JPH1017567A - 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性に優れ、医薬品等に期待されるイミ
ダゾピロロキノリン化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾ
ピロロキノリントリカルボン酸エステル化合物。 【化１】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基、ま
たは水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチル
メルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル
基、メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニ
ジノ基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素
数１乃至４のアルキル基を示す。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ は水素，アルキル基、アリル基、プロパギル基、ベ
ンジル基、フェニル基またはアルコキシカルボニルメチ
ル基を示し、すべて水素の場合を除く］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野、従来の技術、発明が解決しよ
うとする課題】本発明は、新規なイミダゾピロロキノリ
ン類のエステル化合物に関し、さらに詳細には無置換お
よび５位置換の７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−１，３，９−トリカルボン酸のモノ、ジないしトリ
エステル化合物（ＩＰＱ類エステルと記すことがある）
に関する。イミダゾピロロキノリン化合物としては、今
まで７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸のみが知られているが、その生
理活性は、実用するにはまだ十分なものではない。そこ
で生理活性がよりすぐれているイミダゾピロロキノリン
化合物の開発が望まれていた。本発明の目的はこのよう
な生理活性がよりすぐれているイミダゾピロロキノリン
化合物を得ることである。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規なイ
ミダゾピロロキノリン化合物を得るべく種々検討したと
ころ、ピロロキノリン（以下ＰＱＱと記す）のエステル
化合物と各種のアミンおよびアミノ酸あるいはアンモニ
アと各種のアルデヒドを酸性条件下で好気的に反応させ
るか、あるいはＰＱＱと各種のアルデヒドあるいは各種
のアミノ酸とを反応させ無置換あるいは５位置換のＩＰ
Ｑ化合物を得、その後にエステル化することによりＩＰ
Ｑ類エステル化合物が得られることを見い出し、本発明
を完成した。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００３】

【化２】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基、ま
たは水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチル
メルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル
基、メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニ
ジノ基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素
数１乃至４のアルキル基を示す。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ は水素、アルキル基、アリル基、プロパギル基、ベ
ンジル基、フェニル基およびアルコキシカルボニルメチ
ル基を示し、すべて水素の場合を除く］で表される新規
なイミダゾピロロキノリントリカルボン酸エステル化合
物である。

【０００４】

【発明の実施の形態】本発明の新規なＩＰＱ類エステル
を製造する方法としては、ＰＱＱのエステル化合物と各
種のアミン、アミノ酸またはアンモニアと各種のアルデ
ヒドとを酸性条件下で好気的に反応する方法がある。
又、ＰＱＱと各種のアミン、アミノ酸またはアンモニア
と各種のアルデヒドとを酸性条件下で好気的に反応し、
その後、エステル化する方法がある。この場合、使用す
る薬剤により一般式（Ｉ）のＲを種々変えることが可能
であり、メチルアミン、グリシン、トリプトファン、プ
ロリン、あるいはアンモニアとホルムアルデヒドを用い
ることによりＩＰＱエステル化合物（Ｒ＝Ｈ）、アラニ
ンを用いることによりメチルＩＰＱエステル化合物（Ｒ
＝ＣＨ₃ ）、セリンを用いることによりヒドロキシメチ
ルＩＰＱエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＯＨ）、バリンを
用いることによりメチルエチルＩＰＱエステル化合物
（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）、ロイシンを用いることによ
り２−メチルプロピルＩＰＱエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ
₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ）、イソロイシンを用いることによ
り１−メチルプロピルＩＰＱエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ
（ＣＨ₃）ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、グルタミン酸を用いること
により２−カルボキシエチルＩＰＱエステル化合物（Ｒ
＝ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ）、リジンを用いることにより
４−ヒドロキシフェニルメチルＩＰＱエステル化合物

【０００５】 、システインを用いることによりメルカプトメチルＩＰ
Ｑエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＳＨ）、アスパラギン酸
を用いることによりカルボキシメチルＩＰＱエステル化
合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ）、ヒスチジンを用いること
により４−イミダゾリルメチルＩＰＱエステル化合物

【０００６】 、アルギニンを用いることにより３−グアニジノプロピ
ルＩＰＱエステル化合物

【０００７】 、アスパラギンを用いることによりカルバモイルメチル
ＩＰＱエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ）、ｏ−
メチルセリンを用いることによりメトキシメチルＩＰＱ
エステル化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ ）、Ｏ−ホスホリ
ルセリンを用いることによりホスホリロキシメチルＩＰ
Ｑエステル化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＯＰＯ₃ Ｈ ₂ ）、セリン
アミドを用いることによりカルバモイルＩＰＱエステル
化合物（Ｒ＝ＣＯＮＨ₂ ）、アンモニアとプロピオンア
ルデヒドを用いることによりエチルＩＰＱエステル化合
物（Ｒ＝ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、アンモニアとブチルアルデヒ
ドを用いることによりプロピルＩＰＱエステル化合物
（Ｒ＝ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）、アンモニアとベンズアル
デヒドを用いることによりフェニルＩＰＱエステル化合
物（Ｒ＝Ｃ₆ Ｈ₅ ）を得ることが出来る。

【０００８】一方、一般式ＩのＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は水
素、アルキル、アリル、プロパギル、ベンジル、フェニ
ルおよびアルコキシカルボニルメチル基を示し、そのす
べてが水素の場合を除けばよく、ＩＰＱ類−１，３，９
−トリエステル、ＩＰＱ類−１，３−ジエステル（Ｒ³
＝Ｈ）、ＩＰＱ類−１，９−ジエステル（Ｒ² ＝Ｈ）、
ＩＰＱ類−３，９−ジエステル（Ｒ¹ ＝Ｈ）、ＩＰＱ類
−１−エステル（Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ）、ＩＰＱ類−３−エ
ステル（Ｒ¹ ＝Ｒ³ ＝Ｈ）、ＩＰＱ類−９−エステル
（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｈ）があるが、そのエステルの種類は、
互いに同じでも異なっていても良い。本発明に係わるＩ
ＰＱ類のエステル化合物として以下の化合物を挙げるこ
とが出来る。

【０００９】化合物１：ＩＰＱ−１，３，９−トリメチ
ルエステル（ＩＰＱ−１，３，９−ＴＭＥ） ７，１０−ジヒドロ−１，３，９−トリメトキシカルボ
ニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：ＩＰＱ−３，９−ジメチルエステル（ＩＰＱ
−３，９−ＤＭＥ） １−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３，９−ジメト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＩＰＱ−１，９−ジメチルエステル（ＩＰＱ
−１，９−ＤＭＥ） ３−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１，９−ジメト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＩＰＱ−９−メチルエステル（ＩＰＱ−９−
ＭＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−９−メト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＩＰＱ−３−メチルエステル（ＩＰＱ−３−
ＭＥ） １，９−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−３−メト
キシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物６：ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル
（ＩＰＱ−１，３，９−ＴＡＥ） １，３，９−トリアリロキシカルボニル−７，１０−ジ
ヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピ
ロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物７：ＩＰＱ−９−アリルエステル（ＩＰＱ−９−
ＡＥ） ９−アリロキシカルボニル−１，３−ジカルボキシ−
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物８：ＩＰＱ−１，３，９−トリステアリルエステ
ル（ＩＰＱ−１，３，９−ＴＳＥ） ７，１０−ジヒドロ−１，３，９−トリオクタデシロキ
シカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉ
ｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物９：ＩＰＱ−９−ステアリルエステル（ＩＰＱ−
９−ＳＥ） １，３−ジカルボキシ−７，１０−ジヒドロ−９−オク
タデシロキシカルボニル−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物１０：ＩＰＱ−１，３−ジイソプロピルエステル
（ＩＰＱ−１，３−ＤＩＰＥ） ９−カルボキシ−７，１０−ジヒドロ−１，３−ビス
（１−メチルエチロキシカルボニル）−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン

【００１０】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物１〜９のＩＰＱエステルは、対応するＰ
ＱＱのエステル化合物をグリシンあるいはホルマリン／
塩化アンモニウムで処理することにより合成することが
できる。それらＰＱＱエステルの合成は、ＰＱＱまたは
ＰＱＱのトリエステルから選択的なエステル化または加
水分解、さらにはそれらの適宜な組み合わせによって得
ることが出来る。上記のエステル化には、アルコールを
用いた酸触媒による反応、アルキルハライドと塩基を用
いる反応、更にアルコールまたはアルコキシドと２−ハ
ロビリジニューム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等の反応助剤とを用いる反
応などによって行うことが出来る。また加水分解反応に
は、塩基または酸性条件下の反応以外に、ヨウ化トリメ
チルシリル、ヨウ化リチウム、ハロゲン化アルミニウム
／アルキルチオール、臭化ほう素、青酸カリウム等の反
応試薬を用いることが出来る。

【００１１】また、化合物１、６、８などのＩＰＱトリ
エステルは、ＰＱＱトリエステルと同様な方法でＩＰＱ
より得ることも出来、化合物４、７、９などのＩＰＱエ
ステルは、ＩＰＱトリエステルからその選択的な加水分
解によって合成することも出来る。化合物１０は化合物
４から導かれるＩＰＱモノメチルジイソプロピルエステ
ルを選択的に加水分解して合成することが出来る。ＩＰ
Ｑ類エステル化合物の精製は、適宜抽出、再結晶、シリ
カゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、
ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等の操作を行うことによっ
てこれを行うことが可能である。ＩＰＱ類エステル化合
物の同定は元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収
スペクトルおよび紫外・可視吸収スペクトルなどの手段
が用いられる。またＩＰＱ類エステル化合物の定量は、
高速液体クロマトグラフィーにより行なうことが出来
る。化合物の物性を以下の表１、２、３に示す。

【００１２】

【表１】 (a) 化合物１、２、３、４、５および１０の化合物において測定中に分解が見 られた。

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】 (a) 重ジメチルスルホキシド、重クロロホルムまたは重ジメチルホルムアミド 中テトラメチルシランを内部標準とした。

【００１５】

【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００１６】実施例１ＩＰＱ−１，３，９−トリメチルエステル（化合物１）
の製造 ＩＰＱ２１．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）を１０ｍｌの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、これに３５０ｍｇ
（２．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと６００μｌ
（４．７１ｍｍｏｌ）のジメチル硫酸を加えた。この溶
液を窒素気流下２５℃にて１８時間激しく撹拌した。反
応混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、続いて濃塩酸にてｐＨ
２とした。冷却して生じた固体を遠心分離し、さらに減
圧乾燥して１６．２ｍｇ（収率６８％）の化合物１を橙
色結晶として得た。 化合物１のマススペクトル（ＥＩ）；m/e ＝ 383(M
⁺ ), 338(M⁺ -Me ×3),324(M ⁺ -CO₂Me), 206(M^- -CO₂
Me×3).

【００１７】実施例２ＩＰＱ−１，３，９−トリメチルエステル（化合物１）
の製造 ＩＰＱ３．４６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を３５０ｍｌの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、これに８８．０ｍ
ｌ（０．５６６ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミン
を加えた。この溶液を氷冷しながら、これに９６．２ｍ
ｌ（１．１４ｍｏｌ）のジメチル硫酸を滴下した。滴下
後、この反応溶液を窒素気流下２５℃にて２３時間激し
く撹拌した。反応混合物を５００ｍｌの２Ｎ硫酸注ぎ、
５℃に２０時間放置して、生じた橙色固体を濾別分離し
た。蒸留水で良く洗浄後、減圧乾燥し３．１９ｇ（収率
８２％）の化合物１を得た（ＨＰＬＣ純度９９．０
％）。

【００１８】実施例３ＩＰＱ−３，９−ジメチルエステル（化合物２）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから３段階で合
成した。 （１）７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−
メトキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２−ＭＥ）の合成 ＰＱＱトリメチルエステル１５０ｍｇ（０．４０３ｍｍ
ｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍｌの０．１
Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを２
５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐＨ
１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテル
にて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率６４
％）のＰＱＱ−２−ＭＥを赤色結晶として得た。この化
合物の物性は以下のごとくであった。 融点；＞３００℃（分解） 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）； 250, 27
8 ^sh 323 (nm) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝ 3448
^br,m, 1713^vs, 1683^s ,1653 ^s , 1503 ^m , 1278 ^s , 12
57 ^s , 1192 ^s (cm ^-1) ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H),13.49(s, 1H)ppm. （２）２，７−ジメトキシカルボニル−９−カルボキシ
−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱ−２−ＭＥ８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノールに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌを
滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応
終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し、酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して３６ｍｇ（収率
４１％）のＰＱＱ−２，７−ＤＭＥを赤色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 融点；２４３〜２４４℃（分解） 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λ_max ＝
258( ε＝23,500),279 ^sh, 354( ε＝12,600)nm 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝ 3415
^br,m, 1728^vs, 1616^s ,1433^m , 1261 ^s, 1236 ^s(cm ^-1)¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(d,J=2H₂,1H),8.63(s, 1H), 14.
52(s, 1H)ppm. （３）ＩＰＱ−３，９−ジメチルエステル（化合物２）
の合成 ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ）を９０ｍｌのジメチルホルムアミドと２００ｍｌの
メタノールに溶解し、これに３７％ホルマリン６６ｍｌ
と２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に
１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、
０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体
を得た。また、濾液から濃縮後酸性沈殿させ２７ｍｇの
粗固体を得た。固体を合わせてジメチルスルホキシドか
ら再結晶し化合物２を２２１ｍｇ（収率７１．８％）の
橙色固体として得た。

【００１９】実施例４ＩＰＱ−１，９−ジメチルエステル（化合物３）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから２段階で合
成した。 （１）７−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−２，９−ジ
メトキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ）の
合成 ＰＱＱトリメチルエステル１００ｍｇ（０．２６９ｍｍ
ｏｌ）を５ｍｌのトリクロロ酢酸−水の混合溶媒（トリ
フルオロ酢酸／水＝３／１）に溶かし、これを６０℃に
て１２時間加熱した。冷却後、１５ｍｌの水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し得られた橙色固体をエーテルにて良く洗浄
した。減圧乾燥後、６４ｍｇ（収率６７％）のＰＱＱ−
２，９−ＤＭＥを橙赤色結晶として得た。この化合物の
物性は以下のごとくであった。 融点；２１９〜２２１℃ 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λ_max ＝
258( ε＝23,700), 279, 357(ε＝12,900) nm 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝312
2^br,m, 1747^s , 1716 ^vs , 1687^s , 1294 ^vs , 1243^s ,
1218 ^s (cm ^-1) ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.89(s, 3
H), 4.05(s, 3H), 7.28(d,J=2H₂,1H), 8.56(s,1H),
12.52(s, 1H)ppm. （２）ＩＰＱ−１，９−ジメチルエステル（化合物３）
の合成 ＰＱＱ−２，９−ＤＭＥ３５．８ｍｇ（０．１００ｍｍ
ｏｌ）を１５ｍｌのメタノールに溶かし、これに３７％
ホルマリン５ｍｌと２０％塩化アンモニウム３ｍｌを加
えた。反応混合物を室温にて撹拌しながら反応溶液のｐ
Ｈを４Ｎ水酸化ナトリウムにて５〜６として５時間撹拌
した。２Ｎ塩酸にて反応溶液のｐＨを１．５にしてか
ら、エバポレーターを用いて溶液を半分の用量にまで濃
縮した。析出した固体を濾別し、０．１Ｎ塩酸、エタノ
ール、エーテルにて洗浄した。減圧下乾燥して化合物３
３０．１ｍｇ（収率８１．６％）を橙色固体として得
た。

【００２０】実施例５ＩＰＱ−９−メチルエステル（化合物４）の製造 ＩＰＱ−１，３，９−トリメチルエステル（化合物１）
７６．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのア
セトニトリルに懸濁させ、２５℃にて撹拌しながらこれ
に１８０ｍｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。
２８分間激しく攪拌した後、３０ｍｌの１Ｎ塩酸を加え
て反応を停止した。反応混合物を１２０ｍｌにまで濃縮
した後、析出した固体を濾別し、ジメチルホルムアミド
−イソプロピルエーテルから再結晶し、６１．２ｍｇ
（収率 ８６．２％）の標題化合物を橙色結晶として得
た。

【００２１】実施例６ＩＰＱ−３−メチルエステル（化合物５）の製造 以下のようにＰＱＱから出発して２段階で合成した。 （１）２，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−７−
メトキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−７−ＭＥ）の合成 ＰＱＱ二ナトリウム塩２０１ｍｇ（０．５３７ｍｍｏ
ｌ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解させ、これに濃硫
酸１．５ｍｌを滴加した。この溶液を３５℃に３時間撹
拌した後３５０ｍｌの蒸留水に注ぎ、２０％水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ１とし、酢酸エチル（２００ｍｌ
×１，１００ｍｌ×４）にて抽出した。有機層を１００
ｍｌに濃縮後、アセトニトリル３００ｍｌにて希釈し、
次いで２００ｇの無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濃
縮後、固体をエーテルで洗浄し、粗生成物２０１ｍｇを
得た。このものを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに懸
濁させ、濾過して不要物を除去した。濾液に２００ｍｌ
のエーテルを加えて析出する赤色結晶を濾別し、クロロ
ホルムにて洗浄し、１６５ｍｇ（収率８９．３％）のＰ
ＱＱ−７−ＭＥを得た。 融点；＞２５０℃（分解） 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λ_max ＝
275, 335 (nm) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝ 3417
^br,w, 3128^w , 1734 ^s ,1701 ^m , 1678 ^s , 1294 ^m (c
m ^-1) ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.95(s, 3
H), 7.19(d,J=2H₂,1H), 8.61(s, 1H),13.77(br, 1H)pp
m. ２）ＩＰＱ−３−メチルエステルの合成 ＰＱＱ−７−ＭＥ１４１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を６
０ｍｌのメタノールに溶かし、これに３７％ホルマリン
２５ｍｌと２０％塩化アンモニウム１６ｍｌを加えて、
５０℃に１０．５時間加熱した。氷冷して固体を濾別
し、ジメチルホルムアミドから再結晶し標題化合物７
９．３ｍｇ（収率５４．９％）を橙色固体として得た。

【００２２】実施例７ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル（化合物６）
の製造 グリシン１．０ｇを３０ｍｌの水に溶かし、これに４
５．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＰＱＱトリアリルエ
ステルを溶かした１０ｍｌメタノール溶液を加えた（ｐ
Ｈ４．０）。この溶液を空気暴露下２５℃にて７２時間
激しく撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎク
ロロホルム（２０ｍｌ×４）にて抽出し、有機層を重曹
水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
剤：酢酸エチル／クロロホルム＝１／４）にて精製し
２．９ｍｇ（収率６．３％）の化合物６を橙色結晶とし
て得た。

【００２３】実施例８ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル（化合物６）
の製造 １．５０ｇ（２２．０ｍＭ）のメチルアミン塩酸塩を水
３０ｍｌに溶かし、これに４０．０ｇ（０．０８６８ｍ
ｍｏｌ）のＰＱＱトリアリルエステルを溶かした１０ｍ
ｌメタノール溶液を加えた。この溶液のｐＨを１Ｎ塩酸
にてｐＨ２．６とした後、空気暴露下２５℃にて７日間
激しく撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎク
ロロホルム（２０ｍｌ×４）にて抽出し、有機層を重曹
水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
剤：酢酸エチル／クロロホルム＝１／４）にて精製し
６．５ｍｇ（収率１６％）の化合物６を橙色結晶として
得た。

【００２４】実施例９ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル（化合物６）
の製造 ５２．０ｇ（０．１１６ｍＭ）のＰＱＱトリアリルエス
テルを１５ｍｌのメタノールに溶かし、この溶液に１０
％ホルマリン水溶液１５ｍｌと２０％塩化アンモニウム
水溶液を加えた。空気暴露下室温にて２日間激しく撹拌
した後、反応混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、クロロホル
ム（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：
エーテル／クロロホルム＝１／４）にて精製し３１．３
ｍｇ（収率５９％）の化合物６を橙色結晶として得た。

【００２５】実施例１０ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル（化合物６）
の製造 ＩＰＱ２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド２００ｍｌに溶解し、これに酸化銀６．
１ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）、臭化アリル３．２ｇ（２
６．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間反応させ
た。反応液が室温になった後に、ろ過し、さらに濃縮し
た。これに酢酸エチル１０００ｍｌと水８００ｍｌを加
えよく振とうし、静置後、水層を除去した。この有機層
を水４００ｍｌで４回洗浄し、有機層を回収し、濃縮、
乾燥した。得られた濃縮物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル１００ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製
し、１．１６ｇ（収率４２．９％）の化合物６を橙色結
晶として得た。

【００２６】実施例１１ＩＰＱ−９−アリルエステル（化合物７）の合成 ＩＰＱ−１，３，９−トリアリルエステル（化合物６）
１．０ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２
００ｍｌに溶解し、さらに０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液
２００ｍｌを添加し、２５℃で３時間反応させた。この
反応液に濃塩酸５ｍｌを加え、減圧下でテトラヒドロフ
ランを留去し、これに蒸留水１００ｍｌを加え、析出し
た結晶をろ過した。この結晶をイソプロピルアルコー
ル、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥
し、０．４３ｇの化合物７を橙色結晶として得た。

【００２７】実施例１２ＩＰＱ−１，３，９−トリステアリルエステル（化合物
８）の合成 ＩＰＱ１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を３３ｍｌのヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドに溶かし、これに酸化銀３．
０６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、ステアリルブロミド４．
４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間反応
させた。反応液が室温になった後に、ろ過し、水３００
ｍｌを加え、さらに１５０ｍｌのクロロホルムで３回抽
出した。抽出液を集め濃縮し、濃縮残渣にメタノール１
ｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、展開溶
媒クロロホルム）で精製し、さらにメタノール１ｌで洗
浄し、真空乾燥後１．２１ｇ（収率３７．６％）の化合
物８を黄色結晶として得た。

【００２８】実施例１３ＩＰＱ−９−ステアリルエステル（化合物９）の合成 ＩＰＱ−１，３，９−トリステアリルエステル（化合物
８）０．９１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン１８０ｍｌに溶解し、さらに０．１Ｍ炭酸カリウム水
溶液１８０ｍｌを添加し、４０℃で５時間反応させた。
この反応液に濃塩酸４．５ｍｌを加え、減圧下でテトラ
ヒドロフランを留去し、これに蒸留水１００ｍｌを加
え、析出した結晶をろ過した。この結晶をイソプロピル
アルコール、メタノール、ジエチルエーテルで洗浄した
後、乾燥し、０．４６ｇの化合物９を黄色結晶として得
た。

【００２９】実施例１４ＩＰＱ−１，３−ジイソプロピルエステル（化合物１
０）の製造 以下のように化合物４から出発して２段階で合成した。 （１）７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−
１，３−ビス（１−メチルエチロキシカルボニル）−７
−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリンの合成 ＩＰＱ−９−メチルエステル（化合物４）１０ｍｇ
（０．０２８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに懸
濁させ、これにイソプロパノール３００μｌとエチルジ
イソプロピルアミン９０μｌを添加した後、ヨウ化２−
クロロ−１−メチルピリジニウム７７．０ｍｇ（０．３
００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素気流下室温にて２時間攪
拌し、混合物を５０ｍｌの０．１Ｎ塩酸に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルで分取薄層クロマトグラフィー（展開剤：
クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、７，１
０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−１，３−ビス
（１−メチルエチロキシカルボニル）−７−オキソ−イ
ミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リンの１１．４ｍｇ（収率９２．０％）を橙色固体とし
て得た。 融点；２６６−２６７℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝ 2985
^w , 1726 ^s , 1660 ^s ,1242 ^vs , 1103 ^s (m ^-1) ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム溶媒，テト
ラメチルシラン内部標準）；δ＝ 1.46(d, J=6Hz, 12
H), 3.91(s, 3H), 5.39(m, 2H), 7.52(d, J=2Hz,1H),
8.34(s, 1H), 9.24(s, 1H), 12.70(br, 1H)ppm. （２）ＩＰＱ−１，３−ジイソプロピルエステル（化合
物１０）の合成 ７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−１，３
−ビス（１−メチルエチロキシカルボニル）−７−オキ
ソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン１５４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶かし、これに１．４１ｇ
（１０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化リチウムを加え、窒素気
留下１４０℃に６時間加熱した。冷却後、反応混合物を
２００ｍｌの０．１Ｎ塩酸に注ぎクロロホルムで抽出し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し残渣
固体を３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させた。これを
超音波処理して部分的に溶解させ、さらに濾別して不溶
固体を除いた。濾液を濃縮してからシリカゲル分取薄層
クロマトグラフィー（展開剤：クロロホルム：メタノー
ル＝４：１）で精製した後、ジメチルホルムアミドから
再結晶して３３．１ｍｇ（収率２２．１％）の標題化合
物を橙色固体として得た。

【発明の効果】本発明により従来から知られていたイミ
ダゾピロロキノリン化合物よりも生理活性に優れた医薬
品等に期待されるイミダゾピロロキノリン化合物が提供
される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾ
   ピロロキノリントリカルボン酸エステル化合物。 【化１】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
   −メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基、ま
   たは水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチル
   メルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル
   基、メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニ
   ジノ基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素
   数１乃至４のアルキル基を示す。ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
   Ｒ³ は水素，アルキル基、アリル基、プロパギル基、ベ
   ンジル基、フェニル基またはアルコキシカルボニルメチ
   ル基を示し、すべて水素の場合を除く］