JPH10175990A - 新規テトラヒドロキサントン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルコール，薬物を原因とする中毒性肝障
害，及びウイルス等を原因とする免疫性肝障害に抑制効
果を示し，肝障害の予防・治療薬として有用である。 【解決手段】センブリより抽出・分離して得たブタノー
ル可溶部，該ブタノール可溶部より単離して得た下式で
示される化合物，上記ブタノール可溶部又は化合物を有
効成分とするヒト又は動物の肝障害の予防・治療薬，及
び上記ブタノール可溶部又は化合物を含有する食品類。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，センブリより抽出・分
離して得られる肝障害抑制作用を有するブタノール可溶
部，該ブタノール可溶部より単離して得られる新規テト
ラヒドロキサントン化合物，及び該ブタノール可溶部又
は該新規テトラヒドロキサントン化合物を有効成分とす
る，特に肝障害の予防・治療に有用な医薬組成物若しく
は食品類に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は自然治癒力が強く少々の障害では
表立った症状が表れないことから「沈黙の臓器」とも呼
ばれ，物質代謝，血糖の調節，解毒，胆汁循環の調節，
栄養素の貯蔵等，人の生命の維持に不可欠な機能を担っ
ている。ところが近年わが国においては飲酒量の増加に
伴い肝機能異常を示す患者が増えている。肝障害の病
因，病態は多種多様であるが，治療薬の開発が最も求め
られているのは医療ニーズの高い慢性活動性肝炎であ
り，本疾患を標的として肝保護薬をはじめ原因療法とし
ての抗ウイルス剤や免疫調節薬に至るまで様々な治療薬
の研究開発が活発に行われている。このような肝疾患に
対して，漢方療法においては，古来より小紫胡湯（紫胡
・半夏・人参・大棗・甘草・生姜・黄ごん），降ばい湯
（茵陳・土茯苓・草河車・五味子・烏梅・大棗）等の生
薬が「肝を清める」「肝の熱を除く」「肝の気を助け
る」として用いられているが，その有効成分は明らかで
はない。センブリ（Swertia japonica MAKINO）は，
日本固有種のリンドウ科の植物であって，生薬名を当薬
と称し，その全草を苦味健胃薬として，消化不良，食欲
不振に応用され［「原色和漢薬図鑑」４６−４７頁（１
９９４），（株）保育社発行参照］，当薬散，健胃散な
どの家庭薬の原料として多くの処方に配合されている。
なお，朝鮮半島産当薬としてムラサキセンブリ，台湾産
当薬としてニイタカセンブリが知られている。また，セ
ンブリと同属近縁種の植物としては，ウキンソウ（Swer
tia heterantha Ling），タンミトウヤク（Swertia
diluta），セイヨウタン（Swertia vacillans Maxi
m．又はSwertia pulchella Buch.-Ham.），テンショ
ウガサイ（Swertia yunnanensis Burkill）等が挙げ
られる［「中薬大事典」５５−５６頁，１４０８−１４
０９頁，１７３９頁，１８５８頁（１９８５），上海科
学技術出版社（株）及び小学館 参照］。センブリから
は，これまでスウェルチアニン（swertianin），ノルス
ウェルチアニン（norswertianin），スウェルチアノリ
ン（swertianolin），ベリディフォリン（bellidifoli
n），メチルベリディフォリン（methylbellidifolin）
等の９Ｈ−キサンテン−９−オン骨核を有するキサント
ン類化合物（Samoto，I．etal．，Chem．Pharm．Bull．
３０，４０８８−４９０１，１９８２）のほか，各種の
イリドイド配糖体や各種のフラボノイド配糖体などが単
離されているが，本発明によって提供されるテトラヒド
ロキサントン化合物についてはこれまで単離された報告
はない。また，センブリのエタノールエキスや下式化２

【０００３】

【化２】 （式中，Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は水素原子，水酸基又はメト
キシ基を示す）で表されるキサントン類化合物の一部に
肝細胞保護作用のあることが報告されている（Hikono，
H．et al．，Syouyakugaku Zasshi ３８，３５９−
３６０，１９８４）。更に，センブリのメタノールエキ
スが抗コリン作用を示すこと（Yamahara，J．et a
l．，J．Ethanopharm．３３，３１−３５，１９９
０），酢酸エチルエキス及びその酢酸エチルエキスより
単離されたベリディフォリン（bellidifolin）が血糖降
下作用を示すこと（特開平７−２０６６７３）等が既に
報告されている。しかしながら，本発明によって提供さ
れるセンブリのブタノール可溶部が肝障害抑制作用を有
することについてはこれまで知られていない。また，本
発明によって提供されるテトラヒドロキサントン類は９
Ｈ−キサンテン−９−オン骨核の芳香環の一部が飽和し
た５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−キサンテン−
９−オン骨核を有する化合物であり，上記キサントン類
とは構造を異にしている。一方，天然物から単離された
テトラヒドロキサントン化合物としては，これまでに，
Ｇｅｎｔｉａｎａ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓから単離され
た下式化３

【０００４】

【化３】 で示されるカムペストロサイド（campestroside）（Kal
das et al．，Phytochemlstry，１７，２９５−２９
７，１９７８）や麦角菌から単離されたエルゴクロムＡ
（ergochrome A）やセカロン酸Ａ（secalonic acid
A）［「天然物化学」改訂第３版，第２１７−２１８頁
（１９８９）］が報告されているが，特に本発明化合物
は３位の置換基が水酸基ではなくメトキシ基である点に
おいて構造を異にする新規化合物であり，またこれらの
公知テトラヒドロキサントン化合物と肝障害抑制作用と
の関係については全く報告されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】慢性活動性肝炎等の治
療には，その性質上長期間に渡る薬剤の投与が必要であ
り，応々にして副作用が問題となる。従って，ウイル
ス，薬物中毒，アルコール等の肝疾患の原因を問わず高
い治療効果を有するより優れた肝疾患予防・治療薬の開
発が待たれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は，種々の生
薬について検討を重ねた結果，センブリより抽出・分離
して得られるブタノール可溶部が肝疾患に対して顕著な
障害抑制効果を有することを見出した。また，センブリ
から抽出・分離されたブタノール可溶部から更に新規テ
トラヒドロキサントン化合物である１，５−ジヒドロキ
シ−３−メトキシ−８−β−Ｄ−グルコピラノシル−
５，６，７，８−テトラヒドロキサントン（本発明者等
により「テトラヒドロスウェルチアノリン（tetrahydro
swertianolin）」と命名された）を単離することに成功
し，この化合物が新規であり，且つより顕著な肝障害抑
制作用を示すことを知見して本発明を完成した。

【０００７】前記の如く，天然物から単離されたテトラ
ヒドロキサントン化合物の報告例としては，リンドウ科
の植物ゲンチアナ カムペストリス（Gentiana campest
ris）より単離されたカムペストロシド（campestrosi
d）が知られている。しかし，このカムペストロシド
が，その化学構造中，３位に水酸基を有するものである
のに対し，本発明による新規テトラヒドロキサントン化
合物は３位にメトキシ基を有する点において構造を明確
に異にする。更に前記カムペストロシドと肝障害抑制作
用との関係については全く報告されていない。なお，セ
ンブリから単離された化合物の報告例としては，前記の
肝細胞保護作用を有するキサントン類が知られている
が，該キサントン類がキサントン骨格を有するのに対
し，本発明による新規テトラヒドロキサントン化合物は
テトラヒドロキサントン骨格を有するので，本発明化合
物とは基本骨格を異にするものである。即ち，本発明
は，前記のブタノール可溶部から単離された，下記の化
学構造式を有する新規テトラヒドロキサントン化合物又
はその塩である。

【０００８】

【化４】 また，本発明の他の形態は，センブリから抽出し分離し
て得られうる，肝障害抑制作用を有するブタノール可溶
部，特に下記（ａ），（ｂ）の工程により得られうるこ
とを特徴とするブタノール可溶部である。 （ａ）センブリよりエタノール又はエタノール／水系溶
媒にて抽出物を抽出し，（ｂ）次いでｎ−ブタノールで
処理することにより，ブタノール可溶部を分離する。更
に本発明は，前記のブタノール可溶部又は新規テトラヒ
ドロキサントン化合物を有効成分とする，ヒト又は動物
用の医薬組成物，特にヒト又は脊椎動物の肝障害の予防
・治療に有用な医薬組成物，及び前記のブタノール可溶
部又は新規テトラヒドロキサントン化合物を含有する食
品類に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下に本発明を更に詳細に説明す
る。前記化１で示される本発明化合物はその構造中に不
斉炭素原子を有するので，これに基づく光学異性体が存
在する。また，更に本発明化合物には，その構造中のカ
ルボニル基の存在に基づく互変異性体，又はグルコピラ
ノシル基に基づく幾何異性体が存在する。本発明にはこ
れら光学異性体，互変異性体及び幾何異性体等の単離さ
れたもの，あるいはこれら混合物の全てが含まれる。本
発明の化合物（化１）は，塩にすることができるが，そ
のような塩としては，好適にはナトリウム塩，カリウム
塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩；弗化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，
沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；炭酸塩，硝
酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，燐酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エ
タンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；
ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩のよ
うなアリールスルホン酸塩；フマール酸塩，コハク酸
塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，マレイン酸塩
等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩，アスパラギン酸塩
のようなアミノ酸塩をあげることができる。これらの塩
は，本発明化合物（化１）を通常の造塩反応に付すこと
により，容易に製造できる。また，本発明には，本発明
化合物（化１）の水和物，製薬学的に許容される各種溶
媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。本発明におい
て，「センブリ」とは，センブリ自体の他，本発明化合
物を含むセンブリの同属近縁種，具体的にはウキンソ
ウ，タンミトウヤク，セイヨウタン，テンショウガサイ
等を意味する。「ブタノール可溶部」とは，センブリ又
は上記センブリの同属近縁種の乾燥粉末よりエタノール
又はエタノール／水系溶媒を用いて抽出された抽出物
を，更にｎ−ブタノールで処理することにより，ｎ−ブ
タノール層に分離，分配されて得られるブタノール可溶
部を意味する。ここで「エタノール／水系溶媒」とは，
エタノールを２０〜９９％（好ましくは６０〜８０％程
度），水を１〜８０％（好ましくは２０〜４０％程度）
含有する溶媒を意味する。本発明のブタノール可溶部又
は新規テトラヒドロキサントン化合物は，センブリ又は
本発明化合物を含有する同属近縁種，好ましくはこれら
の全草乾燥粉末からエタノール，エタノール／水系溶媒
等にて抽出を行い，次いで該抽出物をｎ−ブタノールで
処理しブタノール可溶部を分離し，更に該ブタノール可
溶部を精製に付して新規テトラヒドロキサントン化合物
を単離することにより得られうる。

【００１０】本発明のブタノール可溶部を抽出・分離
し，更に本発明の新規テトラヒドロキサントン化合物を
単離する方法は以下の通りである。 （１）抽出工程 抽出は，センブリの全草乾燥粉末からエタノール又はエ
タノール／水系溶媒を用いて抽出することにより行われ
る。抽出溶媒であるエタノール／水系の水は，常水でも
かまわないが，好ましくは精製水が用いられる。またエ
タノールの代わりにメタノール，アセトン，アセトニト
リルを用いても良い。なお抽出溶媒の使用量は，抽出方
法によっても異なるが，抽出物を抽出可能な量であれば
特に限定はなく，例えばセンブリの全草乾燥粉末に対し
て０．５〜１５倍が適当である。本工程により抽出され
る抽出物及びテトラヒドロキサントン化合物に含まれる
本発明のブタノール可溶部は熱に安定な物質であり，ま
た熱時抽出した場合の収率が特に良好であるので，本工
程における抽出にあたっては熱時抽出が好ましい。抽出
は，実験室規模の加熱還流抽出器だけでなく，生薬等か
ら生理活性物質を抽出するために通常用いられる工業用
規模の抽出機，例えば各種パーコレーターによって有利
に実施できる。このようにして得られた抽出物は，常法
に従い，これを濃縮し，濾過などで固液分離する。 （２）分離工程 抽出工程により得られた抽出物は，そのまま分離工程に
付すこともできるが，通常分離工程の有機溶媒処理によ
る分離効率を高める上で，乾燥するのが好ましい。乾燥
は，通風乾燥，真空乾燥，凍結乾燥，噴霧乾燥等生薬エ
キスを乾燥する上で汎用される乾燥手段のいずれも適用
可能であるが，凍結乾燥が有利である。抽出乾燥物は，
次いで，ｎ−ブタノール／水にて分配を行うことによ
り，ｎ−ブタノール可溶性の低極性物質をｎ−ブタノー
ル不溶性の高極性物質より分離する。このｎ−ブタノー
ルを用いた処理によって，本発明の水に不溶なｎ−ブタ
ノール可溶部は，ｎ−ブタノール層に分離，分配され
る。分配されたブタノール可溶部は，蒸発，乾固などの
常法により水層と分離し，上記と同様に常法により乾燥
する。

【００１１】（３）単離工程 乾燥された上記のブタノール可溶部は，次いでクロマト
グラフィー等，低分子化合物を主成分とする生薬抽出物
の精製に汎用される精製手段が適用されることにより，
本発明の新規テトラヒドロキサントン化合物が単離され
る。クロマトグラフィーは通常，ゲル濾過クロマトグラ
フィー，吸着クロマトグラフイー，ＨＰＬＣ，ＴＬＣな
どが用いられるが，本発明の化合物の単離手段として
は，ゲル濾過クロマトグラフィーや吸着クロマトグラフ
ィーが有利である。ゲル濾過クロマトグラフィーの充填
剤としてはセファデックス（Sephadex）ＬＨ−２０（フ
ァルマシアバイオテク社製），トヨパール（Toyopeal）
ＨＷ−４０（東ソー社製），ＭＣＩ−ＧｅｌＣＨＰ２０
（三菱化成社製），Ｂｉｏ−ＧｅｌＰ−２０（バイオラ
ッドラボラトリー社製）などが有利に用いられる。吸着
クロマトグラフィーの充填剤としてはワコーゲル（Wako
-gel）Ｃ−２００（和光純薬工業社製），イアトロビー
ズ（Iatrobeads）（Iatraon Laboratories社製），Ｓ
ｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０（Mcrck社製）などが有利に用
いられる。溶離液はゲル濾過クロマトグラフィーに対し
ては，メタノール，エタノール，アセトン，アセトニト
リル又はそれらの有機溶媒と水との混合溶媒が，吸着ク
ロマトグラフィーに対しては，クロロホルム，酢酸エチ
ル，メタノール，エタノール又はそれらの混合溶媒が好
適である。上記単離手段の中で特に好適な方法は，まず
セファデックスＬＨ−２０を用いたゲル濾過クロマトグ
ラフィーで，３０％メタノール水にて溶出を行い，３．
５〜５．０Ｌ目の画分（テトラヒドロスウェルチアノリ
ンを最も多く含む画分）を得る。次いでこの画分をシリ
カゲルカラムを用いた吸着クロマトグラフィーに付し，
３０％メタノール／クロロホルムで溶出させて，テトラ
ヒドロスウェルチアノリンを単離する。

【００１２】

【発明の効果】ウイルス性肝炎，自己免疫性肝炎，エン
ドトキシンによる肝障害においては，病因自体に肝毒性
は無く，むしろ病因によって引き起こされる生体内の免
疫系の過剰な亢進によって自己の肝細胞が破壊されるこ
とが知られている。また，アルコール性肝炎においても
患者の大多数にエンドトキシン血症が認められることか
ら，その障害機序における免疫系の関与が取り沙汰され
ている。本発明のセンブリ由来のブタノール可溶部及び
新規テトラヒドロキサントン化合物は，免疫学的機序を
介した実験的肝障害モデルに有効であったことからアル
コール，ウイルス，エンドトキシンを原因とする免疫性
肝炎に抑制効果を示し，肝障害の予防・治療に有用と考
えられる。本発明のセンブリ由来のブタノール可溶部及
び新規テトラヒドロキサントン化合物の肝障害に対する
予防・治療作用は以下の方法により確認された。〔Ｄ−
ガラクトサミン（D-galactosamine：以下Ｄ−ＧａｌＮ
と略す）／リポポリサッカライド（Lipopolysaccharid
e：以下ＬＰＳと略す）誘発肝障害モデル（J．Wang et
al．，Biochem．Pharm．39，267（1990），A．Wendel
et al．，Biochem．Pharm．35，2115（1986））によ
る評価〕 後記実施例ａ）で得た，センブリを７０％エタノール水
にて抽出した抽出物，及び後記実施例ｃ）にて得たテト
ラヒドロスウェルチアノリンのＤ−ＧａｌＮ／ＬＰＳ誘
発肝障害に対する効果を調べた。一晩（ＰＭ１１：００
〜ＡＭ１１：００）絶食したｄｄＹ系雄性マウス（６週
齢）の腹腔内にＤ−ＧａｌＮ（７００ｍｇ／ｋｇ）／Ｌ
ＰＳ（１０μｇ／ｋｇ）を注射して肝障害を惹起した。
被検薬はＤ−ＧａｌＮ／ＬＰＳを注射する前に２通りの
方法即ち１８及び２時間前に計２回皮下投与，又は
１日１回１週間計７回経口投与した。対照群（プラセボ
投与群）には生理食塩水を同様に投与した。また，薬効
比較のために既存の肝臓保護薬であるグリチルリチン投
与群（皮下投与時：１００ｍｇ／ｋｇ，経口投与時：２
００ｍｇ／ｋｇ）を設けた。Ｄ−ＧａｌＮ／ＬＰＳ注射
の８時間後，肝障害の度合いを判定するため，臨床検査
値として日常的に用いられる血中アラニンアミノトラン
フェラーゼ（Alanine aminotransferase：以下ＡＬＴ
と略す）値を測定した。本障害モデルにおいて誘発され
る肝障害機構は，免疫担当細胞の活性化，肝組織への浸
潤，ロイコトリエンＤ₄（以下ＬＴＤ₄と略す）や腫瘍壊
死因子（以下ＴＮＦと略す）−α等のオータコイド，サ
イトカインの分泌，肝細胞のアポトーシスなど一連の過
程を経由するため，免疫学的肝障害発生のモデルとして
臨床成績との相関性が高いと思われる。

【００１３】Ｄ−ＧａｌＮは肝実質細胞内で代謝され，
ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）−ガラクトサミンとなり，
ウリジンリン酸化物（ウリジン一リン酸（ＵＭＰ），Ｕ
ＤＰ，ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）の欠乏が起こる。こ
のため，ＵＤＰ−グルコース，ＵＤＰ−グルクロン酸含
量が低下し，蛋白質及び脂質代謝の阻害が起きる結果，
細胞壊死に至る。また，ＲＮＡ合成能が低下するため，
肝細胞での急性期蛋白の合成が阻害され，Ｅｎｄｏｔｏ
ｘｉｎ（ＬＰＳ）への感受性が通常時の数千倍までに上
昇する。そのため，一般にマウスはラットと異なりＤ−
ＧａｌＮ単独投与では肝障害を起こさないが，Ｄ−Ｇａ
ｌＮで感作したマウスに微量のＥｎｄｏｔｏｘｉｎ（Ｌ
ＰＳ）を投与することで顕著な肝障害モデルが得られ
る。この過程において，ＬＰＳの役割はＬＴＤ₄を産生
し，虚血・再還流を導き活性酸素の発生を誘導し，間接
的に免疫担当細胞の一つである肝内マクロファージ（ク
ッパー細胞）を活性化する。又は，ＬＰＳはマクロファ
ージに貪食されることで直接活性化を促す。こうしてＬ
ＰＳによって直接・間接的に活性化されたマクロファー
ジは細胞障害作用を有するＴＮＦ−αを分泌し，肝細胞
を破壊する。以上が現在考えられているＤ−ＧａｌＮ／
ＬＰＳによる肝障害の作用機構である（広岡慎吾ら，医
薬品研究13，1046（1982），Sommer B．G．et al．，
Tiegs G．et al．，Biochem．Pharm．38，627（198
9），Wendel A．，Methods Enzymol．186，675-680
（1990），Keppler D．et al．，Eur．J．Biochem．1
0，219（1969））。

【００１４】結果は後記表１に示す通りで，後記実施例
ｂ）のセンブリを７０％エタノールで抽出後ｎ−ブタノ
ールで分画した，ｎ−ブタノール可溶部は２００ｍｇ／
ｋｇの投与量で，血中ＡＬＴ上昇をコントロールに対し
７３．２％抑制し，有意な肝障害抑制作用を示した。次
に後記実施例ｃ）によるセファデックスＬＨ−２０カラ
ム溶出画分，即ち画分１〜画分５の計５つの画分におけ
る肝障害抑制作用を検討した。その結果は表２に示す通
りで画分４及び画分５は１００ｍｇ／ｋｇの投与量で，
血中ＡＬＴ上昇をコントロールに対しそれぞれ４７．７
及び７５．４％抑制し，有意な肝障害抑制作用が観測さ
れた。次に，後記実施例ｃ）にて画分５から単離したテ
トラヒドロスウェルチアノリンの肝障害抑制作用を調べ
た。その結果は表３に示す通りで，テトラヒドロスウェ
ルチアノリンは２５及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量で，血
中ＡＬＴ上昇をコントロールに対しそれぞれ６８．５及
び８４．７％抑制し，用量依存的かつ有意な肝障害抑制
作用を示した。また，経口投与によるテトラヒドロスウ
ェルチアノリンの肝障害抑制作用を調べたところ，２０
及び２００ｍｇ／ｋｇの用量でやはり用量依存的かつ有
意な肝障害抑制作用が観測された（表４）。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】

【表３】

【００１８】

【表４】 本発明のセンブリ由来のブタノール可溶部又は新規テト
ラヒドロキサントン化合物に許容される担体又は賦形剤
と共存させることができ，経口又は非経口のいずれでも
投与可能であるが，通常胃腸管からの吸収に好適な形態
で投与することが望ましい。例えば，経口投与用組成物
は，固体でも液体でもよく，粉末，シロップ，カプセ
ル，粒剤，乳剤，懸濁剤，ドロップ等でもよい。この種
の組成物のための担体又は賦形剤は周知である。錠剤用
賦形剤の例は，ラクトース，ポテト及び可溶性澱粉，ス
テアリン酸マグネシウム等で，注射用担体の例は，滅菌
水，生理的食塩水，アーモンド油等で，これらをアンプ
ルに入れても，又は使用前に活性物質に加えてもよい。
所望により，組成物は更に結合剤，安定剤，乳化剤，懸
濁剤，分散剤，潤滑剤，防腐剤，増量剤等の常用の材料
を含んでもよい。非経口投与の形態としては，注射剤，
坐剤等が適用可能であり，注射剤の場合には無菌の水性
又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸留水及び
生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤とし
ては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリ
コール，オリーブ油のような植物油，エタノールのよう
なアルコール類，ポリソルベート８０等がある。このよ
うな組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィル
ターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

【００１９】また，本発明のセンブリ由来のブタノール
可溶部又は新規テトラヒドロキサントン化合物は食品
類，即ち食品，嗜好品，食品添加物（香味料，着色料，
保存料など）あるいは健康食品，機能性食品等の分野に
も用いることができる。本発明に係わる肝障害の予防又
は治療用組成物の１日投与量は，主成分である新規テト
ラヒドロキサントン化合物の量に換算して，経口投与の
場合１０〜１０，０００ｍｇ／成人であることが望まし
い。なお，本発明の医薬組成物又は肝障害の予防・治療
用組成物を実際の治療に用いる際には，その有効量を，
治療を必要とする脊椎動物に対して上記投与方法のいず
れかを適用して投与を行う。この場合の，「脊椎動物」
とは，特に制限されず，ヒト及びその他の霊長類，哺乳
類（イヌ，ネコ，牛，豚，馬等），魚類，鳥類等を包含
するが，中でもヒト及びその他の霊長類や哺乳類が好ま
しく，更にヒトが好ましい。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明のセンブリ由
来のブタノール可溶部及び新規テトラヒドロキサントン
化合物の製造例を詳細に説明する。 ａ）センブリ全草の乾燥粉末５ｋｇに７０％エタノール
水を加えて加熱還流抽出器により３時間熱時抽出した。
次いで混合物を濾過し，得られた水溶性濾液を凍結乾燥
して７０％エタノール水抽出物１，３３０ｇを得た。 ｂ）前記実施例ａ）で得た７０％エタノール水抽出物
１，３００ｇを水５Ｌに懸濁後，分液ロートに入れ，酢
酸エチル６Ｌを加え振盪後静置し，上層を分取後蒸発乾
固を行い，これを４回繰り返して酢酸エチル可溶部４５
５．５ｇを得た。次に残った下層（水層）にｎ−ブタノ
ール６Ｌを加え，同様の操作を４回行った後，ｎ−ブタ
ノール可溶部４３８．７ｇを得た。残った下層の溶媒を
蒸発後，凍結乾燥して水可溶部４９５ｇを得た。 ｃ）実施例ｂ）で得たｎ−ブタノール可溶部１５０ｇを
４０％メタノール水（４００ｍｌ）に溶解する。４，０
００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い不溶物を除去後，
セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー
（７．４×５５ｃｍ）に付した。３０％メタノール水で
溶出を行い溶出液を順次２．０Ｌ，０．５Ｌ，０．５
Ｌ，０．５Ｌ，２．０Ｌずつ分取後，溶媒を蒸留し，画
分１（２．５ｇ），画分２（１５ｇ），画分３（１６．
５ｇ），画分４（１７．９ｇ），画分５（５．５ｇ）を
得た。画分５（５．５ｇ）については更に，シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４．０×３０ｃｍ）に付
し，１５％メタノール／クロロフォルムで溶出を行い溶
出液を順次１．０Ｌ，０．４Ｌ，０．４Ｌずつ分取後，
２番目の溶出画分の溶媒を蒸留することより単一化合物
の（９５０ｍｇ）の乾燥品を得た。本化合物の化学構造
は，¹Ｈ−及び¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルや¹Ｈ−¹Ｈｃｏ
ｓｙ，¹Ｈ−¹³Ｃｃｏｓｙ，¹Ｈ−¹³Ｃｌｏｎｇ ｒａｎ
ｇｅ ｃｏｓｙなどの２次元ＮＭＲスペクトルデータを
始め，各種スペクトルデータによって１，５−ジヒドロ
キシ−３−メトキシ−８−β−Ｄ−グルコピラノシル−
５，６，７，８−テトラヒドロキサントン（テトラヒド
ロスウェルチアノリン（tetrahydroswertianolin）と命
名）と判明した。

【００２１】以下に，上記実施例ｃ）により得られたテ
トラヒドロスウェルチアノリンの理化学的特性を記載す
る。 （１）分子式 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₁₁（高分解能マススペクトルにて確認） （２）分子量 ４４０（ポジティブイオンＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１
［Ｍ＋Ｈ］⁺） （３）融点 １４５℃ （４）紫外吸収スペクトル 後記図１の通り（メタノール中で測定） （５）赤外吸収スペクトル 後記図２の通り（ＫＢｒ法） （６）ＮＭＲスペクトル 後記図３（¹Ｈ−ＮＭＲ）及び図４（¹³Ｃ−ＮＭＲ）の
通り（メタノール−ｄ₄中で測定） （７）Ｍａｓｓスペクトル 後記図５の通り （８）溶剤に対する溶解性 メタノール，エタノール，アセトン，アセトニトリルに
よく溶解する。水，クロロホルム，エーテルに難溶 （９）呈色反応 第二塩化鉄に陽性 （１０）比旋光度 ［α］_D＝＋８．０°（ｃ＝０．２：メタノール）

【００２２】

【図面の簡単な説明】

【図１】テトラヒドロスウェルチアノリンの紫外線吸収
スペクトルデータを示すグラフである。

【図２】テトラヒドロスウェルチアノリンの赤外線吸収
スペクトルデータを示すグラフである。

【図３】テトラヒドロスウェルチアノリンのＮＭＲスペ
クトルデータ（¹Ｈ−ＮＭＲ）を示すグラフである。

【図４】テトラヒドロスウェルチアノリンのＮＭＲスペ
クトルデータ（¹³Ｃ−ＮＭＲ）を示すグラフである。

【図５】テトラヒドロスウェルチアノリンのＭａｓｓス
ペクトルデータを示すグラフである。

【図６】センブリからブタノール可溶部及びテトラヒド
ロスウェルチアノリンを抽出，分離，単離する過程を示
す図である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式で示される化合物又はその塩。 【化１】
2. 【請求項２】 センブリより抽出し，分離して得られう
   る，肝障害抑制作用を有するブタノール可溶部。
3. 【請求項３】 下記（ａ）及び（ｂ）の工程により得ら
   れうることを特徴とし，請求項２記載のブタノール可溶
   部。 （ａ）センブリの全草乾燥粉末よりエタノール又はエタ
   ノール／水系溶媒にて抽出物を抽出し，（ｂ）次いでｎ
   −ブタノールで処理することにより，ブタノール可溶部
   を分離する。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物又は請求項２若し
   くは３記載のブタノール可溶部を有効成分として含有す
   る医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物又は請求項２若し
   くは３記載のブタノール可溶部を有効成分として含有す
   る，ヒト又は脊椎動物の肝障害の予防・治療用組成物。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物又は請求項２若し
   くは３記載のブタノール可溶部を有効成分として含有す
   る食品類。