JPH10182447A

JPH10182447A - 痴呆症治療剤

Info

Publication number: JPH10182447A
Application number: JP2689698A
Authority: JP
Inventors: Shuji Higuchi; 修司樋口; Akinobu Nagaoka; 明伸永岡; Giichi Goto; 義一後藤; Reinhold Huebner; ラインホールドヒュブナー; Dietrich Hadler; ディートリッヒハドラー
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 1998-07-07

Abstract

(57)【要約】【課題】痴呆症の病状の進展を確実に抑制する医薬を提
供する。【解決手段】イデベノンを含有することを特徴とする痴
呆症進展抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、痴呆症の予防・治
療用に６ケ月間を越えて経口投与されるイデベノン含有
医薬および痴呆症の進展抑制用のイデベノン含有製剤等
に関し、とりわけ，痴呆症治療のために６ケ月間を越え
てイデベノンを経口投与する方法、痴呆症治療のために
６ケ月間を越えて経口投与するイデベノンの使用、およ
びイデベノンを含有することを特徴とする痴呆症進展抑
制剤等に関する。

【０００２】

【従来の技術】老人人口の増加はガン、各種の成人病お
よび中枢性疾患の増加を伴い、大きな社会問題となって
いる。とりわけ、中枢性疾患である痴呆症の患者をいか
に治療するかは真に急務の課題である。痴呆症患者、特
にアルツハイマー型老年期痴呆症患者およびアルツハイ
マー病患者の治療方法等、そして痴呆症進展抑制方法に
関しては、これまで有効な手段は見い出されていない。

【０００３】特開平３−８１２１８号公報（ＵＳＰ
５,０５９,６２７）および特開平７−６１９２３号公報
（ＥＰ−Ａ−６２９４００）には、アルツハイマー型老
年期痴呆症の治療剤として、イデベノンが有効であるこ
とが記載されている。前者ではイデベノンの投与量が成
人１人当たり１日につき０．１ｍｇ〜５００ｍｇと記載
されている。また、後者ではイデベノンを成人１人当た
り１日につき１５０ｍｇ以上の高用量を投与することが
記載されている。更に、Arch. Gerontol. Geriatr.，１
５巻１９９２年第２４９−２６０頁には、アルツハ
イマー型老年期痴呆患者にイデベノンを成人１人当たり
１日につき９０ｍｇを投与することにより、その有効性
が確認されたことが記載されている。しかしながら，こ
れらに記載された治療方法はイデベノンをせいぜい最長
６ケ月間連続投与する方法が記載されているに過ぎな
い。特に、イデベノンを６ケ月間を越えて投与すること
により、長期間にわたって、安全に痴呆症の病状の進展
を抑制できるということは、全く知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】一般に医薬品を高用量
投与、あるいは、たとえ低用量であっても長期に投与す
ると副作用などが発現し、目的とする患者の治療に制限
が発生して、十分な治療効果が得られないことが多い。
なかでも、痴呆症、とりわけアルツハイマー型老年期痴
呆症およびアルツハイマー病の予防・治療方法、そして
痴呆症進展抑制方法に関して、これまで臨床上十分に満
足できる医薬品は報告されていない。市販医薬品として
報告されているものに、対症療法薬であるタクリンがあ
るが、該医薬品を長期間投与することは、肝臓毒性など
の副作用のため実質的に不可能であった。事実、３０週
タクリン投与では、７４％の患者が治療を中止してい
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】しかしながら、本発明者
らは、痴呆症、とりわけアルツハイマー型老年期痴呆症
およびアルツハイマー病の予防・治療方法、そして痴呆
症進展抑制方法として、意外にも、イデベノンを長期
間、特に６ケ月を越える期間、投与することによって、
極めて安全に、副作用の発現を殆どみることなく非常に
優れたアルツハイマー型老年期痴呆症及びアルツハイマ
ー病の予防治療効果、痴呆症進展抑制効果等が得られ、
臨床上十分に有用であること等を見い出し、本発明を完
成した。

【０００６】より具体的には、本発明は、（１）痴呆症患者に対し、６ケ月を越える投薬期間、イ
デベノンを経口投与することを特徴とする痴呆症予防・
治療方法；（２）痴呆症がアルツハイマー型老年期痴呆症である前
記（１）記載の方法；（３）痴呆症がアルツハイマー病である前記（１）記載
の方法；（４）痴呆症患者に対し、６ケ月を越え、約５年以下の
投薬期間、１日当たりの投与量が約２７０ｍｇ以上約３
６０ｍｇ以下のイデベノンを経口投与することを特徴と
する痴呆症予防・治療方法；（５）痴呆症患者に対し、６ケ月を越え、約５年以下の
投薬期間、１日当たりの投与量が約２７０ｍｇ以上約７
２０ｍｇ以下のイデベノンを経口投与することを特徴と
する痴呆症予防・治療方法；（６）痴呆症患者に対し、６ケ月を越える投薬期間、イ
デベノンを経口投与することを特徴とする痴呆症進展抑
制方法；（７）痴呆症治療のために、６ケ月間を越えてイデベノ
ンを経口投与する方法；（８）６ケ月間を越えて経口投与する痴呆症治療のため
の、イデベノンの使用；（９）イデベノンを含有することを特徴とする痴呆症進
展抑制剤；（１０）６ケ月間を越えて進展抑制作用を有する前記
（９）記載の抑制剤；（１１）投薬期間が約１年以上約５年以下で経口投与用
の前記（９）記載の抑制剤；

【０００７】（１２）投薬期間が約２年以上約４年以下
で経口投与用の前記（９）記載の抑制剤；（１３）１日用量約２７０ｍｇ以上のイデベノン経口投
与用の前記（９）記載の抑制剤；（１４）１日用量約２７０ｍｇ以上約１４４０ｍｇ以下
のイデベノン経口投与用の前記（９）記載の抑制剤；（１５）１日用量約２７０ｍｇのイデベノン経口投与用
の前記（９）記載の抑制剤；（１６）１日用量約３６０ｍｇのイデベノン経口投与用
の前記（９）記載の抑制剤；（１７）１日用量約７２０ｍｇのイデベノン経口投与用
の前記（９）記載の抑制剤；（１８）少なくとも４時間の間隔で１日２〜６回経口投
与用の前記（９）記載の抑制剤；（１９）１日３回経口投与用の前記（９）記載の抑制
剤；（２０）毎食後投与用の前記（９）記載の抑制剤；（２１）毎日投与用の前記（９）記載の抑制剤；（２２）痴呆症がアルツハイマー型老年期痴呆症である
前記（９）記載の抑制剤；（２３）痴呆症がアルツハイマー病である前記（９）記
載の抑制剤；（２４）痴呆症予防・治療用、６ケ月を越える投薬期間
および経口投与で用いられるイデベノン含有医薬；およ
び（２５）痴呆症進展抑制作用を有する前記（２４）記載
の医薬等に関する。

【０００８】本発明に供する医薬品イデベノンは、特公
昭６２−３１３４号公報等に記載された化合物であり、
その化学名は、６−（１０−ヒドロキシデシル）−２，
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンで
ある。

【０００９】イデベノンは、自体公知の方法、たとえば
特公平１−１２７２７号公報（ＵＳＰ４，４３６，７
５３）、特公昭６３−５１１２３号公報（ＵＳＰ４,
３５８,４６１）、特公平１−３９４０５号公報（ＵＳ
Ｐ４,５１４,４２０）、特開平３−８１２１８号公報
などに記載された方法に従って、医薬組成物として、種
々の剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒
剤、散剤などの長期間投与できる剤形、痴呆症患者、例
えばアルツハイマー型老年期痴呆症患者またはアルツハ
イマー病患者に経口的に投与しうる剤形であればいずれ
でも良いが、とりわけ錠剤、細粒剤、カプセル剤が好ま
しい。かかる剤形においては、イデベノンを１錠当たり
３０ｍｇ以上含有する錠剤、１カプセル当たり３０ｍｇ
以上含有するカプセル剤が好ましい。また、顆粒剤ある
いは細粒剤では１服当たりイデベノンを３０ｍｇ以上含
有するものが好ましい。

【００１０】医薬組成物に使用されるものとしては、一
般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤
などから適宜選択して用いられる。かかる賦形剤として
は、たとえば白糖、乳糖、ブドウ糖、デン粉、マンニッ
ト、ソルビット、セルロース、タルク、シクロデキスト
リンなどが挙げられる。結合剤としては、たとえばセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白
糖、デン粉などが挙げられる。崩壊剤としては、たとえ
ばデン粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースのカルシウム塩などが挙げられる。滑沢
剤としては、たとえばタルクなどが挙げられる。また、
イデベノンは必要により、徐放性製剤として用いても良
く、かかる徐放性製剤は、自体公知の方法、たとえば、
油脂類（例、トリグリセライド）、ポリグリセリンの脂
肪酸エステル類、ヒドロキシプロピルセルロースなどを
用い、錠剤、顆粒剤、細粒剤またはカプセル剤などをコ
ーティングする方法により製造することができる。

【００１１】本発明の痴呆予防・治療方法または痴呆症
進展抑制方法における痴呆症は、脳血管性痴呆症とアル
ツハイマー型老年期痴呆症およびアルツハイマー病とに
大別される。また、これらの痴呆症の混合型痴呆症も、
本発明に含まれる。中でも、本発明の痴呆予防・治療方
法または痴呆症進展抑制方法をアルツハイマー型老年期
痴呆症およびアルツハイマー病に適用するのが好まし
い。

【００１２】上記に述べたイデベノンの製剤を、痴呆症
患者とりわけアルツハイマー型老年期痴呆症患者または
アルツハイマー病患者の治療または症状進展抑制に適用
する場合、長期投与とは、投薬期間が６ケ月を越える期
間であれば、特に治療が完了するまで、あるいは症状進
展が実質的に抑制されるまでの何れの期間であっても良
いが、約１年以上約５年以下の期間が好ましく、とりわ
け、約２年以上約４年以下の期間が好ましい。本発明の
製剤は、痴呆症予防・治療用、６ケ月を越える投薬期間
および経口投与で用いられる旨医薬品の使用説明書（パ
ッケージ・インサート）に記載されていてもよい。

【００１３】投与方法は、長期投与できる方法なら何れ
でも良いが、経口投与が好ましい。かかる投与方法にお
いては、毎日投与する連続投与、休薬期間をおく間欠的
投与などいずれの方法でも良い。間欠的投与では、休薬
期間は１日以上約３０日以下であることが好ましく，具
体的には１日おきの間欠的投与、２日投与１日休薬の間
欠的投与、５日連投後２日休薬する間欠的投与（月〜金
は投与、土日は休薬）などの形態、あるいは所謂，カレ
ンダー錠と呼ばれる投与形態などが挙げられ、個々のア
ルツハイマー型老年期痴呆症患者またはアルツハイマー
病患者により、適宜選択される。また、上記の投薬期間
中、痴呆症患者の病状・症状の変化に応じて、適宜、投
与量を変動させても良い。

【００１４】長期投与に際し、イデベノンの投与量は、
１日当たり約９０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、好ましくは１
日当たり約１８０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、さらに好まし
くは１日当たり約２７０ｍｇ〜約１４４０ｍｇ、とりわ
け、約２７０ｍｇ〜約７２０ｍｇが最も好ましい。好ま
しい実施態様としては、１回９０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回１２０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回１５０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回１８０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回２１０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回２４０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回２７０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回３００ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回３３０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回３６０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回３９０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回４２０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回４５０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法、１回４８０ｍｇのイデベノンを１
日３回投与する方法などが挙げられるが、１日当たりの
イデベノンの投与量は、これらを適宜組み合わせた範囲
内で、例えば、約２７０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２７０
ｍｇ〜約６３０ｍｇ、約２７０ｍｇ〜約７２０ｍｇ、約
３６０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約５４０ｍｇ〜約６３０ｍ
ｇ、約７２０ｍｇ〜約１４４０ｍｇなどの範囲内、好ま
しくは約２７０ｍｇ〜約７２０ｍｇ、さらに好ましくは
約２７０ｍｇ〜約３６０ｍｇの範囲内で適宜変動させて
も良い。また、痴呆症の進展抑制の目的においては、必
要に応じ、前記の投与量から適宜減じても良い。

【００１５】本発明の方法に用いられる薬剤は、イデベ
ノンに加え、他の薬剤、例えば中枢性薬剤〔例、抗不安
薬、睡眠導入剤、精神分裂病治療剤、パーキンソン氏病
治療剤、抗痴呆剤（例、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤
等）など〕、降圧剤、糖尿病治療剤、抗高脂血症剤など
を併用しても良い。また、ビタミン剤などの栄養剤、消
化吸収促進剤、胃腸薬などと併用しても良い。

【００１６】本発明に用いるイデベノンは、極めて毒性
が低く、長期投与においても副作用あるいは毒性はほと
んどみられない。例えば、イデベノンの急性毒性ＬＤ
₅₀値はマウスの場合、雄・雌とも１０，０００ｍｇ／ｋ
ｇ以上、ラットの場合は雄でＬＤ₅₀値が１０，０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上で、雌で約１０，０００ｍｇ／ｋｇであ
る。また、アルツハイマー型老年期痴呆症患者に、６ケ
月間、１回当たりイデベノン９０ｍｇを１日３回（１日
当たり２７０ｍｇ）あるいは１回当たりイデベノン１２
０ｍｇを１日３回（１日当たり３６０ｍｇ）投与した場
合の肝臓の臨床検査値（ＧＰＴおよびＧＯＴ値）を後述
の表１に示した。本表から明らかなように、イデベノン
を長期間にわたって、しかも高用量で連続投与しても、
予想外にそのＧＰＴおよびＧＯＴ値の変動が少なく、対
照群（プラセボ群）とも殆ど差異がなく、その毒性・副
作用は極めて小さい。

【００１７】本発明の痴呆症予防・治療方法あるいは痴
呆症進展抑制方法に用いるイデベノンの投与量は、痴呆
症の患者、とりわけアルツハイマー型老年期痴呆症患者
およびアルツハイマー病患者の症状およびその症状進展
速度に応じて、適宜選択されるが、１日につき９０ｍｇ
以上、好ましくは２７０ｍｇ以上である。なお、イデベ
ノンの徐放性製剤の場合は、１日当たりの放出量が９０
ｍｇ以上、好ましくは１日当たり１５０ｍｇ以上になる
ように投与する。また、イデベノンの生物学的有用率
（バイオアベイラビリティー）が改善された場合は、上
記投与量を適宜減らしても良い。

【００１８】本発明の痴呆症予防・治療方法または痴呆
症進展抑制方法におけるイデベノンの１日の投与量は、
必要に応じ１日に複数回に分けて投与しても良く、かか
る場合は１日に２〜６回に分けて投与される。好ましく
は１日に３回に分けて投与する。１回当たりのイデベノ
ンの投与量はおのずと１日当たりの投与量を回数で割っ
た量である。投与時期は特に限定されないが、毎食後投
与が好ましい。

【００１９】本発明の長期投与方法でイデベノンを投与
することによって、痴呆症患者、とりわけアルツハイマ
ー型老年期痴呆症患者およびアルツハイマー病患者の諸
症状の顕著な改善効果が得られる。特に、長期投与によ
り、アルツハイマー型老年期痴呆およびアルツハイマー
病の症状進展を抑制するのみならず、その症状改善効果
が、６ケ月以下の短期治療方法に比して著しく優れてい
る。

【００２０】本発明の長期投与方法としては、痴呆症患
者（特に、アルツハイマー型老年期痴呆症患者またはア
ルツハイマー病患者）に対し、６ケ月を越え、約５年以
下の投薬期間、１日当たりの投与量が約２７０ｍｇ以上
約３６０ｍｇ以下または約２７０ｍｇ以上約７２０ｍｇ
以下のイデベノンを経口投与することによって、痴呆症
を予防・治療する方法あるいは痴呆症の病状の進展を抑
制する方法が好ましい。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明のイデベノンの長
期投与によるアルツハイマー型老年期痴呆症患者の臨床
効果である諸症状改善効果および症状進展抑制効果を、
実施例および製剤例を挙げて詳しく述べるが、本発明
は、これらの製剤例・実施例に限定されるものではな
く、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させて
も良い。

【００２２】

【実施例】

臨床試験例１アルツハイマー型老年期痴呆症患者を対象にして、以下
の条件でプラセボ対照多施設二重盲検比較試験を行っ
た。対象：アルツハイマー型痴呆症患者４５１名（男子１５
４名；女子２９７名）用量・用法：（１）プラセボ投与；（２）イデベノン９０ｍｇ／３回／１日投与；および（３）イデベノン１２０ｍｇ／３回／１日投与投与期間：１ケ月、３ケ月、６ケ月、９ケ月、１２ケ
月、１８ケ月および２４ケ月間の連続投与症例数：第一群（イデベノン９０ｍｇ／３回／１日投
与群）患者数１４９名（男子４２名；女子１０７名；
平均年齢７０歳）第二群（イデベノン１２０ｍｇ／３回／１日投与群）患
者数１４９名（男子５８名；女子９１名；平均年齢
７０歳）第三群（プラセボ投与群）患者数１５３名（男子５４
名；女子９９名；平均年齢７０歳）施設数：１４投与方法：毎食後すぐ経口投与投与剤形：実薬およびプラセボ共、外見上区別つかない
錠剤（後述の製剤例１〜３の方法に従って得られた錠
剤）（錠剤の形態：直径１１ｍｍ；厚さ：４.３ｍｍ；
重量４１５ｍｇ）群間偏差：３群間に背景因子並びに有効性評価指標前値
の偏りは認められなかった。

【００２３】有効性評価項目：主要評価項目ＡＤＡＳ総得点（ADAS Sum Score) 副次的評価項目ＡＤＡＳ認知機能得点（ADAS Cognitive Score) ＣＧＩ重症度（CGI Severity of Disease) ＣＧＩ全般改善度（CGI Global Improvement) ＣＧＩ治療効果（CGI Therapeutic Effect) 看護者による痴呆症状総得点（NOSGER Sum Score) 看護者による道具的日常生活動作機能評点（NOSGER IADL) ＳＫＴ安全性評価項目：随伴症状臨床検査値省略記号： ADAS : Alzheimer's Disease Assessment Scale CGI : Clinical Global Impressions Scale NOSGER : Nurse's Observation Scale for Geriatric Patients NOSGER IADL : Nurse's Observation Scale for Geriatric Patients in Instrumental Activities of Daily Living SKT : Syndrom-Kurz-Test 参考文献：神経精神薬理第16巻、12号 729-738頁、1994年（本間昭、宮本政臣）

【００２４】上記の主要評価項目および副次的評価項目
でイデベノンの長期投与による治療効果および痴呆症進
展抑制効果を評価した。解析：上記評価方法により解析した結果を〔図１〕〜
〔図７〕に示す。成績：１．ＡＤＡＳ総得点（ADAS Sum Score) ６ケ月後および１２ケ月後において、いずれの時点にお
いても、イデベノンの９０ｍｇ／３回／日投与群および
１２０ｍｇ／３回／日投与群の両群が、プラセボ群より
有意差をもって改善し、かつ、その有効性は用量依存的
であつた。さらに６ケ月を越える長期の治療効果は非常
に優れていた。２．ＡＤＡＳ認知機能得点（ADAS Cognitive Score)，
ＣＧＩ重症度（CGI Severity of Disease)，ＣＧＩ全般
改善度（CGI Global Improvement)，ＣＧＩ治療効果（C
GI Therapeutic Effect)，看護者による痴呆症状総得点
（NOSGER Sum Score)，看護者による道具的日常生活動
作機能評点（NOSGER IADL）およびＳＫＴいずれも３群間に有意差があり、かつ、用量依存的であ
った。また、いずれも６ケ月を越える長期の治療効果が
優れていた。３．安全性試験結果３群間に頻度ならびに重篤度の差は認められなかった。
なお、主な自覚および他覚症状は、目眩、食欲不振、睡
眠障害、関節痛であった。また、〔表１〕に示したよう
に、イデベノン投与群における臨床検査値（ＧＯＴおよ
びＧＰＴ）の上昇は軽微であった。

【００２５】

【表１】

【００２６】これらの成績から、イデベノンの長期投
与、特に高用量・長期投与はアルツハイマー型老年期痴
呆症患者の症状改善あるいは症状進展抑制に有用な治療
方法であることが明らかとなった。特に、イデベノンを
６ケ月を越える期間投与した場合、たとえば本臨床試験
結果では、１２ケ月の時点の方が６ケ月の時点よりも一
層の症状改善効果および症状進展抑制効果が認められ
た。さらに、タクリンの公表データ成績と比較すると、
イデベノン９０ｍｇ／３回／日（２７０ｍｇ）投与群お
よびイデベノン１２０ｍｇ／３回／日（３６０ｍｇ）投
与群は、何れの評価方法においても、より顕著に効果が
優れており、その効果は３６０ｍｇ投与群で特に顕著で
あった。安全性については、タクリンは前述の如く肝機
能異常などの副作用の理由で試験期間中に多くの脱落中
止例が発生している。たとえば、タクリン低用量投与群
では５９％、中用量投与群では７１％、高用量投与群で
は７４％が、３０週投与終了時点までにそれぞれ脱落し
ている。これに対し、本発明の治療方法では、試験中の
脱落例は６ケ月の時点では９％、１２ケ月の時点でも約
１５％であり、明らかに安全性においても特段に優れて
いる。また、〔図１〕〜〔図７〕に示すように、プラセ
ボ効果が見られなくなった時点でも、右肩下がりの良好
な改善効果が得られているので、病状の進展を確実に抑
制していることは明らかである。一般的に、医薬を長期
投与するにしたがって、治療効果が減少するとともに、
副作用が増大されると予想されるのに反して、本発明の
長期イデベノン投与方法は、効果と安全性の両面で、優
れたアルツハイマー型老年痴呆症の治療方法あるいは症
状進展抑制方法である。従って、本治療方法は痴呆症一
般に適応できる。

【００２７】製剤例１臨床試験用イデベノン９０ｍｇ含有錠剤の製造イデベノン９０,０００ｇ乳糖（ＥＰ）２３３,１８６ｇアルファー化デンプン１１,２１０ｇカルボキシメチルセルロースのカルシュウム塩(ECG 505）６７,２７０ｇステアリン酸マグネシウム（ＥＰ）１,１２０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Pharmacoat 606）５,５７３ｇポリエチレングリコール（ＮＦ６０００）１,３９３ｇプロピレングリコール（ＥＰ）４６５ｇタルク（ＥＰ）１,８５８ｇ酸化チタン（ＥＰＥ１７１）２,７８６ｇ赤色色素３０（Ｅ１７２）１３９ｇ全量４１５,０００ｇ上記の製剤用賦形剤にイデベノンと水を加え練合した
後、乾燥した。この乾燥練合物に上記の崩壊剤および滑
沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たりイデベノン９０ｍｇを含有する直径１１ｍ，
厚さ４．３ｍｍ，重量４１５ｍｇの錠剤１００万個を製
造した。

【００２８】製剤例２臨床試験用イデベノン１２０ｍｇ含有錠剤の製造イデベノン１２０,０００ｇ乳糖（ＥＰ）２０３,１８６ｇアルファー化デンプン１１,２１０ｇカルボキシメチルセルロースのカルシュウム塩(ECG 505）６７,２７０ｇステアリン酸マグネシウム（ＥＰ）１,１２０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Pharmacoat 606）５,５７３ｇポリエチレングリコール（ＮＦ６０００）１,３９３ｇプロピレングリコール（ＥＰ）４６５ｇタルク（ＥＰ）１,８５８ｇ酸化チタン（ＥＰＥ１７１）２,７８６ｇ赤色色素３０（Ｅ１７２）１３９ｇ全量４１５,０００ｇ上記の製剤用賦形剤にイデベノンおよび水を加え練合
し、さらに練合物を乾燥した。これに上記の崩壊剤およ
び滑沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮して、
錠剤１錠当たりイデベノン１２０ｍｇを含有する直径１
１ｍｍ，厚さ４．３ｍｍ，重量４１５ｍｇの錠剤１００
万個を製造した。

【００２９】製剤例３臨床試験用プラセボ錠剤の製造黄色キノリン７０（Ｅ１９４）２,３４０ｇＬ−オレンジ２（Ｅ１１０）３６０ｇ乳糖（ＥＰ）２７４,１１６ｇトウモロコシデンプン１１２,６３０ｇヒドロキシプロピルセルロース１２,２３０ｇステアリン酸マグネシウム（ＥＰ）１,１１０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP(Pharmacoat 606）５,５７３ｇポリエチレングリコール（ＮＦ６０００）１,３９３ｇプロピレングリコール（ＥＰ）４６５ｇタルク（ＥＰ）１,８５８ｇ酸化チタン（ＥＰＥ１７１）２,７８６ｇ赤色色素３０（Ｅ１７２）１３９ｇ全量４１５,０００ｇ上記の製剤用賦形剤にイデベノンの替わりに黄色キノリ
ン７０およびＬ−オレンジ２と水を加え練合後乾燥し
た。この練合物に崩壊剤および滑沢剤を加え、混合によ
り均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮して、イデベノンを
含有しないプラセボ用直径１１ｍｍ，厚さ４．３ｍｍ，
重量４１５ｍｇの錠剤１００万個を製造した。

【００３０】製剤例４イデベノンの細粒剤の製造イデベノン７２ｇ乳糖５８０ｇコーンスターチ２４０ｇアビセルＰＨ−１０１１２０ｇアビセルＲＣ−５９１−ＮＦ１２０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６０ｇイデベノン、乳糖、コーンスターチ、アビセルＰＨ−１
０１(旭化成製)、アビセルＲＣ−５９１−ＮＦおよびカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムＥＣＧ−５０５
(五徳薬品製)を転動流動造粒機（パウレックス社製ＭＰ
−０１）に仕込み、ローターの回転を２５０ｒｐｍと
し、６０℃の加熱空気を約０．７ｍ³／ｍｉｎ．で送風
して流動化加熱混合を行った。その際、外観上黄橙色〜
赤色状のイデベノンが、他の原料とまざりあい斑状態に
なっているのが確認された。イデベノンの融点は５４．
２℃であるが、供給空気はそれより少し高めの６０℃で
行った。原料の温度は次第に上昇していき、それにとも
なって、イデベノンが溶融し、全体に淡橙色を呈し、イ
デベノンが賦形剤とまざりあいほぼ均一状態になってい
ることが確認された。その後、通常の方法で結合液をス
プレーし、造粒、乾燥した。造粒機から取り出し、３０
メッシュ通過１５０メッシュ篩上の粒を得た。

【００３１】製造例５イデベノンの細粒剤の製造仕込処方乳糖５８０ｇコーンスターチ２２０ｇアビセルＰＨ−１０１１２０ｇアビセルＲＣ−５９１−ＮＦ１２０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６０ｇ結合液の処方イデベノン７２ｇコーンスターチ２０ｇ蒸留水にコーンスターチを溶解し、コーンスターチ溶解
液を作り、これを撹拌しながら糊化温度まで加熱し、適
度に糊化を行った。つぎに、イデベノンの溶融（溶解）
温度付近まで冷却しイデベノンを仕込み、撹拌溶解させ
てイデベノン含有結合液を製造した。その後、本結合液
は、イデベノンが固化しない程度に保温しておいた。一
方、乳糖、コーンスターチ、アビセルＰＨ−１０１、ア
ビセルＲＣ−５９１−ＮＦおよびカルボキシメチルセル
ロースカルシウムＥＣＧ−５０５を転動流動造粒機（パ
ウレック社製ＭＰ−０１）に仕込んだ。該イデベノン含
有結合液をイデベノンが固化しないように、通常の方法
でスプレーし、造粒を行った。ついで乾燥し、これを取
り出し、３０メッシュ通過１５０メッシュ篩上の粒を得
た。

【００３２】

【発明の効果】本発明の痴呆症進展抑制剤は、長期間に
わたって、安全にかつ連続的に投与することができ、し
かも、痴呆症に伴う諸症状を顕著に改善するとともに、
痴呆症の病状の進展を長期間確実に抑制し、痴呆症の優
れた予防・治療効果を示すので、医薬として有利に用い
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（ＡＤＡ
Ｓ総得点）に従って、臨床試験例１で得られた臨床デー
タを解析した結果を示す。

【図２】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（ＡＤＡ
Ｓ認知機能得点）に従って、臨床試験例１で得られた臨
床データを解析した結果を示す。

【図３】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（ＣＧＩ
重症度）に従って、臨床試験例１で得られた臨床データ
を解析した結果を示す。

【図４】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（ＣＧＩ
全般改善度）に従って、臨床試験例１で得られた臨床デ
ータを解析した結果を示す。

【図５】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（ＣＧＩ
治療効果）に従って、臨床試験例１で得られた臨床デー
タを解析した結果を示す。

【図６】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（看護者
による痴呆症状総得点）に従って、臨床試験例１で得ら
れた臨床データを解析した結果を示す。

【図７】臨床試験例１に記載の有効性評価項目（看護者
による道具的日常生活動作機能評点）に従って、臨床試
験例１で得られた臨床データを解析した結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヒュブナーラインホールドドイツ連邦共和国ケルクハイムＤ− 65779 ブルネンストラッセ４ (72)発明者ハドラーディートリッヒドイツ連邦共和国ルッセルシャイムＤ −65428イムグルントゼー 19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】痴呆症患者に対し、６ケ月を越える投薬期
間、イデベノンを経口投与することを特徴とする痴呆症
予防・治療方法。
【請求項２】痴呆症がアルツハイマー型老年期痴呆症で
ある請求項１記載の方法。
【請求項３】痴呆症がアルツハイマー病である請求項１
記載の方法。
【請求項４】痴呆症患者に対し、６ケ月を越え、約５年
以下の投薬期間、１日当たりの投与量が約２７０ｍｇ以
上約３６０ｍｇ以下のイデベノンを経口投与することを
特徴とする痴呆症予防・治療方法。
【請求項５】痴呆症患者に対し、６ケ月を越え、約５年
以下の投薬期間、１日当たりの投与量が約２７０ｍｇ以
上約７２０ｍｇ以下のイデベノンを経口投与することを
特徴とする痴呆症予防・治療方法。
【請求項６】痴呆症予防・治療用、６ケ月を越える投薬
期間および経口投与で用いられるイデベノン含有医薬。
【請求項７】痴呆症進展抑制作用を有する請求項６記載
の医薬。