JPH1017495A - 水難溶性薬物の医薬組成物 - Google Patents
水難溶性薬物の医薬組成物Info
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- JPH1017495A JPH1017495A JP16635396A JP16635396A JPH1017495A JP H1017495 A JPH1017495 A JP H1017495A JP 16635396 A JP16635396 A JP 16635396A JP 16635396 A JP16635396 A JP 16635396A JP H1017495 A JPH1017495 A JP H1017495A
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- fatty acid
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラ
ジノフェニル）エチルメチル ２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート〕塩酸塩、オレイン酸モノ
グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイ
ン酸エステルおよびポリエチレングリコールを含有する
経口投与用医薬組成物の提供。 【効果】 ジヒドロピリジン誘導体等の水難溶性薬物の
投与量の減量が可能となり、服用時の患者の苦痛の軽
減、副作用の軽減が図られる。
ジノフェニル）エチルメチル ２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート〕塩酸塩、オレイン酸モノ
グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイ
ン酸エステルおよびポリエチレングリコールを含有する
経口投与用医薬組成物の提供。 【効果】 ジヒドロピリジン誘導体等の水難溶性薬物の
投与量の減量が可能となり、服用時の患者の苦痛の軽
減、副作用の軽減が図られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水難溶性薬物の経
口投与用医薬組成物に関する。本発明によって提供され
る経口投与用医薬組成物は、水難溶性薬物の消化管から
血中への吸収性を高める点に特徴を有する。
口投与用医薬組成物に関する。本発明によって提供され
る経口投与用医薬組成物は、水難溶性薬物の消化管から
血中への吸収性を高める点に特徴を有する。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】水難溶性薬
物、例えばジヒドロピリジン誘導体は消化管からの吸収
性に乏しいため、臨床用製剤設計として吸収性の良好な
製剤の処方の開発が望まれている。従って、吸収性を高
める方法として、吸収促進剤等の添加や剤型自体の工夫
等が必要であり、一般的に結晶の微粉化、非晶化、界面
活性剤の添加、シクロデキストリン包接化、乳剤化、ポ
リエチレングリコールおよび植物油への溶解等の手段を
施して製剤化している。しかしながら、いずれも消化管
から血中への吸収性が充分ではない。
物、例えばジヒドロピリジン誘導体は消化管からの吸収
性に乏しいため、臨床用製剤設計として吸収性の良好な
製剤の処方の開発が望まれている。従って、吸収性を高
める方法として、吸収促進剤等の添加や剤型自体の工夫
等が必要であり、一般的に結晶の微粉化、非晶化、界面
活性剤の添加、シクロデキストリン包接化、乳剤化、ポ
リエチレングリコールおよび植物油への溶解等の手段を
施して製剤化している。しかしながら、いずれも消化管
から血中への吸収性が充分ではない。
【０００３】特開平４−２１７９２１号公報によれば、
水難溶性薬物、不飽和脂肪酸モノグリセリドおよびポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する医
薬組成物、さらに医学上許容される多孔性無機物質を含
有する医薬組成物が記載されている。また、特開平６−
１６５３７号公報によれば、代わりに飽和脂肪酸モノグ
リセリドを用いた医薬組成物が記載されている。これら
の組成物では吸収性および安定性に優れた組成物が提供
されうる。
水難溶性薬物、不飽和脂肪酸モノグリセリドおよびポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する医
薬組成物、さらに医学上許容される多孔性無機物質を含
有する医薬組成物が記載されている。また、特開平６−
１６５３７号公報によれば、代わりに飽和脂肪酸モノグ
リセリドを用いた医薬組成物が記載されている。これら
の組成物では吸収性および安定性に優れた組成物が提供
されうる。
【０００４】上記問題を解決すべく、本発明の目的は、
水難溶性薬物の経口投与による吸収性が改善された組成
物を提供することにある。
水難溶性薬物の経口投与による吸収性が改善された組成
物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、水難溶性
薬物を効果的に消化管から血中へ吸収させ得る経口投与
用医薬組成物について鋭意研究を重ねた結果、水難溶性
薬物に脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールを
配合して得られる組成物、ならびにこれらを多孔性無機
物質に吸着させて得られる組成物とした場合、経口投与
時に優れた生物学的利用率（ＢＡ＝Bioavailability)お
よび安定性が得られ、経口投与用医薬組成物として好適
であることを見出した。
薬物を効果的に消化管から血中へ吸収させ得る経口投与
用医薬組成物について鋭意研究を重ねた結果、水難溶性
薬物に脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールを
配合して得られる組成物、ならびにこれらを多孔性無機
物質に吸着させて得られる組成物とした場合、経口投与
時に優れた生物学的利用率（ＢＡ＝Bioavailability)お
よび安定性が得られ、経口投与用医薬組成物として好適
であることを見出した。
【０００６】本発明は、上記の如き知見にもとづいて完
成されたものであり、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレ
ングリコールに水難溶性薬物を溶解して得られる経口投
与用医薬組成物、該組成物を医薬上許容される多孔性無
機物質に吸着させて得られる経口投与用医薬組成物、な
らびに該組成物がＰＴＰ包装されてなる経口投与用医薬
組成物に関する。
成されたものであり、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリエチレ
ングリコールに水難溶性薬物を溶解して得られる経口投
与用医薬組成物、該組成物を医薬上許容される多孔性無
機物質に吸着させて得られる経口投与用医薬組成物、な
らびに該組成物がＰＴＰ包装されてなる経口投与用医薬
組成物に関する。
【０００７】本発明に関して、水難溶性薬物は、水に対
する溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下で、薬理学的に活性
を有するものであれば特に限定されない。好適には、経
口投与によって吸収されにくく、具体的には薬物を乳鉢
で２００号篩（７５μｍ）以下に粉砕後、０．５％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液に懸濁した
ものを投与した場合、ＢＡ（％）が１０以下、好ましく
は５以下、より好ましくは３以下のものであり、脂肪酸
モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステルおよびポリエチレングリコールに対し溶解度の
高い薬物、例えばジヒドロピリジン誘導体等である。
する溶解度が０．１ｍｇ／ｍｌ以下で、薬理学的に活性
を有するものであれば特に限定されない。好適には、経
口投与によって吸収されにくく、具体的には薬物を乳鉢
で２００号篩（７５μｍ）以下に粉砕後、０．５％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液に懸濁した
ものを投与した場合、ＢＡ（％）が１０以下、好ましく
は５以下、より好ましくは３以下のものであり、脂肪酸
モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステルおよびポリエチレングリコールに対し溶解度の
高い薬物、例えばジヒドロピリジン誘導体等である。
【０００８】ジヒドロピリジン誘導体としては、好まし
くは下記一般式（１）で表わされる化合物が例示され
る。 一般式（１）
くは下記一般式（１）で表わされる化合物が例示され
る。 一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ4 およびＲ5 は同時に水素原子ではない。）、Ｘ
はビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ6 ）2 または一般式
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ4 およびＲ5 は同時に水素原子ではない。）、Ｘ
はビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ6 ）2 または一般式
【００１１】
【化２】
【００１２】（上記式中、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ水
素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジル
を、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す。）で表わされる
基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩（特開昭６３−２２５３５６号公報）。
素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジル
を、ｎは０〜２の整数をそれぞれ示す。）で表わされる
基を示す。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩（特開昭６３−２２５３５６号公報）。
【００１３】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 で示されるアルキル
は炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、とりわけ炭
素数１〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端に
さらに炭素数３〜６の低級シクロアルキルを有してもよ
い。シクロアルキルとしては炭素数３〜６の低級シクロ
アルキルが好ましい。アルコキシアルキルとしては炭素
数の合計が３〜７のものが好ましい。
は炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、とりわけ炭
素数１〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端に
さらに炭素数３〜６の低級シクロアルキルを有してもよ
い。シクロアルキルとしては炭素数３〜６の低級シクロ
アルキルが好ましい。アルコキシアルキルとしては炭素
数の合計が３〜７のものが好ましい。
【００１４】Ｒ4 およびＲ5 で示される置換基は、ジヒ
ドロピリジン環との結合位置に対して２位または／およ
び３位であるものが好ましい。Ｒ4 およびＲ5 における
ハロゲンとしては、とりわけフッ素原子および塩素原子
が好ましい。アルキルおよびシクロアルキルとしては前
記Ｒ1 〜Ｒ3 として例示したものが好ましい。アルコキ
シおよびアルキルチオとしては、それぞれ炭素数１〜３
の低級アルキルを有するものが好ましい。アルコキシカ
ルボニルとしては炭素数２〜４のものが挙げられる。ハ
ロゲン化物のハロゲンも上記と同様である。ハロゲン化
アルキルおよびハロゲン化アルコキシは、その一部の水
素原子がハロゲン化されたものであっても、全部の水素
原子がハロゲン化されたものであってもよい。アルキル
スルホニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキ
ルとしては、前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げられ
る。Ｒ4 およびＲ5 としてはシアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
ドロピリジン環との結合位置に対して２位または／およ
び３位であるものが好ましい。Ｒ4 およびＲ5 における
ハロゲンとしては、とりわけフッ素原子および塩素原子
が好ましい。アルキルおよびシクロアルキルとしては前
記Ｒ1 〜Ｒ3 として例示したものが好ましい。アルコキ
シおよびアルキルチオとしては、それぞれ炭素数１〜３
の低級アルキルを有するものが好ましい。アルコキシカ
ルボニルとしては炭素数２〜４のものが挙げられる。ハ
ロゲン化物のハロゲンも上記と同様である。ハロゲン化
アルキルおよびハロゲン化アルコキシは、その一部の水
素原子がハロゲン化されたものであっても、全部の水素
原子がハロゲン化されたものであってもよい。アルキル
スルホニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキ
ルとしては、前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げられ
る。Ｒ4 およびＲ5 としてはシアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
【００１５】Ｒ6 およびＲ7 で示されるアルキル、シク
ロアルキルとしては、前記Ｒ1 〜Ｒ 3 で例示したものが
挙げられる。アラルキルとしてはフェニルＣ1-3 アルキ
ルが挙げられ、アリールとしてはフェニルおよびナフチ
ルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一また
は異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上の
置換基の例としては、例えば前記Ｒ4 およびＲ5 として
例示したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられ、こ
れらは前記Ｒ4 およびＲ5 として例示した置換基を有し
ていてもよい。
ロアルキルとしては、前記Ｒ1 〜Ｒ 3 で例示したものが
挙げられる。アラルキルとしてはフェニルＣ1-3 アルキ
ルが挙げられ、アリールとしてはフェニルおよびナフチ
ルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位置に同一また
は異なる置換基を有していてもよい。これら芳香環上の
置換基の例としては、例えば前記Ｒ4 およびＲ5 として
例示したものが挙げられる。ピリジルとしては２−ピリ
ジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられ、こ
れらは前記Ｒ4 およびＲ5 として例示した置換基を有し
ていてもよい。
【００１６】Ａで示されるアルキレンとしては、炭素数
２〜４の直鎖または分岐状のいずれでもよい。
２〜４の直鎖または分岐状のいずれでもよい。
【００１７】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ6 およびＲ7 で例示したものが挙げら
れ、同様の置換基を有していてもよい。
しては、前記Ｒ6 およびＲ7 で例示したものが挙げら
れ、同様の置換基を有していてもよい。
【００１８】ジヒドロピリジンの４位置換基である
【００１９】
【化３】
【００２０】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（−ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を示し、ア
ゾメチン（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意
味し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４
位と結合していてもよい。置換基Ｒ4 、Ｒ5 はジヒドロ
ピリジンの４位に結合する炭素原子に対して好ましくは
オルト位または／およびメタ位で置換している。
（−ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を示し、ア
ゾメチン（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意
味し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４
位と結合していてもよい。置換基Ｒ4 、Ｒ5 はジヒドロ
ピリジンの４位に結合する炭素原子に対して好ましくは
オルト位または／およびメタ位で置換している。
【００２１】かかる化合物としては、次の如きものが例
示される。 ２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートおよびその１または２塩酸塩
示される。 ２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２−ピリジル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートおよびその１または２塩酸塩
【００２２】２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２塩
酸塩
ル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２塩
酸塩
【００２３】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその１または２塩酸塩
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートおよびその１または２塩酸塩
【００２４】２−（ｐ−ジベンジルアミノフェニル）エ
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２
塩酸塩
チル メチル ２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オロメチル−３−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２
塩酸塩
【００２５】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１また
は２塩酸塩
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（４−シアノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートおよびその１また
は２塩酸塩
【００２６】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよ
びその１または２フマール酸塩
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートおよ
びその１または２フマール酸塩
【００２７】２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２塩
酸塩
ノ）フェニル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートおよびその１または２塩
酸塩
【００２８】本発明における脂肪酸モノグリセリドは、
飽和脂肪酸モノグリセリドまたは不飽和脂肪酸モノグリ
セリドのいずれでもよい。飽和脂肪酸モノグリセリド
は、飽和脂肪酸とグリセリンとのモノエステルであっ
て、飽和脂肪酸は好ましくは炭素数６〜１２、より好ま
しくは８〜１０の脂肪酸である。飽和脂肪酸としては、
具体的にはカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、
カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）が挙げら
れる。また、飽和脂肪酸は、上記炭素数を有する飽和脂
肪酸を単独で、もしくは混合物として用いてもよい。
飽和脂肪酸モノグリセリドまたは不飽和脂肪酸モノグリ
セリドのいずれでもよい。飽和脂肪酸モノグリセリド
は、飽和脂肪酸とグリセリンとのモノエステルであっ
て、飽和脂肪酸は好ましくは炭素数６〜１２、より好ま
しくは８〜１０の脂肪酸である。飽和脂肪酸としては、
具体的にはカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、
カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）が挙げら
れる。また、飽和脂肪酸は、上記炭素数を有する飽和脂
肪酸を単独で、もしくは混合物として用いてもよい。
【００２９】不飽和脂肪酸モノグリセリドは、不飽和脂
肪酸とグリセリンとのモノエステルであって、不飽和脂
肪酸は好ましくは炭素数１４〜２８、より好ましくは１
６〜１８の脂肪酸であり、不飽和数（特に、二重結合）
は１または２であるものが適している。具体的には、パ
ルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイ
ン酸が挙げられる。また、不飽和脂肪酸は、上記炭素数
を有する不飽和脂肪酸を単独で、もしくは混合物として
用いてもよい。
肪酸とグリセリンとのモノエステルであって、不飽和脂
肪酸は好ましくは炭素数１４〜２８、より好ましくは１
６〜１８の脂肪酸であり、不飽和数（特に、二重結合）
は１または２であるものが適している。具体的には、パ
ルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイ
ン酸が挙げられる。また、不飽和脂肪酸は、上記炭素数
を有する不飽和脂肪酸を単独で、もしくは混合物として
用いてもよい。
【００３０】本発明におけるポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルは、脂肪酸部分の炭素数が１０〜１
８のもの〔例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ート、ポリオキエチレンソルビタンモノパルミテート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等〕を用
いることができる。本発明におけるポリエチレングリコ
ールは分子量１００〜１０００程度のものが例示され
る。上記の飽和脂肪酸モノグリセリド、不飽和脂肪酸モ
ノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルおよびポリエチレングリコールは非イオン系界面
活性剤としての作用を有する。
タン脂肪酸エステルは、脂肪酸部分の炭素数が１０〜１
８のもの〔例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ート、ポリオキエチレンソルビタンモノパルミテート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等〕を用
いることができる。本発明におけるポリエチレングリコ
ールは分子量１００〜１０００程度のものが例示され
る。上記の飽和脂肪酸モノグリセリド、不飽和脂肪酸モ
ノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルおよびポリエチレングリコールは非イオン系界面
活性剤としての作用を有する。
【００３１】本発明の組成物は、さらに上記４種以外の
非イオン系界面活性剤を併用してもよく、例えばポリオ
キシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル等
が例示できる。本発明で用いられる非イオン系界面活性
剤は、特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤と
して許容されるものであればよい。そのＨＬＢ値（Hydr
ophile- Lipophile Balance)は３以上、就中１０〜２０
が好ましい。
非イオン系界面活性剤を併用してもよく、例えばポリオ
キシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル等
が例示できる。本発明で用いられる非イオン系界面活性
剤は、特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤と
して許容されるものであればよい。そのＨＬＢ値（Hydr
ophile- Lipophile Balance)は３以上、就中１０〜２０
が好ましい。
【００３２】なお、水難溶性薬物の脂肪酸モノグリセリ
ドおよび非イオン系界面活性剤に対する溶解度は１０〜
５００ｍｇ／ｍｌ程度である。
ドおよび非イオン系界面活性剤に対する溶解度は１０〜
５００ｍｇ／ｍｌ程度である。
【００３３】また本発明において、多孔性無機物質は、
脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールを配合し
て得られる当該組成物を効率よく吸着し、薬理学的に許
容されるものであれば、特に限定はなく、ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、二酸化ケイ素（例えば軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素）等が使用される。
脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールを配合し
て得られる当該組成物を効率よく吸着し、薬理学的に許
容されるものであれば、特に限定はなく、ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、二酸化ケイ素（例えば軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素）等が使用される。
【００３４】上記経口投与用医薬組成物における各種成
分の配合割合は、特に限定されるものではなく、水難溶
性薬物の種類によって適宜調節される。
分の配合割合は、特に限定されるものではなく、水難溶
性薬物の種類によって適宜調節される。
【００３５】例えば、水難溶性薬物１〜２０重量部に対
して脂肪酸モノグリセリド１０〜１００重量部（好まし
くは２０〜５０重量部）、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル１０〜１００重量部（好ましくは２０
〜５０重量部）およびポリエチレングリコール１〜２０
重量部（好ましくは５〜１０重量部）からなるものが好
ましい。
して脂肪酸モノグリセリド１０〜１００重量部（好まし
くは２０〜５０重量部）、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル１０〜１００重量部（好ましくは２０
〜５０重量部）およびポリエチレングリコール１〜２０
重量部（好ましくは５〜１０重量部）からなるものが好
ましい。
【００３６】さらに他の非イオン系界面活性剤を併用す
る場合は、水難溶性薬物１〜２０重量部に対して脂肪酸
モノグリセリド１０〜１００重量部（好ましくは２０〜
５０重量部）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル１０〜１００重量部（好ましくは２０〜５０重量
部）、ポリエチレングリコール１〜２０重量部（好まし
くは５〜１０重量部）および他の非イオン系界面活性剤
１〜２０重量部（好ましくは５〜１０重量部）からなる
ものが好ましい。
る場合は、水難溶性薬物１〜２０重量部に対して脂肪酸
モノグリセリド１０〜１００重量部（好ましくは２０〜
５０重量部）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル１０〜１００重量部（好ましくは２０〜５０重量
部）、ポリエチレングリコール１〜２０重量部（好まし
くは５〜１０重量部）および他の非イオン系界面活性剤
１〜２０重量部（好ましくは５〜１０重量部）からなる
ものが好ましい。
【００３７】多孔性無機物質を吸着させて得られる経口
投与用医薬組成物においては、上記経口投与用医薬組成
物１０重量部に対して多孔性無機物質を１〜１００重量
部、好ましくは２〜１０重量部を配合したものが例示さ
れる。
投与用医薬組成物においては、上記経口投与用医薬組成
物１０重量部に対して多孔性無機物質を１〜１００重量
部、好ましくは２〜１０重量部を配合したものが例示さ
れる。
【００３８】本発明の医薬組成物は、通常、水難溶性薬
物を脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールに溶
解することによって調製される。当該組成物中には、さ
らに安定化剤、防腐剤、増量剤等の添加剤を配合しても
よい。当該組成物は通常カプセル剤（就中、軟カプセル
剤）として製剤化される。
物を脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールに溶
解することによって調製される。当該組成物中には、さ
らに安定化剤、防腐剤、増量剤等の添加剤を配合しても
よい。当該組成物は通常カプセル剤（就中、軟カプセル
剤）として製剤化される。
【００３９】また多孔性無機物質を吸着させて得られる
医薬組成物は、通常、粉末状として調製され、吸着は自
体既知の方法で行われる。また必要に応じて乳糖等の製
剤用賦形剤を加えて粉末製剤とするか、さらに常法によ
りカプセル充填あるいは製錠する。本発明の組成物の吸
湿性の改善のためにＰＴＰ（Press Through Pack）包装
を行うこともできる。その材質としては、ＰＶＤＣ（ポ
リビニリデンクロライド）コートＰＶＣ（ポリビニルク
ロライド）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＰＰ系多層等が
挙げられる。ＰＴＰ包装はアルミ包装と併用して用いら
れる。
医薬組成物は、通常、粉末状として調製され、吸着は自
体既知の方法で行われる。また必要に応じて乳糖等の製
剤用賦形剤を加えて粉末製剤とするか、さらに常法によ
りカプセル充填あるいは製錠する。本発明の組成物の吸
湿性の改善のためにＰＴＰ（Press Through Pack）包装
を行うこともできる。その材質としては、ＰＶＤＣ（ポ
リビニリデンクロライド）コートＰＶＣ（ポリビニルク
ロライド）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＰＰ系多層等が
挙げられる。ＰＴＰ包装はアルミ包装と併用して用いら
れる。
【００４０】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニ
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩２２０ｇをオレイン酸モノグ
リセリド（花王社製「エキセル Ｏ−９５Ｒ」、以下同
じ。）２４１３ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレイン酸エステル（日本ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」、以下同じ。）２４１３ｇおよびポリエチレングリ
コール（日本油脂社製「マクロゴール４００」、以下同
じ。）５３６ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌し
て、溶液５５８２ｇを得た。
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニ
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩２２０ｇをオレイン酸モノグ
リセリド（花王社製「エキセル Ｏ−９５Ｒ」、以下同
じ。）２４１３ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレイン酸エステル（日本ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」、以下同じ。）２４１３ｇおよびポリエチレングリ
コール（日本油脂社製「マクロゴール４００」、以下同
じ。）５３６ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌し
て、溶液５５８２ｇを得た。
【００４１】 かくして得られた溶液５２４５ｇとメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学産業社製
「ノイシリンＵＳ2 」、以下同じ。）３２３５ｇとを混
合攪拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型
（旭化成社製、以下同じ。）２５４ｇを混合攪拌した。
その後、４２〜２００号篩にて篩過し、カプセル充填用
細粒８７３４ｇを調製した。
タケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学産業社製
「ノイシリンＵＳ2 」、以下同じ。）３２３５ｇとを混
合攪拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型
（旭化成社製、以下同じ。）２５４ｇを混合攪拌した。
その後、４２〜２００号篩にて篩過し、カプセル充填用
細粒８７３４ｇを調製した。
【００４２】 かくして得られた細粒を２−〔ｐ−
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩２ｍｇとなるように４号カプセルに充填し
（充填量として９２ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩２ｍｇとなるように４号カプセルに充填し
（充填量として９２ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
【００４３】実施例２ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニ
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩３２７ｇをオレイン酸モノグ
リセリド２３６５ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレイン酸エステル２３６５ｇおよびポリエチレング
リコール５２６ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌
して、溶液５５８３ｇを得た。
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩３２７ｇをオレイン酸モノグ
リセリド２３６５ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレイン酸エステル２３６５ｇおよびポリエチレング
リコール５２６ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌
して、溶液５５８３ｇを得た。
【００４４】 かくして得られた溶液５２４５ｇとメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム３２３５ｇとを混合攪
拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型２５
４ｇを混合攪拌した。その後、４２〜２００号篩にて篩
過し、カプセル充填用細粒８７３４ｇを調製した。
タケイ酸アルミン酸マグネシウム３２３５ｇとを混合攪
拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型２５
４ｇを混合攪拌した。その後、４２〜２００号篩にて篩
過し、カプセル充填用細粒８７３４ｇを調製した。
【００４５】 かくして得られた細粒を２−〔ｐ−
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩４ｍｇとなるように３号カプセルに充填し
（充填量として１２２ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩４ｍｇとなるように３号カプセルに充填し
（充填量として１２２ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
【００４６】実施例３ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニ
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩４４５ｇをオレイン酸モノグ
リセリド２３１２ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレイン酸エステル２３１２ｇおよびポリエチレング
リコール５１４ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌
して、溶液５５８３ｇを得た。
ル) エチル メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート〕塩酸塩４４５ｇをオレイン酸モノグ
リセリド２３１２ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレイン酸エステル２３１２ｇおよびポリエチレング
リコール５１４ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌
して、溶液５５８３ｇを得た。
【００４７】 かくして得られた溶液５２４５ｇとメ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム３２３５ｇとを混合攪
拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型２５
４ｇを混合攪拌した。その後、４２〜２００号篩にて篩
過し、カプセル充填用細粒８７３４ｇを調製した。
タケイ酸アルミン酸マグネシウム３２３５ｇとを混合攪
拌した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型２５
４ｇを混合攪拌した。その後、４２〜２００号篩にて篩
過し、カプセル充填用細粒８７３４ｇを調製した。
【００４８】 かくして得られた細粒を２−〔ｐ−
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩８ｍｇとなるように２号カプセルに充填し
（充填量として１８０ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル)
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート〕塩酸塩８ｍｇとなるように２号カプセルに充填し
（充填量として１８０ｍｇ）、ＰＴＰ包装した。
【００４９】実施例４ ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル)
エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート〕塩酸塩９１ｇをオレイン酸モノグリセ
リド４９６ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
イン酸エステル４９６ｇおよびポリエチレングリコール
５３ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌して、溶液
（全量１１０５ｇ）を得た。
エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル) −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート〕塩酸塩９１ｇをオレイン酸モノグリセ
リド４９６ｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
イン酸エステル４９６ｇおよびポリエチレングリコール
５３ｇに加え、４０〜５０℃にて溶解、攪拌して、溶液
（全量１１０５ｇ）を得た。
【００５０】実験例１：経口投与時の吸収性 本発明の医薬組成物の経口投与時の吸収性を検討した。
吸収性評価は、投与前２０時間絶食した体重約１０ｋｇ
のビーグル犬に、実施例３で調製したカプセル剤１個を
投与し、投与後２４時間まで経時的に静脈より採血し
た。採取した血液は遠心分離して血漿を回収し、除蛋白
処理を行った後に、逆相系カラム（ＯＤＳ系）を用いた
ＨＰＬＣによる薬物の定量分析を行って、その血中濃度
曲線からＢＡを算出した。その結果、ＢＡは１５％であ
った。
吸収性評価は、投与前２０時間絶食した体重約１０ｋｇ
のビーグル犬に、実施例３で調製したカプセル剤１個を
投与し、投与後２４時間まで経時的に静脈より採血し
た。採取した血液は遠心分離して血漿を回収し、除蛋白
処理を行った後に、逆相系カラム（ＯＤＳ系）を用いた
ＨＰＬＣによる薬物の定量分析を行って、その血中濃度
曲線からＢＡを算出した。その結果、ＢＡは１５％であ
った。
【００５１】実験例２：保存安定性 実施例３で調製した医薬組成物につき、薬物の安定性を
検討するために、６０℃、気密状態で４週間の保存試験
を行った。当該薬物含量、その類縁物質（当該薬物の分
解物質）含量、外観について確認した。結果を表１に示
す。本組成物は殆ど分解されることなく、６０℃、気密
状態で４週間の保存条件において安定であった。
検討するために、６０℃、気密状態で４週間の保存試験
を行った。当該薬物含量、その類縁物質（当該薬物の分
解物質）含量、外観について確認した。結果を表１に示
す。本組成物は殆ど分解されることなく、６０℃、気密
状態で４週間の保存条件において安定であった。
【００５２】
【表１】
【００５３】実験例３：溶出度 実施例３で調製した医薬組成物につき溶出度を検討し
た。溶出度試験は、第１１改正日本薬局方の溶出試験法
第２法に従って行い、６０分後の薬物溶出度を測定し
た。その結果、溶出度（Ｄ６０）は７５％であった。
た。溶出度試験は、第１１改正日本薬局方の溶出試験法
第２法に従って行い、６０分後の薬物溶出度を測定し
た。その結果、溶出度（Ｄ６０）は７５％であった。
【００５４】
【発明の効果】本発明の経口用医薬組成物は、水難溶性
薬物、例えばジヒドロピリジン誘導体である２−〔ｐ−
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル) −
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト〕塩酸塩の製剤（溶液、あるいは粉末）中での安定
性、溶解性、消化管から血中への吸収性等に優れてい
る。
薬物、例えばジヒドロピリジン誘導体である２−〔ｐ−
（４−ベンズヒドリルピペラジノフェニル) エチル メ
チル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル) −
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト〕塩酸塩の製剤（溶液、あるいは粉末）中での安定
性、溶解性、消化管から血中への吸収性等に優れてい
る。
【００５５】本発明の経口用医薬組成物を用いることに
より、ジヒドロピリジン誘導体等の水難溶性薬物の投与
量の減量が可能となり、服用時の患者の苦痛の軽減、副
作用の軽減が図られる。
より、ジヒドロピリジン誘導体等の水難溶性薬物の投与
量の減量が可能となり、服用時の患者の苦痛の軽減、副
作用の軽減が図られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 伸夫 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 水難溶性薬物、脂肪酸モノグリセリド、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポ
リエチレングリコールを含有する経口投与用医薬組成
物。 - 【請求項２】 医薬上許容される多孔性無機物質に吸着
された請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ＰＴＰ包装されてなる請求項１または２
記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16635396A JPH1017495A (ja) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | 水難溶性薬物の医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16635396A JPH1017495A (ja) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | 水難溶性薬物の医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1017495A true JPH1017495A (ja) | 1998-01-20 |
Family
ID=15829816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16635396A Pending JPH1017495A (ja) | 1996-06-26 | 1996-06-26 | 水難溶性薬物の医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1017495A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003073262A (ja) * | 2001-08-30 | 2003-03-12 | Gotoo Corporation:Kk | 固型製剤用包摂コーティング剤、固型製剤、その製造方法、及び食品類 |
| WO2004045586A1 (ja) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Bioserentach Co., Ltd. | 薬物吸収促進を目的とする界面活性剤を含む固形化製剤 |
| WO2010095494A1 (ja) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | アサヒビール株式会社 | 難溶性物質を含有する顆粒、錠剤、及び難溶性物質の可溶化方法 |
| KR101012903B1 (ko) * | 2008-08-20 | 2011-02-08 | 한국콜마 주식회사 | 나노입자 형성을 이용하는 리세드로네이트 경질캡슐 |
| US8754126B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-06-17 | Abbott Laboratories | Methods for improving tolerance, digestion, and lipid soluble nutrient absorption in an infant, toddler, or child |
-
1996
- 1996-06-26 JP JP16635396A patent/JPH1017495A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003073262A (ja) * | 2001-08-30 | 2003-03-12 | Gotoo Corporation:Kk | 固型製剤用包摂コーティング剤、固型製剤、その製造方法、及び食品類 |
| WO2004045586A1 (ja) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Bioserentach Co., Ltd. | 薬物吸収促進を目的とする界面活性剤を含む固形化製剤 |
| KR101012903B1 (ko) * | 2008-08-20 | 2011-02-08 | 한국콜마 주식회사 | 나노입자 형성을 이용하는 리세드로네이트 경질캡슐 |
| WO2010095494A1 (ja) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | アサヒビール株式会社 | 難溶性物質を含有する顆粒、錠剤、及び難溶性物質の可溶化方法 |
| JP2010189337A (ja) * | 2009-02-19 | 2010-09-02 | Asahi Breweries Ltd | 難溶性物質を含有する顆粒、錠剤、及び難溶性物質の可溶化方法 |
| US8754126B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-06-17 | Abbott Laboratories | Methods for improving tolerance, digestion, and lipid soluble nutrient absorption in an infant, toddler, or child |
| US8877812B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Methods for decreasing the incidence of necrotizing enterocolitis, colic, and short bowel syndrome in an infant, toddler, or child |
| US9078846B2 (en) | 2010-12-29 | 2015-07-14 | Abbott Laboratories | Nutritional products including monoglycerides and fatty acids |
| US9078847B2 (en) | 2010-12-29 | 2015-07-14 | Abbott Laboratories | Nutritional products including a novel fat system including monoglycerides |
| US9433586B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-09-06 | Abbott Laboratories | Methods of improving tolerance related to feeding in an infant, toddler, or child |
| US9446005B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-09-20 | Abbott Laboratories | Methods for improving tolerance, digestion, and lipid soluble nutrient absorption in an infant, toddler, or child |
| US9844517B2 (en) | 2010-12-29 | 2017-12-19 | Abbott Laboratories | Nutritional products including a novel fat system including fatty acids |
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