JPH10194968A - ビタミンｄやビタミンｋ配合の点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ［解決課題］ ビタミンＤ或いはビタミンＫの経口、注
射、軟膏による摂取以外の、第四の摂取方法を提供する
事。ビタミンＤ欠乏症或いはビタミンＫ欠乏症の治療剤
を提供する事。経口、注射、軟膏等による治療の行いに
くいビタミンＤ欠乏症或いはビタミンＫ欠乏症患者に投
与するビタミンＤ或いはビタミンＫの治療剤を提供する
事。新生児、乳児、幼児、老人等への簡便なビタミンＤ
或いはビタミンＫの摂取方法を提供する事。 ［手段］ ビタミンＤ化合物或いはビタミンＫ化合物、
やその誘導体或いは類似体を有効成分とする点眼剤をビ
タミンＤ欠乏症或いはビタミンＫ欠乏症の患者に点眼
し、ビタミンＤ欠乏症或いはビタミンＫ欠乏症を治療す
る。人に、点眼によりビタミンＤ或いはビタミンＫを摂
取させる。それらビタミンＤ化合物或いはビタミンＫ化
合物配合の点眼剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の属する技術分野］ 本発明は人の
ビタミンＤ或いはビタミンＫ摂取に用いる点眼剤に関す
る。

【０００２】［従来の技術］ 生理活性の高い天然型ビ
タミンＤ及びその後研究された活性型ビタミンＤは多く
のクル病、骨軟化症、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨硬化症
等の骨疾患、乳癌や大腸癌等の悪性腫瘍、乾癬の皮膚病
患者の治療に現在使われている。一般には単にビタミン
Ｄと言う時、抗クル病活性の高いビタミンＤ２（エルゴ
カルシフェロール）とビタミンＤ３（コレカルシフェロ
ール）を指す。治療用活性型ビタミンＤは経口或いは静
脈注射による投与であり、皮膚病では軟膏による投与が
ある。ビタミンＤは、肝臓、腎臓でその分子構造に変化
を受け、生理活性の高い活性型ビタミンＤと成る事が分
かっている。活性型ビタミンＤ３としてコレカルシフェ
ロールの誘導体であるカルシトリオール（１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３）が発見された後、活性型ビ
タミンＤに単にカルシウム調節作用だけでなく、他の生
理活性がある事が分かってきた。活性型ビタミンＤとし
ては、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２５位の内
の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤで、
カルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３）、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３，アル
ファカルシドール（１α−ヒドロキシビタミンＤ３）、
カルシフェドール（２５−ヒドロキシビタミンＤ３），
１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、１
β，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサカ
ルシトリオール、カルシポトリオール、ＫＨ１０６０等
がある。類似体としては他にジヒドロタチステロールを
も含め現在約８２０種類が考えられている。ある種の細
胞内に於いて活性型ビタミンＤレセプターがある事が分
かり、活性型ビタミンＤがその細胞のサイトカイン産生
を調節する事から細胞活性の調節の研究も進められてい
る。健丈人の血漿中のビタミンＤの平均濃度はビタミン
Ｄ３に於いて、２〜４ｎｇ／ｍｌ，２５−ヒドロキシビ
タミンＤ３に於いて、１５〜３８ｎｇ／ｍｌ、１，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ３に於いて、２０〜４０ｐｇ
／ｍｌ、である。

【０００３】 ビタミンＫの作用には血液凝固因子の活
性化の作用がある。又、最近、ビタミンＫと骨代謝作用
の関係が研究されている。ビタミンＫは脂溶性である。
ビタミンＫ２は側鎖が反復するメナキノンであり、ビタ
ミンＫ２（メナキノン７）に於いて、分子量は６４９．
２である。健丈人の血漿中のビタミンＫ（フィロキノ
ン）としての平均濃度は０．１〜０．７ｎｇ／ｍｌであ
る。

【０００４】 眼科でビタミン欠乏による症状として、
ビタミンＡ欠乏による夜盲、球結膜のＢｉｔｏｔ斑、結
膜角膜乾燥症等があり、ビタミンＢ１欠乏では脚気弱視
があり、ビタミンＢ２欠乏ではびまん性表層角膜炎があ
り、球後視神経炎や視神経萎縮が現れる事があり、ビタ
ミンＣ欠乏では壊血病に於いて、眼瞼、結膜、網膜に出
血を見る事がある、等が知られている。エーザイ株式会
社発行の４３巻８号小雑誌「クリニシアン」、１９９６
年８月１日、８０−８１頁、には点眼薬の角膜透過性が
記載されている。これによると、角膜透過性の良い脂溶
性の高い薬物で総投与量の約４％で、通常は１％から
０．１％の間としている。又、点眼投与後の血中への移
行は投与量の約５０％としている。

【０００５】［発明が解決しようとする課題］ 本発明
の第一の目的は、ビタミンＤやビタミンＫの摂取を経
口、注射、軟膏以外で行う事であり、特に、ビタミンＤ
欠乏症患者やビタミンＫ欠乏症患者がビタミンＤやビタ
ミンＫの摂取を経口、注射、軟膏以外で行う事である。
本発明の第二の目的は、ビタミンＤやビタミンＫの摂取
の行いにくい新生児、乳児、幼児、老人がビタミンＤや
ビタミンＫの摂取を経口、注射、軟膏以外で簡便に行う
事である。

【０００６】［課題を解決する為の手段］ そこで、本
発明はビタミンＤ化合物やビタミンＫ化合物を人に対し
て経口、注射、軟膏による投与では無く、点眼により眼
粘膜や鼻粘膜からビタミンＤやビタミンＫ化合物を吸収
させ、課題を解決する手段とした。点眼により人が摂取
するビタミンＤ化合物としては、エルゴカルシフェロー
ルやコレカルシフェロール、及び、活性型ビタミンＤと
してステロール環Ａ環Ｃ１位、と側鎖Ｃ２５位の内の少
なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤ誘導体、
ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似体、活性型ビタ
ミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ３類似体からな
る群から選ばれたビタミンＤ化合物が特に有効である。
活性型ビタミンＤ類似体であるジヒドロタチステロール
も本発明の点眼剤として有効である。ビタミンＤ３類似
体としては、コレカルシフェロール硫酸ナトリウムも知
られている。本発明の点眼剤として配合するエルゴカル
シフェロール、コレカルシフェロール、ステロール環Ａ
環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２５位の内の少なくとも一つが水
酸化された活性型ビタミンＤ誘導体、ビタミンＤ２類似
体、ビタミンＤ３類似体、活性型ビタミンＤ２類似体、
活性型ビタミンＤ３類似体、ビタミンＫ化合物及びビタ
ミンＫ類似体は天然或いは人工合成のいづれの化合物で
も良い。

【０００７】［発明の実施の形態］ 天然型ビタミンＤ
の点眼による摂取の場合、眼局所に投与されたビタミン
Ｄ、エルゴカルシフェロール或いはコレカルシフェロー
ル、は腎臓や肝臓でビタミンＤのステロール環Ａ環炭素
Ｃ１位及び側鎖Ｃ２５位が水酸化されて活性型ビタミン
Ｄとなり、標的細胞に影響を与え、ビタミンＤとして効
果を発揮する。ヒト角膜に対して活性型ビタミンＤの長
期間の点眼投与に於いてカルシウム沈着を誘発せず、ビ
タミンＤ過剰症を惹起しない投与量及び投与方法が求め
られる。

【０００８】 本発明の点眼剤としては、天然型ビタミ
ンＤの濃度としては１００μｇ／ｍｌ以内程度で良く、
少なくとも、１μｇ／ｍｌ以上程度が良い。活性型ビタ
ミンＤやビタミンＫの濃度としては１０μｇ／ｍｌ以内
程度で良く、少なくとも、１ｎｇ／ｍｌ以上程度が良
い。しかしながら、本発明は治療用及び健康維持の為の
ビタミン摂取用であり、この濃度範囲には拘らない。本
発明は脂溶性であるビタミンＤ、活性型ビタミンＤ或い
はビタミンＫを、界面活性剤等を用い、水性基剤により
水性の点眼剤とすると油性剤の物より点眼しやすい。し
かしながら、一般にビタミンＫはエタノールにはやや溶
けるが、脂肪や油脂には良く溶けるので、油性剤でも良
い。人工合成のメナディオン（ビタミンＫ３）で水溶性
のメナディオン二亜硫酸ナトリウムやメナディオール二
亜硫酸塩のビタミンＫ類似体があり、広く使用されてい
る。

【０００９】 本発明の有用性を示すために、手術侵襲
を受けた角膜内皮細胞の活性調節を、白色家兎により角
膜切開手術モデルで実験を行った。本試験の結果として
は、活性型ビタミンＤ化合物を含有した本発明の点眼剤
を非手術眼である僚眼に投与したものでは、活性型ビタ
ミンＤが血中に移行した後、手術眼に影響を及ぼして、
角膜内皮細胞の欠損部の回復が促進され、手術予後の視
力に良い影響のある事が示唆された。この結果から、ビ
タミンＤ化合物の点眼で血中に移行することが確認さ
れ、損傷細胞活性を調節出来る事が確認された。又、ビ
タミンＫも同様に点眼で血中に移行する事が示唆され
た。ビタミンＤ、活性型ビタミンＤ或いはビタミンＫ配
合の点眼剤には、例えば、本発明の濃度範囲内であれば
細胞毒性が見られない事より、正常細胞には殆ど影響が
無いと考えられる。

【００１０】 以下、製剤例及び試験例により本発明を
更に詳細に説明する。 ［製剤例１］ 活性型ビタミンＤ（カルシトリオール）
１００μｇをエタノール（純度９９．９％）１ｍｌにて
希釈し、この希釈液１ｍｌを更にポリソルベート８０水
溶液（０．１％−Ｔｗｅｅｎ８０眼科用水溶液）を溶剤
として更に１００倍に希釈し、活性型ビタミンＤ濃度が
１μｇ／ｍｌの点眼剤を製造した。用いた眼科用水溶液
は注射用蒸留水１００ｍｌ中に、塩化ナトリウム７８０
ｍｇ、塩化カリウム１５３ｍｇ、ｐＨ調整には水酸化ナ
トリウムをｐＨ７．４になる様に添加した。 ［製剤例２］ ビタミンＫ２（メナキノン４、分子量４
４４．７ダルトン）５ｍｇを中鎖脂肪酸トリグリセリド
１０ｍｌで溶解し、この溶解液０．１ｍｌを再度、中鎖
脂肪酸トリグリセリド１０ｍｌで希釈し、ビタミンＫ２
濃度が５μｇ／ｍｌの点眼剤を製造した。

【００１１】［試験例］ 角膜全層切開術後の角膜浮腫
の程度を家兎により実験した。日本在来白色家兎、体重
約２ｋｇ、２羽を使用した。２羽の兎の右眼、手術眼、
を散瞳剤により散瞳した。沈痛・麻酔薬の大腿部筋肉注
射と点眼麻酔により麻酔後、開瞼し、兎の右眼の１２時
方向に角膜中心より約４ｍｍの位置の角膜を槍状刀によ
り３ｍｍ幅で角膜内弁が出来て自己閉鎖する様に角膜接
線に対し４５度程度の角度を以て瞳孔中心方向へ穿刺し
た。１羽を薬剤投与として角膜創傷治癒に効果が認めら
れる製剤例１の点眼剤を僚眼である無処置の左眼に、残
りの１羽は対照として製剤例２の点眼剤を僚眼である無
処置の左眼に、それぞれ術後翌日より１週間の間、１日
３回、１回約２０μｌ点眼した。それぞれの手術眼には
手術直後、結膜・角膜上に点眼及び軟膏の抗生剤を投与
した。手術後３日間、抗生剤を１日３回及び散瞳剤を１
日１回それぞれの手術眼に投与した。

【００１２】 手術後１週間目の手術眼の損傷部の膨潤
程度を角膜形状測定装置により乱視度を測定した。薬剤
投与の兎に於いては約１０ジオプトリーで、対照の兎で
は約１８ジオプトリーであった。これらの事は手術をし
ていない無処置の僚眼に投与された活性型ビタミンＤが
血中を介して手術眼に移行し、つまり、投与された活性
型ビタミンＤが手術眼の方の前房水中に滲出して損傷を
受けた角膜内皮細胞の増殖・伸展に強く関与し、その角
膜の異常屈折を防止している事を示唆している。尚、兎
が左眼に点眼した方を点眼直後に舐める行為が製剤例２
の中鎖脂肪酸トリグリセリド基剤の方に見られた印象が
あった。

【００１３】 試験例に於いて、点眼したビタミンＤ化
合物やビタミンＫによると思われる角膜へのカルシウム
吸着による角膜混濁、結膜の充血、前房中へのフィブリ
ン析出、眼内炎等の副作用は見られなかった。本発明に
よるビタミンＤ化合物の眼局所への投与は、眼粘膜や副
鼻腔粘膜より、点眼されたビタミンＤ化合物が血中に入
る事が確認された。ビタミンＫに於いても同様に血中に
移行出来ることが示唆された。

【００１４】［発明の効果］本発明のビタミンＤ化合物
の点眼剤は特に腎臓や肝臓に疾患のあるビタミンＤ欠乏
症患者の治療に効果がある。又、ビタミンＫ欠乏症患者
の治療にも効果がある。経口、注射及び軟膏の使用が行
いにくい、これらビタミンＤ欠乏症患者やビタミンＫ欠
乏症患者に対しても有効である。本発明のビタミンＤや
ビタミンＫ配合の点眼剤は、特に、新生児、乳児、幼
児、老人にビタミンＤやビタミンＫを摂取させやすい。
食餌、注射、そして軟膏以外の第四のビタミンＤやビタ
ミンＫの簡便な摂取方法が選択できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エルゴカルシフェロール、コレカルシフ
   ェロール、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２５位
   の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤ
   誘導体、ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似体、活
   性型ビタミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ３類似
   体からなる群から選ばれたビタミンＤ化合物を有効成分
   とする、人のビタミンＤ摂取の為の点眼剤。
2. 【請求項２】 ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２
   ５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミ
   ンＤ誘導体、ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似
   体、活性型ビタミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ
   ３類似体がカルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキ
   シビタミンＤ３）、１α，２４−ジヒドロキシビタミン
   Ｄ３，アルファカルシドール（１α−ヒドロキシビタミ
   ンＤ３）、カルシフェドール（２５−ヒドロキシビタミ
   ンＤ３），１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミン
   Ｄ３、１β，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−
   オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、ＫＨ１
   ０６０、ジヒドロタチステロールからなる群から選ばれ
   たものである請求項１に記載の点眼剤。
3. 【請求項３】 ビタミンＫ化合物或いはビタミンＫ類似
   体を有効成分とする、人のビタミンＫ摂取の為の点眼
   剤。