２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（２７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、塩化テ
トラブチルアンモニウム（１５２ｍｇ，０．５１７ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（１１５ｍｇ，１５８μ
Ｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのアセトニトリル
中で混和した。反応物を１００℃に４８時間加熱した。
反応混合物から粗生成物を濾過し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ₃）、６０ｍｇの生成物を遊離塩基として得た。表題
化合物を実施例２の記載に従ってそのＨＣｌ塩１１７ｍ
ｇ（６３％）に変換した。

【００９２】融点３００℃；ＴＳ−ＭＳ：３６４
（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．８３分。

【００９３】実施例２９〜３１の化合物を、実施例２８
の方法に従って（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６
−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミンおよび適切
なビニル出発物質から製造した。

【００９４】

【化１７】

【表２】実施例３２（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ピリジン−２
−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例２５の表題化合物（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィンポリマー（１．９７ｇ，
３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）および四塩化炭素（１．８ｇ，
１．１４ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロ
ロエタン中で混和し、８５℃に４８時間加熱した。樹脂
を濾去し、溶液を５−アミノインドール（１５６ｍｇ，
１．１８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を１６時間還
流し、室温に冷却し、真空中で濃縮して黄色残渣を得
た。この粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルを用いて
クロマトグラフィー処理して２５ｍｇ（５％）の表題化
合物を得た。

【００９５】融点２７２〜２７９℃（分解）；ＡＰＣ−
ＭＳ：３３８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時
間：３．４６分。

【００９６】実施例３３４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル実施例２５の方法に従って、フレーム乾燥した丸底フラ
スコ内で窒素下に触媒パラジウムジフェニルホスフィン
ビスクロリドを調製した。（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン
（２００ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）および４−亜鉛−
ヨード−安息香酸エチルエステル（１．６ｍｌ，０．６
Ｍ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間
還流した。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ₄Ｃｌ）水溶液
で反応を停止し、酢酸エチルおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
た。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空
中で濃縮して黄色の油を得た。粗製混合物を、シリカゲ
ル上でＣＨ₂Ｃｌ₂から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂までの
濃度勾配によりクロマトグラフィー処理して７８ｍｇ
（４０％）の遊離塩基を得た。表題化合物を実施例２の
記載に従って調製した。

【００９７】融点２６５〜２７０℃；ＴＳ−ＭＳ：４０
９（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：５．２１
分。

【００９８】実施例３４２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イル）−安息香酸エチルエステル６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５００ｍ
ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁し、１
０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。パラジウムトリフェニ
ルホスフィン（１０５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−
亜鉛−ヨード−安息香酸エチル（５．２２ｍｌ，０．７
Ｍ，３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間還
流した。ＮＨ₄Ｃｌで反応を停止し、ＣＨＣｌ₃で抽出
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。
粗製残渣をシリカゲル上で酢酸エチルによりクロマトグ
ラフィー処理して３６７ｍｇ（６８％）の表題化合物を
得た。

【００９９】融点１５１〜１５８℃；ＴＳ−ＭＳ：２９
５（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．５７
分。

【０１００】実施例３５２−［４−（３−エチニル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］−安息香酸エチルエステル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イル）−安息香酸エチルエステル（１３５ｍｇ，０．４
６ｍｍｏｌ）を実施例４と同様な方法で活性化し、３−
エチニルアニリン（５４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を入
れたフラスコ内へ濾過した。黄色混合物を室温で２４時
間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカゲル上で５０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し
た。６４ｍｇ（３５％）の遊離塩基が得られ、実施例２
の場合と同様な方法で表題化合物を得た。

【０１０１】融点１７４〜１７７℃；ＴＳ−ＭＳ：３９
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：５．６６
分。

【０１０２】実施例３６２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−
イル）−安息香酸エチルエステル（１７５ｍｇ，０．５
９ｍｍｏｌ）を実施例４と同様な方法で活性化し、５−
アミノインドール（１９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を入
れたフラスコ内へ濾過した。黄色混合物を室温で２４時
間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカゲル上で５０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し
た。５０ｍｇ（１８％）の遊離塩基が得られ、実施例２
の場合と同様な方法で表題化合物を調製した。

【０１０３】融点２１２〜２１６℃；ＡＰ⁺−ＭＳ：４
０９（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．６
９分。

【０１０４】実施例３７６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４．０ｇ，
１４．７ｍｍｏｌ）、３−ジエチルボレートピリジン
（１．７２ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム
（２．６３ｇ，４６．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブ
チルアンモニウム（２．１６ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム
（６８０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を７０ｍＬの無水
ＴＨＦ中で混和し、２４時間還流した。反応物を１．８
３ｍＬの酢酸で中和し、生成物を濾紙して黒色沈殿とし
て得た。沈殿を水およびＴＨＦで洗浄し、次いでシリカ
ゲル上で１％ピリジン／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用
いてクロマトグラフィー処理した。１．２９ｇ（３９
％）の淡黄色固体生成物を得た。

【０１０５】融点２４０〜２４６℃；ＴＳ−ＭＳ：２２
４（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：２．３３
分。

【０１０６】実施例３８（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−（６−ピ
リジン−３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例４と同様な方法で、６−ピリジン−３−イル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏ
ｌ）および３−オキサゾイルアニリン（１４３ｍｇ，
０．９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８１ｍｇ，２
７％）を得た。

【０１０７】融点３０９〜３２０℃（分解）；ＴＳ−Ｍ
Ｓ：３６６（ＭＨ⁺）。

【０１０８】実施例３９（３−エチニル−フェニル）−（６−ピリジン−３−イ
ル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例４と同様な方法で、６−ピリジン−３−イル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏ
ｌ）および３−エチニルアニリン（１０４ｍｇ，０．９
ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（８１ｍｇ，２７％）
を得た。

【０１０９】融点２７６〜２８２℃；ＰＢ−ＭＳ：３２
３（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．２２
分。

【０１１０】実施例４０（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ピリジン−３
−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例４と同様な方法で、６−ピリジン−３−イル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏ
ｌ）および５−アミノインドール（１１８ｍｇ，０．９
ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（７８ｍｇ，２３％）
を得た。

【０１１１】融点２５９〜２６５℃；ＰＢ−ＭＳ：３８
８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．３２
分。

【０１１２】実施例４１７−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン実施例３７の方法で、６−ヨード−７−メトキシ−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（１．５ｇ，４．９６ｍｍｏ
ｌ）から表題化合物を製造した。２７８ｍｇ（２２％）
の淡黄色固体が得られた。

【０１１３】融点２３３℃；ＭＳ：２５４（ＭＨ⁺）；
ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：２．５分。

【０１１４】実施例４２（３−エチニル−フェニル）−（７−メトキシ−６−ピ
リジン−３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例４の方法に従って、７−メトキシ−６−ピリジン
−３−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３０ｍ
ｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）および３−エチニルアニリン
（６８ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合
物を製造した。８ｍｇ（１０％）の淡黄色沈殿が得られ
た。

【０１１５】融点２１８〜２２６℃（分解）；ＴＳ−Ｍ
Ｓ：３５３（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：
４．６１分。

【０１１６】実施例４３（１Ｈ−インドール−５−イル）−（７−メトキシ−６
−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミ
ン実施例４の方法に従って、７−メトキシ−６−ピリジン
−３−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１３０ｍ
ｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）および５−アミノインドール
（６８ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合
物を製造した。２８ｍｇ（１０％）の遊離塩基が得られ
た。実施例２の場合と同様な方法でＨＣｌ塩を調製し
た。

【０１１７】融点２２２℃（分解）；ＴＳ−ＭＳ：３６
８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．５８
分。

【０１１８】実施例４４６−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンビスベンゾニトリル（パラジウム（ＩＩ）クロリド（１
４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍＬ中の
ビス−（ジフェニルホスフィンブタン）（１５７ｍｇ，
０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加することにより、触媒
を調製した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、この
触媒溶液に６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（１．０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸
（８９６ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、１ＭＮａ₂ＣＯ₃
水溶液（３．６７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）および９ｍ
Ｌのエタノールを添加した。反応混合物を２４時間還流
した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せた。有機層を濃縮すると黄色固体となり、これをシリ
カゲル上で２０％ヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマ
トグラフィー処理した。５１０ｍｇ（６３％）の表題化
合物を単離した。

【０１１９】ＰＢ−ＭＳ：２２３（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８
−ＨＰＬＣ保持時間：３．４７分。

【０１２０】実施例４５４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−６−フェニル−キナゾリン実施例４の方法と同様にして、６−フェニル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン（２５０ｍｇ，１．１２４ｍｍｏ
ｌ）および６−クロロインドリン（１７２ｍｇ，１．１
２４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を製造した。３８９
ｍｇ（８８％）の黄色固体を反応混合物から単離した。

【０１２１】融点２４９〜２５５℃；ＴＳ−ＭＳ：３５
８，３６０（Ｍ⁺，Ｍ⁺２⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持
時間：６．５９分。

【０１２２】実施例４６７−メトキシ−６−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン６−ヨード−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン（５．０ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）およびフェニルボ
ロン酸（４．０４ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）から、実施例
４４の方法で表題化合物を製造した。シリカゲルクロマ
トグラフィー後に粗生成物（１．４２ｇ，３４％）を単
離した。この純粋な生成物を後続反応に用いた。

【０１２３】融点２５８〜２６２℃；ＴＳ−ＭＳ：２５
３（Ｍ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．６７
分。

【０１２４】実施例４７４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１
−イル）−７−メトキシ−６−フェニル−キナゾリン７−メトキシ−６−フェニル−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン（２５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および６−クロ
ロインドリン（１５２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）から、
実施例４５の方法で表題化合物（１６３ｍｇ，３９％）
を製造した。カラムクロマトグラフィーおよび沈殿後に
１６３ｍｇ（３９％）の生成物をＨＣｌ塩として得た。

【０１２５】融点２１８〜２１９℃；ＴＳ−ＭＳ：３８
８，３９０（Ｍ⁺，Ｍ⁺２⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持
時間：７．０５分。

【０１２６】実施例４８｛６−［３−（ベンジル−メチル−アミノ）−プロプ−
１−イニル］−キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ−イン
ドール−５−イル）−アミン実施例２の方法に従って、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）２ｍＬ中の（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６
−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン（２００ｍ
ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ｎ−プロパル
ギルベンジルアミン（２４６ｍｇ，１．５９６ｍｍｏ
ｌ）およびジエチルアミン（１８９ｍｇ，２．５９ｍｍ
ｏｌ）を用いて、表題化合物を合成した。

【０１２７】融点１８７℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：４１
８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．１３
分。

【０１２８】実施例４９（３−エチニル−フェニル）−（６−ピリジン−２−イ
ル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例２の方法に従って、ＤＭＦ２ｍＬ中の（３−エ
チニル−フェニル）−（６−ヨード−キナゾリン−４−
イル）−アミン（１２５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、
２−エチニルピリジン（６６ｍｇ，０．５０５ｍｍｏ
ｌ）およびジエチルアミン（７２ｍｇ，０．９９ｍｍｏ
ｌ）を用いて、表題化合物を合成した。

【０１２９】融点１６３〜１６９℃；ＬＣ−ＭＳ：３４
７（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：３．８０
分。

【０１３０】実施例５０（１Ｈ−インドール−５−イル）−（６−ピリジン−２
−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン実施例２の方法に従って、ＤＭＦ２ｍＬ中の（１Ｈ−
インドール−５−イル）−（６−ヨード−キナゾリン−
４−イル）−アミン（１２５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏ
ｌ）、２−エチニルピリジン（６６ｍｇ，０．５０５ｍ
ｍｏｌ）およびジエチルアミン（７２ｍｇ，０．９９ｍ
ｍｏｌ）を用いて、表題化合物を合成した。

【０１３１】融点１８９℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：３６
２（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：５．１３
分。

【０１３２】実施例５１（１Ｈ−インドール−５−イル）−（７−メトキシ−６
−ピリジン−２−イルエチニル−キナゾリン−４−イ
ル）−アミン実施例２の方法に従って、ＤＭＦ２ｍＬ中の（１Ｈ−
インドール−５−イル）−（６−ヨード−７−メトキシ
−キナゾリン−４−イル）−アミン（１３５ｍｇ，０．
４８６ｍｍｏｌ）、２−エチニルピリジン（１８５ｍ
ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（６０５
ｍｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を合成
した。

【０１３３】融点２３７℃（分解）；ＬＣ−ＭＳ：３９
２（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時間：４．４７
分。

【０１３４】実施例５２（１Ｈ−インドール−５−イル）−［７−メトキシ−６
−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン
−４−イル］−アミン実施例４４のものと同様な方法で、（１Ｈ−インドール
−５−イル）−（６−ヨード−７−メトキシ−キナゾリ
ン−４−イル）−アミン（２５０ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）および３−（２−メトキシ−ピリジル）ボロン酸
（１８３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物
を製造した。シリカゲルクロマトグラフィー後に１７２
ｇの淡黄色生成物を得た。これを実施例２の方法に従っ
て表題化合物に変換した。

【０１３５】融点２６６〜２８０℃（分解）；ＡＣ⁺−
ＭＳ：３９８（ＭＨ⁺）；ＲＰ１８−ＨＰＬＣ保持時
間：４．４９分。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２０９Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３ (72)発明者スーザン・ベス・ソボロフ−ジェインズアメリカ合衆国コネチカット州06442，アイヴォリートン，パイニー・ブランチ・ロード４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物：【化１】［式中、ＺはＮＲ³Ｒ⁴であり、ここでＲ³は水素であり、かつＲ⁴
はＱ²もしくは（Ｒ⁵）_qで置換されたフェニルのいずれ
かであるか、またはＮＲ³Ｒ⁴は次式の基であり：【化２】ここで点線は任意の二重結合を表し；Ｒ⁵はそれぞれ独
立して、モノ−、ジ−およびトリ−フルオロメチル、ハ
ロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、イソチオシ
アノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニル、チエニル、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ、シアノ、ベンゾ
イルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカ
ノイル、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルアミ
ノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニ
ルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、ピロール−
１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１
−イルから選択され、これらにおいてフェニル、ベンジ
ルオキシ、フェノキシおよびベンゾイルアミノは所望に
よりハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシも
しくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルでモノ置換されていてもよ
く、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシは両端においてベ
ンゼン部分上の隣接炭素に結合しており；または２個の
Ｒ⁵はそれらが結合している炭素原子といっしょにイミ
ダゾリル、ピロロおよびピラゾリルから選択される基を
形成し；Ｒ⁶はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルアミノ、スルホならびに（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシから
選択される（ただしそれらの基は環窒素に直接に隣接す
る環炭素には結合しておらず）か、またはＲ⁶はそれぞ
れ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、
アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ル、モルホリノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、４−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシカルボニル、スルホ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル、ピリジル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルから選択され；ｑは０〜３の整数であ
り；ｏは０、１または２であり；Ｑ²は９−もしくは１
０−員の二環式ヘテロアリール環部分、またはその水素
化誘導体であり、これらは１または２個の窒素異種原子
を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される異種
原子を所望によりさらに含んでもよく、Ｑ²はハロゲ
ノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、カルバモイ
ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル
キル］アミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ
₂〜Ｃ₄）アルケニルおよび（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキニルから
独立して選択される１または２個の置換基を所望により
保有してもよく；Ｑ¹はＡｒ−Ｙ−Ｘであり；Ａｒはそ
れぞれ単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリ
ール環（たとえばフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリ
ミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラニル、ピラジニル、チ
アジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、キナゾリニル、プテリニル、キノ
リニルまたはイソキノリニル）であり、Ａｒ基はそれぞ
れ所望により１〜３個の置換基Ｒ²で置換されていても
よく；Ｘはそれぞれ独立して、Ｃ₂アルケン（すなわち
−Ｃ＝Ｃ−）、Ｃ₂アルキン（すなわち−Ｃ≡Ｃ−）で
あるか、または存在せず；ｍは１または２であり；ｎは
０、１、２または３であり；Ｙは（ＣＨ₂）_pであり、こ
こでｐは０〜５であり、１または２個のＣＨ₂基は所望
により、かつ独立して酸素、硫黄、ＳＯ₂、Ｃ＝Ｏ、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ₃で交換されていてもよく；Ｒ¹はそれぞ
れ独立して以下のものから選択され：（ａ）トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニ
ル、チオ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイルオキシ、（Ｃ₂〜
Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシ、フェノキシ、
ベンゾイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−および
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル、Ｎ−
モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミ
ノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂
〜Ｃ₄）アルキル）アミノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−
ジ−（（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）
アミノ、アニリノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン
−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルチオおよびフェニルチオ、ならびに（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルキルにおいて置換された以上の任意のＲ
¹基；ならびに（ｂ）ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキ
シ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ
₂〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルカルバモイルメチルアミノ、カルバモイルメチルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、カルボキシメチルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルメチルアミノ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシアミノ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノ
イルオキシアミノ、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミ
ノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニルアミノ、ベンゼン
スルホンアミド、３−フェニルウレイド、２−オキソピ
ロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル、ウレイド、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルホニル、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ、モ
ノ−、ジ−およびトリフルオロメチルオキシ、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキレンジオキシ、ベンジルオキシ、アジド、
グアニジノ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−およびＮ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、フェ
ニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシメトキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモ
イルメトキシ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルカルバモイルメトキシ、Ｎ−モノ−およ
びＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）カ
ルボキシアミド、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）カルボキシ
アミド、ならびにビス（（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカンスルホニ
ル）アミド；ならびに（ｃ）（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルコキシ、
（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルチオ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオキシ、および（Ｃ₂
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ；以上の（ｃ）のＲ¹基は、
アミノ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルカノイル
オキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、Ｎ−モノ−および
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｎ−モノ−
およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキ
ル）アミノ、Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキル）アミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、フェノキシ、アニリノ、
イミダゾール−１−イル、フェニルチオ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジン−１−イル−、４−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イル−、カルボキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカル
バモイル、、カルボキシアミド、Ｎ−モノ−およびＮ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボキシアミドまたは
Ｎ−モノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ（Ｃ₂〜
Ｃ₄）アルキル）カルボキシアミドから独立して選択さ
れる１または２個の置換基で所望により置換されていて
もよい；ここで置換基Ｒ¹中のフェニル部分はいずれ
も、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルか
ら独立して選択される１または２個の置換基で所望によ
り置換されていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンジオ
キシは両端においてキナゾリン環に結合しており；そし
てＲ²はそれぞれ、前記Ｒ¹の定義の（ａ）および（ｂ）
節に挙げた置換基から独立して選択され；ただし：
（ａ）Ｑ¹はキナゾリン環の位置“６”もしくは“７”
またはこれら両方の位置になければならず；（ｂ）Ａｒ
は非置換フェニルではあり得ず；かつ（ｃ）ｍ＋ｎの和
が４より大きいことはあり得ず；（ｄ）Ｒ⁴が１Ｈ−イ
ンドール−５−イルであり、かつｎが０であり、かつｍ
が１であり、かつＱ¹がキナゾリン環の位置“７”に結
合した２−（置換フェニル）−エテン−１−イル基であ
るばあい、（ｉ）Ａｒは１，１−ジメチル−４，４−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−
イルではあり得ず；かつ（ｉｉ）Ｑ¹のフェニル部分は
以下の１３の置換様式のいずれもとることができない
（これらはそれぞれ完全に、かつ独立して、フェニル部
分上における置換を定める）：３−ニトロ、４−メトキ
シ、４−ブロモ、３，４−ジメトキシ、３−ブロモ、４
−ヒドロキシメチル、２，３，４，５，６−ペンタフル
オロ、３，５−メトキシ、１−アミノエチル、３−オキ
ソ−４−メチル、２−メトキシ、３−ニトロ−４−メチ
ルカルボニルアミノ、または３−メトキシ−４−ベンジ
ルオキシ；かつ（ｅ）Ｒ⁴が１Ｈ−インドール−５−イ
ルであり、かつｎが１であり、かつｍが１であり、かつ
Ｒ¹が６−メトキシであり、かつＱ¹がキナゾリン環の位
置“７”に結合した２−（置換フェニル）−エテン−１
−イル基であるばあい、（ｉ）Ａｒは１，１−ジメチル
−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフト−１−イルではあり得ず；かつ（ｉｉ）Ｑ¹のフ
ェニル部分は以下の４つの置換様式のいずれもとること
ができない（これらはそれぞれ完全に、かつ独立して、
フェニル部分上における置換を定める）：３−ニトロ、
３−ブロモ、４−ブロモまたは２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロ］およびこれらの化合物の薬剤学的に許容
しうる塩。
【請求項２】ＺがＮＲ³であり、ＮＲ³Ｒ⁴は式Ａにお
いてＲ⁵がアミノであり、ｏが０であり、ｐが１であ
り、かつ点線が二重結合を表す基を形成する、請求項１
記載の化合物。
【請求項３】化合物が１個だけのＱ¹基を含む、請求
項１記載の化合物。
【請求項４】化合物が２個のＱ¹基を含む、請求項１
記載の化合物。
【請求項５】Ａｒが置換フェニルである、請求項１記
載の化合物。
【請求項６】Ａｒが所望により置換されたピリジンま
たはピラジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ａｒがモノ置換フェニルである、請求項
５記載の化合物。
【請求項８】Ａｒがジ置換フェニルである、請求項５
記載の化合物。
【請求項９】以下のものよりなる群から選択される、
請求項１記載の化合物：（３−エチニル−フェニル）−
（６−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−
アミン；（３−エチニル−フェニル）−（６−ピリジン
−３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ
−インドール−５−イル）−（６−ピリジン−３−イル
−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−エチニル−
フェニル）−［６−（２−ピリジン−４−イル−ビニ
ル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−イン
ドール−５−イル）−［６−（２−ピリジン−４−イル
−ビニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ
−インドール−５−イル）−［７−メトキシ−６−（２
−ピリジン−４−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン；（３−オキサゾール−５−イル−フェニ
ル）−［６−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キ
ナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−
５−イル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−ビニ
ル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；（１Ｈ−イン
ドール−５−イル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−
３−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−エ
チニル−フェニル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−
２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−
インドール−５−イル）−（７−メトキシ−６−ピリジ
ン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３
−ブロモ−フェニル）−（７−メトキシ−６−ピリジン
−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；４−
（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−ピリジン
−３−イル−キナゾリン−７−オール；（１Ｈ−インド
ール−５−イル）−（７−メトキシ−６−ピリジン−２
−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［７−（２−メトキ
シ−エトキシ）−６−ピリジン−３−イル−キナゾリン
−４−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−｛７−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ビニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミ
ン；｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−
ビニル］−７−メトキシ−キナゾリン−４−イル｝−
（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；（４−｛２
−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−
メトキシ−キナゾリン−６−イル］−ビニル｝−フェニ
ル）−メタノール；｛６−［２−（４−アミノ−フェニ
ル）−ビニル］−７−メトキシ−キナゾリン−４−イ
ル｝−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；（１
Ｈ−インドール−５−イル）−［７−メトキシ−６−
（２−ピラジン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４
−イル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−
｛７−メトキシ−６−［２−（６−メチル−１−オキシ
−ピリジン−３−イル）−ビニル］−キナゾリン−４−
イル｝−アミン；（６−｛２−［４−（１−アミノ−エ
チル）−フェニル］−ビニル｝−７−メトキシ−キナゾ
リン−４−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−
アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（２
−ピリジン−２−イル−ビニル）−キナゾリン−４−イ
ル］−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−［７
−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；｛６−［２−
（４−アミノ−フェニル）−ビニル］−７−メトキシ−
キナゾリン−４−イル｝−（１Ｈ−インドール−５−イ
ル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−［７
−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）
−キナゾリン−４−イル］−アミン；および［６−（３
−アミノ−フェニルエチニル）−７−メトキシ−キナゾ
リン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル）−
アミン。
【請求項１０】過剰増殖性疾患の処置方法であって、
そのような処置を必要とする哺乳動物に療法上有効な量
の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】過剰増殖性疾患が癌である、請求項１
０記載の方法。
【請求項１２】疾患が脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、
胃、膵臓、胸部、頭部、頸部、食道、婦人科または甲状
腺の癌である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】過剰増殖性疾患が癌以外のものであ
る、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】疾患が皮膚または前立腺の良性過形成
である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】哺乳動物において過剰増殖性疾患の処
置に用いる薬剤組成物であって、療法上有効な量の請求
項１記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む組成物。
【請求項１６】次式の化合物：【化３】［式中、Ｑ¹、ｍ、Ｒ¹およびｎは請求項１に定めたもの
であり、ただしＱ¹中のＡｒ基はフェニルではあり得な
い］。