JPH10175991A - エピルビシンまたはその酸付加塩のダウノルビシンからの製造方法 - Google Patents

エピルビシンまたはその酸付加塩のダウノルビシンからの製造方法

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JPH10175991A
JPH10175991A JP9004946A JP494697A JPH10175991A JP H10175991 A JPH10175991 A JP H10175991A JP 9004946 A JP9004946 A JP 9004946A JP 494697 A JP494697 A JP 494697A JP H10175991 A JPH10175991 A JP H10175991A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 エピルビシンまたはその酸付加塩をダウノル
ビシンから化学的に製造する新規な方法の提供。 【解決手段】 ダウノルビシンをメタノリシスに付し
て、ダウノマイシノンとダウノサミン メチル エーテ
ルを高収率で得る。臭素化およびアセトキシル化によっ
てダウノマイシノンを１４−アセトキシダウノマイシノ
ンに変換する。一方、ダウノサミン メチル エーテル
をＮ−保護された４’−エピ ダウノサミンに変換す
る。ダウノサミン メチル エーテルのアミノ基の保護
基として、トリフルオロアセチル基とアリルオキシカル
ボニル基が選択された。１４−アセトキシダウノマイシ
ノンをＮ−保護された４’−エピ ダウノサミンにカッ
プリングした後、得られた化合物をエピルビシンに変換
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエピルビシン(epiru
bicin)またはその酸付加塩、特に塩酸塩をダウノルビシ
ン(daunorubicin)から化学的に製造する新規な方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ドキソルビシン(doxorubicin) およびエ
ピルビシンは、それぞれダウノルビシンおよび４’−エ
ピダウノルビシン(4'-epidaunorubicin)からＣ−１４位
の官能基化(functionalization) により製造されている
(S. Penco, Chim. In. (Milan), (1993), 369; 米国特
許第3,803,124 号明細書（1974年）；F. Arcamone ら,C
ancer Chemother. Rep., 6 (1975), 123) 。この官能
基化には、臭素化に続いて、直接またはカルボン酸エス
テル（ギ酸エステルまたは酢酸エステル）を経由する加
水分解が含まれる。
【０００３】
【化１１】
【０００４】 Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ＯＨ ダウノルビシン Ｒ1 ＝Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ エピダウノルビシン Ｒ1 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ，Ｒ2 ＝Ｈ ドキソルビシン Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝Ｈ エピルビシン
【０００５】臭素化をＣ−１３アセタールを経由して行
うとき、より良好な結果が得られると言われている（J.
Balint ら, ヨーロッパ特許 0 183 691 (1986年）；Y.
Kimura ら, Bull. Chem. Soc. Japan, 59, (1986), 42
3)。
【０００６】しかしながら、これらの製造方法には幾つ
かの不利な点がある。ケトンまたはアセタールのいずれ
かの臭素化は酸性条件下で行われるので、分子が糖とア
ンスラサイクリノンに部分的に分解することが避けられ
ない。Ｃ−１４臭素原子をＯＨ- でＣ−１３水酸基に直
接変換すると、ドキソルビシンが塩基性条件下で不安定
なために副生成物が形成される（J. Balint ら, ヨーロ
ッパ特許 0 183 691,1986年）。副生成物の形成は、ま
ず臭素原子をギ酸エステルに変換し、続いて弱塩基性条
件下で加水分解することにより少なくすることができ
る。
【０００７】さらにまた、ダウノマイシン(daunomycin)
の糖部分の４’位の酸化的および還元的変換は、アグリ
コンとの副反応、例えば、Ｃ−１３カルボニルの還元を
引き起こすかもしれない（ヨーロッパ特許 0 253 654,
1987年）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これらの不
利な点が解決された、エピルビシンまたはその酸付加
塩、特に塩酸塩をダウノマイシンから製造する方法を提
供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は次の工程
を含む。 ａ）ダウノマイシン（ダウノルビシン）またはその酸付
加塩（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン
（２）およびダウノサミン メチル エーテルまたはそ
の酸付加塩（３）とし、
【００１０】
【化１２】
【００１１】２および３を単離し、 ｂ）臭素化およびアセトキシル化によって２を１４−ア
セトキシダウノマイシノン４に変換し、
【００１２】
【化１３】
【００１３】ｃ）３のアミノ基をトリフルオロアセチル
基またはアリルオキシカルボニル基のいずれかで保護
し、それぞれ化合物５ａまたは５ｂ〔式中、Ｘはトリフ
ルオロアセチル（ＴＦＡ）（５ａ）またはアリルオキシ
カルボニル（Ａｌｏｃ）（５ｂ）である〕を得て、
【００１４】
【化１４】
【００１５】ｄ）化合物５ａまたは５ｂを酸化して、そ
れぞれ化合物６ａまたは６ｂを得て、
【００１６】
【化１５】
【００１７】〔式中、ＸはＴＦＡ（６ａ）またはＡｌｏ
ｃ（６ｂ）である〕 ｅ）化合物６ａまたは６ｂを還元して、それぞれ化合物
７ａまたは７ｂを得て、
【００１８】
【化１６】
【００１９】〔式中、ＸはＴＦＡ（７ａ）またはＡｌｏ
ｃ（７ｂ）である〕 ｆ）化合物７ａまたは７ｂを保護された化合物９ａ〜ｄ
または９ｅ〜ｈにそれぞれ変換して
【００２０】
【化１７】
【００２１】〔式中、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚは
ＯＴＦＡ（９ａ）、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハ
ロゲン原子（９ｂ）、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）Ｐｈ
ＮＯ2 、ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｃ）、ＸはＴＦ
Ａ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９
ｄ）、ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９
ｅ）、ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子
（９ｆ）、ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、
ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｇ）、またはＸはＡｌｏ
ｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９
ｈ）である〕 ｇ）化合物４を化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈと反応さ
せて、化合物１０ａまたは１０ｂを得て、
【００２２】
【化１８】
【００２３】〔式中、ＸはＴＦＡ（１０ａ）またはＡｌ
ｏｃ（１０ｂ）である〕 その後、 ｈa ）化合物１０ａを温和な塩基性条件下で反応させて
化合物１１ａを得て、
【００２４】
【化１９】
【００２５】ｉa ）化合物１１ａを保護して化合物１２
を得て、
【００２６】
【化２０】
【００２７】〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである〕 ｊa ）化合物１２から強塩基性条件下でトリフルオロア
セチル基を除去し、続いて酸性条件下でアセタール保護
基を除去し、エピルビシンに中和して、任意に酸性化し
てエピルビシンの酸付加塩、特に塩酸塩を製造するか、
あるいは ｈb ）化合物１０ｂを温和な塩基性条件下でＣ14−アセ
トキシ基の加水分解に付して、化合物１１ｂを得て、
【００２８】
【化２１】
【００２９】ｉb ）パラジウム触媒を用いて触媒的にア
リルオキシカルボニル保護基を除去してエピルビシンを
得て、任意に得られたエピルビシンをその酸付加塩、特
に塩酸塩に変換する。
【００３０】
【発明の実施の形態】本発明の方法を以下の工程図およ
びその説明によりさらに詳細に説明する。
【００３１】
【化２２】
【００３２】
【化２３】
【００３３】
【化２４】
【００３４】この反応経路では、最初にダウノマイシン
（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン
（２）およびダウノサミン メチル エーテル（３）を
非常に高い収率で得る。２と３は共にクロマトグラフィ
ー工程を用いることなく容易に単離することができる。
臭素化およびアセトキシル化によってダウノマイシノン
（２）を１４−アセトキシダウノマイシノン（４）にほ
ぼ定量的収率で変換する。ダウノサミン メチル エー
テル（３）を、反応経路３〜９を経由してＮ−保護され
た４’−エピ ダウノサミンに変換する。まず３のアミ
ノ基を保護する。この保護基は糖をアグリコンにカップ
リングした後、アグリコン部分の副反応を生じさせるこ
となく除去する必要があるので、その選択は重要であ
る。２つの保護基が選択された。塩基性条件下で除去さ
れるトリフルオロアセチル基、および中性条件下で除去
することのできるアリルオキシカルボニル基である。保
護された糖５ａ，ｂをクロロクロム酸ピリジニウムを用
いて高収率でケト糖６ａ，ｂに酸化した。エピ糖７ａ，
ｂの選択的還元には、従来技術の方法（S. Penco, Chi
m.In. (Milan), (1993), 369) で用いられた水素化ホウ
素ナトリウムよりもボラン／ＴＨＦが、より良好な収率
とより良好な選択性をもたらすことを我々は見出した。
【００３５】常法により化合物７ａ，ｂを保護された糖
９ａ〜ｈに変換した後、トリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリルを触媒として用いるY. Kimura らの方
法により（Y. Kimura ら, Chem. Letters, (1984), 50
1) 、またはトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いる
J.M. Broadhurst らの方法により（J.M. Broadhurst
ら, J. Chem. Soc. Perkin I, (1982), 2249) 、９ａ〜
ｈを１４−アセトキシダウノマイシノンにカップリング
した。
【００３６】その後の１０ａ，ｂのエピルビシンへの変
換はアミノ保護基により変わる。化合物１０ａの場合、
工程図２に記載した反応経路を以下に示す。
【００３７】
【化２５】
【００３８】温和な塩基性条件下で（例えば、炭酸水素
ナトリウムを用いる）化合物１０ａを処理することによ
り、１１ａを良好な収率で得る。トリフルオロアセチル
基の除去は強塩基性条件を必要とするが、このような条
件はアグリコン部分の部分的分解を生じさせる（G. Tur
ci, V. Carlo, ヨーロッパ特許 0,253,654, 1987年）。
そのため、アグリコンの場合に報告された類似の方法
（F. Arcamone ら, オランダ特許出願7502934, 1974
年) に従って、まず塩基に不安定な位置をアセトニドと
して、例えば、２，２−ジメトキシプロパン〔一般に、
２，２−ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）プロパン〕で保護
して化合物１２を得る。こうして、より強い塩基性条件
下（ＮａＯＨ）でのトリフルオロアセタート基の除去が
可能となる。アセトニドの加水分解、および塩酸を用い
る酸性化の後、エピルビシン塩酸塩（１３）を単離す
る。
【００３９】化合物１０ｂの場合、工程図３に略述する
ように、エピルビシン（１３）へのより短いルートが開
発された。
【００４０】
【化２６】
【００４１】塩基性条件下（例えば、炭酸水素ナトリウ
ムを用いる）でのＣ１４−アセトキシ基の加水分解の
後、弱塩基性条件下でパラジウム触媒、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用
い、アリルオキシカルボニル基を除去する。
【００４２】
【実施例】実施例１ ３’−アミノ基保護にトリフルオロアセチル基を用いる
ダウノルビシン−ＨＣｌ １の４’−エピ ドキソルビ
シン−ＨＣｌ １３への変換メタノリシス ダウノルビシン−ＨＣｌ １（８ｇ，１４ｍｍｏｌ）の
乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に塩化アセチル（５．
９ｍｌ，７９ｍｍｏｌ，５．６当量）を添加した。１時
間還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨＣｌ3
を添加すると、ダウノサミン３の沈殿が生じた。アミノ
糖を濾取した後、濾液から溶媒を減圧留去した。残った
固体にジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を１５
分間超音波処理してダウノマイシノン２を得た。総計
で、ダウノサミン３を２．５５ｇ（９１％）およびダウ
ノマイシノン２を５．５ｇ（９９％）得た。融点：２０
９〜２３３℃（分解）
【００４３】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ
8 ）；２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，
Ｈ8 ）；２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｈ14）；３．０９（Ａ
Ｂ，２Ｈ，ＪAB＝１８．６Ｈｚ，Ｈ10）；３．７５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，７−ＯＨ）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）；４．５７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．３２（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，Ｈ7 ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
Ｈ2 ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
Ｈ1 ）；１３．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９
６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００４４】アグリコンの改変 アルゴン雰囲気下、Ｂｒ2 （１．２４ｍｌ，２．５当
量）のＣＨＣｌ3 （７２．８ｍｌ）溶液を、ダウノマイ
シノン２（３．９０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3
（３９０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一
晩攪拌すると、純粋な臭化物４が沈殿したので、これを
濾取した。収量４．１ｇ（８８％）。臭化物４をアセト
ン（１．１７Ｌ）に溶解し、この混合物に酢酸カリウム
（ＫＯＡｃ）（１６．７ｇ）を添加し、これを５分間還
流した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣をＣＨＣｌ
3 に溶解し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機
抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。ジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を超音波
処理し、濾過してドキソルビシノン アセタート４
（３．８ｇ，９７％）を得た。融点：２２６〜２２９℃
（分解）
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ
8 ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；２．５０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｈ8 ）；３．０６（ＡＢ，２
Ｈ，ＪAB＝１８．８Ｈｚ，Ｈ10）；３．４６（ｓ，１
Ｈ，７−ＯＨ）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；
４．７４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．２４（ＡＢ，２
Ｈ，ＪAB＝１８．３Ｈｚ，Ｈ14）；５．３４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ7 ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ
3 ）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；
８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．
１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．８８（ｓ，１Ｈ，
ＡｒＯＨ）．
【００４６】アミノ糖の改変 アルゴン雰囲気下、３（２．５５ｇ，１２．９ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジエチルエーテル（６４ｍｌ）溶液にピリジ
ン（５ｍｌ，４．８当量）を添加した。反応混合物を−
２０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３．６３
ｍｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濾
過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。続いて濾液
を１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 および食塩水
で洗浄した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー〔５％ＭｅＯＨ（ＣＨＣｌ3 溶
液）〕により精製して化合物５ａ（２．６９ｇ，８１
％）を得た。融点：１３７〜１５２℃
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−
ｄ6 ）：δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ
2ax ）；２．８０−３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，４−Ｏ
Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．６８（ｂ
ｒｄ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，Ｈ3 ）；４．１９−４．５２（ｍ，１Ｈ，
Ｈ5 ）；４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
Ｈ1 ）；７．９４−８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００４８】５ａ（２．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ
2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリジ
ニウム（ＰＣＣ）（２．４５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を
添加した。還流２時間後および４時間後、ＰＣＣ（１．
０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。再び反応混合物
を８時間還流した後、ＰＣＣ（１．５ｇ，７．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をジエチ
ルエーテル（４３６ｍｌ）に注ぎ、ハイフロー（ｈｙｆ
ｌｏ）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー〔２％アセトン（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 溶液）〕により精製して化合物６ａ（２．１０ｇ，
８５％）を得た。融点：７４〜９８℃
【００４９】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３４−１．５１（ｍ，３Ｈ，５−Ｃ
Ｈ3 ）；１．６１−２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；
２．８１−３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ2eq ）；３．４７お
よび３．４９（ｄｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２５
（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ5 ）；４．５７−４．
８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ1 ）；４．９５−５．０６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ3 ）；６．９４−７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）．
【００５０】ケトン６ａ（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）と乾燥ＭｅＯＨ（１２５ｍ
ｌ）の混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、０
℃で１Ｍ ＢＨ3 ・ＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴下した。１
０分間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（１ｍｌ）を添加し、溶媒を
減圧留去した。残った油状物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー〔３％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕に
より精製して４’−エピダウノサミン誘導体７ａ（２．
０８ｇ，８０％）を白色固体として得た。融点：１６５
〜１６７℃
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−
ｄ6 ）：δ１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．６５−２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；
２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）；３．３１（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．１１−３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
4 ）；３．５３−３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．０
０−４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；４．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ1）；８．１１−８．４３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００５２】エピ糖７ａ（２．０８ｇ，８．１ｍｍｏ
ｌ）を２０％酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解した溶液を９０℃
で３時間還流した。この溶液を凍結乾燥し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 溶液）〕により精製してヘミアセタール８ａ（１．
３８ｇ，７０％）を得た。融点：１８０〜１８５℃
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−
ｄ6 ）：δ１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．５５−１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；
３．０６−３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．７８−
４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．１７−４．４４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；５．１４−５．３２（ｄ，１Ｈ，
Ｈ1 ）；８．１５−８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００５４】４’−エピ ダウノサミン誘導体９ａのド
キソルビシノン誘導体４とのカップリング８ａ （２７２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチル
エーテル（１０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃
で攪拌しているところへ、トリフルオロ酢酸無水物
（３．３ｍｌ，２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液
が透明になった後、さらに室温で１時間攪拌し、その
後、溶媒を慎重に減圧下除去した。この残渣に、アルゴ
ン雰囲気下、０℃にて乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）、
４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）およびトリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２７ｍｌ，
１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌し、ドキソルビシノン誘導体４（０．５０ｇ，
１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）
溶液を添加した。室温で２時間攪拌した後、赤色懸濁液
を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣＯ3 溶液に注ぎ入
れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出
液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をアルゴン雰囲気
下、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１７５ｍ
ｌ）との混合物中で一晩攪拌し、溶媒を減圧留去した。
残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー
〔４％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して
４’−エピ ドキソルビシン誘導体１０ａ（３４５ｍ
ｇ，４７％）を得た〔未反応アグリコン４（１２２ｍ
ｇ，２４％）も得た〕。融点：１１４〜１２６℃
【００５５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’
−ＣＨ3 ）；１．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，Ｈ2'ax）；２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ，Ｈ2'eq）；２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；
２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ8 ）；２．５０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．９８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｈ10）；３．２５−３．３０（ｍ，
２Ｈ，Ｈ10およびＨ4'）；３．９０−４．００（ｍ，２
Ｈ，Ｈ3'およびＨ5'）；４．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ）；４．５３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．２３
（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８Ｈｚ，Ｈ14）；５．２６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ7 ）；６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，ＮＨ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
Ｈ3 ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
Ｈ2 ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
Ｈ1 ）；１３．１９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９
６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００５６】１０ａ（７８４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）
をアセトン（１５０ｍｌ）とメタノール（７５ｍｌ）と
の混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 （２２５ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪
拌した後、この紫色懸濁液をＨ2 Ｏ（６００ｍｌ）に注
ぎ入れ、ＣＨＣｌ3 で３回抽出した。合わせた有機抽出
液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
減圧下乾固させて化合物１１ａ（５２６ｍｇ，７２％）
を得た。融点：１４７〜１６２℃（分解）
【００５７】１１ａ（１０７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
をジオキサン（１ｍｌ）とＣＨＣｌ 3 （２０ｍｌ）との
混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、２，２−
ジメトキシプロパン（５．１ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を添加した。室温
で２４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3 （１０ｍｇ）を添
加し、この溶液を５分間攪拌した。赤色反応混合物を中
性ｐＨになるまで水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去し
た。残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー〔５％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製
して化合物１２（ジアステレオマーの混合物，８６ｍ
ｇ，７２％）を得た。融点：１４６〜１６４℃
【００５８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．２６−１．６４（ｍ，１１Ｈ，Ｈ14およ
び２×１５−ＣＨ3 および５’−ＣＨ3 ）；２．１５−
２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ8 ）；３．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝１８．８Ｈｚ，Ｈ2'ax）；３．１９−３．３０（ｍ，
１Ｈ，Ｈ2'eq）；３．４２および３．４４（２ｓ，１
Ｈ，１３−ＯＣＨ3 ）；３．９８−４．１２（ｍ，２
Ｈ，Ｈ3'およびＨ5'）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣ
Ｈ3 ）；５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ7 ）；５．
４０および５．４７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ
1'）；６．２１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｎ
Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ1）；
７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ3 ）；１３．３４お
よび１３．３６（２ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）；１３．９６
および１４．０２（２ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）．
【００５９】１２（３２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を
０．１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）とアセトン（１０ｍ
ｌ）との混合物に溶解した溶液をアルゴン雰囲気下、室
温で３０分間攪拌した。反応混合物のｐＨを０．１Ｍ
ＨＣｌ溶液で８．４に調整し、有機層が無色になるまで
ＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を
０．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で３９時
間攪拌し、この溶液をＣＨＣｌ3 で洗浄した（アグリコ
ンを抽出するため）。合わせた水層のｐＨを０．１Ｍ
ＮａＯＨで８．５に調整し、有機抽出液が無色になるま
でＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、この溶液を濃縮した。ジエチ
ルエーテルおよび０．６Ｍ ＨＣｌ（ＭｅＯＨ溶液）
（０．７６ｍｌ）を添加すると、４’−エピ ドキソル
ビシン−ＨＣｌ １３が沈殿し、これを濾取して１１８
ｍｇ（４５％）を得た。融点：１７６〜１８５℃（分
解）
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’
−ＣＨ3 ）；１．７０（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｈ2'ax）；
２．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
Ｈ2'eq）；２．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ 8 ）；３．０４
（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｈ10）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，Ｈ3'）；３．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，Ｈ4'）；３．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，Ｈ5'）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．
５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，Ｈ14）；４．９６（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ7 ）；５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，Ｈ1'）；５．４５（ｓ，１Ｈ，９−Ｏ
Ｈ）；５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；７．
６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ2 ）；７．９２
（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ1 およびＨ3 ）．
【００６１】実施例２ ３’−アミノ基保護にアリルオキシカルボニル基を用い
るダウノルビシン−ＨＣｌ １の４’−エピ ドキソル
ビシン−ＨＣｌ １３への変換メタノリシス 実施例１で略述したようにダウノルビシン−ＨＣｌ １
を分割する。
【００６２】アグリコンの改変 実施例１で略述したようにダウノルビシノンを変換す
る。
【００６３】アミノ糖の改変 アルゴン雰囲気下、アリル Ｎ−スクシンイミジル カ
ーボネート（１．４７ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ，１６．
６ｍｍｏｌ）を、３（１．３１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の
乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に添加した。室
温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残った
油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＣＨ
2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 ＝９８／２／１，ｖ／ｖ
／ｖ）により精製して化合物５ｂ（１．６１ｇ，＞９９
％）を白色固体として得た。融点：５７〜６３℃
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，
Ｈ2ax ）；１．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，
Ｈ2eq ）；２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）；３．
３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．５４−３．６７
（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；３．９４−４．１０（ｍ，２Ｈ，
Ｈ3 およびＨ4 ）；４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，Ｈ1 ）；４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，ＮＨ）；５．１９−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏ
ｃの＝ＣＨ2 ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ，Ａｌ
ｏｃのＣＨ＝）．
【００６５】５ｂ（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の乾燥
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリ
ジニウム（ＰＣＣ）（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添
加した。２時間還流後、ＰＣＣ（１．０ｇ，４．７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。３．５時間還流した後、この溶液を
減圧濃縮し、ジエチルエーテルに注いだ。反応混合物を
濾過し、濾液から溶媒を減圧留去した。残った固体をカ
ラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
アセトン／ＮＥｔ3 ＝９８／２／１，ｖ／ｖ／ｖ）によ
り精製して化合物６ｂ（０．８７ｇ，８８％）（ジアス
テレオマーの混合物（Ａ＝ａｘ−ＯＣＨ3 ：Ｂ＝ｅｑ−
ＯＣＨ3 ，１：１））を得た。融点：４４〜７２℃
【００６６】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３１（ｄ，１ 1/2Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
５−ＣＨ3 （Ａ））；１．３１（ｄ，１ 1/2Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，５−ＣＨ3 （Ｂ））；１．５５−１．７０
（ｍ， 1/2Ｈ，Ｈ2ax （Ａ））；１．７７（ｄｔ， 1/2
Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ2ax （Ｂ））；２．８１（ｄ
ｄ， 1/2Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ2eq （Ａ））；２．９
５−３．２１（ｍ， 1/2Ｈ，Ｈ 2eq （Ｂ））；３．４０
（ｓ，１ 1/2Ｈ，ＯＣＨ3 （Ａ））；３．４７（ｓ，１
1/2Ｈ，ＯＣＨ3 （Ｂ））；４．３３−４．４２（ｍ，
１Ｈ，Ｈ5 ）；４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，
ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７５−４．８５（ｍ，1/2
Ｈ，Ｈ3 （Ｂ））；４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ，Ｈ1 ）；５．０３（ｔ， 1/2Ｈ，Ｈ3 （Ａ））；
５．２１−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．８６−
５．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）
【００６７】６ｂ（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（５ｍｌ）と乾燥ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）との
混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１
ＭＢＨ3 ・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（０．１１ｍｌ）を滴下
した。１５分間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（０．０５ｍｌ）を
添加し、溶媒を減圧留去した。残った固体をカラムクロ
マトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ
ン／ＮＥｔ3 ＝７／３／０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）により
精製して化合物７ｂ（１８ｍｇ，６９％）を得た。融
点：５６〜８７℃
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，
Ｈ2ax ）；１．８０−２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ2eq およ
び４−ＯＨ）；３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，
Ｈ5 ）；３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．５８−
３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．８５−３．９７
（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，Ｈ1 ）；４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ，
ＮＨ）；５．２１−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝
ＣＨ2 ）；５．８５−５．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｌｏｃの
ＣＨ＝）．
【００６９】７ｂ（３４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を２
０％酢酸（ＨＯＡｃ）に溶解した溶液を約９０℃で２時
間還流した。この溶液を凍結乾燥して化合物８ｂ（３１
８ｍｇ，９７％）を得た。融点：１４７〜１５４℃
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−
ｄ6 ）：δ１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５−
ＣＨ3 ）；１．４１−１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；
２．７３−３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；３．７２−
４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ5 およびＨ4 ）；４．４９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；
５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ1 ）；５．７４−６．
１２（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；６．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００７１】４’−エピ ダウノサミン誘導体９ｂのド
キソルビシノン誘導体４とのカップリング８ｂ （７７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル
（５ｍｌ）懸濁液を０℃で攪拌しているところへ、アル
ゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸無水物（０．９６ｍ
ｌ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液が透明になっ
た後、さらに室温で４５分間攪拌した。その後、溶媒を
慎重に減圧下除去した。残渣に乾燥ジエチルエーテル
（１０ｍｌ）を添加し、この溶液中に０℃で３０分間、
ＨＣｌを通気した。溶媒を慎重に減圧下除去した。残っ
た油状物と４（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２５ｍｌ）に溶解した溶液に、アルゴン雰
囲気下、乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解したト
リフルオロメタンスルホン酸銀（９３ｍｇ，０．３６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、さらにトリフ
ルオロメタンスルホン酸銀（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し
た。赤色反応混合物を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液に注ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝２／１，ｖ／ｖおよび２％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液）〕により精製して化合物１０ｂ（１６ｍｇ，２
３％）を得た〔未反応アグリコン４（２４ｍｇ，５０
％）も得た〕。化合物１０ｂ 融点：１１５〜１２２℃
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’
−ＣＨ3 ）；１．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，Ｈ2'ax）；２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'eq
およびＨ8 ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；
２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｈ8 ）；３．
１４（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ4'）；３．１
８（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１９．０Ｈｚ，Ｈ10）；３．５
３（ｂｒｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；３．６５−３．７７
（ｍ，１Ｈ，Ｈ5'）；３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ，
Ｈ3'）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；
４．６５（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；４．６８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＨ）；５．１８−５．３０
（ｍ，３Ｈ，Ｈ７およびＡｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．２
４（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８．２Ｈｚ，Ｈ14）；５．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ1'）；５．８４−
５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；７．４０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７９（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
ＯＨ）；１４．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００７３】１０ｂ（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を
アセトン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との混合
物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3（１５ｍｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した
後、この紫色懸濁液をＨ2 Ｏ（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、
ＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で
洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧濃
縮した。ｎ−ヘキサンを添加すると、純粋な化合物１１
ｂが沈殿し、化合物１１ｂ（４０ｍｇ，８５％）を得
た。融点：１１７〜１３１℃
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５’
−ＣＨ3 ）；２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'eqお
よびＨ8 ）；２．４０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ，Ｈ8 ）；２．９９−３．３２（ｍ，３Ｈ，Ｈ10およ
びＨ4'）；３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ5'）；
３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）；４．０８
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７１−４．７９
（ｍ，３Ｈ，Ｈ14および９−ＯＨ）；５．１７−５．３
０（ｍ，３Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 およびＨ7 ）；５．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ1'）；５．８０−５．９５（ｍ，１
Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
Ｈ1 ）；１３．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９
９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００７５】アルゴン雰囲気下、５当量のモルホリンお
よび少量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）を、１１ｂ（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液に添加した。
室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残った
溶液に０．６Ｍ ＨＣｌ（ジエチルエーテル溶液）およ
び乾燥ジエチルエーテルを添加すると、純粋な化合物１
３が沈殿し、化合物１３（８３ｍｇ，９０％）を得た。
融点：１７６〜１８５℃（分解）
【００７６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’−
ＣＨ3 ）；１．７０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｈ2'ax）；２．０
２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ2'eq）；２．
１６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ8 ）；３．０４（ｂｒｓ，２
Ｈ，Ｈ10）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ
3'）；３．４９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
Ｈ4'）；３．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
Ｈ5'）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５６
（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ14）；４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，Ｈ7 ）；５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，Ｈ1'）；５．４５（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．
６５（ｂｒｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；７．６６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ2 ）；７．９２（ｓ，２Ｈ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，Ｈ1 およびＨ３）．
【００７７】４’−エピ ダウノサミン誘導体９ｇのド
キソルビシノン誘導体４とのカップリング８ｂ （４．９ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２
５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で塩化ｐ−ニ
トロベンゾイル（１０．５ｇ，５２ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（１
３ｍｌ）を添加し、さらに１／２時間攪拌した。反応混
合物をＨ2 Ｏ（３７５ｍｌ）に注ぎ入れ、水層をＣＨ2
Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出液を３Ｎ Ｈ2 Ｓ
Ｏ4 、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濾過し、溶媒を減圧留去した。結晶化（アセトン／ＣＨ
2 Ｃｌ2 ＝１／１０，ｖ／ｖおよびｎ−ヘキサン）して
化合物９ｇ（１０．１ｇ，９３％）を得た。
【００７８】９ｇ（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の乾
燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液中に０℃で３分
間、ＨＣｌを通気した。沈殿物を濾取した後、濾液から
溶媒を減圧留去した。
【００７９】乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）に溶解した
残渣を、アルゴン雰囲気下、４（５０ｍｇ，０．１１ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍｌ）溶液に添加し
た。トリフルオロメタンスルホン酸銀（３４ｍｇ，０．
１３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液
を添加し、２時間攪拌した後、さらにトリフルオロメタ
ンスルホン酸銀（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。赤色反応
混合物を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注
ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機
抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔２％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液）〕により精製して化合物１０ｂ（４４ｍｇ，６
０％）を得た。融点：１１５〜１２２℃ ＮＭＲデータは前記（化合物１０ｂのＮＭＲデータ）を
参照。化合物１０ｂから４’−エピ ドキソルビシン−
ＨＣｌ １３への脱保護は実施例２に記載した通りであ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の工程を含む、エピルビシンおよびそ
    の酸付加塩をダウノマイシン（ダウノルビシン）から製
    造する方法。 ａ）ダウノマイシン（ダウノルビシン）またはその酸付
    加塩（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン
    （２）およびダウノサミン メチル エーテルまたはそ
    の酸付加塩（３）とし、 【化１】 ２および３を単離し、 ｂ）臭素化およびアセトキシル化によって２を１４−ア
    セトキシダウノマイシノン４に変換し、 【化２】 ｃ）３のアミノ基をトリフルオロアセチル基またはアリ
    ルオキシカルボニル基のいずれかで保護し、それぞれ化
    合物５ａまたは５ｂ〔式中、Ｘはトリフルオロアセチル
    （ＴＦＡ）（５ａ）またはアリルオキシカルボニル（Ａ
    ｌｏｃ）（５ｂ）である〕を得て、 【化３】 ｄ）化合物５ａまたは５ｂを酸化して、それぞれ化合物
    ６ａまたは６ｂを得て、 【化４】 〔式中、ＸはＴＦＡ（６ａ）またはＡｌｏｃ（６ｂ）で
    ある〕 ｅ）化合物６ａまたは６ｂを還元して、それぞれ化合物
    ７ａまたは７ｂを得て、 【化５】 〔式中、ＸはＴＦＡ（７ａ）またはＡｌｏｃ（７ｂ）で
    ある〕 ｆ）化合物７ａまたは７ｂを保護された化合物９ａ〜ｄ
    または９ｅ〜ｈにそれぞれ変換して、 【化６】 〔式中、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９
    ａ）、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子
    （９ｂ）、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚ
    はＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｃ）、ＸはＴＦＡ、ＹはＯ
    Ｃ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９ｄ）、Ｘは
    Ａｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９ｅ）、Ｘは
    Ａｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子（９ｆ）、
    ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、ＺはＯＣ
    （Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｇ）、またはＸはＡｌｏｃ、Ｙは
    ＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９ｈ）であ
    る〕 ｇ）化合物４を化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈと反応さ
    せて、化合物１０ａまたは１０ｂを得て、 【化７】 〔式中、ＸはＴＦＡ（１０ａ）またはＡｌｏｃ（１０
    ｂ）である〕 その後、 ｈa ）化合物１０ａを温和な塩基性条件下で反応させて
    化合物１１ａを得て、 【化８】 ｉa ）化合物１１ａを保護して化合物１２を得て、 【化９】 〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである〕 ｊa ）化合物１２から強塩基性条件下でトリフルオロア
    セチル基を除去し、続いて酸性条件下でアセタール保護
    基を除去し、エピルビシンに中和して、任意に酸性化し
    てエピルビシンの酸付加塩、特に塩酸塩を製造するか、
    あるいは ｈb ）化合物１０ｂを塩基性条件下でＣ14−アセトキシ
    基の加水分解に付して、化合物１１ｂを得て、 【化１０】 ｉb ）パラジウム触媒を用いて触媒的にアリルオキシカ
    ルボニル保護基を除去してエピルビシンを得て、任意に
    得られたエピルビシンをその酸付加塩、特に塩酸塩に変
    換する。
  2. 【請求項２】 工程ｅ）において還元剤としてＢＨ3 ・
    ＴＨＦを使用する請求項１記載の方法。
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