JPH10175862A - １−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕環状アミン誘導体からなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強力な排尿反射抑制作用を有する化合物から
なり、頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因により発
生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患の症状の改善
に使用することができる医薬の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表される１−〔ω−
（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕環
状アミン誘導体からなる医薬。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素，ハロゲン，ヒドロキシ，
アルキル，アルコキシ，ヒドロキシメチル等を意味する
か、或いはＲ¹ 及びＲ² は一緒になってエチレンオキ
シ，トリメチレン等を形成してもよく、Ｒ³ は水素等を
意味し、Ｒ⁴ は水素，アルキル等を意味し、Ｒ⁵ は水
素，アルキル等を意味し、ｐは２〜６の整数を意味し、
ｑは３〜７の整数を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１−〔ω−
（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕環
状アミン誘導体からなる医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】

従来、１−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニ
ル）アルキル〕環状アミン誘導体については相当数報告
されている。

【０００３】しかし、アルキル部分がエチル基である１
−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アル
キル〕環状アミン誘導体に関する報告は、本発明者らの
知る限りにおいて、次の一報だけである。Pharmazie, 4
2, 369 (1987)には、１−〔２−（３，４−ジヒドロ−
２−ナフタレニル）エチル〕ピペリジン塩酸塩が invit
ro でドパミン受容体に対して非常に低い親和性を示す
と記載されている。

【０００４】アルキル部分がメチル基である１−〔ω−
（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕環
状アミン誘導体としては、例えば次のものが知られてい
る。

【０００５】米国特許第4,022,791 号明細書には、下記
化３で表される化合物が鎮痛剤及びトランキライザーと
して有用であると記載され、ほぼ同内容の論文がJ. Me
d. Chem., 21, 257 (1978)で報告されている。

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｘ及びＹは独立してＨ，Ｆ，Cl,
Br, 炭素数４個までのアルキル又は炭素数４個までのア
ルコキシを意味し、Ｚは２級又は３級アミノ基を意味す
る。但し、Ｘ及びＹがともにＨの場合を除く。）

【０００８】また、Chem. Pharm. Bull., 31, 2006 (19
83) には、１−〔（３，４−ジヒドロ−６−モルホリノ
−２−ナフタレニル）メチル〕ピペリジン及び４−ベン
ジル−１−〔（３，４−ジヒドロ−６−モルホリノ−２
−ナフタレニル）メチル〕ピペリジンの血管拡張作用及
び降圧作用をイヌ及び高血圧自然発症ラットを使って試
験したと記載されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】近年の高齢化社会の到
来とともに、頻尿・尿失禁に悩む患者数は年々増加の傾
向をたどっている。現在、これらの治療薬として実用化
されている医薬品は、前立腺肥大に伴う頻尿・尿失禁の
治療薬を除くとフラボキサート，オキシブチニン及びプ
ロピベリンの三剤である。これらの薬剤はすべて膀胱平
滑筋の弛緩作用に基づいて薬効（蓄尿機能増大）を発現
させるものであり、尿道狭窄（排尿困難）のある頻尿・
尿失禁等には使用されにくいなど薬効面あるいは副作用
面から必ずしも満足できるものではない。

【００１０】このような現状の下に、これら既存の医薬
品とは異なる作用部位を有する中枢性頻尿・尿失禁治療
薬の開発が試みられている。例えば、１−（４−エチル
フェニル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン塩酸塩（一般名：塩酸イナペリゾン）は
中枢性筋弛緩薬であるが〔例えばDrugs Fut., 18, 375
(1993)参照〕、神経因性膀胱，不安定膀胱，神経性頻尿
などの症状に対して有効であると報告されている〔例え
ば、西日本泌尿器科, 54, 1472 及び1820 (1992) 参
照〕。しかし、その効力及び副作用面での改善度は必ず
しも充分であるとは言いがたい。

【００１１】本発明者らは鋭意研究を続けた結果、後記
式（Ｉ）で表される１−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２
−ナフタレニル）アルキル〕環状アミン誘導体が強い排
尿反射抑制作用を有し、かつその主たる作用部位が中枢
にあること、及びその中のいくつかの化合物では排尿反
射抑制作用が中枢抑制作用や脊髄反射抑制作用などの副
作用から充分に分離されていることを見いだし、本発明
を完成した。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される１−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−
ナフタレニル）アルキル〕環状アミン誘導体又はその生
理的に許容される酸付加塩若しくはＮ−オキシド誘導体
からなる医薬が提供される。

【化４】

【００１３】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なっ
て、水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ
₅ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメ
チル基，ホルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アル
コキシカルボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ²
が隣接する炭素原子に結合するときは、それらが一緒に
なってメチレンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH
₂O-)，トリメチレン基又はテトラメチレン基を形成して
もよく、Ｒ³ は水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロ
メチル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
シ基又はフェニル基を意味し、Ｒ⁴ は、水素原子，ハロ
ゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は
（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アルコキシ）メチル基を意味し、Ｒ⁵ は、
水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は
（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アルコキシ）メチル基を意味するか、或い
はＲ⁴ 及びＲ⁵ が窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭
素原子に結合するときは、それらが一緒になってオキソ
基を形成してもよく、ｐは２〜６の整数を意味し、ｑは
３〜７の整数を意味する。但し、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ
⁴ 及びＲ⁵ がともに水素原子で、ｐが２、ｑが５の場合
を除く。〕

【００１４】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩類としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨ
ウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシ
ュウ酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩，フ
マル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸
塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合
物並びにその塩及びＮ−オキシド誘導体は水和物又は溶
媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物
及び溶媒和物もまた本発明の医薬に用いられる化合物
（以下、「本発明に係る化合物」と称することもある）
に包含される。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は場合により、数種
の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体，
それらの混合物及びラセミ体は本発明に係る化合物に包
含される。

【００１６】

【発明の実施の形態】本明細書における用語を以下に説
明する。

【００１７】アルキル基及びアルキル部分は直鎖状又は
分枝鎖状のいずれでもよい。ハロゲン原子とは、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素を意味するが、フッ素，塩素が
好ましく、特にフッ素が好ましい。

【００１８】Ｒ¹ 及びＲ² の好適な具体例としては、水
素原子，ハロゲン原子（特にフッ素原子），ヒドロキシ
基，メチル基，エチル基，プロピル基，メトキシ基，エ
トキシ基，ヒドロキシメチル基，カルボキシ基，メトキ
シカルボニル基又はエトキシカルボニル基が挙げられ
る。更に、Ｒ¹ 及びＲ² が隣接する炭素原子に結合し、
それらが一緒になってメチレンジオキシ基，エチレンオ
キシ基，エチレンジオキシ基，トリメチレン基又はテト
ラメチレン基を形成する場合も好ましい。

【００１９】Ｒ¹及びＲ²の更に好適な具体例としては、
メチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基又はヒド
ロキシメチル基が挙げられ、それらが６位及び７位に結
合する場合が特に好ましい。また、７位及び６位の炭素
原子に結合したＲ¹ 及びＲ²が一緒になってエチレンオ
キシ基（６-CH₂CH₂O-７）又はトリメチレン基を形成す
る場合も更に好ましく、特にトリメチレン基を形成する
場合が好ましい。Ｒ¹が水素原子又はハロゲン原子（特
にフッ素原子）であり、Ｒ² がハロゲン原子（特にフッ
素原子）である場合もまた更に好ましく、６，７−ジハ
ロゲン又は５−ハロゲンが特に好ましい。Ｒ³ の好適な
具体例としては水素原子が挙げられる。Ｒ⁴ の好適な具
体例としては、水素原子，ハロゲン原子（特にフッ素原
子），ヒドロキシ基又はメチル基が挙げられるが、水素
原子，メチル基が更に好ましい。Ｒ⁵ の好適な具体例と
しては、水素原子又はメチル基が挙げられる。更に、Ｒ
⁴とＲ⁵ が一緒になってオキソ基を形成する場合も好ま
しい。ｐとしては２〜５の整数、特に２，３又は４が好
ましく、２が最も好ましい。ｑとしては特に４又は５が
好ましく、４が最も好ましい。

【００２０】本発明に係る化合物のうちで好適なもの
は、式（Ｉ）においてＲ¹ 及びＲ² が同一又は異なって
水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，メチル基，エ
チル基，プロピル基，メトキシ基，エトキシ基，ヒドロ
キシメチル基，カルボキシ基，メトキシカルボニル基又
はエトキシカルボニル基であるか、或いは隣接する炭素
原子に結合するＲ¹ 及びＲ² が一緒になってメチレンジ
オキシ基，エチレンオキシ基，エチレンジオキシ基，ト
リメチレン基又はテトラメチレン基を形成し、Ｒ³ が水
素原子であり、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，ｐ及びｑが前掲に同じもの
である化合物並びにその生理的に許容される酸付加塩類
及びＮ−オキシド誘導体である。

【００２１】更に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＲ
¹及びＲ²がそれぞれ７位及び６位に結合し、かつ同一又
は異なってメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ
基又はヒドロキシメチル基であるか、或いは７位及び６
位の炭素原子に結合したＲ¹及びＲ² が一緒になってエ
チレンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又はトリメチレン基
を形成し、Ｒ³ が水素原子であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が同一
又は異なって水素原子又はメチル基であり、ｐが２〜５
の整数、ｑが３〜７の整数である化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩類である。

【００２２】別の一群の更に好適な化合物は、式（Ｉ）
においてＲ¹ が水素原子で、Ｒ² が５位のハロゲン原子
であるか、Ｒ¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合
するハロゲン原子であり、Ｒ³ が水素原子であり、Ｒ⁴
及びＲ⁵ が同一又は異なって水素原子又はメチル基であ
り、ｐが２〜５の整数、ｑが３〜７の整数である化合物
及びその生理的に許容される酸付加塩類である。

【００２３】特に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＲ
¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合し、かつ同一
又は異なってメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキ
シ基又はヒドロキシメチル基であるか、或いはＲ¹ 及び
Ｒ² が一緒になってエチレンオキシ基（６-CH₂CH₂O-
７）又はトリメチレン基を形成し、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＲ⁵
がともに水素原子であり、ｐが２，３又は４であり、ｑ
が４又は５である化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩類である。

【００２４】別の一群の特に好適な化合物は、Ｒ¹ が水
素原子で、Ｒ² が５位のフッ素原子であるか、或いはＲ
¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合するフッ素原
子であり、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＲ⁵ がともに水素原子であ
り、ｐが２，３又は４であり、ｑが４又は５である化合
物及びその生理的に許容される酸付加塩類である。

【００２５】最も好適な化合物は、下記式（Ｉａ）で表
される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩類で
ある。

【００２６】

【化５】

【００２７】（式中、Ｒ^1a及びＲ^2aは、同一又は異なっ
て、メチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基又は
ヒドロキシメチル基を意味するか、或いはＲ^1a及びＲ^2a
が一緒になってトリメチレン基を形成する。）

【００２８】特に好適な化合物の具体例として以下の化
合物及びその生理的に許容される酸付加塩類が挙げられ
る。

【００２９】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン（製
造例２の化合物）、１−〔２−（５−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン
（製造例１の化合物）、１−〔２−（３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−２−ナフタレニル）エチル〕ピ
ロリジン（製造例62の化合物）、１−〔２−（３，４−
ジヒドロ−７−メトキシ−６−メチル−２−ナフタレニ
ル）エチル〕ピロリジン（製造例68の化合物）、１−
〔２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７
−メチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン（製
造例72の化合物）、１−〔２−（６，７−ジエチル−
３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリ
ジン（製造例46の化合物）、１−〔２−（６，７−ジフ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチ
ル〕ピロリジン（製造例36の化合物）、１−〔２−
（３，４，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ
〔ｇ〕ナフタレン２−イル）エチル〕ピロリジン（製造
例47の化合物）、１−〔２−（３，４，６，７−テトラ
ヒドロ−フロ〔３，２−ｇ〕ナフタレン−２−イル）エ
チル〕ピロリジン（製造例69の化合物）、及び１−〔２
−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−ナフタ
レニル）エチル〕ピペリジン（製造例43の化合物）。

【００３０】本発明に係る化合物に含まれる化合物の具
体例として、後記製造例の化合物に加えて、化６で表さ
れる表１の化合物並びにその生理的に許容される酸付加
塩類及びＮ−オキシド誘導体が挙げられる。なお、表中
のＭｅはメチル基を意味する。

【００３１】

【化６】

【００３２】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ ｐ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ Ｈ ２−Ｍｅ Ｈ ２ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ Ｈ ２−Ｍｅ Ｈ ３ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ Ｈ ２−Ｍｅ Ｈ ４ Ｈ ５−Ｆ Ｈ ２−Ｍｅ Ｈ ２ Ｈ ５−Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ３ Ｈ ５−Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ ４ Ｈ ５−Ｆ Ｈ ２−Ｍｅ ５−Ｍｅ ２ Ｈ Ｈ ７−ＣＦ₃ Ｈ Ｈ ２ ７−CH₂OH ６−Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ ２ ７−COOH ６−Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ ２ ７−COOMe ６−Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ ２ ７−Ｍｅ ６−COOMe Ｈ Ｈ Ｈ ２ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３３】本発明に係る化合物は、例えば以下の方法
により製造することができる。

【００３４】製法（ａ）：− 式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）で表される化合物を
脱水することにより製造することができる。

【化７】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，ｐ及びｑは前
掲に同じものを意味する。）

【００３５】本脱水反応は、アルコールからオレフィン
への脱水反応に適用しうる条件下に行うことができる。
例えば、式（II）の化合物と脱水剤とを無溶媒下あるい
は適当な溶媒中で反応させることにより行われる。脱水
剤の具体例としては、塩化水素，臭化水素，硫酸のよう
な無機酸、シュウ酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸のような
有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような芳香族スルホ
ン酸、無水酢酸のような有機酸無水物、硫酸水素カリウ
ムのような無水無機塩、塩化チオニル，オキシ塩化リン
のような無機酸塩化物、塩化アセチルのような有機酸塩
化物、塩化ｐ−トルエンスルホニル，塩化メタンスルホ
ニルのようなスルホン酸塩化物、ヨウ素、アルミナ、シ
リカゲルが挙げられる。使用する溶媒は、脱水剤の種類
等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼ
ン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、ア
セトン，エチルメチルケトンのようなケトン類、アセト
ニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、水が挙げ
られ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上
混合して用いられる。反応温度は脱水剤の種類等により
異なるが、通常約−20℃〜約200 ℃である。なお、本脱
水反応に使用する式（II）の化合物は、ボラン類のよう
なホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体の形であっ
てもよく、無機酸，有機酸のような酸性の脱水剤を使用
することにより式（Ｉ）の化合物に導くことができる。

【００３６】原料化合物（II）は、例えば下記化８で示
される方法により製造することができる。

【００３７】

【化８】

【００３８】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，
ｐ及びｑは前掲に同じものを意味し、Ｒ¹′及びＲ²′
は、ホルミル基及びカルボキシ基がそれぞれ保護された
ホルミル基及び保護されたカルボキシ基に置き換わるこ
とを除いて、前掲Ｒ¹ 及びＲ²と同じものを意味す
る。）

【００３９】上記化８においてＲ¹′及びＲ²′で表され
る保護されたホルミル基としては、例えばジメトキシメ
チル，ジエトキシメチル，エチレンジオキシメチル等の
アセタール類、ヒドロキシイミノメチルのようなオキシ
ム類が挙げられ、保護されたカルボキシ基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ
る。

【００４０】上記化８の各工程について以下に詳述す
る。

【００４１】（工程１）―― 本工程は、式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体と式
（IV）の化合物とを通常のアミド化反応条件下に反応さ
せることにより行われる。

【００４２】式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては
クロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチルのようなクロ
ル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物が挙げられ
る。

【００４３】式（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水
物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファー
トのような縮合剤の存在下に反応させることができる。

【００４４】式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体と
式（IV）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フラン，ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタ
ン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸
エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン，ジメ
チルスルホキシド、水が挙げられ、これらの溶媒はそれ
ぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本反
応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例
としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような
水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよう
な炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムの
ような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン，トリ
ブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチ
ルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（I
V）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度
は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−
30℃〜約200 ℃、好ましくは約−10℃〜約150 ℃であ
る。

【００４５】本工程における原料化合物（Ｖ）は、３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン類から出発し
て自体公知の方法、例えば、J. Med. Chem., 17, 273
(1974)；特開昭54-24861号公報[Chem. Abstr., 91, 567
02b (1979)]；Pharmazie, 41,835(1986)；薬学雑誌, 11
0, 561 及び922 (1990); Heterocycles, 34, 1303 (199
2); Tetrahedron, 48, 4027 (1992) 又は後記参考例１
〜３に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って
製造することができる。

【００４６】一方、化合物（Ｖ）の出発物質である３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン類は、市販さ
れているか、又は自体公知の方法、例えば、J. Chem. S
oc.,1961, 4425；J. Org. Chem., 26, 1109 (1961); J.
Heterocycl. Chem., 10, 31 (1973); 米国特許第4,02
2,791 号明細書; Chem. Pharm. Bull., 25, 632 (197
7); ibid, 31, 2006(1983); J. Med. Chem.,17, 273(19
74); ibid., 50, 4933 (1985);特開平6-87746 号公報;
Synth. Commun., 21, 981 (1991); TetrahedronLett.,
33, 5499 (1992) に記載の方法、或いはこれらに準じた
方法に従って製造することができる。

【００４７】本工程におけるもう一方の原料化合物（I
V）は市販されているか、又は自体公知の方法、例え
ば、Synlett, 1995, 55 に記載の方法、或いはこれに準
じた方法に従って製造することができる。

【００４８】式（VI）においてｐが２である化合物はま
た、後記参考例９又は12の(1) 〜(3) 項に記載の方法、
或いはこれらに準じた方法によっても製造することがで
きる。

【００４９】（工程２）―― 本工程は、式（VI）の化合物を適当な溶媒中で、ケトン
のカルボニル基をアルコール性ヒドロキシ基に、アミド
のカルボニル基をメチレン基に還元するのに適した還元
剤で処理することにより行われる。還元剤の具体例とし
ては、水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチ
ルアルミニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム，水素化アルミニウムのような
アルミニウムの水素化物若しくは水素錯化合物、水素化
ホウ素ナトリウム，或いは該化合物と無水塩化アルミニ
ウム，塩化コバルト（II），三フッ化ホウ素・ジエチル
エーテル錯体等のルイス酸との組合せ，水素化アセトキ
シホウ素ナトリウム，水素化トリフルオロアセトキシホ
ウ素ナトリウムのようなホウ素の水素錯化合物、ジボラ
ンのようなボラン類が挙げられる。使用する溶媒は、還
元剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例
えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサン，ジグリムのようなエーテル類、
ベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸、
ピリジンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、
或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる
還元剤の種類等により異なるが、通常約−10℃〜約130
℃である。本還元工程は必要により不活性雰囲気下、例
えば窒素，アルゴン中で行われる。なお、式（VI）にお
いてＲ⁴ 及びＲ⁵ が一緒になってオキソ基を形成する化
合物の場合には、該基をジメチルアセタール，ジエチル
アセタール，エチレンアセタール等のアセタール類、オ
キシム類のような常用の保護基で保護しておくことが望
ましい。また、式（VI）においてＲ¹′及び／又はＲ²′
が保護されたホルミル基及び／又は保護されたカルボキ
シ基である化合物の場合には、還元後に反応生成物中の
保護基を常法により脱離させることにより、式（II）の
化合物を得ることができる。本工程で生成する式（II）
の化合物は、単離・精製することなく、前記脱水反応に
使用することができる。還元剤として、ボラン類のよう
なホウ素含有還元剤を用いる場合には、式（II）の化合
物はホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体の形で得
られるが、このまま前記脱水反応に使用することができ
る。

【００５０】製法（ｂ）：− 式（Ｉ）の化合物はまた、下記式（III)

【化９】

【００５１】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びｐは前掲に
同じものを意味し、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ア
ルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｚは水素原子
を意味するか、或いはＹとＺが一緒になって結合を形成
してもよい。）で表される化合物と一般式（IV）

【化１０】

【００５２】（式中、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ 及びｑは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを反応させること
によっても製造することができる。

【００５３】式（III)においてＸ及びＹで表されるアル
コールの反応性エステル残基としては、例えば塩素，臭
素，ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオ
キシ，エタンスルホニルオキシのような低級アルキルス
ルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ，ｍ−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げら
れる。

【００５４】式（III)の化合物と式（IV）の化合物との
反応は通常、塩基の存在下に適当な溶媒中で行われる。
塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム
のような炭酸アルカリ、トリエチルアミン，トリブチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機塩基、ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、
水素化ナトリウム，水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物が挙げられるが、式（IV）の化合物の過剰量
で兼ねることもできる。使用する溶媒は、原料化合物，
塩基の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例
えばベンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジグリムのようなエー
テル類、ジクロロメタン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、アセトン，エチルメチルケトンのよう
なケトン類、アセトニトリル、メタノール，エタノー
ル，イソプロピルアルコールのようなアルコール類、ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、
或いは２種以上混合して用いられる。反応温度は、用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常約30℃〜約
150 ℃、好ましくは約80℃〜約120 ℃である。

【００５５】原料化合物（III)は自体公知の方法、例え
ば後記参考例10，11及び13に記載の方法、或いはこれら
に準じた方法に従って製造することができる。

【００５６】上記製法（ａ）又は製法（ｂ）により式
（Ｉ）においてＲ¹ 及び／又はＲ² がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシカルボニル基である化合物が得られる場合には、常
法に従って該化合物を還元することによりＲ¹ 及び／又
はＲ² がホルミル基又はヒドロキシメチル基である化合
物に、また常法に従って加水分解することによりＲ¹ 及
び／又はＲ² がカルボキシ基である化合物に導くことが
できる。後記製造例71はヒドロキシメチル基への変換
を、製造例73はカルボキシ基への変換を具体的に説明し
ている。ホルミル基への変換は、アルミニウムの水素化
物又は水素錯化合物〔例えば、水素化リチウムアルミニ
ウム，水素化ジイソブチルアルミニウム，水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム〕を
還元剤として用い、約−78℃〜約−50℃で還元すること
により行われる。

【００５７】上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合
物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法に
従って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物
は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離
塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、
例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処
理することにより、遊離塩基に変えることができる。一
方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理すること
により酸付加塩に導くことができる。

【００５８】また、式（Ｉ）の化合物は、通常のＮ−オ
キシド化条件下に酸化することにより、環状アミン部分
のＮ−オキシド誘導体に導くことができる。本Ｎ−オキ
シド化反応は、適当な溶媒中、式（Ｉ）の化合物と酸化
剤とを反応させることにより行われる。酸化剤の具体例
としては、過酸化水素及び過酢酸，過安息香酸，ｍ−ク
ロロ過安息香酸，モノ過フタル酸のような有機過酸類が
挙げられる。酸化剤の使用量は、式（Ｉ）の化合物に対
して通常約0.9 〜約２当量である。使用する溶媒は、酸
化剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例
えば、水、酢酸、メタノール，エタノールのようなアル
コール類、アセトンのようなケトン類、ジエチルエーテ
ル，ジオキサンのようなエーテル類、ジクロロメタン，
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ
る。反応温度は、酸化剤の種類等により異なるが、通常
約−30℃〜約100 ℃、好ましくは約−20℃〜約30℃であ
る。

【００５９】以下に、代表的な本発明に係る化合物並び
に公知の中枢性頻尿・尿失禁治療薬である塩酸イナペリ
ゾン（以下、「化合物Ａ」と称することもある）につい
ての薬理試験の結果を示し、本発明に係る化合物の薬理
作用を説明する。

【００６０】試験例１――律動性膀胱収縮（排尿反射）
抑制作用―― 本試験は、Maggi, C.A. and Meli, A.の方法〔J. Pharm
acol. Methods, 10, 79 (1983)〕に準じて行った。本試
験で生理食塩液の注入により惹起される規則的な律動性
膀胱収縮は、自然排尿と同じ排尿反射の経路を介して惹
起されると理解されている。

【００６１】体重160 〜190 ｇのStd-Wistar系雌性ラッ
トを各群３〜４匹使用した。ウレタン（１ｇ／kg，皮下
投与）麻酔下に下腹部を正中切開した後、両側の輸尿管
を結紮し腎臓側で切断した。シリンジと圧トランスジュ
ーサーが接続されたカニューレを外尿道口より膀胱内に
挿入し、尿道近位部を結紮した。手術後、約30分放置し
た後、シリンジを用いて温生理食塩液（0.4 〜1.0 ml）
を膀胱内に律動性の収縮が惹起されるまでゆっくりと注
入し、膀胱内圧の変化を圧トランスジューサーを介して
レコーダー上に記録した。膀胱の律動性収縮が安定した
後、0.5 ％トラガント水溶液に溶解又は懸濁した試験化
合物を、予め装着された十二指腸カニューレを介して投
与し、15分毎の収縮回数（頻度）に対する影響を投与後
２時間まで観察した。また、収縮力に対する影響につい
ても投与後２時間まで調べた。

【００６２】表２及び表３に、試験化合物の所定用量に
おける収縮頻度抑制率（２時間）又は収縮頻度を50％抑
制するのに要する試験化合物の用量（ＥＤ₅₀値）を示
す。なお、収縮頻度抑制率（２時間）は、試験化合物投
与前15分間の収縮回数を100 ％として、投与後15分間毎
の抑制率を２時間まで求め、それらの平均値で表した。
また、ＥＤ₅₀値は、各用量の収縮頻度抑制率（２時間）
に基づいてLitchfield-Wilcoxon 法〔J. Pharmacol. Ex
p. Ther., 96, 99 (1949)〕により算出した。

【００６３】

【表２】 律動性膀胱収縮抑制作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 頻度抑制作用 頻度抑制作用 試 験 ＥＤ₅₀(mg/kg, i.d.) 試 験 ＥＤ₅₀(mg/kg, i.d.) 化合物 又は用量; 抑制率（％） 化合物 又は用量; 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造例１ ＥＤ₅₀＝ 4.3mg/kg 製造例14 10 mg/kg; 49％ 製造例２ ＥＤ₅₀＝ 4.4mg/kg 製造例15 10 mg/kg; 44％ 製造例３ 10 mg/kg; 38％ 製造例18 30 mg/kg; 51％ 製造例４ ＥＤ₅₀＝11.4mg/kg 製造例20 30 mg/kg; 67％ 製造例６ 10 mg/kg; 42％ 製造例26 ＥＤ₅₀＝29.1mg/kg 製造例８ 30 mg/kg; 62％ 製造例32 10 mg/kg; 47％ 製造例９ 10 mg/kg; 47％ 製造例34 30 mg/kg; 65％ 製造例10 10 mg/kg; 33％ 製造例36 ＥＤ₅₀＝12.9mg/kg 製造例11 30 mg/kg; 60％ 製造例41 10 mg/kg; 38％ 製造例12 10 mg/kg; 35％ 製造例43 ＥＤ₅₀＝11.1mg/kg 製造例13 30 mg/kg; 77％ 製造例44 10 mg/kg; 34％ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【表３】 表２の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 頻度抑制作用 頻度抑制作用 試 験 ＥＤ₅₀(mg/kg, i.d.) 試 験 ＥＤ₅₀(mg/kg, i.d.) 化合物 又は用量; 抑制率（％） 化合物 又は用量; 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造例45 10 mg/kg; 48％ 製造例56 10 mg/kg; 34％ 製造例46 ＥＤ₅₀＝12.4mg/kg 製造例58 10 mg/kg; 34％ 製造例47 10 mg/kg; 37％ 製造例60 10 mg/kg; 33％ 製造例49 10 mg/kg; 46％ 製造例62 ＥＤ₅₀＝ 6.1mg/kg 製造例50 10 mg/kg; 50％ 製造例66 10 mg/kg; 34％ 製造例52 10 mg/kg; 52％ 製造例68 ＥＤ₅₀＝ 7.4mg/kg 製造例53 10 mg/kg; 35％ 製造例69 30 mg/kg; 58％ 製造例54 10 mg/kg; 43％ 製造例72 10 mg/kg; 49％ 製造例55 10 mg/kg; 43％ 製造例74 10 mg/kg; 42％ ──────────────────────────────────── 化合物Ａ ＥＤ₅₀＝34.8mg/kg ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６４】表２及び表３から明らかなように、試験し
た本発明に係る化合物はいずれも律動性膀胱収縮に対し
て強い頻度抑制作用を示した。特に、製造例１及び２の
化合物は、塩酸イナペリゾン（化合物Ａ）に比べて約８
倍の効力を示し、製造例62の化合物は約5.7 倍、製造例
68の化合物は約4.7 倍、製造例４，36及び43の化合物は
約３倍の効力を示した。

【００６５】なお、製造例２，３，４，12，20，26，3
6，41，43〜47，49，50，56，62，68，69及び72の化合
物は頻度のみならず、収縮の大きさも抑制した。

【００６６】試験例２――骨盤神経刺激による膀胱収縮
に対する作用―― 体重250 〜350 ｇのStd-Wistar系雄性ラットを用いた。
ウレタン（１ｇ／kg，腹腔内投与) 麻酔下に下腹部を正
中切開した後、両側の輸尿管を結紮し腎臓側で切断し
た。骨盤神経末梢端刺激の場合には、片側の骨盤神経を
切断し、中枢端刺激の場合には、両側の下腹神経を切断
後、末梢端刺激の場合と同様に片側の骨盤神経を切断し
た。次いで膀胱を露出し、その頂部に小切開を施して、
シリンジと圧トランスジューサーが接続されたカニュー
レを挿入後、尿道近位部を結紮した。手術後、15分間放
置した後、シリンジを用いて律動性収縮を惹起しない少
量の温生理食塩液（0.1 〜0.2 ml）を膀胱内に注入し、
膀胱内圧の変化を圧トランスジューサーを介してレコー
ダー上に記録した。骨盤神経の電気刺激は、切断した片
側の骨盤神経の末梢端あるいは中枢端を、白金双極電極
により10Hz・３ｖ（末梢端）あるいは20Hz・５ｖ（中枢
端）、１msec、５秒間、２分間隔で行った。試験化合物
は精製水に溶解し、頸静脈内に挿入したカニューレを介
して５mg／kgの用量で投与した。

【００６７】表４に、試験化合物投与前の収縮反応を10
0 ％として求めた、投与後２，４，10及び20分における
収縮反応抑制率を、対照群（精製水投与）のそれと比較
（unpaired t-test）して示した。なお、表中の数値は
３〜４匹の平均値±標準誤差を表す。

【００６８】

【表４】 骨盤神経刺激による膀胱収縮に対する作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 末梢端刺激収縮に対する抑制率（％） 試験化合物 ２分 ４分 10分 20分 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 対 照 -4.1±7.4 -2.4±7.5 3.0±5.0 6.6± 8.1 製造例１ 4.4±4.4 3.4±4.4 3.2±7.5 9.6± 8.6 製造例２ 0.4±5.2 16.3±7.0 13.7±4.5 19.0± 7.5 製造例43 2.4±3.3 5.8±6.3 6.3±8.1 17.2±12.2 ────────────────────────────────── 化合物Ａ 6.2±5.1 14.7±4.0 25.1±4.2^* 31.6± 2.5^* ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 中枢端刺激収縮に対する抑制率（％） 試験化合物 ２分 ４分 10分 20分 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 対 照 -8.1± 5.0 -1.4±5.1 -1.5±11.6 1.7±9.2 製造例１ 26.3±10.0^* 27.6±5.6^** 36.8±10.1 44.1±5.8^** 製造例２ 13.3± 5.1^* 17.7±2.8^* 25.6± 3.7^** 24.9±4.1 製造例43 6.0±10.8 22.8±9.7 28.3± 4.0 37.3±5.0^* ────────────────────────────────── 化合物Ａ 21.0±10.7^* 22.5±7.3^* 29.3± 7.7 40.6±8.8^* ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔注〕 ^* ｐ＜0.05, ^** ｐ＜0.01（対照群との比較; student t-test)

【００６９】表４から明らかなように、製造例１，２及
び43の化合物はいずれも末梢端刺激による膀胱収縮に対
するよりも中枢端刺激による膀胱収縮に対して強い抑制
作用を示した。この結果は、本発明に係る化合物の作用
部位が主として中枢にあることを示唆している。

【００７０】試験例３――探索行動抑制作用―― 体重150 〜200 ｇのStd-Wistar系雄性ラットを各群５匹
使用した。0.5 ％トラガント水溶液に懸濁した試験化合
物を経口投与し、１時間後に１匹ずつAnimex運動測定装
置（Farad 社製；スウェーデン）上のケージ（23×35×
30cm）に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験化
合物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値を
求め、対照群（0.5 ％トラガント水溶液投与）のそれと
比較して抑制率を算出した。結果を、試験例４及び５の
結果とともに表５に示す。

【００７１】試験例４――脊髄多シナップス反射抑制作
用―― 本試験は伊藤らの方法[Japan. J. Pharmacol., 32, 112
5 (1982)]に準じて行った。体重250〜350ｇのStd-Wista
r系雄性ラットを各群４〜６匹使用した。ウレタン（400
mg/kg）とα−クロラロース（50mg/kg)混合液の腹腔内
投与により麻酔したラットを脳固定装置上に固定し、胸
椎及び仙椎の２箇所をクランプした。左側腓腹筋に同心
円型針電極を刺入し、同側の総腓骨神経中枢端を電気刺
激装置で超最大に刺激した（矩形波パルス、0.1 msec、
0.1 Hz）。精製水に溶解した試験化合物は右側大腿静脈
に装着したカニューレを介して投与し、経時的（投与後
２，５，10，20，30分）に筋電図を記録した。試験化合
物投与前の振幅を100 ％として、投与後各測定時間の抑
制率を求め、それらの最大値からLitchfield-Wilcoxon法
によりＩＤ₅₀値（50％抑制用量）を算出した。結果を、
試験例３及び５の結果とともに表５に示す。

【００７２】試験例５――急性毒性―― 体重18〜25ｇのddY 系雄性マウスを各群５〜15匹使用し
た。0.5 ％トラガント水溶液に懸濁した試験化合物を経
口投与し、その後７日間にわたり死亡の有無を観察し
た。ＬＤ₅₀値（50％死亡用量）をLitchfield-Wilcoxon
法により算出し、結果を試験例３及び４の結果とともに
表５に示す。

【００７３】

【表５】 探索行動抑制作用、脊髄多シナップス反射抑制作用及び急性毒性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 探索行動抑制 脊髄反射抑制 急性毒性 化合物 用量(p.o.) 抑制率(%) ＩＤ₅₀ (i.v.) ＬＤ₅₀ (p.o.) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造例１ 500 mg/kg 16.2% >10 mg/kg 556 mg/kg 製造例２ 500 mg/kg 0 % > 8 mg/kg 620 mg/kg 製造例43 500 mg/kg 20.0% 3.82mg/kg 1043 mg/kg ─────────────────────────────────── 化合物Ａ 500 mg/kg 28.3% 4.22mg/kg 458 mg/kg ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００７４】表５から明らかなように、製造例１及び２
の化合物の探索行動抑制作用は化合物Ａのそれよりも弱
く、製造例43の化合物は化合物Ａとほぼ同程度の探索行
動抑制作用を示した。脊髄反射抑制作用に関しては、製
造例43の化合物は化合物Ａとほぼ同程度の活性を示した
が、製造例１及び２の化合物の脊髄反射抑制作用は化合
物Ａのそれに比べて遙かに弱いものであった。また急性
毒性に関しては、製造例43の化合物は化合物Ａに比べて
約１／２の低さであり、製造例１及び２の化合物のそれ
も化合物Ａのそれよりも低いものであった。

【００７５】これらの結果と試験例１の結果から総合的
に判断すると、製造例１，２及び43の化合物の律動性膀
胱収縮（排尿反射）抑制作用は、化合物Ａに比べて、中
枢抑制作用や脊髄反射抑制作用等の副作用や毒性から遙
かに良く分離されている。

【００７６】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）で表される化合物並びにその生理的に許容される
酸付加塩類及びＮ−オキシド誘導体は、強力な排尿反射
抑制作用を有し、かつ毒性も低いので、本発明の医薬
は、例えば頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因によ
り発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患（例え
ば、不安定膀胱，神経因性膀胱，慢性膀胱炎，慢性前立
腺炎，神経性頻尿）の症状の改善に使用することができ
る。

【００７７】本発明に係る化合物の投与経路としては、
経口投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでも
よいが、経口投与が好ましい。本発明に係る化合物の投
与量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等
により異なるが、通常0.1 〜20mg/kg/日、好ましくは0.
4 〜10mg/kg/日であり、１回又は数回に分けて投与する
ことができる。

【００７８】本発明に係る化合物は通常、医薬用担体と
混合して調製した医薬組成物の形で投与される。医薬用
担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明
に係る化合物と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えば乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトー
ル，デキストラン，デンプン，部分アルファー化デンプ
ン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケ
イ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹
脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒド
ロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギ
ン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステア
リン酸マグネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマ
ー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル
硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステ
ル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベー
ト，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラフィン，白
色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレングリコー
ル，水が挙げられる。

【００７９】医薬組成物の具体例としては、錠剤，カプ
セル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，貼
付剤，注射剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法
に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、
水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっても
よい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングし
てもよい。

【００８０】これらの医薬組成物は、通常、活性成分と
して本発明に係る化合物を0.1 ％以上、好ましくは１〜
70％の割合で含有することができる。これらの医薬組成
物はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよ
い。

【００８１】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために、以下
に製造例，製造例及び参考例を挙げるが、本発明はこれ
ら製造例に限定されるものではない。なお、化合物の同
定は元素分析値，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，
ＮＭＲスペクトル等により行った。

【００８２】以下の製造例及び参考例において記載の簡
略化のために次の略号を使用することもある。 Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 ＦＵ：フマル酸、 ＭＡ：マレイン酸、 ＯＸ：シュウ酸、 Ａ：エタノール、 ＡＣ：アセトン、 ＡＮ：アセトニトリル、 ＤＥ：ジエチルエーテル、 ＥＭ：エチルメチルケトン、 ＩＰ：イソプロピルアルコール。

【００８３】製造例１―― １−〔２−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−ナ
フタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【００８４】５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−１−
ナフタレノール20.0ｇのトルエン250 ml溶液に、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物16.2ｇを加え、終夜加熱還
流した。冷後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，
水，飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、トルエン−酢酸エチル
（５：１）で溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で
濃縮して目的物12.6ｇを油状物として得た。この遊離塩
基を30％塩化水素エタノール溶液100 mlに溶解した後、
エタノールを減圧で留去し、残渣にジエチルエーテルを
加えた。析出する結晶を濾取し、アセトニトリルから再
結晶して目的物の塩酸塩4.5 ｇを得た。融点１９４〜１
９８℃

【００８５】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.76-2.10 (m, 4H), 2.29(t, 2H), 2.63
(t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.01 (br s, 2H), 3.20-3.40
(m, 2H),3.51 (br s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.92-7.03
(m, 2H), 7.11-7.24 (m, 1H), 10.80 (br s, 1H).

【００８６】製造例２―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２
−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【００８７】１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメチル−２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−
１−ナフタレノール24.0ｇを30％塩化水素エタノール溶
液240 mlに溶解し、１時間加熱還流した。反応液を減圧
で濃縮し、残渣を水に溶解したのち炭酸カリウムでアル
カリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（10：
１）で溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮し
て目的物14.5ｇを油状物として得た。

【００８８】上記遊離塩基を製造例１と同様に30％塩化
水素エタノール溶液で処理して塩酸塩とし、エタノール
から再結晶して目的物の塩酸塩を得た。融点２１２〜２
１４℃

【００８９】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.75-2.08 (m, 4H), 2.10-2.27 (m, 2H),
2.14 (s, 6H), 2.53-2.77 (m, 4H), 2.83-3.15 (br s,
2H), 3.15-3.39 (m, 2H), 3.39-3.68 (br s, 2H), 6.2
4 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88(s, 1H), 10.85 (br s,
1H).

【００９０】製造例３〜４１―― 対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔ω−
（１−環状アミノ）アルキル〕−１−ナフタレノール類
を用い、製造例１又は２と同様に反応・処理して、化１
１で表される表６〜８の化合物を得た。なお、１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−〔ω−（１−環状アミノ）
アルキル〕−１−ナフタレノール類は、後記参考例４〜
７で得られた、対応する１−〔ω−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレニル）アルカ
ノイル〕環状アミン類を用い、後記参考例８と同様に反
応・処理することにより得た。

【００９１】

【化１１】

【００９２】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造 Ｒ¹ Ｒ² ｐ ｑ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 3 Ｈ Ｈ ３ ５ ＭＡ 105-106 ＩＰ 4 Ｈ Ｈ ４ ４ HCl 142-144 ＡＮ 5 Ｈ Ｈ ４ ４ ＦＵ 125-128 ＡＮ 6 Ｈ Ｈ ４ ５ ＯＸ 151-153 Ａ 7 Ｈ Ｈ ５ ５ ＯＸ 144-145 Ａ 8 Ｈ 5-F ２ ５ ＭＡ・3/4H₂O 120-121 ＩＰ 9 Ｈ 5-F ２ ６ HCl 201-205 ＡＮ 10 Ｈ 6-F ２ ４ HCl 181-185 Ａ−ＡＣ 11 Ｈ 6-F ２ ５ ＭＡ・1/2H₂O 118-119 ＩＰ 12 Ｈ 7-F ２ ４ HCl ・3/20H₂O 207-209 ＩＰ 13 Ｈ 7-F ２ ５ ＭＡ・1/2H₂O 106-107 ＩＰ 14 Ｈ 5-Cl ２ ４ HCl 168-169 ＥＭ 15 Ｈ 7-Cl ２ ４ HCl 223-227 ＥＭ 16 Ｈ 7-Cl ２ ５ ＭＡ 127-129 ＡＮ 17 Ｈ 5-Me ２ ４ HCl 182-184 ＥＭ 18 Ｈ 5-Me ２ ５ ＭＡ 170-171 Ａ 19 Ｈ 6-Me ２ ５ ＭＡ 107-108 ＩＰ 20 Ｈ 7-Me ２ ４ ＭＡ 92- 93 ＩＰ 21 Ｈ 7-Me ２ ５ ＭＡ 134-136 ＩＰ 22 Ｈ 7-Et ２ ４ HCl 196-198 ＥＭ 23 Ｈ 7-Et ２ ５ ＯＸ 175-177 Ａ 24 Ｈ 5-OMe ２ ４ ＭＡ 117-119 ＩＰ 25 Ｈ 5-OMe ４ ４ ＦＵ 208-214 ＡＮ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００９３】

【表７】 表６の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造 Ｒ¹ Ｒ² ｐ ｑ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 26 Ｈ 5-OMe ２ ５ ＭＡ 131-132 ＩＰ 27 Ｈ 5-OEt ２ ４ HCl 182-186 ＡＮ 28 Ｈ 5-OEt ２ ５ ＭＡ 158-160 Ａ 29 Ｈ 5-OMe ２ ６ ＯＸ 172-174 Ａ 30 Ｈ 5-OMe ３ ５ ＯＸ 132-134 Ａ 31 Ｈ 5-OMe ４ ５ ＭＡ 109-110 Ａ 32 Ｈ 5-OMe ５ ５ ＯＸ 135-140 Ａ 33 Ｈ 6-OMe ２ ５ ＭＡ 116-117 ＩＰ 34 Ｈ 7-OMe ２ ５ ＯＸ 179-180 Ａ 35 Ｈ 5-OH ２ ５ ＭＡ 151-152 ＥＭ 36 7-F 6-F ２ ４ HCl 198-201 ＥＭ 37 7-Cl 6-Cl ２ ４ HCl 229-230 ＥＭ 38 7-OEt 6-F ２ ５ HCl 205-210 ＡＮ 39 7-Me 5-Me ２ ４ HCl ・1/10H₂O 178-182 ＡＮ 40 7-Me 5-Me ２ ５ HCl ・1/5H₂O 229-233 ＡＮ 41 7-Me 6-Me ２ ３ ＭＡ 116-119 ＡＮ 42 7-Me 6-Me ２ ５ ＭＡ 157-158 ＩＰ 43 7-Me 6-Me ２ ５ HCl 244-246 ＡＮ 44 7-Me 6-Me ２ ６ HCl 238-240 ＡＮ 45 7-Me 6-Me ２ ７ HCl ・1/10H₂O 208-213 ＡＮ 46 7-Et 6-Et ２ ４ ＦＵ 108-111 ＡＮ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００９４】

【表８】 表６の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造 Ｒ¹ Ｒ² ｐ ｑ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 47 7-(CH₂)₃-6 ２ ４ ＦＵ 178-183 ＡＮ 48 7-(CH₂)₃-6 ２ ５ ＭＡ 155-157 Ａ 49 7-OCH₂O-6 ２ ４ HCl 207-212 ＥＭ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００９５】製造例５０―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２
−ナフタレニル）エチル〕−２，５−ジメチルピロリジ
ンの製造：−

【００９６】１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレニル）ア
セチル〕−２，５−ジメチルピロリジンを用い、後記参
考例８と同様に反応・処理して１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメチル−２−〔２−（２，５−ジメ
チル−１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレノー
ルを油状物として得、次いで該生成物を製造例２と同様
に反応・処理して目的物の塩酸塩を得た。融点２２７〜
２２９℃（アセトニトリルから再結晶）

【００９７】製造例５１―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２
−ナフタレニル）エチル〕−２−（メトキシメチル）ピ
ロリジンの製造：−

【００９８】１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレニル）ア
セチル〕−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、
後記参考例８と同様に反応・処理して１，２，３，４−
テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２−〔２−〔２−
（メトキシメチル）−１−ピロリジニル〕エチル〕−１
−ナフタレノールを油状物として得、次いで該生成物を
製造例１と同様に反応・処理して目的物のフマル酸塩を
得た。融点１６６〜１６８℃（アセトニトリルから再結
晶）

【００９９】製造例５２―― １−〔２−（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−
２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１００】後記参考例９で製造した、ボラン・５，７
−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレノ
ール錯体にｐ−トルエンスルホン酸・1水和物4.1 ｇとト
ルエン54mlを加え、３時間加熱還流した。冷後、反応液
を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（50：１）で溶出し、目的物を含む画分
を集め、減圧で濃縮して目的物2.0 ｇを油状物として得
た。これを常法に従ってエタノール中、シュウ酸で処理
してシュウ酸塩とし、アセトニトリルから再結晶して目
的物のシュウ酸塩を得た。融点１４６〜１４９℃

【０１０１】後記参考例１２で製造した、ボラン・５−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔２−
（１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレノール錯
体を用い、上記製造例と同様に反応・処理して製造例１
の化合物を得た。

【０１０２】製造例５３〜５７―― 後記参考例９と同様に反応・処理して得た、対応するボ
ラン・１，２，３，４−テトラヒドロ−２−〔２−（１
−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレノール錯体類
を用い、製造例５２と同様に反応・処理して化１２で表
される表９の化合物を得た。

【０１０３】

【化１２】

【０１０４】

【表９】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ⁴ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 53 Ｈ 5-F Ｆ HCl 203-205 ＥＭ 54 6-F 5-F Ｈ HCl 202-204 ＥＭ 55 8-F 5-F Ｈ ＯＸ 161-165 ＡＮ 56 Ｈ 7-COOMe Ｈ HCl 191-192 ＥＭ 57 7-Me 6-Me Ｆ HCl 204-206 ＥＭ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１０５】製造例５８―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２−ナ
フタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１０６】後記参考例１０で製造した、３，４−ジヒ
ドロ−７−メトキシ−２−ナフタレンエチル メタンス
ルホネートにアセトニトリル70mlとピロリジン3.5 ｇを
加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（50：１）で溶出し、目的物を含む
画分を集め、減圧で濃縮して目的物2.5 ｇを油状物とし
て得た。

【０１０７】上記遊離塩基を製造例１と同様に30％塩化
水素エタノール溶液で処理して塩酸塩とし、エチルメチ
ルケトンから再結晶して目的物の塩酸塩を得た。融点１
６１〜１６３℃

【０１０８】製造例５９〜６１―― 後記参考例１０と同様に反応・処理して得た、対応する
３，４−ジヒドロ−２−ナフタレンエチル メタンスル
ホネート類を用い、製造例５８と同様に反応・処理して
以下の化合物を得た。

【０１０９】（製造例５９）１−〔２−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩。
融点２０５〜２０７℃（エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶）

【０１１０】（製造例６０）１−〔２−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフタレニル）エチル〕−３−ヒドロキシピ
ロリジン塩酸塩。融点１２６〜１２８℃（エチルメチル
ケトンから再結晶）

【０１１１】（製造例６１）３−フルオロ−１−〔２−
（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフタ
レニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩。融点２０２〜２０
５℃（エチルメチルケトンから再結晶）

【０１１２】製造例６２―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１１３】後記参考例１１で製造した、１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）−６，７−ジメトキシ−１−ナフタレニル メ
タンスルホネートにアセトニトリル72mlとピロリジン4.
5 ｇを加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（50：１）で溶出し、目
的物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目的物3.5 ｇを
油状物として得た。

【０１１４】上記遊離塩基を製造例１と同様に30％塩化
水素エタノール溶液で処理して塩酸塩とし、エチルメチ
ルケトンから再結晶して目的物の塩酸塩を得た。融点２
０４〜２０６℃

【０１１５】製造例６３〜７０―― 後記参考例１１と同様に反応・処理して得た、対応する
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−１−ナフタレニル メタンスル
ホネート類を用い、製造例６２と同様に反応・処理し
て、化１３で表される表１０の化合物を得た。なお再結
晶溶媒は、製造例６３の化合物についてはジエチルエー
テルで、残りすべての化合物についてはエチルメチルケ
トンである。

【０１１６】

【化１３】

【０１１７】

【表１０】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ Ｑ 融 点 例 （℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 63 Ｈ 5-F Ｈ OH Ｈ ― 74- 78 64 6-OMe Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ HCl 225-227 65 Ｈ Ｈ 7-Ph Ｈ Ｈ HCl 194-196 66 7-Me 6-Me Ｈ OH Ｈ HCl 191-194 67 7-Me 6-Me Ｈ Ｆ Ｆ HCl 207-209 68 7-OMe 6-Me Ｈ Ｈ Ｈ HCl 220-221 69 7-OCH₂CH₂-6 Ｈ Ｈ Ｈ HCl 206-209 70 8-OMe 7-OMe 6-OMe Ｈ Ｈ HCl 184-186 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１１８】製造例７１―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル
−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１１９】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−７−メト
キシカルボニル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジ
ン1.0 ｇをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷下で
1.5Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液
7.0 mlを滴下した後、１時間攪拌した。反応液に水を滴
下して余剰の還元剤を分解した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目的物0.
8 ｇを油状物として得た。

【０１２０】上記遊離塩基を製造例１と同様に30％塩化
水素エタノール溶液で処理して塩酸塩とし、エチルメチ
ルケトンから再結晶して目的物の塩酸塩を得た。融点１
９３〜１９４℃

【０１２１】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,δ
ppm): 1.72 (m, 1H), 1.95-2.20 (m,4H), 2.27 (t, 2H,
J=8.5), 2.72-2.91 (m, 6H), 3.15-3.29 (m, 2H), 3.7
5-3.94 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J=5), 6.28 (s,1H), 7.
01 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 12.65 (m, 1H).

【０１２２】製造例７２―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル
−７−メチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン
の製造：−

【０１２３】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メト
キシカルボニル−７−メチル−２−ナフタレニル）エチ
ル〕ピロリジンを用い、製造例71と同様に反応・処理し
て目的物を得た。融点７６〜７７℃（ジエチルエーテル
−ヘキサンから再結晶）

【０１２４】製造例７３―― １−〔２−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−２−
ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１２５】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−７−メト
キシカルボニル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジ
ン1.0 ｇをエタノール５mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液5.2 mlを加え、25℃で６時間攪拌した。溶媒
を減圧で留去し、残渣に10％塩酸を加え酸性にした。析
出結晶を濾取し、CHP-20P〔三菱化成製；ハイポーラス
ポリスチレン樹脂：75〜150 μm〕を用い、水、次いで
アセトニトリルで溶出することにより脱塩した。溶出液
を減圧で濃縮し、残渣をエタノール−エチルメチルケト
ンから再結晶して目的物を得た。融点２０２〜２０３℃

【０１２６】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.80-2.10 (m, 4H), 2.28(t, 2H, J=7), 2.
62 (t, 2H, J=8), 2.85 (t, 2H, J=8), 2.90-3.12(m, 2
H), 3.32 (t, 2H, J=7), 3.41-3.65 (m, 2H), 6.44(s,
1H), 7.25 (d, 1H, J=8), 7.60(d, 1H, J=1), 7.70 (d
d, 1H,J=8, 1), 10.56 (m, 1H), 12.80 (m, 1H).

【０１２７】製造例７４―― １−〔２−（６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−７−
メチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製
造：−

【０１２８】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−６−メト
キシカルボニル−７−メチル−２−ナフタレニル）エチ
ル〕ピロリジンを用い、製造例７３と同様に反応・処理
して目的物の塩酸塩を得た。融点２５８〜２５９℃（エ
タノール−エチルメチルケトンから再結晶）

【０１２９】製造例７5 ―― １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２
−ナフタレニル）エチル〕ピロリジンの製造：−

【０１３０】後記参考例１３で製造した、３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメチル−２−ナフタレンエチル ｐ−
トルエンスルホネート2.0 ｇにアセトニトリル20mlとピ
ロリジ1.0 ｇを加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧
で留去し、残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加え、ト
ルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。

【０１３１】上記遊離塩基をエタノールに溶解し、フマ
ル酸0.65ｇのエタノール溶液を加えた。溶媒を減圧で留
去し、得られた結晶をエタノールから再結晶して目的物
のフマル酸塩1.8 ｇを得た。融点１７６〜１７８℃

【０１３２】上記製造例において用いられた原料化合物
は次のようにして製造された。

【０１３３】参考例１―― １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−１
−オキソ−２−ナフタレン酢酸の製造：−

【０１３４】(1) 37％ホルマリン18ｇとジメチルアミン
塩酸塩18ｇの混合物を25℃で30分、次いで70℃で30分攪
拌した後、反応温度を80℃に上げ、無水酢酸80mlを滴下
した。反応混合物を80℃で１時間攪拌した後、３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノ
ン26ｇを加え、90℃に昇温し６時間攪拌した。溶媒を減
圧で留去し、残渣にアセトンを加えた。析出する結晶を
濾取し、アセトンで洗浄して２−ジメチルアミノメチル
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１（２Ｈ）−
ナフタレノン塩酸塩39ｇを得た。

【０１３５】(2) 上記マンニッヒ塩基・塩酸塩39ｇを氷
水に溶解し、アンモニア水でアルカリ性にした後、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち40℃以下で溶媒を留
去した。残渣をアセトンに溶解し、氷冷下、攪拌しなが
らヨウ化メチル10.8mlを滴下した。氷冷下、更に30分攪
拌した後、25℃に昇温し２時間攪拌を続けた。結晶を濾
取し、アセトンで洗浄して１，２，３，４−テトラヒド
ロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６，７−ペンタメチル−１−オキソ−
２−ナフタレンメタンアミニウム ヨージド46ｇを得
た。

【０１３６】(3) 上記４級塩46ｇをメタノール300 mlに
溶解し、シアン化カリウム9.6 ｇの水80ml溶液を加え、
25℃で３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残液を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去して１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレンアセトニトリ
ル22ｇを結晶として得た。

【０１３７】(4) 濃塩酸200 mlと氷酢酸200 mlの混液に
上記アセトニトリル体22ｇを溶解し、６時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、析出する結晶を濾取し、水洗し
たのちエチルメチルケトンから再結晶して目的物16.5ｇ
を得た。融点１９３〜１９４℃

【０１３８】ＩＲスペクトル（KBr, cm^-1）：1707, 167
6.¹ H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃, δppm)：1.81-
2.24 (m, 2H),2.27 (s,3H), 2.29 (s, 3H), 2.38-2.56
(m, 1H), 2.89-3.15 (m,4H), 7.02 (s, 1H), 7.80 (s,
1H), 10.50 (br s, 1H).

【０１３９】参考例２―― １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンプロパン酸の製造：−

【０１４０】(1) ジイソプロピルアミン16mlのテトラヒ
ドロフラン350 ml溶液に、−78℃冷却下、1.6 Ｍブチル
リチウムのヘキサン溶液71mlを滴下した後、30分攪拌し
た。反応混合物に、−78℃冷却下、３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−ナフタレノン16.5ｇのテトラヒドロフラン
60ml溶液を約20分かけて滴下した後、30分攪拌し、次い
で３−ブロモプロパン酸エチル20.5ｇのテトラヒドロフ
ラン60ml溶液を約20分かけて滴下し、更に30分攪拌し
た。反応混合物を20℃で終夜攪拌した後、ジエチルエー
テルで希釈し、水，５％重炭酸ナトリウム水溶液，５％
塩酸の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−オキソ−２−ナフタレンプロパン酸エチル1
0.1ｇを油状物として得た。

【０１４１】(2) 上記エチルエステル体10.1ｇをエタノ
ール200 mlに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液170
mlを加えた後、３時間加熱還流した。エタノールを減圧
で留去した後、水層に濃塩酸を加えて酸性にし、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃
縮して目的物6.3 ｇを油状物として得た。

【０１４２】対応する原料化合物を用い、上記参考例と
同様に反応・処理して、１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−メトキシ−１−オキソ−２−ナフタレンプロパン
酸を油状物として得た。

【０１４３】参考例３―― １，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフ
タレンブタン酸の製造：−

【０１４４】(1) 炭酸ジエチル200 ｇのトルエン800 ml
溶液に60％水素化ナトリウム27.4ｇを加え、50℃で30分
攪拌した後、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ノン50ｇのトルエン200 ml溶液を滴下し、次いで１時間
加熱還流した。反応液を氷水中にあけ、酢酸で中和し
た。トルエン層を分取し、炭酸カリウム水溶液，水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で
濃縮した。残渣を減圧蒸留により精製して１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレンカルボ
ン酸エチル47ｇを油状物として得た。沸点１３５〜１４
５℃／２mmHg

【０１４５】(2) 上記カルボン酸エチル体32ｇをtert−
ブタノール120 mlに溶解し、カリウムtert−ブトキシド
25ｇを加え、30分加熱還流した。25℃まで放冷後、４−
ブロモブタン酸エチル34ｇを加え、終夜加熱還流した。
反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して２−エトキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ
−２−ナフタレンブタン酸エチル50ｇを油状物として得
た。

【０１４６】(3) 上記ブタン酸エチル体をエタノール50
0 mlに溶解し、30％水酸化カリウム水溶液300 mlを加
え、終夜加熱還流した。エタノールを減圧で留去した
後、濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して目的物23ｇを油状物として得
た。

【０１４７】対応する原料化合物を用い、上記参考例と
同様に反応・処理して以下の化合物を油状物として得
た。

【０１４８】１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メト
キシ−１−オキソ−２−ナフタレンブタン酸、１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレンペ
ンタン酸、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−１−オキソ−２−ナフタレンペンタン酸。

【０１４９】参考例４―― １−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−
１−オキソ−２−ナフタレニル）アセチル〕ピペリジン
の製造：−

【０１５０】１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチ
ル−１−オキソ−２−ナフタレン酢酸7.0 ｇと塩化チオ
ニル７mlをクロロホルム150 mlに溶解し、１時間加熱還
流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をトルエン10
0 mlに溶解し、氷冷下ピペリジン8.2 ｇを滴下した後、
25℃で１時間攪拌した。反応液を希塩酸，水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエン−酢酸エチル（10：1)で溶出し、目的物を
含む画分を集め、減圧で濃縮して目的物4.4 ｇを油状物
として得た。

【０１５１】対応する原料化合物を用い、上記参考例と
同様に反応・処理して、１−〔（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−７−メチル−１−オキソ−２−ナフタレニ
ル）アセチル〕ピペリジンを油状物として得た。

【０１５２】参考例５―― １−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
チル−１−オキソ−２−ナフタレニル）アセチル〕ピロ
リジンの製造：−

【０１５３】１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレン酢酸8.0 ｇ，ピ
ロリジン3.8 ｇ及びベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフル
オロホスファート（ＢＯＰ試薬）16.7ｇのジクロロメタ
ン80ml溶液に、25℃でトリエチルアミン3.8 ｇを滴下し
た後、３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣
に水とトルエンを加え、不溶物を濾去した。トルエン層
を分取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩
水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエン−酢酸エチル（10：１）で
溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目的
物9.5 ｇを油状物として得た。

【０１５４】ＩＲスペクトル（neat, cm^-1）：1672, 16
38.¹ H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃, δppm)：1.76-
2.09 (m, 5H),2.26 (s,3H), 2.28 (s, 3H), 2,17-2.40
(m, 2H), 2.76-3.28 (m,4H), 3.36-3.66 (m, 4H), 7.00
(s, 1H), 7.78 (s, 1H).

【０１５５】参考例１と同様に反応・処理して得た１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレ
ン酢酸類と環状アミン類を用い、参考例５と同様に反応
・処理して、化１４で表される表１１及び１２の化合物
を油状物として得た。

【０１５６】

【化１４】

【０１５７】

【表１１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² ｑ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ ５−Ｆ ４ Ｈ ５−Ｆ ５ Ｈ ５−Ｆ ６ Ｈ ６−Ｆ ４ Ｈ ６−Ｆ ５ Ｈ ７−Ｆ ４ Ｈ ７−Ｆ ５ Ｈ ５−Ｃｌ ４ Ｈ ７−Ｃｌ ４ Ｈ ７−Ｃｌ ５ Ｈ ５−Ｍｅ ４ Ｈ ５−Ｍｅ ５ Ｈ ７−Ｍｅ ４ Ｈ ７−Ｅｔ ４ Ｈ ７−Ｅｔ ５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１５８】

【表１２】 表１１の続き ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ¹ Ｒ² ｑ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ ５−ＯＭｅ ４ Ｈ ５−ＯＭｅ ５ Ｈ ５−ＯＥｔ ４ Ｈ ５−ＯＥｔ ５ Ｈ ５−ＯＭｅ ６ Ｈ ６−ＯＭｅ ５ Ｈ ７−ＯＭｅ ５ Ｈ ５−ＯＨ ５ ７−Ｆ ６−Ｆ ４ ７−Ｃｌ ６−Ｃｌ ４ ７−ＯＥｔ ６−Ｆ ５ ７−Ｍｅ ５−Ｍｅ ４ ７−Ｍｅ ５−Ｍｅ ５ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ３ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ５ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ６ ７−Ｍｅ ６−Ｍｅ ７ ７−Ｅｔ ６−Ｅｔ ４ ７−（ＣＨ₂)₃−６ ４ ７−（ＣＨ₂)₃−６ ５ ７−ＯＣＨ₂Ｏ−６ ４ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１５９】参考例６―― 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して以下の化合物を油状物として得た。

【０１６０】１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレニル）ア
セチル〕−２，５−ジメチルピロリジン、及び１−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル
−１−オキソ−２−ナフタレニル）アセチル〕−２−
（メトキシメチル）ピロリジン。

【０１６１】参考例７―― １−〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ
ソ−２−ナフタレニル）プロパノイル〕ピペリジンの製
造：−

【０１６２】１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキ
ソ−２−ナフタレンプロパン酸6.3ｇ，ピペリジン3.7
ｇ及びＢＯＰ試薬15.4ｇのジクロロメタン150 ml溶液
に、25℃でトリエチルアミン3.5 ｇを滴下した後、３時
間攪拌した。反応混合物を水、次いで10％塩酸で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、トルエン−酢酸エチル（10：１）で溶出し、目的
物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目的物7.1ｇを油
状物として得た。

【０１６３】対応する原料化合物を用い、上記参考例と
同様に反応・処理して以下の化合物を得た。

【０１６４】１−〔３−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−５−メトキシ−１−オキソ−２−ナフタレニル）プ
ロパノイル〕ピペリジン、１−〔４−（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレニル）ブタ
ノイル〕ピロリジン、１−〔４−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレニル）ブタノイ
ル〕ピペリジン、１−〔４−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ−２−ナフタレニ
ル）ブタノイル〕ピロリジン、１−〔４−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ−２
−ナフタレニル）ブタノイル〕ピペリジン、１−〔５−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナ
フタレニル）ペンタノイル〕ピペリジン、及び１−〔５
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１
−オキソ−２−ナフタレニル）ペンタノイル〕ピペリジ
ン。

【０１６５】参考例８―― １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−２
−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレ
ノールの製造：−

【０１６６】１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメチル−１−オキソ−２−ナフタレニル）ア
セチル〕ピロリジン9.5 ｇのトルエン100 ml溶液に、氷
冷下攪拌しながら、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液29.0ｇ
を滴下し、同温度で１時間、次いで25℃で３時間攪拌を
続けた。反応混合物を再び氷冷し、飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム水溶液30mlを滴下し、同温度で30分攪拌して
過剰の還元剤を分解させた。有機層を分取し、水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、トルエン−酢酸エチル（10：１）
で溶出し、目的物を含む画分を集め、減圧で濃縮して目
的物8.5 ｇを油状物として得た。

【０１６７】ＩＲスペクトル（neat, cm^-1）：3360, 31
20.¹ H−ＮＭＲスペクトル(200MHz, CDCl₃, δppm): 1.46-
1.95 (m, 9H),2.20 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 2.44-2.94
(m, 9H), 4.31-4.41 (m,1H), 6.81 (s, 1H), 7.42 (s,
1H).

【０１６８】参考例９―― ５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタ
レノールの製造：−

【０１６９】(1) ５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン3.2ｇ，グリオキシル酸
・１水和物1.6 ｇ及び85％リン酸３mlからなる混合物を
90℃で４時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、析出
結晶を濾取し、水洗したのち乾燥して、（５，７−ジフ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−
ナフタレニリデン）酢酸4.2 ｇを得た。

【０１７０】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,
δppm): 3.00 (t, 2H, J=7),3.40-3.60(m, 2H), 6.91
(t, 1H, J=1), 7.00-7.13 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1
H).

【０１７１】(2) 上記酢酸体4.2ｇ，ピロリジン1.9ｇ及
びＢＯＰ試薬8.6 ｇのジクロロメタン40ml溶液に、攪拌
下、25℃でトリエチルアミン2.0 ｇを滴下した後、３時
間攪拌を続けた。溶媒を減圧で留去した後、残渣に水と
トルエンを加え、不溶物を濾去した。トルエン層を分取
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水の順
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、トルエン−酢酸エチル（２：１）で溶出
し、１−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレニリデン）アセ
チル〕ピロリジンを含む画分を集め、減圧で濃縮して該
アミド体2.6 ｇを油状物として得た。

【０１７２】¹H−ＮＭＲスペクトル(200MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.85-2.06 (m, 4H),2.96 (t,2H, J=7), 3.27-3.3
8 (m, 2H), 3.48-3.67(m, 4H), 6.97-7.09 (m, 1H), 7.
16(t, 1H, J=1), 7.56-7.64 (m, 1H).

【０１７３】(3) 上記アミド体2.6 ｇをエタノール130
mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.3 ｇを触媒に用い、
25℃で攪拌しながら水素を通じた。計算量の水素を吸収
した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去して、１−
〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−オキソ−２−ナフタレニル）アセチル〕ピロリ
ジン2.3 ｇを油状物として得た。

【０１７４】¹H−ＮＭＲスペクトル(200MHz, CDCl₃, δ
ppm): 1.60(s, 2H), 1.80 -2.08 (m, 4H), 2.28-2.41
(m, 1H), 2.74-3.26(m, 4H), 3.40-3.58(m, 4H), 6.90-
7.04 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H).

【０１７５】(4) 上記生成物2.3 ｇをテトラヒドロフラ
ン23mlに溶解し、氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン
錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液26mlを滴下した後、
20℃で終夜攪拌した。反応液に氷冷下メタノール26mlを
滴下して余剰の還元剤を分解した後、溶媒を減圧で留去
して目的物をボランとの錯体の形で得た。

【０１７６】参考例１０―― ３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２−ナフタレンエチ
ル メタンスルホネートの製造：−

【０１７７】(1) ３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２
（１Ｈ）−ナフタレノン5.0 ｇ，安息香酸0.69ｇ，トリ
フェニルホスホラニリデン酢酸エチル14.9ｇ及びトルエ
ン20mlからなる混合物を終夜加熱還流した。冷後、不溶
物を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（10：１）で溶出し、３，４−ジヒドロ−７−メトキ
シ−２−ナフタレン酢酸エチルを含む画分を集め、減圧
で濃縮して該エステル体6.2 ｇを油状物として得た。

【０１７８】(2) 上記エステル体4.9 ｇを無水テトラヒ
ドロフラン50mlに溶解し、−10℃で１Ｍ水素化ジイソブ
チルアルミニウムのトルエン溶液48mlを滴下した後、０
℃で１時間攪拌した。反応液に水を滴下して余剰の還元
剤を分解し、不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去して、３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２−ナ
フタレンエタノール3.5 ｇを油状物として得た。

【０１７９】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,
δppm): 1.65 (br s, 1H),2.25 (t, 2H, J=8.5), 2.48
(t, 2H, J=7.5), 2.75 (t, 2H, J=8.5),3.78 (s, 3H),
3.75-3.84 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=
3), 6.66 (dd, 1H, J=8, 3), 7.01(d, 1H, J=8).

【０１８０】(3) 上記エタノール体3.5 ｇとトリエチル
アミン2.8 ｇをジクロロメタン70mlに溶解し、０℃で塩
化メタンスルホニル2.2 ｇを滴下した後、同温度で１時
間攪拌した。溶媒を減圧で留去して目的物を油状物とし
て得た。

【０１８１】参考例１１―― １，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−６，７−ジメトキシ−１−ナフ
タレニル メタンスルホネートの製造：−

【０１８２】(1) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１（２Ｈ）−ナフタレノン10.0ｇをテトラヒドロフ
ラン200 mlに溶解し、−70℃で２Ｍリチウムジイソプロ
ピルアミドのテトラヒドロフラン溶液37mlを滴下した。
30分攪拌後、−70℃でブロモ酢酸エチル10.5ｇを滴下
し、同温度で２時間、更に20℃で終夜攪拌した。反応混
合物を氷水中にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エ
ーテル層を水，10％塩酸，10％重炭酸ナトリウム水溶液
の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧で留去して、１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−オキソ−２−ナフタレン酢酸エチ
ル12.0ｇを油状物として得た。

【０１８３】(2) 上記エステル体12.0ｇをトルエン100
mlに溶解し、氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液24ｇを
加え、25℃で６時間攪拌した。反応液に氷冷下で酒石酸
ナトリウムカリウムの飽和溶液を加え、１時間攪拌し
た。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（20：
１）で溶出し、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジメトキシ−１−
ナフタレノールを含む画分を集め、減圧で濃縮して該ジ
オール体3.6 ｇを油状物として得た。

【０１８４】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,
δppm): 1.52-2.02 (m, 5H),2.45-2.90(m, 4H), 3.71-
3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (d,
1H), 6.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).

【０１８５】(3) 上記ジオール体3.6 ｇとトリエチルア
ミン4.3 ｇをジクロロメタン72mlに溶解し、氷冷下で塩
化メタンスルホニル3.8 ｇを滴下した後、１時間攪拌し
た。溶媒を減圧で留去して目的物を油状物として得た。

【０１８６】参考例１２―― ５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−１−ナフタレノ
ールの製造：−

【０１８７】(1) ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ナフタレノン10ｇ，グリオキシル酸・１水和
物6.2 ｇ及び85％リン酸10mlからなる混合物を90℃で３
時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、析出結晶を濾
取し、水洗したのち乾燥して、（５−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−ナフタレニリデ
ン）酢酸13ｇを得た。

【０１８８】(2) 上記酢酸体20ｇとＢＯＰ試薬45ｇのジ
クロロメタン200 ml溶液に、氷冷下、攪拌しながらピロ
リジン10ｇ、続いてトリエチルアミン10ｇを滴下した
後、３時間攪拌を続けた。反応液を水，10％塩酸，10％
水酸化ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、５−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−
２−ナフタレニリデン）アセチル〕ピロリジン15ｇを油
状物として得た。

【０１８９】(3) 上記アミド体15.4ｇをエタノール300
mlに懸濁し、10％パラジウム炭素1.5 ｇを触媒に用い、
25℃で攪拌しながら水素を通じた。計算量の水素を吸収
した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）で溶出し、５−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−２−ナフタレ
ニル）アセチル〕ピロリジン9.5 ｇを油状物として得
た。

【０１９０】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,
δppm): 1.80-2.10 (m, 5H),2.24-2.45(m, 2H), 2.80-
3.03 (m, 2H), 3.08-3.30(m, 2H), 3.38-3.54 (m, 4H),
7.15-7.34 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H).

【０１９１】(4) 上記生成物9.5 ｇをテトラヒドロフラ
ン100 mlに溶解し、氷冷下でボラン・テトラヒドロフラ
ン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液138 mlを滴下した
後、20℃で終夜攪拌した。反応液に氷冷下メタノール10
0 mlを滴下して余剰の還元剤を分解した後、溶媒を減圧
で留去して目的物をボランとの錯体の形で得た。

【０１９２】参考例１３―― ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−ナフタレン
エチル ｐ−トルエンスルホネートの製造：−

【０１９３】(1) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル
−１（２Ｈ）−ナフタレノン100 ｇ，グリオキシル酸・
１水和物55.5ｇ及びジオキサン500 mlの混合物に80％硫
酸25ｇを加え、16時間加熱還流した。冷後、反応液を氷
水200 ml中に注ぎ、析出結晶を濾取し、水洗したのち乾
燥して、（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−１−
オキソ−２（１Ｈ）−ナフタレニリデン）酢酸127 ｇを
得た。

【０１９４】(2) 上記酢酸体40ｇを酢酸エチル800 mlに
懸濁し、５％パラジウム炭素４ｇを触媒に用い、25℃で
攪拌しながら水素を通じた。計算量の水素を吸収した
後、触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去した。得られた結
晶を酢酸エチル−メタノールから再結晶して１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメチル−１−オキソ
−２−ナフタレン酢酸36ｇを得た。

【０１９５】(3) 上記生成物13.6ｇを0.5 Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液234 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
2.2 ｇを0.2 Ｎ水酸化ナトリウム水溶液59mlに懸濁した
ところに攪拌下25℃で滴下し、18時間攪拌を続けた。反
応混合物を氷冷し、濃塩酸を徐々に滴下して余剰の還元
剤を分解した後、さらに濃塩酸を加えて酸性にした。酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去して１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−２−ナフタレ
ン酢酸ラクトンを結晶として得た。

【０１９６】(4) 上記ラクトン体をメタノールに懸濁
し、30％塩化水素メタノール溶液を加え、2 時間加熱還
流した。反応液を減圧で約半量まで濃縮し、氷水中に注
ぎ、析出する結晶を濾取して３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメチル−２−ナフタレン酢酸メチルを得た。

【０１９７】(5) 上記エステル体4.9 ｇをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌し
ながら１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン
溶液63.8mlを滴下した。滴下後、反応温度を25℃まで上
げ、６時間攪拌を続けた。反応液に飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム水溶液を滴下して余剰の還元剤を分解した
後、酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を
減圧で留去して、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル
−２−ナフタレンエタノール4.1 ｇを結晶として得た。
このアルコール体はヘキサンから再結晶することにより
精製することができる。

【０１９８】(6) 上記アルコール体4.2 ｇをジクロロメ
タン40mlに溶解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルア
ミン2.7 ｇを加えた後、塩化ｐ−トルエンスルホニル4.
2 ｇ及びジメチルアミノピリジン0.15ｇを加えた。反応
温度を徐々に25℃まで上げ、終夜攪拌を続けた。反応液
を水，クエン酸水溶液，水，飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し
た。得られた結晶をアセトニトリルから再結晶して目的
物6.1 ｇを得た。

【０１９９】実施例１―― 錠剤の調製：−

【０２００】１−〔２−（５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン塩酸塩
（１５ｇ）、トウモロコシデンプン（３０ｇ）、乳糖
（６８ｇ）、結晶セルロース（３０ｇ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（５ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）、
及びステアリン酸マグネシウム（１ｇ）。

【０２０１】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠150 mgの錠芯1000錠を調製
する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
マクロゴール，酸化チタン，タルク及び軽質無水ケイ酸
を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティング
錠とする。

【０２０２】実施例２―― 散剤の調製：−

【０２０３】１−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン・塩
酸塩（２０ｇ）、Ｄ−マンニトール（９３５ｇ）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（３０ｇ）、ステアリン酸マ
グネシウム（１０ｇ）、及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）。

【０２０４】常法に従って、上記各成分を混和し、造粒
して２％散剤を調製する。

【０２０５】

【発明の効果】以上のように、式（Ｉ）で表される１−
〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキ
ル〕環状アミン誘導体並びにその生理的に許容される酸
付加塩類及びＮ−オキシド誘導体は、強力な排尿反射抑
制作用を有し、かつ毒性も低いので、本発明の医薬は例
えば頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因により発生
する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患の症状の改善に
使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｚ 295/06 295/06 Ｚ 295/08 295/08 Ｚ 295/14 295/14 Ｚ (72)発明者 河島 勝良 兵庫県神戸市須磨区多井畑東町21番10号 (72)発明者 志水 勇夫 兵庫県明石市朝霧町１丁目37番12号 (72)発明者 秋山 和久 大阪府高槻市大畑町11番７−303号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその
   生理的に許容される酸付加塩若しくはＮ−オキシド誘導
   体からなる医薬。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なって、水素原
   子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
   基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメチル基，ホ
   ルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカル
   ボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が隣接する
   炭素原子に結合するときは、それらが一緒になってメチ
   レンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH₂O-)，トリ
   メチレン基又はテトラメチレン基を形成してもよく、Ｒ
   ³ は水素原子，ハロゲン原子，トリフルオロメチル基，
   Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル基，Ｃ₁〜Ｃ₃ アルコキシ基又はフェ
   ニル基を意味し、Ｒ⁴ は、水素原子，ハロゲン原子，ヒ
   ドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ ア
   ルコキシ）メチル基を意味し、Ｒ⁵ は、水素原子，ハロ
   ゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アル
   コキシ）メチル基を意味するか、或いはＲ⁴ 及びＲ⁵ が
   窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に結合する
   ときは、それらが一緒になってオキソ基を形成してもよ
   く、ｐは２〜６の整数を意味し、ｑは３〜７の整数を意
   味する。但し、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＲ⁵ がとも
   に水素原子で、ｐが２、ｑが５の場合を除く。〕
2. 【請求項２】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ¹ 及
   びＲ² が同一又は異なって水素原子，ハロゲン原子，ヒ
   ドロキシ基，メチル基，エチル基，プロピル基，メトキ
   シ基，エトキシ基，ヒドロキシメチル基，カルボキシ
   基，メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
   あるか、或いは隣接する炭素原子に結合するＲ¹ 及びＲ
   ² が一緒になってメチレンジオキシ基，エチレンオキシ
   基，エチレンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメ
   チレン基を形成し、Ｒ³ が水素原子である化合物又はそ
   の生理的に許容される酸付加塩若しくはＮ−オキシド誘
   導体である請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ⁴ が
   水素原子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基又はメチル基で
   あり、Ｒ⁵ が水素原子又はメチル基であるか、或いはＲ
   ⁴ とＲ⁵ が一緒になってオキソ基を形成する化合物又は
   その生理的に許容される酸付加塩である請求項２記載の
   医薬。
4. 【請求項４】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ¹ 及
   びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合し、かつ同一又は
   異なってメチル基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基
   又はヒドロキシメチル基であるか、或いはＲ¹ 及びＲ²
   が一緒になってエチレンオキシ基（６-CH₂CH₂O-７）又
   はトリメチレン基を形成し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が同一又は異
   なって水素原子又はメチル基であり、ｐが２〜５の整数
   であり、ｑが３〜７の整数である化合物又はその生理的
   に許容される酸付加塩である請求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ⁴ 及
   びＲ⁵ がともに水素原子であり、ｐが２，３又は４であ
   り、ｑが４又は５である化合物又はその生理的に許容さ
   れる酸付加塩である請求項４記載の医薬。
6. 【請求項６】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ¹ が
   水素原子で、Ｒ² が５位のハロゲン原子であるか、或い
   はＲ¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合するハロ
   ゲン原子であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が同一又は異なって水素
   原子又はメチル基であり、ｐが２〜５の整数であり、ｑ
   が３〜７の整数である化合物又はその生理的に許容され
   る酸付加塩である請求項３記載の医薬。
7. 【請求項７】 該化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ¹ が
   水素原子で、Ｒ² が５位のフッ素原子であるか、或いは
   Ｒ¹ 及びＲ² がそれぞれ７位及び６位に結合するフッ素
   原子であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ がともに水素原子であり、ｐ
   が２，３又は４であり、ｑが４又は５である化合物又は
   その生理的に許容される酸付加塩である請求項３記載の
   医薬。
8. 【請求項８】 下記式（Ｉａ）で表される化合物又はそ
   の生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。 【化２】 （式中、Ｒ^1a及びＲ^2aは、同一又は異なって、メチル
   基，エチル基，メトキシ基，エトキシ基又はヒドロキシ
   メチル基を意味するか、或いはＲ^1a及びＲ^2aが一緒にな
   ってトリメチレン基を形成する。）
9. 【請求項９】 １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，７
   −ジメトキシ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジ
   ン、１−〔２−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６
   −メチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン、１
   −〔２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−
   ７−メチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン、
   １−〔２−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−
   ２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン、１−〔２−
   （３，４，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ
   〔ｇ〕ナフタレン−２−イル）エチル〕ピロリジン、１
   −〔２−（３，４，６，７−テトラヒドロ−フロ〔３，
   ２−ｇ〕ナフタレン−２−イル）エチル〕ピロリジン、
   １−〔２−（６，７−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２
   −ナフタレニル）エチル〕ピロリジン、及び１−〔２−
   （３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−ナフタレ
   ニル）エチル〕ピペリジンから選ばれる化合物又はその
   生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。
10. 【請求項１０】 １−〔２−（３，４−ジヒドロ−６，
    ７−ジメチル−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン
    又はその生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。
11. 【請求項１１】 １−〔２−（５−フルオロ−３，４−
    ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチル〕ピロリジン又は
    その生理的に許容される酸付加塩からなる医薬。
12. 【請求項１２】 頻尿・尿失禁治療薬である請求項１〜
    １１のいずれか１項に記載の医薬。