KR20170036037A - 조합 요법 - Google Patents

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후아이시앙 하오
시종 후앙
안젤라 탐
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시내용은 증식성 질환의 치료에서 연합 활성인 (i) INC280인 MET 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 및 (ii) 본원에 기재된 EGFR 억제제의 조합물을 포함하는 제약 제품, 상응하는 제약 제제, 용도, 방법, 공정, 상업용 패키지 및 관련된 실시양태에 관한 것이다.

Description

조합 요법 {COMBINATION THERAPY}
본 개시내용은 증식성 질환의 치료에서 연합 활성인 (i) MET 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 및 (ii) EGFR (ErbB-1) 억제제의 조합물을 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 제품, 상응하는 제약 제제, 용도, 방법, 공정, 상업용 패키지 및 관련된 실시양태에 관한 것이다.
개별 분자 표적에 대해 작용하도록 설계된 약물은 종종 암 또는 다른 증식성 질환과 같이 원인으로서 하나 초과의 표적을 갖는 질환 (다유전자성 질환)을 방지하는데 적절하지 않다.
이러한 질환을 방지하기 위해, 하나의 접근법은 단일 다중-표적 약물을 사용하는 것 - 그러나 여기서 질환의 징후에 인과적으로 수반되는 표적은 고려되는 약물에 의해 모두 공격받는 것을 필요로 한다. 다른 한편으로는, 다중-표적 약물은 이들 또한 질환 징후에 수반되지 않는 표적에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 목적하지 않는 부작용으로 이어질 수 있다.
다른 접근법은 약물의 조합물을 다중-표적 약물로서 사용하는 것이다. 최적의 시나리오에서, 이는 조합 효율, 예를 들어 상승작용으로 이어질 수 있으며, 따라서 심지어 단독으로 사용되는 경우에는 단일 약물에 의해 초래되는 부작용의 감소를 가능하게 한다.
때때로, 이러한 약물의 성분들 (조합 파트너)은 개별 표적에 영향을 주어 조합 효과를 생성할 수 있으며, 따라서 이는 동일한 경로 또는 별개의 경로에서, 개별 세포 내에서 또는 별개의 조직에서의 별개의 세포 내에서, 각각, 단일 화합물을 사용하여 달성가능한 것 및/또는 그의 단리된 효과를 고려하는 경우를 초과하는 조합 효과를 생성할 수 있다. 대안적으로, 하나의 성분은 또 다른 성분의 능력을 변경하여, 예를 들어 유출 펌프 등을 억제함으로써 그의 표적에 도달할 수 있다. 또한 대안적으로, 조합 파트너는 동일한 표적의 별개의 부위에 결합할 수 있다. 이들 표적 연결성의 변이는, 조합물에 유용하거나 유용하지 않을 수 있는 가능한 유형의 상호작용을 엄청나게 증가시킴으로써 적절한 조합물에 대한 조사를 방해한다.
그러나, 이러한 약물을 사용하여 목적하는 협동 또는 심지어 상승작용은, 많은 경우에 확인되지 않을 수 있다. 쌍별 (r = 2) 약물 조합물의 수가 식 n!/(r!(n-r)!) (작용제의 수 n이 시험됨)에 따라 증가하기 때문에 (예를 들어 2000종의 작용제를 시험하면 이미 1,999,000종의 독특한 쌍별 조합물을 생성할 수 있음), 높은 효율을 가능하게 하는 적절한 스크리닝 방법이 필요하다.
또한, 임의의 조합물이 고려되기 전에, 질환 징후에 인과적으로 또는 지지하는 방식으로 수반되는 경로, 효소, 대사 상태 등을 확인하기 위한 중요한 요건이 존재한다.
많은 경우에, 심지어 주어진 질환이 다유전자성인지 전혀 공지되어 있지 않다.
따라서, 적절한 조합물 및 양에 대한 조사는 건초더미에서 바늘을 찾는 것에 상응하는 것으로 적절하게 기재될 수 있다.
원종양유전자 cMET (MET)는, 티로신 키나제 활성을 가지며 배아 발생 및 상처 치유에 필수적인 단백질 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)를 코딩한다. 간세포 성장 인자 (HGF) 자극 시, MET는 침습성 성장을 유발하는 여러 생물학적 반응을 유도한다. 비정상적 MET 활성화는 신장, 간, 위, 유방 및 뇌의 암을 포함한 다양한 유형의 악성종양에서 종양 성장, 새로운 혈관의 형성 (혈관신생) 및 전이를 촉발한다. 다수의 MET 키나제 억제제가 공지되어 있으며, 대안적으로 HGF-유도된 MET (=HGFR) 활성화 억제제이다. 정상 조직 및 인간 악성종양 예컨대 암에서의 c-MET의 생물학적 기능 (또는 c-MET 신호전달 경로)은 널리 기록되어 있다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
조절이상 c-Met (c-MET) 경로는 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에 중요하고 때때로 원인이 되는 (유전자 변경의 경우에) 역할을 한다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF 및/또는 c-Met는 대부분의 인간 암의 상당한 부분에서 과다발현되고, 종종 불량한 임상적 결과, 예컨대 보다 공격적인 질환, 질환 진행, 종양 전이 및 단축된 환자 생존과 연관된다. 또한, 높은 수준의 HGF/c-Met 단백질을 갖는 환자는 화학요법 및 방사선요법에 대해 보다 저항성이 있다. 비정상적인 HGF/c-Met 발현 이외에도, c-Met 수용체는 또한 유전자 돌연변이 (배선 및 체성 둘 다) 및 유전자 증폭을 통해 암 환자에서 활성화될 수 있다. 유전자 증폭 및 돌연변이는 환자에서 보고된 가장 통상의 유전자 변경이지만, 수용체 또한 결실, 절단, 유전자 재배열에 의해 활성화될 수 있다.
c-MET가 연루된 다양한 암은 암종 (예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격 육종 (예를 들어, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종); 연부 조직 육종 (예를 들어, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종); 조혈 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 다른 신생물 (예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름스 종양)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
활성화 c-MET 경로는 종양 형성 및 진행에 기여하고 효과적인 암 개입에 우수한 표적일 수 있다는 개념은 수많은 전임상 연구에 의해 추가로 확고해졌다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6): 284-292). 예를 들어, 연구는 tpr-met 융합 유전자, c-met의 과다발현 및 활성화 c-met 돌연변이 (본원에 집합적으로 MET로서 지칭됨) 모두 다양한 모델 세포주의 종양원성 형질전환을 초래하며 마우스에서 종양 형성 및 전이를 일으키는 것으로 제시하였다. 보다 중요하게는, 특이적으로 HGF/c-MET 신호전달을 손상시키고/거나 차단하는 작용제를 사용하여 시험관내 및 생체내에서 상당한 항종양 (때때로 종양 퇴행) 및 항전이 활성을 입증하였다. 이들 작용제는 항-HGF 및 항-c-Met 항체, HGF 펩티드 길항제, 디코이 c-Met 수용체, c-Met 펩티드 길항제, 우성 음성 c-Met 돌연변이, c-Met 특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임, 및 선택적 소분자 c-Met 키나제 억제제를 포함한다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
암에서의 확립된 역할 이외에도, 비정상적 HGF/MET 신호전달은 또한 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신섬유증 및 재생, 간 질환, 알레르기성 장애, 염증성 및 자가면역 장애, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 기관 이식과 연관된 상태에 연루되어 있다 (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).
표피 성장 인자 수용체 (EGFR, 일명 ErbB-1; 인간에서의 HER1)는 표피 성장 인자 패밀리의 리간드에 대한 수용체이다. 여러 유형의 암, 예컨대 폐암, 항문암, 다형성 교모세포종 및 많은 다른 주로 상피암은 EGFR 과다-활성 또는 과다-발현에 의존적인 것으로 공지되어 있다.
암은 종종 예를 들어 점 돌연변이, 유전자 증폭 또는 염색체 전위에 의한 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 유전자 변경에 의존하며, 이는 이들 RTK의 비제어된 활성으로 이어지고 따라서 종양원성이 된다. 암 세포의 세포 증식은 이들 이상 RTK의 활성에 의존한다.
발생된 증식성 질환을 치료하는 경우에, 수반된 종양유전자 RTK의 억제제가 종종 사용된다. 그러나, 종종, 특정 치료 시간 후에, 사용되는 약물에 대한 저항성이 관찰된다. 저항성의 한 메카니즘으로 치료제의 결합 또는 활성을 손상시키는 표적 RTK를 수반할 수 있다. 또 다른 메카니즘으로는 1차 키나제가 억제되는 경우에 암 성장을 지속적으로 유도하는 대안적인 키나제의 보상적인 활성화이다. 메카니즘의 유형 둘 다를 포괄하는 잘 특성화된 예는 활성화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 보유한 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 EGFR 게피티닙 및 에를로티닙에 대한 획득 저항성이다 (문헌 (Lynch, T. J., et al., N Engl J Med, 350: 2129-2139, 2004; 또는 Paez, J. G., et al., Science, 304: 1497-1500, 2004) 참조). 예를 들어, MET 활성화는 EGFR 활성 (억제에 의한)의 손실을 HER3과 같은 신호 분자의 하류 활성화에 의해 보상할 수 있고, 예컨대 MET 증폭이 보상할 수 있거나, 또는 그의 리간드 간세포 성장 인자는 MET를 활성화시킬 수 있다 (문헌 (Engelman, J. A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68: 9479-9487, 2008; 및 Turke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010) 참조). MET-의존성 암 세포주 (이의 증식이 MET의 활성에 의존함)가 리간드-유도된 EGFR 활성화에 의해 MET 억제제로부터 구출될 수 있는 것으로 또한 공지되어 있다 (문헌 (Bachleitner-Hofmann, T., et al., Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008) 참조).
WO2013/149581은 다양한 EGFR 억제제를 갖는 다양한 cMET 억제제의 조합물을 개시한다. 이는 증식성 질환의 치료에서 연합 활성인 (i) MET 억제제 및 (ii) EGFR 억제제, 또는 각각의 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 또는 그의 전구약물의 조합물을 포함하는 제약 제품, 상응하는 제약 제제, 용도, 방법, 공정, 상업용 패키지 및 관련된 실시양태에 관한 것이다.
본 개시내용은
(i) 하기 화학식을 갖는 INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
Figure pct00001
(ii) 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
<화학식 X>
Figure pct00002
(여기서 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
E는 NH 또는 CH2이고;
R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐, N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3;
-X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2 R6; -X1-NR4R5;
-X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5;
-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3;
-X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5;
-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b;
-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
Z는
Figure pct00003
이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
R8은 하기이고;
Figure pct00004
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시이고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 C1-6 알킬이고;
X4는 C2-6 알킬이고;
R19는 수소, C1-6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R23은 독립적으로 C3-7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; 및 R23은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1-6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
R24는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
R25는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
R26은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4임)
(iii) 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한
(i) 하기 화학식을 갖는 INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
Figure pct00005
(ii) 하기 기재된 바와 같은, 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
<화학식 X>
Figure pct00006
을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
조합물의 한 실시양태에서, EGFR 티로신 키나제 억제제는 화학 명칭 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드를 갖고 하기 구조를 갖는 화합물 A이다.
<화합물 A>
Figure pct00007
본 개시내용의 EGFR 티로신 키나제 억제제(들)는 WO2013/184757에 상세하게 기재되어 있다. 특히, 화합물 A는 WO2013/184757의 실시예 5로서 기재되어 있다.
조합물의 한 실시양태에서, INC280은 그의 이염산 염 형태이다.
또 다른 실시양태에서, INC280은 디히드로클로라이드 1수화물 염의 형태이다.
조합물의 한 실시양태에서, MET 티로신 키나제 억제제 및 EGFR 티로신 키나제 억제제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 개시내용은 또한
(i) 하기 화학식을 갖는 INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
Figure pct00008
(ii) 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
<화학식 X>
Figure pct00009
(여기서 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
E는 NH 또는 CH2이고;
R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐, N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3;
-X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2 R6; -X1-NR4R5;
-X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5;
-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3;
-X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5;
-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b;
-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
Z는
Figure pct00010
이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
R8은 하기이고;
Figure pct00011
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시이고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 C1-6 알킬이고;
X4는 C2-6 알킬이고;
R19는 수소, C1-6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R23은 독립적으로 C3-7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; R23은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1-6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
R24는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
R25는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
R26은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4임)
(iii) 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
방법의 한 실시양태에서, EGFR 티로신 키나제 억제제는 화학 명칭 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드를 갖고 하기 구조를 갖는 화합물 A이다.
<화합물 A>
Figure pct00012
화합물 A는 제약상 허용되는 형태, 예를 들어, 염산 염 형태 또는 메실레이트 염 형태일 수 있다.
방법의 한 실시양태에서, INC280은 그의 이염산 염 형태이다.
또 다른 실시양태에서, INC280은 디히드로클로라이드 1수화물 염 형태이다.
방법의 한 실시양태에서, MET 티로신 키나제 억제제 및 EGFR 티로신 키나제 억제제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
방법의 한 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격 육종 (예를 들어, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종); 연부 조직 육종 (예를 들어, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종); 조혈 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 다른 신생물 (예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름스 종양)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방법의 한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 비소세포 폐암이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC)이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 결장직장암 (mCRC)이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 두경부암이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 전이성 두경부암이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 암은 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)이다.
도 1-4는 화합물 A 및 INC280의 조합물의 효과를 증명한다.
도 5는 에를로티닙 저항성 NCI-HCC827 이종이식 모델의 공여자 연구 및 확인을 예시한다.
도 6은 pRTK 분석에 의한 포스포 MET 활성의 확인을 예시한다.
도 7은 화합물 A 저항성 NCI-HCC827 이종이식 모델의 공여자 연구 및 확인을 예시한다.
도 8은 pRTK 분석에 의한 포스포 MET 활성의 확인을 예시한다.
도 9는 종양 용해물을 사용한 PD 웨스턴은 화합물 A 및 또는 INC280을 사용하여 pEGFR 및 pMET 발현의 선택적 고갈을 제시하는 것을 예시한다.
도 10은 화합물 A 저항성 NCI-HCC827 마우스 이종이식 모델에서의 INC280과 조합한 화합물 A의 생체내 효능을 예시한다.
도 11은 조합 연구에서의 퍼센트 체중 변화를 제시한다.
도 12는 IHC 및 조직학 결과를 예시한다.
본 개시내용은 (i) INC280 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물인 MET 억제제 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 X, 예를 들어 화합물 A의 EGFR 억제제를 포함하는 제약 조합물 (예를 들어 조합 제품)에 관한 것이다.
본 개시내용은, 한 실시양태에 따르면, (i) INC280인 MET 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) 본원에 기재된 화학식 X의 EGFR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물 (예를 들어 조합 제품)에 관한 것이다.
화학식 X의 바람직한 EGFR 억제제는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물 A는 유리 형태일 수 있다 (즉, 염이 아님). 대안적으로, 화합물 A는 염으로서 존재할 수 있다. 화합물 A는 히드로클로라이드 염 또는 메실레이트 (메틸술포네이트) 염으로서, 보다 바람직하게는 모노-메실레이트 염으로서 존재할 수 있다. 상기 메실레이트 염은 결정질 상태의 무정형일 수 있다. 화합물 A의 특히 유용한 염 형태는 그의 모노-메실레이트 3수화물 염이다. 화합물 A의 유리 형태 및 염 형태는 WO/2015/083059로서 공개된 PCT 출원 PCT/IB2014/066475에 기재되어 있다.
하기 화학식을 갖는 INC280의 화학 명칭은 2-플루오로-N-메틸-4-[(7-퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b]트리아진-2-일]벤즈아미드이다.
Figure pct00013
INC280은 실시예 7, WO 2008/064157에 개시되어 있다. INC280의 염 형태의 비제한적 예는 이염산 염 형태 및 디벤젠술폰산 염이다. 특히, INC280은 디히드로클로라이드 1수화물 염 (또한 미국 특허 번호 8,420,645에서 기재되어 있음) 형태일 수 있다. INC280은 또한 캅마티닙인 그의 INN으로 공지되어 있다.
본 개시내용의 추가 실시양태는 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암에 대한 연합 치료 유효량의, 조합 파트너 (i) 본원에 기재된 화학식 X을 갖는 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 조합물 (예를 들어 조합 제품)을 제공한다.
추가 실시양태는 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하기 위한 본 발명의 조합물 (예를 들어 조합 제품)의 용도에 관한 것이다.
또한, EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조합물이 제공된다. 조합물은 고정 조합물 또는 비-고정 조합물일 수 있다.
추가 실시양태는 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하기 위한 의약 또는 제약 제품의 제조를 위한, (i) 본원에 기재된 화학식 X, 예를 들어 화합물 A의 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태는 (i) 본원에 기재된 화학식 X, 예를 들어 화합물 A의 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 사용하여 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 온혈 동물, 특히 인간에게 (i) 본원에 기재된 화학식 X, 예를 들어 화합물 A의 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물 또는 조합 제품의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 실시양태는 본원에 기재된 본 개시내용에 따른 조합 제품을, 특히 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암의 치료에서의 그의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (특히 연합 활성이 되도록) 지침과 함께 포함하는, 특히 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 제약 제품 또는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 실시양태는 본 개시내용에 따른 조합물 (예를 들어 조합 제품)의 제조를 위한, (i) 본원에 기재된 화학식 X의 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
하기 정의는 상기 및 하기에 기재된 실시양태에서 하나, 하나 초과 또는 모든 일반적 특색 또는 발현을 대체하는데 사용될 수 있으며, 따라서 보다 구체적 실시양태를 이끌 수 있는 일반적 특색 또는 표현의 보다 구체적 실시양태를 제시한다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타내며, 라디칼은 선형 또는 단일 또는 다중 분지화된 분지형이고; 예를 들어, 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필; 에틸 또는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, C1-6 알킬은 포화 알킬 라디칼이고, 명시되는 경우에, 비치환되거나 또는 예를 들어 할로에 의해 치환 (즉, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등), 히드록시에 의해 치환 (히드록시알킬, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필 등) 또는 시아노에 의해 치환 (시아노알킬, 예컨대 시아노메틸, 시아노에틸 등)될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시"는 기 -ORa를 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 기이다. 본원에 사용된 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예컨대 퍼할로알킬일 수 있다. 특정 실시양태에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3-7시클로알킬" 또는 "C5-6 시클로알킬"은 각각 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6-10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 단일 또는 비시클릭 방향족 고리일 수 있다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로방향족 고리를 지칭하며, 이는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 경우에 5-6원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 융합된 비시클릭 고리일 수 있다. 이러한 비시클릭 고리계는 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 2- 또는 3-푸릴; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴; 4- 또는 5-1,2,3-옥사디아졸릴; 2- 또는 3-피라지닐; 1-, 3-, 4- 또는 5- 피라졸릴; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐; 1-, 2- 또는 3-피롤릴; 1- 또는 5-테트라졸릴; 2- 또는 5-1,3,4-티아디아졸릴; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴; 2- 또는 3-티에닐; 2-, 4- 또는 6-1,3,5-트리아지닐; 1-, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴; 1-, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴; 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-벤조[b]티에닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-벤조[b]옥세핀; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 또는 9-카르바졸릴; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐; 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴; 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-나프티리디닐; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐; 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐; 2-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐; 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-푸로[3,2-b]-피라닐; 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐; 및 2-, 3-, 4- 또는 5-티에노[2,3-b]푸라닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 고리계이고, O, S, P 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N, S 및 P는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 아제티디닐, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다. 명시되는 경우에, 용어 "헤테로시클릴"은 추가로 옥소에 의해 치환된 헤테로시클릭 기를 지칭하며; 예를 들어, 피롤리딘-2-온, 1,6-디히드로-피리딘-2(3H)-온, 피리딘-2-(3H)-온 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O), 황 (S) 또는 인 (P) 원자를 지칭하며, 여기서 N, S 및 P는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다.
본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 반응식에 또는 하기 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 X의 화합물 및/또는 화합물 A의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 개시내용의 화합물 내 치환기가 중수소로 나타낸 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는, 예를 들어 상기 제시된 범위의 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
본 개시내용에 따른 조합 제품의 일부를 형성하는 동위원소-표지된 MET 및/또는 EGFR 티로신 키나제 억제제 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는 또한 본원에 기재된 본 개시내용에 따라 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977))에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 개시내용에 따라 유용한 화합물 (= 본 개시내용에 따른 각각의 조합물, 특히 조합 제품에 포함되거나, 또는 본 개시내용에 따라 사용되고, 임의로 또한 하기 정의되는 공동-작용제, 즉 모든 활성 성분을 추가로 포함함), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 또한 호변이성질체, N-옥시드 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 존재할 수 있다. 모든 이들 변이체, 뿐만 아니라 그의 임의의 단일 변이체, 또는 2종 이상 내지 이러한 변이체의 전체 미만의 조합물이 포괄되며, 본원에서 본 발명의 조합 제품 내에 포함된 화합물, 예를 들어 EGFR 티로신 키나제 억제제 및/또는 MET 티로신 키나제 억제제가 언급되는 경우에 이들로 해석되어야 한다.
상기 및 하기 언급된 실시양태에 따른 본 개시내용은, 언급된 조합 파트너 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조합 제품에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 언급된 조합 파트너를 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조합 제품을 제공한다.
"조합물"은 조합 사용을 위한 지침을 포함하거나 포함하지 않는 개별 파트너의 제제, 또는 조합 제품을 지칭한다. 따라서, 조합 파트너는 완전 개별 제약 투여 형태 또는 제약 조성물일 수 있고, 이는 또한 서로 독립적으로 시판되며, 여기서 단지, 특히 하기 정의된 바와 같이 연합 활성이 되도록 동시에 또는 순차적으로 사용하기 위한 그의 조합 사용을 위한 지침이 패키지 장비, 예를 들어 리플렛 등 또는 예를 들어 의사 및 의료진에게 제공되는 다른 정보 (예를 들어 구두 커뮤니케이션, 서면 커뮤니케이션 등)에 제공된다.
"조합 제품"은 특히 하나의 투여 단위 형태 내의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MET 티로신 키나제 억제제 및 임의로 추가의 조합 파트너 (예를 들어 또한 "공동-작용제"로 지칭되는, 하기 설명된 바와 같은 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있으며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동 (= 연합), 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내도록 하는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "조합 제품"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제약 제품을 의미하고, 활성 성분 (또한 조합될 수 있음)의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다.
용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MET 티로신 키나제 억제제를 둘 다 환자에게 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 투여하는 것을 의미한다. 다른 용어로는: 활성 성분은 1종의 투여 형태로, 예를 들어 1개의 정제 또는 1개의 캡슐를 나타낸다.
용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분을 둘 다 환자에게 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 투여하며 여기서 이러한 투여가 환자의 체내에서 2종 화합물의 치료 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다. 따라서, 용어 "비-고정 조합물"은 특히, 본원에 정의된 바와 같은 조합 파트너 (i) EGFR 티로신 키나제 억제제 및 (ii) MET 티로신 키나제 억제제 (및 존재하는 경우에 추가의 1종 이상의 공동-작용제)가 서로 독립적으로 또는 구별되는 양의 조합 파트너를 갖는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있으며 여기서 조합 파트너가 또한 완전 개별 제약 투여 형태 또는 제약 제제로서 사용될 수 있고 이는 또한 서로 독립적으로 판매되며 단지 그의 조합 사용의 가능성의 지침이 패키지 용품, 예를 들어 리플렛 등, 또는 예를 들어 의사 및 의료진에게 제공되는 다른 정보 내에 있거나 그에 제공된다는 관점에서 "부분들의 키트"를 정의한다. 이어서, 독립적 제제 또는 부분들의 키트의 부분은, 예를 들어 동시에, 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에, 및 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 부분들의 조합 사용에 있어서 치료되는 질환에 대한 효과가 조합 파트너 (i) 및 (ii) 중 어느 하나만을 사용하여 얻는 효과보다 더 크도록, 따라서 연합 활성이 되도록 선택된다. 예를 들어, 치료되는 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구 (환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인해 다양한 요구가 있을 수 있음)에 대처하기 위해, 조합 제제로 투여될 조합 파트너 (i) 대비 조합 파트너 (ii)의 총량의 비가 달라질 수 있다.
본 개시내용은 또한 EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암의 치료 방법에서의 조합 사용을 위한, (i) INC280인 MET 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 본원에 기재된 화학식 X인 EGFR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
임의의 실시양태에서 조합 파트너 (i) 및 (ii)는 바람직하게는 제제화 또는 연합 (예방 또는 특히 치료) 활성이 되도록 사용한다. 이는 특히 1개 이상의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 (i) 및 (ii)의 효과의 상호 증강, 특히 상승작용, 예를 들어 상가적 효과를 초과하는 효과, 추가의 유리한 효과 (예를 들어 추가의 치료 효과는 임의의 단일 화합물에 대해 확인되지 않음), 더 적은 부작용, 조합 파트너 (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 다의 비-유효 투여량에서의 조합 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합 파트너 (i) 및 (ii)의 명백한 상승작용을 의미한다. 예를 들어, 용어 "연합 (치료) 활성"은 화합물이 바람직하게는 치료되는 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 개별적으로 또는 순차적으로 (시차를 두는 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 특히, 연합 치료 효과는 화합물 둘 다가 적어도 특정 시간 간격 동안에 치료되는 인간의 혈액 내에 존재하는 것을 나타내는 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으나, 이는 화합물이 혈액 중에 동시에 존재하지 않더라도 연합 활성인 경우를 배제하지는 않는다.
따라서, 본 개시내용은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제품, 예컨대 조합 제제 또는 제약 고정 조합물, 또는 이러한 제제 및 조합물의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 조합 파트너는 (i) 의사에게 조합 제품의 공개 전에 (예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 방법은 1개 이상의 다른 (예를 들어 제3) 공동-작용제, 특히 화학요법제를 추가로 투여하는 것을 수반한다.
따라서, 본 개시내용은 추가 실시양태에서 치료 유효량의 (i) 본원에 기재된 화학식 X인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제3 치료 활성제 (공동-작용제), 예를 들어 또 다른 화합물 (i) 및/또는 (ii) 또는 상이한 공동-작용제를 포함하는 조합 제품, 특히 제약 조성물에 관한 것이다. 추가의 공동-작용제는 바람직하게는 항암제; 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 이러한 경우에, 본 개시내용에 따른 상응하는 제품을 형성하는 조합 파트너는 고정 제약 조성물을 형성하도록 혼합될 수 있거나 이들은 개별적으로 또는 쌍별로 (즉, 다른 약물 물질(들) 전에, 그와 동시에 또는 그 후에) 투여될 수 있다.
게다가 또는 추가로, 본 개시내용에 따른 조합 제품은 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 조합되어 특히 암 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기 요법이 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법과 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험에 있는 환자에서의 화학예방 요법이다.
공동-작용제로서 가능한 항암제 (예를 들어 화학요법용)는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물; 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 키네신 스핀들 단백질 억제제; MEK 억제제; 류코보린; EDG 결합제; 항백혈병 화합물; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; 혈관신생억제 스테로이드; 코르티코스테로이드; 다른 화학요법 화합물 (하기 정의된 바와 같음); 광증감 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 대안적으로 또는 추가로, 본 개시내용에 따른 조합 제품은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 함유한 이식물을 포함한 다른 종양 치료 접근법과 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선 증감제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/ 17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "미세관 활성 화합물"은 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 추가로 특히 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로서 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은 c-Met 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
c) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 키나제 패밀리 억제제;
d) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
e) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
g) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자-융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; 파크데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함;
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347 (예를 들어 CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (이는 WO 03/013541에 개시되어 있음)임; 및
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체;
m) Ron 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또 다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 비관련된 메카니즘을 갖는 화합물 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
용어 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물"은 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "mTOR 억제제"는, 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구로 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물"은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하며; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG, 17-DMAG), 겔다나마이신 유도체, 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제; 컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010; 노파르티스(Novartis)로부터의 테모졸로미드, AUY922이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 에르비툭스, 베바시주맙, 리툭시맙, PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2종의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "키네신 스핀들 단백질 억제제"는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921 및 콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진을 포함한다.
용어 "MEK 억제제"는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 어레이 피오파마(Array PioPharma)로부터의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)로부터의 AZD6244, 화이자, 류코보린(Pfizer, leucovorin)으로부터의 PD181461을 포함한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 문헌 (Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994))에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF / VEGFR의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 (Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)); WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 (O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 (O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997))에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머 예를 들어 마큐곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙이 포함된다.
본원에 사용된 "광역학 요법"은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광증감 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머 소듐과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 "혈관신생억제 스테로이드"는 혈관신생을 차단 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 예를 들어, 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
본원에 사용된 "코르티코스테로이드"는, 예를 들어 특히 이식물 형태의; 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다른 작용 메커니즘 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 따른 조합 제품은 또한 항염증 약물 물질; 항히스타민제 약물 물질; 기관지확장 약물 물질, NSAID; 케모카인 수용체의 길항제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 물질과 조합하여 사용되거나 또는 이를 포함할 수 있다.
적합한 항염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, 및 WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제;
LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트, 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)),V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO　93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO　04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO　04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO　04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO　98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO　99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO　00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO　02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염 및 WO 0075114 (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물
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및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물을 포함한다.
적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것을 포함한다.
적합한 케모카인 수용체는, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 "머크 지수(The Merck Index)" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다.
용어 "제약상 유효한"은 바람직하게는 본원에 개신된 바와 같은 질환 또는 장애의 진행에 대해 치료적으로, 또는 보다 광범위한 의미에서는 또한 예방적으로 유효한 양에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "상업용 패키지"는 특히, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 성분 (a) MET 티로신 키나제 억제제 및 (b) EGFR 티로신 키나제 억제제, 및 임의로 추가의 공동-작용제가 독립적으로 또는 구별되는 양의 성분 (a) 및 (b)를 함유하는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 관점에서 "부분들의 키트"를 정의한다. 더욱이, 이들 용어는 활성 성분으로서의 성분 (a) 및 (b)를 (특히 조합하여) 증식성 질환의 진행의 지연 또는 치료에서의 그의 동시, 순차적 (시차를 두고, 시간-특이적 순서로, 우선적으로) 또는 (덜 바람직하게는) 개별적 사용을 위한 지침과 함께 포함하는 상업용 패키지를 포함한다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분의 경우에 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은, 부분들의 조합 사용에 있어서 치료되는 질환에 대한 효과가 조합 파트너 (a) 및 (b) 중의 어느 하나만을 사용하여 얻는 효과보다 더 크도록 선택된다 (표준 방법에 따라 결정될 수 있음). 조합 제제로 투여되는 조합 파트너 (a) 대 조합 파트너 (b)의 총량의 비는, 예를 들어 치료되는 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구 (환자의 특정한 질환, 연령, 성별, 체중 등으로 인해 다양한 요구가 있을 수 있음)에 대처하기 위해 달라질 수 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 (a) 및 (b)의 효과의 상호 증진, 특히 상가적 효과를 초과하는 효과, 이는 조합되지 않은 개별 약물만으로 치료한 경우에 허용되는 것보다 낮은 용량의 각각의 조합된 약물 각각에 의해 달성될 수 있음, 추가의 유리한 효과의 창출, 예를 들어 더 적은 부작용 또는 조합 파트너 (성분) (a) 및 (b) 중 하나 또는 둘 다의 비-유효 투여량에서의 조합 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합 파트너 (a) 및 (b)의 강한 상승작용이 있다.
성분 (a) 및 (b)의 조합물 및 상업용 패키지를 사용하는 경우 둘 다에서 동시, 순차적 및 개별적 사용의 임의의 조합이 또한 가능하며, 이는 성분 (a) 및 (b)를 하나의 시점에서 동시에 투여한 후에 이후의 시점에서는 더 낮은 숙주 독성을 갖는 하나의 성분만을 장기적으로, 예를 들어, 3-4주 초과의 1일 투여로 투여하고, 보다 이후의 시점에는 다른 성분 또는 성분 둘 다의 조합물을 후속으로 투여하는 것 (최적 효과를 위한 후속적 약물 조합물 치료 과정) 또는 등을 의미한다.
본 개시내용에 따른 조합 제품은 각각의 EGFR 및/또는 MET 티로신 키나제의 활성에 의해 매개되는, 특히 그에 의존적인 다양한 질환의 치료에 적절하다. 따라서, 이들은 EGFR 티로신 키나제 억제제 및 MET 티로신 키나제 억제제에 의해 치료될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조합물은 특히 c-MET 활성화/증폭을 갖는 EGFR 저항성 종양인 암의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 전이성 비소세포 폐암일 수 있다.
본 개시내용의 조합물은 특히 암이, 예를 들어 화합물 A를 사용한, 에를로티닙, 게피티닙 또는 아파티닙을 사용한 이전 치료에 반응하는 것이 실패한 경우에 암 (예를 들어 NSCLC)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서 치료될 암은 에를로티닙, 게피티닙, 아파티닙, 화합물 A 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 사용한 치료에 저항성인 것으로 밝혀졌을 수 있다.
EGFR 억제제는 예를 들어 EGFR 활성의 억제에 반응하는 질환, 특히 신생물성 또는 종양 질환, 특히 고형 종양, 보다 특히 EGFR 키나제가 관여된 암, 예를 들어 유방암, 위암, 폐암, 전립선의 암, 방광암 및 자궁내막암 중 1종 이상의 치료에 유용하다. 추가의 암은 신장암, 간암, 부신암, 위암, 난소암, 결장암, 직장암, 췌장암, 질암 또는 갑상선암, 육종, 교모세포종 및 두경부의 수많은 종양, 뿐만 아니라 백혈병 및 다발성 골수종을 포함한다. 특히 유방암 또는 난소암; 폐암, 예를 들어 NSCLC 또는 SCLC; 두경부암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 방광암, 위암 또는 전립선암; 또는 신경교종이 바람직하며; 특히, 신경교종 또는 결장암, 직장암 또는 결장직장암, 보다 특히 폐암이 언급될 수 있다. 또한, EGFR, 예컨대 EGF; TGF-α; HB-EGF; 암피레귤린; 에피레귤린; 베타셀룰린의 리간드 의존성 질환이 포함된다.
MET 억제제는 예를 들어 MET 관련 질환, 특히 유전자 증폭, 활성화 돌연변이, 동족 RTK 리간드의 발현, 활성화를 나타내는 잔기에서의 RTK의 인산화를 포함한, MET 및 FGFR의 동시 활성화에 대한 증거를 나타내는 암의 치료에 유용하고, 예를 들어 여기서 암은 뇌암, 위암, 생식기암, 비뇨기암, 전립선암, (비뇨기) 방광암 (표재성 및 근육 침습성), 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 신경교종 (교모세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교성상세포종, 핍지교종 포함), 식도암, 위암, 위장암, 간암, 간세포성 암종 (HCC), 예를 들어 소아기 HCC, 두경부암 (두경부 편평-세포 암종, 비인두 암종 포함), 휘르틀레 세포 암종, 상피암, 피부암, 흑색종 (악성 흑색종 포함), 중피종, 림프종, 골수종 (다발성 골수종 포함), 백혈병, 폐암 (비소세포 폐암 (모든 조직학적 하위유형: 선암종, 편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 대세포 암종 및 선편평상피 혼합 유형 포함), 소세포 폐암 포함), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 (유두상 신세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 장암, 신세포암 (유전성 및 산발성 유두상 신세포암, 제I형 및 제II형, 및 투명 세포 신세포암 포함); 육종, 특히 골육종, 투명 세포 육종 및 연부 조직 육종 (폐포 및 (예를 들어 배아성) 횡문근육종, 폐포 연부 육종 포함); 갑상선 암종 (유두상 및 다른 하위유형)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
MET 억제제는 또한 예를 들어 위암, 결장암, 간암, 생식기암, 비뇨기암, 흑색종 또는 전립선암인 암의 치료에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 암은 간암 또는 식도암이다.
MET 억제제는 또한 예를 들어 전이 (예를 들어 간에서의)를 포함하는 결장암, 및 비소세포 폐 암종의 치료에 유용하다.
MET 억제제는 또한 예를 들어 유전성 유두상 신세포 암종 (Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997) 및 c-MET가 돌연변이 ((Jeffers 및 Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999); 및 여기에 인용된 참고문헌) 또는 염색체 재배열 (예를 들어 TPR-MET; (Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986))에 의해 과다발현되거나 또는 구성적으로 활성화되는 다른 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
MET 억제제는 예를 들어 본원에 제공되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 추가의 암 및 상태의 치료에 추가로 유용하다.
MET 억제제는 예를 들어 1종 이상의 염증성 상태의 치료에 또한 적합하다.
추가 실시양태에서, 염증성 상태는 감염으로 인한 것이다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 병원체 감염의 차단일 것이다. 특정한 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염, 예를 들어 리스테리아(Listeria) 감염이다. 예를 들어, 문헌 (Shen et al. Cell 103:501-10, (2000))을 참고하며, 이러한 경우에는 박테리아 표면 단백질이 수용체의 세포외 도메인에 대한 결합을 통해 c-Met 키나제를 활성화시켜서 동족 리간드 HGF/SF의 효과를 모방한다.
본 개시내용의 조합 제품은 특히 EGFR 또는 Met 억제제 치료에 순응하는 임의의 상기 언급된 암, 특히 선암종 (특히 유방의 또는 보다 특히 폐의 선암종), 횡문근육종, 골육종, 방광 암종, 결장직장암 및 신경교종으로부터 선택된 암의 치료에 적절하다.
본 개시내용의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) cMet (MET)에 의해 매개되고/거나 EGFR 활성에 의해 매개되거나, 또는 (ii) cMet 및/또는 EGFR의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) cMet 및/또는 EGFR의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) cMet 및/또는 EGFR의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 cMet 및/또는 EGFR의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 MET 및/또는 EGFR의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
"및/또는"은 목록의 성분 또는 특색 중 각각의 하나 또는 둘 다 또는 모두가, 특히 그 중 둘 이상이 대안적 또는 누가적 방식으로 가능한 변이체임을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학상, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
용어 "치료"는 예를 들어 질환을 치유하거나, 또는 질환 퇴행 또는 질환의 진행의 지연에 대한 효과를 갖도록 하는 목표를 갖는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에 대한 조합 파트너의 예방적 또는 특히 치료적 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 문맥에서, 특히 특허청구범위의 문맥에서 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 지시되거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석될 것이다.
본 개시내용에 따른 조합물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 특히 경장 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물 (온혈 동물)로의 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한 것들이다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 활성 성분 중 1종 이상은 경구 투여된다.
본원에 사용된 용어 "담체" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329) 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도는 고려된다.
본 개시내용에 따른 제약 조합 제품은 (고정 조합물로서, 또는 키트로서, 예를 들어 고정 조합물 및 하나 또는 둘 다의 조합 파트너에 대한 개별 제제의 조합물로서, 또는 조합 파트너의 개별 제제의 키트로서) 본 발명의 조합 파트너 (적어도 1종의 MET 티로신 키나제 억제제, 적어도 1종의 EGFR 티로신 키나제 억제제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 공동-작용제) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 (담체, 부형제)을 포함한다. 이를 구성하는 조합 제품 또는 조합 파트너는 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 조합 제품은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 조합 제품 및/또는 그의 조합 파트너는 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 성분을 1종 이상의 일반적으로 공지된 담체, 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 담체와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 특히 유효량의 1종 이상의 또는 고정 조합 제제의 경우에 각각의 조합 파트너 (활성 성분)를 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 함유된다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분(들)을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물 (예를 들어 항체가 EGFR 억제제로서 사용되는 경우에 특히 유용한)은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 1종 이상의 활성 성분을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된, 화장품 제제를 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 개시내용은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 질환 중 1종의 치료에 유효한 양의 적어도 하나의 MET 티로신 키나제 억제제, 적어도 하나의 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 각각의 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 1종 이상의 추가의 공동-작용제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 국소, 경장, 예를 들어 경구 또는 직장 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기, 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 함께 포함하는 부분들의 키트 또는 고정 제약 조성물에 관한 것이다.
모든 제제에서, 본 개시내용에 따른 조합 제품의 부분을 형성하는 활성 성분(들)은 각각 상응하는 제제 (포장 및 리플렛이 없는 그대로의 제제에 관함)의 0.5 내지 95 중량%, 예를 들어 각각 1 내지 90, 5 내지 95, 10 내지 98 또는 10 내지 60 또는 40 내지 80 중량%의 상대적 양으로 존재할 수 있다.
온혈 동물에게 적용될 활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간의 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 완화, 대응 또는 정지시키기 위해 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 제공하는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하는데에 있어 최적 정밀도는 표적 부위에 약물의 가용성의 동역학에 기반한 요법을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거의 고찰을 수반한다. 온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 조합 파트너 또는 그의 제약상 허용되는 염 각각의 용량은 1명당 1일당 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이고, 이는 예를 들어 매일 1회 또는 2회의 사용을 위해 예를 들어 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 용량으로 분할되며, 이는 예를 들어 동일한 크기의 것일 수 있다. 통상적으로, 소아는 성인 용량의 절반이 제공된다.
본 개시내용의 제약 조합 제품은 예를 들어 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분 중 임의의 하나 또는 특히 활성 성분의 합; 또는 (특히 EGFR 억제제에 대해) 각각 50 내지 900, 60 내지 850, 75 내지 800 또는 100 내지 600 mg의 활성 성분 중 임의의 하나 또는 특히 활성 성분의 합의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물, 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 좌우된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 (동물 사용에서) 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 개시내용의 구체적 실시양태는 또한 여기에 참조로 포함되는 특허청구범위, 뿐만 아니라 실시예에 주어진다.
실시예:
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하고 구체적 실시양태를 제공하지만, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 세포 배양 데이터
시약:
INC280 (NVP-INC280) 및 화합물 A는 10mM로 DMSO 중에 용해시키고, 분취물로 -20℃에서 저장하였다.
세포 배양:
HCC827은 ATCC로부터 구입하였다. HCC827 GR5 (게피티닙에 저항성)는 매사추세츠주 종합 병원(Massachusetts General Hospital)의 제프 잉글맨 랩(Jeff Engleman lab)으로부터 구입하였다. 양쪽 세포를 10% FBS (써모 사이언티픽(Thermo scientific), # SH30071.03)를 함유하는 RPMI-1640 (ATCC, #30-2001)에서 배양하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 유지하였다. 세포를 정규 트립신과 비교하여 부착 포유동물 세포를 해리하기 위해 사용되는 동물 기원-무함유 재조합형 효소인 트리플(TrypLE)™ 익스프레스 (인비트로젠(Invitrogen), #12604-013)를 사용하여 1주 2회 계대시켰다.
세포 증식 검정:
세포 생존율을 제조사의 프로토콜에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® (CTG) 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega) #G7573)를 사용하여 세포 ATP 함량을 측정함으로써 결정하였다. 간략하게, 세포 (HCC827 및 HCC827 GR5 둘 다에 대해 3100)를 투명-바닥 96-웰 흑색 플레이트 (코스타(Costar), #3904)에서 웰당 80μl 성장 배지에서 3중으로 시딩하였다. 세포를 챌리스(Chalice) 조합 실험 (+20μl 화합물 A + 20μl 화합물 B)을 위해 제시된 화합물 (적용가능한 경우에 연속-희석됨)을 사용하는 처리 72시간 전에 밤새 부착되도록 하였다. 약물 처리 종료 시에, 100ul CTG 시약을 각각의 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 발광 신호를 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 기록하였다.
조합물의 효과를 계산하는 방법:
비-편향 방식으로 조합 효과를 평가하고 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 조합 연구를 조합물이 연속-희석된 화합물의 모든 가능한 순열로 시험되는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 모든 조합 검정에서, 화합물을 동시에 적용하였다. 이러한 연구에 사용된 이러한 "용량 매트릭스"는 하기와 같다: 화합물 A를 3uM에서 최고 용량 및 약 1.37nM에서 최저 용량을 갖는 7 용량 3X 연속 희석에 적용하였다. INC280을 1.5uM에서 최고 용량 및 약 686pM에서 최저 용량을 갖는 7 용량 3X 연속 희석에 적용하였다. 상승작용적 상호작용을 챌리스 소프트웨어 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx), 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 분석하였다. 상승작용을, 약물 그 자체 용량-상가적 참조 모델에 대해, 조합물의 반응을 그의 단일 작용제의 반응과 비교함으로써 계산하였다. 용량 상가값으로부터의 편차는, 본질적으로 부피 점수 VHSA=∑X,Y lnfX lnfY (Idata - IHSA)인, 조합 효과의 전체 강도를 정량화하는 조합 지수(Combination Index)로 수치적으로 평가될 수 있고, 이는 또한, 단일 작용제 희석 배율 fX,fY에 대해 정규화된, 데이터와 최고 단일-작용제 표면 사이에서 계산된다 (Lehar et al., 2009).
결과:
도 1-4는 조합의 결과를 증명한다. 화합물 A 및 INC280은 HCC-827 게피티닙 저항성 세포주 (증폭된 cMet)에서 서로 이익을 얻는 반면에, 모 세포주는 단지 화합물 A에만 반응한다 (조합 효과 없음).
실시예 2 활성화 EGFR Ex19Del 돌연변이를 보유하는 인간 NSCLC 에를로티닙 및 화합물 A 저항성 HCC827 이종이식 모델에서 화합물 A 및 INC280을 사용한 생체내 조합 연구
약어 목록
Figure pct00015
INC280과 조합한 화합물 A의 생체내 항종양 활성은 화합물 A 저항성 인간 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포주 HCC827을 SCID 베이지 마우스에 피하로 이식된 이종이식편으로서 사용하여 연구하였다. NCI-HCC827은 활성화 및 종양원성 Ex19Del EGFR 돌연변이를 보유한다. INC280은 경구 생체이용가능한, 선택적 c-MET 수용체 티로신 키나제 억제제이다
하기 상세하게 예시된 바와 같이, INC280과 조합한 화합물 A는 화합물 A 저항성 NSCLC HCC827 종양 보유 SCID 베이지 마우스에서 유의한 항종양 활성을 달성하였다. 치료 과정 동안 10 mg/kg INC280의 1일 2회 경구 용량과 조합된 30 mg/kg 화합물 A의 매일 경구 투여가 비히클 대조군과 비교하여 유의한 종양 퇴행을 유발하였다 (p<0.0001). 조합물에서 달성된 종양 퇴행 수준은 단독요법 아암에서의 INC280 또는 화합물 A 단독보다 보다 유의하게 우수하였다 (p<0.0001). 게다가, 화합물 A 단독은 시험된 용량에서 유의한 체중 감소가 거의 없거나 전혀 없이 우수한 내약성을 가졌다. INC280은, 이러한 하나의 실험을 위한 BID 스케줄인 단독요법에서는 제7일, 제8일에 휴약기를 갖는 반면에 조합 아암에서는 제9일, 제10일 및 제11일에 투여되지 않았다. 화합물 A는 INC280과 조합하여 투여되는 경우에 c-MET 활성화/증폭을 갖는 EGFR 저항성 셋팅에서 유의한 종양 퇴행을 제시하였다.
방법
시험 화합물:
화합물 A (HCl 염 형태)
에를로티닙 (저항성을 조건화하는데 사용됨), 및
INC280 (디히드로클로라이드 염 형태)
제제:
0.5% MC (메틸셀룰로스), 0.5% 트윈 80, 현탁액 중 30 mg/kg의 화합물 A (HCl 형태).
90% 물, 10% 에탄올/크레모포르 (1:1), 현탁액 중 30-100mg/kg의 에를로티닙.
물 중 0.25% MC (메틸셀룰로스) 0.05% 트윈 80, 미세 현탁액 중 10 mg/kg의 INC280-AA-3 (디히드로클로라이드 염 형태).
물질:
하를란 암컷 Foxn1 누드 및 SCID 베이지 마우스 (6-8 주령)를 실험 동물로서 사용하였다. NCI-HCC827 세포주는 ATCC (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection), 버지니아주 마나사스)로부터 구입하였다. 에를로티닙 (HCL 염)은 LC 래보러토리즈(LC Laboratories) (매사추세츠주 워번) Cat# E-4007 로트 BBE-106으로부터 구입하였다. 중성 완충 포르말린, 폰소(Ponceau) S 용액 #P7170, BSA, TBST, 포스파타제 억제제 칵테일 I 및 II는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 1차 항체 - 항-포스포-EGF 수용체 (Tyr1173)(53A5) (토끼, 1:1000, Cat# 4407, 총 EGFR (토끼, 1:1000, Cat# 2232) 포스포-Akt (Ser473) (193H12), (토끼, 1:1000, Cat# 4058)및 총 Akt 토끼, 1:1000, Cat #9272, 포스포-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (197G2) 토끼 1:1000 Cat #4377, 총 p44/42 MAPK (Erk1/2) 토끼 1:1000, Cat #9102, 포스포-MET (Tyr1234/1235) (토끼-XP mAb, 1:1000, 셀 시그널링, Cat#3077) 및 총 MET (토끼 1:1000, 셀 시그널링, Cat#4560)는 모두 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) (매사추세츠주 댄버스)로부터 구입하였다. 대조군 항체 - 토끼 IgG 이소형은 잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch) (펜실베니아주 웨스트 그로브)로부터 구입하였다. 슈퍼 시그널 웨스트 피코 케미루미너선트 서브스트레이트(Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate)는 써모 사이언티픽, Cat#34087로부터 구입하였다. 3X 완전 프로테아제 억제제 정제는 로슈(Roche) (Cat. #04693159001)로부터 구입하였다. RTK 블롯은 R&D 시스템즈(R&D Systems), 프로테옴 프로파일러(Proteome Profiler) 항체 어레이-휴먼 포스포-키나제(Human Phospho-Kinase) 어레이 cat. ARY003B 및 휴먼 포스포-RTK 어레이 키트 cat. ARY001B 로부터 구입하였다.
모든 실험에 대해, 동물을 12 h 명/암 주기 시설에 수용하고, 음식물 및 물에 자유 접근시켰다.
모든 동물 관련 절차는 동물 복지법 규정 및 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 GNF IACUC 승인 프로토콜 (P11-308-DD) 하에 수행하였다.
에를로티닙/ 화합물 A 저항성 NCI-HCC827 종양 모델의 확립
이러한 종양 세포주는 원래 SCID 베이지 마우스에서의 종양 조직의 세포 이식 및 이어서 연속 계대 (계대 3)에 의해 확립하여 안정한 종양 세포주를 생성하였다. 이러한 안정한 종양 세포주를 사용하여 하기, 도 5 및 7에 기재된 바와 같은 에를로티닙/화합물 A 저항성 종양 세포주를 생성하였다.
포스포 RTK 어레이는 모 HCC827 및 동물 8로부터의 종양 용해물을 제시한다 (도 6). 모 HCC827은 pEGFR의 상향 조절을 제시하는 반면에 pMet는 약간 하향 조절된다. 에를로티닙 저항성 HCC827의 RTK 블롯은 모 HCC827과 비교하여 pEGFR가 약간 하향 조절되는 반면에 pMET가 상향 조절된다는 것을 제시한다.
cMet 증폭을 갖는 에를로티닙/ 화합물 A 저항성 HCC827 종양 스톡
공여자 종양 스톡은 에를로티닙에 대한 연구 11-308-29 마우스 #8 및 연구 11308-138을 위한 화합물 A 저항성에 대한 #10, #12로부터 유래하였다. 연구 11-308-29에서 나이브 종양에는 75 일 동안 30 mg/kg에서 시작하는 에를로티닙을 투여하고, 용량을 제76일에 100 mg/kg으로 증가시키고, 32일 동안 계속하였다. 10mg/kg의 화합물 A를 2주 동안 연속적으로 투여하고, 제14일 내지 제30일에 휴약기를 가졌다. 화합물 A 투여는 10mg/kg으로 제30일 내지 제60일에 재개하였다. 화합물 A를 제60일-제85일에 20mg/kg으로 용량 증량시키고, 제85일 내지 제106일에 50mg/kg으로 다시 용량 증량시켰다. 종양이 1700 mm3에 도달했을 때 이들을 수집하였다. 조직 이식을 위해, 마우스를 휴대용 마취 유도 챔버 (베테큅 인크.( Vetequip Inc.), 캘리포니아주 플레전턴)를 사용하여 2-4% 이소플루란/산소 혼합물의 연속 흐름으로 마취하고, 종양 조직의 2-3 피스를 연구 11-308-138을 위해 및 도 5 및 7에 기재된 바와 같이 매트리겔 (계대 2)로 40마리 SCID 베이지 마우스에 피하로 이식하였다.
도 8의 RTK 블롯은 에를로티닙 저항성 섹션에서 이전에 제시된 모 HCC827과 비교하여 pEGFR이 약간 하향 조절되고 pMET가 상향 조절된 연구 11-308-29 동물 10, 12 (11-308-138에 대한 11-308-29 동물 #10 공여자 소스)로부터의 종양 용해물을 제시한다. 에를로티닙 저항성 HCC827 종양에서와 유사하게, 모 HCC827과 비교하여 화합물 A 저항성 HCC827 종양에서와 같이 pEGFR은 약간 하향 조절되고 pMET는 상향 조절된다.
저항성 NCI-HCC827 종양에서 에를로티닙, 화합물 A 및 INC280을 단독요법으로서 또는 조합하여 사용한 급성 PD 웨스턴 블롯
에를로티닙 저항성 종양을 보유하는 SCID 베이지 마우스 (동물 2-5), 군당 n=1, 총 4개 군을 1236.18mm3의 평균 종양 부피 및 316.57mm3의 SD로 종양 단편 이식 50일 후 무작위화하였다. 화합물 A 저항성 HCC827 종양 (동물 6-16)을 963.24mm3의 평균 종양 부피 및 179.56mm3의 SD로 종양 단편 이식 24일 후 4개 군 (군당 n=3 마우스)으로 무작위화하였다. 각각의 군에서의 동물은 30 mg/kg의 화합물 A 1일 1회 또는 10 mg/kg의 INC280-AA-3 1일 2회 경구 투여를 단독으로 또는 조합하여 제공받았다.
약동학적 측정
pEGFR 및 pMET의 표적 억제의 평가는 웨스턴 블롯 분석에 의해 행해졌다. 종양 용해물 단백질 40 μg을 크리테리온 4-12% 비스-트리스 겔 (바이오-라드(Bio-Rad), Cat #345-0124)를 사용하여 샘플당 전기영동시켰다. 단백질 전달의 완료 시, 막을 실온에서 1시간 동안 TBST (25 mM 트리스, 150 mM NaCl, 0.1% 트윈-20) 중 5% BSA (시그마)와 함께 인큐베이션하여 비-특이적 결합을 차단하였다. 이어서, 막을 인산화 EGFR (EGFR, Y1173) (토끼, 1:1000, 셀 시그널링, Cat# 4407, 매사추세츠주 댄버스) 및 총 EGFR (토끼, 1:1000, 셀 시그널링, Cat# 2232); 인산화 MET (Y1234/1235) (토끼-XP mAb, 1:1000, 셀 시그널링, Cat# 3077) 및 총 MET (토끼, 1:1000, 셀 시그널링, Cat #4560)에 대한 5% BSA-TBST에 희석된 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 요동 플랫폼 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. TBST로 매회 10분 3회 세척 후에, 막을 실온에서 1 시간 동안 5% BSA-TBST 중 2차 항체 HRP-접합 항-토끼 (1:2000, 셀 시그널링, Cat# 7074)와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 막을 TBST로 매회 5분 세척으로 5회 세척하고, 실온에서 2분 동안 슈퍼 시그널 웨스트 피코 케미루미너선트 서브스트레이트 (써모 사이언티픽 Cat#34087)와 함께 인큐베이션하였다. 화학발광 신호는 20초에서 2분까지 필름 노출에 의해 검출하였다 (써모 CL-엑스포져(Thermo CL-XPosure) 필름 Cat# 34091).
화합물 A 저항성 HCC827 마우스 이종이식 모델의 효능 연구 (GNF-11-308-138)
HCC827 에를로티닙 저항성 종양을 보유하는 암컷 SCID 베이지 마우스를 89.30 - 386.24 mm3의 평균 종양 부피 범위로 종양 세포 이식 6일 후에 4개 군 (군당 n=6 마우스)으로 무작위화하였다 (표 1). 화합물 A-AA-14를 0.5% MC, 0.5% 트윈 80 현탁액 제제로 제제화하였다. INC280-AA-3을 물 중 0.25% MC (메틸셀룰로스), 0.05% 트윈 80, 용액으로 제제화하였다. 각각의 군에서의 동물은 치료 과정 동안 5 mL/kg 동물 체중의 투여 부피로 비히클, 화합물 A-AA-14 30 mg/kg 경구로 1일 1회 및 INC280-AA-3 10 mg/kg 경구로 1일 2회 제공받았다. 동물은 투여일에 칭량하고, 용량은 체중에 따라 조정하였다. 종양 부피를 디지털 캘리퍼에 의해 1주에 3 회 측정하고, 모든 동물의 체중을 연구 전체에 걸쳐 기록하였다.
데이터 분석
종양 측정 및 체중:
체중을 매일 모니터링하고, 체중의 % 변화를 (BW현재 - BW개시)/(BW개시) x 100으로 계산하였다. 데이터는 치료 개시일로부터의 퍼센트 체중 변화로 제시된다.
종양 크기를 일단 종양이 촉지성이면 1주에 3회 측정하였다. 종양 크기를 캘리퍼 측정을 사용함으로써 결정하였다. 종양 부피를 식: (길이 x 폭 x 폭)/2로 계산하였다.
종양에 대한 퍼센트 치료군/대조군 (T/C) 값울 하기 식을 사용하여 계산하였다:
% T/C = 100 x ΔT/ΔC, ΔT >0인 경우
% 퇴행 = 100 x ΔT/T개시, ΔT <0인 경우
여기서:
T = 연구 최종일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
ΔT = 연구 최종일의 약물-치료군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
T개시 = 투여 개시일의 약물-치료군의 평균 종양 부피;
C = 연구 최종일의 대조군의 평균 종양 부피; 및
ΔC = 연구 최종일의 대조군의 평균 종양 부피 - 투여 개시일의 대조군의 평균 종양 부피.
모든 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표현하였다. 델타 종양 부피 및 체중을 통계적 분석을 위해 사용하였다. 군들 사이의 비교를 일원 ANOVA에 이어서 사후 터키 또는 던 검정을 사용하여 수행하였다. 모든 통계적 평가를 위해 유의성 수준을 p < 0.05로 설정하였다. 비히클 대조군과 비교한 유의성은 달리 언급되지 않는 한 보고된다.
결과
화합물 A 및 INC280의 항종양 활성 및 내약성은 EGFRi 저항성 HCC827 마우스 이종이식 모델에서 조사하였다. 양쪽 에를로티닙 및 화합물 A 저항성 종양 모델을 사내 확립하였다. 이들 종양은 웨스턴 및 pRTK 분석에 의해 c-MET 증폭/활성화를 갖는 것으로 확인되었다. 화합물 A, INC280을 단독요법으로서의 또는 조합하여 사용한 단일 용량 약역학 (PD) 평가는 조합물이 EGFR 및 cMET 인산화 둘 다를 억제하는데 가장 유효한 것으로 제시하였다. 30 mg/kg 용량의 비히클 및 화합물 A를 경구로 1일 1회 제공하고, 10mg/kg 용량의 INC280을 경구 위관영양에 의해 경구로 14 일 동안 BID 투여하였다. 그러나, INC280 BID 스케줄로 발생하는 체중 손실 때문에 휴약기를 연구의 단독요법 아암에서 제7일 및 제8일에 조합 아암에서 제9일, 제10일 및 제11일에 설정하였다. 어떠한 단일 작용제 단독이 아닌 화합물 A 및 INC280의 조합물이 생체내 종양 퇴행으로 이어진다.
EGFR 및 cMet의 인산화는 모 HCC827로부터의 종양 용해물을 사용하여 제시되고, 에를로티닙/화합물 A 저항성 종양이다 (도 3-1). 에를로티닙 100mg/kg, 화합물 A 30mg/kg 및 INC280 10mg/kg을 모두 효과적인 수준으로 투약하고, 종양을 투여 6시간 후 채취하였다.
HCC827 마우스 이종이식편에서의 화합물 A의 효능:
도 10에 제시된 바와 같이, 30mg/kg의 비히클 또는 화합물 A를 경구로 1일 1회 투여하고, 10mg/kg의 INC280을 경구로 1일 2회 투여하였다. 화합물 A를 또한 INC280과 조합하여 평가하였다. 도면은 단독으로 화합물 A가 64%의 T/C로 비히클과 유의하게 상이하지 않았음 (p >0.05)을 제시한다. 화합물 A 단독은 23%의 T/C로 유의하게 상이하였다 (p <0.001). INC280과 조합한 화합물 A는 비히클과 위의하게 상이하고 (p<0.0001), 통계적으로 유의한 종양 퇴행 (T/C -86%)을 유도하였다. 게다가, 화합물 A 및 INC280의 조합물은 단일 작용제, 화합물 A 또는 INC280 단독보다 우수하였다 (p<0.0001). 상세한 종양 부피 측정 및 종양 부피의 변화는 부록 표 1 및 2에 열거되어 있다.
HCC827 마우스 이종이식 모델에서의 화합물 A의 내약성
화합물 내약성은 도 11에 제시된 바와 같은 군 퍼센트 체중 변화에 의해 모니터링하였다. 화합물 A 단독은 우수한 내약성이었으며, 체중은 14일 치료 과정 동안 유지되었다. 그러나, INC280 단독은 각각 -8.5% 및 -5.66%의 체중 변화 때문에 제7일 및 제8일에 휴약기를 받아야 했으나 투여는 제9일에 재개되었다. INC280이 또한 조합물 군의 일부였고 제9일에 체중 감소로의 경향을 보였기 때문에, 조합물 군은 또한 -4.72%, -3.91, 및 -1.0%의 군 체중 변화를 기준으로 하여 제9일, 제10일 및 제11일에 휴약기를 받았고, 투여는 제12일 내지 제14일에 재개되었다. 개시 및 최종 체중 측정은 표 3에 상술되어 있다.
조합 연구에서의 pEGFR (400x) 및 pMET (200x)의 면역조직화학 평가
IHC 및 조직학은 도 12에 제시되어 있고, 상부 패널은 pEGFR IHC (p-EGFR(D).MS,HU; Histology Immunohistochemistry SOP 33) 100x이다. 하부 패널은 pMET IHC (p-Met (D).HU; Histology Immunohistochemistry SOP 53) 100x이다. 좌측에서 우측으로, 비히클, 화합물 A, INC280, 조합물 화합물 A/INC280.
결론 및 논의
EGFR 돌연변이에 대해 분자 표적화된 치료제의 발전은 NSCLC를 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략이다. 이들 중 EGFR TKI에 대한 후천성 저항성을 갖는 EGFR 돌연변이-양성 종양의 대략 5%는 MET 유전자 증폭을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 A는 이전 EGFR TKI와 비교하여 감소된 용량 제한 연관 독성을 가지면서 제1 및 제2 세대 EGFR 억제제의 효능을 개선시키도록 설계된다. 화합물 A는 Met 활성화/증폭을 갖는 환자 집단에서 INC280과 조합하여 NSCLC의 치료에 대한 효과적인 요법을 제공하는 잠재력을 갖는다.
화합물 A는 화합물 A 단독요법에 저항성인 HCC827 종양에서 INC280과 조합하여 유의한 항종양 활성 및 종양 퇴행을 달성하였다. BID 투여된 10 mg/kg INC280과 조합한 30 mg/kg 화합물 A의 1일 1회 경구 투여 후 14 일은 유의한 종양 퇴행 (T/C -86%)을 달성하였다. 화합물 A 단독은 우수한 내약성이었으며, 30mg/kg에서 체중 감소가 거의 내지 전혀 관찰되지 않았다. INC280 단독은 제7일에 -8.5%로 약간의 체중 감소를 보였고, 연구 휴지기 동안 우수한 내약성이었다. 조합물에서, 비록 화합물 A 및 INC280 조합물이 내약성이더라도 INC280 단일 작용제 효과 때문에 휴약기를 제9일, 제10일 및 제11일에 설정하였다. 결론적으로, INC280과 조합한 화합물 A는 또한 cMet 매개된 NSCLC를 갖는 환자에서 임상 이익을 제공할 수 있다.
<표 1> HCC827 마우스 이종이식편에서의 치료 후 개별 종양 부피 측정 (연구 # GNF-11-308-138-Eff-EGFR-화합물 A-INC280-화합물 A 저항성 HCC827)
Figure pct00016
Figure pct00017
<표 2> 화합물 A의 1일 1회 경구 투여 또는 INC280 1일 2회 경구 투여 후 제14일에서의 HCC827 마우스 이종이식편에서의 평균 개시 및 최종 종양 부피 및 항종양 효과 T/C (퍼센트 치료군 대 대조군) 요약 (연구 # GNF-11-308-138-Eff-EGFR-화합물 A-HCC827)
Figure pct00018
<표 3> 화합물 A 또는 비히클의 1일 1회 경구 투여 또는 INC280 1일 2회 경구 투여 후 마우스 화합물 A 저항성 HCC827 이종이식편에서 제14일에서의 평균 개시 및 최종 체중 및 퍼센트 체중 변화 (연구 #11-308-138)
Figure pct00019
실시예 3 EGFR 돌연변이된 비소세포 폐암을 갖는 성인 환자에서의 INC280과 조합한 화합물 A
진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이체 L858R 또는 ex19del NSCLC를 갖는 환자는 화합물 A 및 INC280의 조합물을 사용하여 치료될 수 있다.
화합물 A는 50 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg 또는 800 mg 용량으로 매일 투여된다. INC280은 100 mg bid, 200 mg bid, 400 mg bid 또는 600 mg bid 투여된다.

Claims (23)

  1. (i) 하기 화학식을 갖는 INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
    Figure pct00020

    (ii) 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    <화학식 X>
    Figure pct00021

    (여기서 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
    E는 NH 또는 CH2이고;
    R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐, N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3;
    -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2 R6; -X1-NR4R5;
    -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5;
    -X1-NR4-X3-S(O)0- 2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3;
    -X1-O-X4-S(O)0- 2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0- 2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5;
    -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b;
    -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    Z는
    Figure pct00022
    이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
    R8은 하기이고;
    Figure pct00023

    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시이고;
    R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
    X3은 C1-6 알킬이고;
    X4는 C2-6 알킬이고;
    R19는 수소, C1-6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
    R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
    R21은 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R23은 독립적으로 C3-7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; R23은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
    Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1-6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
    R24는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
    R25는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
    R26은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
    R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
    R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
    n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4임)
    및 임의로
    (iii) 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제가 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, INC280이 그의 이염산 염 형태인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, INC280이 이염산 1수화물 염의 형태인 조합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제가 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드의 히드로클로라이드 염 또는 메실레이트 염인 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 및 (ii)가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 조합물.
  7. (i) 하기 화학식을 갖는 INC280인 MET 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
    Figure pct00024

    (ii) 화학식 X를 갖는 화합물 또는 그의 호변이성질체인 EGFR 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    <화학식 X>
    Figure pct00025

    (여기서 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
    E는 NH 또는 CH2이고;
    R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐, N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3;
    -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2 R6; -X1-NR4R5;
    -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5;
    -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3;
    -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5;
    -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b;
    -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
    Z는
    Figure pct00026
    이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
    R8은 하기이고;
    Figure pct00027

    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, 시아노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시이고;
    R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
    X3은 C1-6 알킬이고;
    X4는 C2-6 알킬이고;
    R19는 수소, C1-6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
    R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
    R21은 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    R23은 독립적으로 C3-7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; R23은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
    Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1-6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
    R24는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
    R25는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
    R26은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
    R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
    R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
    n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4임)
    (iii) 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, EGFR 티로신 키나제 활성 및/또는 MET 티로신 키나제 활성 매개 질환, 특히 암을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제가 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, INC280이 그의 이염산 염 형태인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, INC280이 이염산 1수화물 염의 형태인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 티로신 키나제 억제제가 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드의 히드로클로라이드 염 또는 메실레이트 염인 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 및 (ii)가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 암종 (예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격 육종 (예를 들어, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종); 연부 조직 육종 (예를 들어, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종); 조혈 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 또 다른 신생물 (예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름스 종양)인 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 c-MET 활성화/증폭을 갖는 EGFR 저항성 종양인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 비소세포 폐암인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 에를로티닙, 게피티닙 또는 아파티닙을 사용한 치료에 저항성이고; 바람직하게는 암이 에를로티닙을 사용한 치료에 저항성 또는 게피티닙을 사용한 치료에 저항성인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 단독요법으로서 화합물 A를 사용한 치료에 저항성인 방법.
  19. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 결장직장암 (CRC)인 방법.
  20. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 결장직장암 (mCRC)인 방법.
  21. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부암인 방법.
  22. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 두경부암인 방법.
  23. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)인 방법.
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