JPH10182599A - アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品及び農薬等の生理活性物質として有効
に使用し得る、新規なアゼチジノン誘導体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換もしくは非置換のアリール基、また
は酸素原子、イオウ原子等を含む置換もしくは非置換の
ヘテロアリール基で、Ｒ²及びＲ³は同種または異種の水
素原子、アルキル基等で、Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｘ
はハロゲン原子、ヒドロキシ基等であり、ｎは１〜６の
整数を表す。）で示されるアゼチジノン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアゼチジノ
ン誘導体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アゼチジノン誘導体として数多く
の化合物が合成され、ある種のものは生理活性物質とし
て有用であることが知られている。例えば、インディア
ン・ジャーナル・ヘテロサイクル・ケミストリー（Ｉｎ
ｄｉａｎ ＪｏｕｒｎａｌＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ），１４１頁（１９９１）には、下記一
般式

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒ⁵は置換もしくは非置換のフェ
ニル基、またはベンジル基であり、Ｒ⁶はメチル基、エ
チル基、またはフェニル基であり、Ｒ⁷はヒドロキシ
基、塩素原子、またはメチル基であり、Ｒ⁸は臭素原
子、またはニトロ基である。）で示されるアゼチジノン
誘導体が、抗菌剤として有用であることが記述されてい
る。

【０００５】

【発明が解決しようという課題】しかしながら、このよ
うなアゼチジノン誘導体において、Ｒ⁵がメトキシメチ
ル基等のアルコキシアルキル基である化合物、つまり窒
素原子にアルコキシアルキル基が結合した化合物につい
ては、報告された例は見当たらない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のア
ゼチジノン誘導体についての合成研究を続けてきた。そ
して、窒素原子に結合したアルコキシアルキル基を有す
るアゼチジノン誘導体に注目して、その合成研究を鋭意
行ったところ、該新規なアゼチジノン誘導体が生理活性
物質として使用し得ることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ¹は置換もしくは非置換のアリ
ール基、または酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から
なる群から選ばれた１個あるいは２個のヘテロ原子を含
んでなる置換もしくは非置換のヘテロアリール基であ
り、Ｒ²及びＲ³は各々独立して水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ²及びＲ³は相互に連結してシクロアルキル
環を形成してもよく、Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｘはハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト
基、またはアルキルチオ基であり、ｎは１〜６の整数を
表す。）で示されるアゼチジノン誘導体およびその製造
方法を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は置換
もしくは非置換のアリール基、または酸素原子、イオウ
原子及び窒素原子からなる群から選ばれた１個あるいは
２個のヘテロ原子を含んでなる置換もしくは非置換のヘ
テロアリール基である。

【００１１】具体的には、上記アリール基としては、フ
ェニル基、アントラニル基、フェナンスレニル基等の炭
素数が６〜１４の基が好適であり、ヘテロアリール基と
しては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル
基、インドリル基、キノリル基、チアゾリル基、ピラゾ
リル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基等の炭
素数が３〜８の基が好適である。

【００１２】置換アリール基及び置換ヘテロアリール基
の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等
のアルキル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ
素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチ
オ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基、シアノ基、
ニトロ基、及びアミノ基等が好適である。

【００１３】置換アリール基及び置換ヘテロアリール基
を具体的に例示すれば、メチルフェニル基、エチルフェ
ニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、ヘキ
シルフェニル基、ジメチルフェニル基、メチル（エチ
ル）フェニル基、エチル（プロリル）フェニル基、クロ
ロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル
基、ジクロロフェニル基、メトキシフェニル基、エトキ
シフェニル基、プロポキシフェニル基、ジメトキシフェ
ニル基、シアノフェニル基、ニトロフェニル基、クロロ
（メチル）フェニル基、メチル（メトキシ）フェニル
基、メチルチオフェニル基、（トリフルオロメチル）フ
ェニル基、（ジメチル）アミノフェニル基、クロロ（ニ
トロ）フェニル基、メチルナフチル基、クロロナフチル
基、メトキシナフチル基、ジメチルナフチル基、メチル
フリル基、メトキシチエニル基、クロロチエニル基、メ
チルチエニル基、メチルピロリル基、クロロピロリル
基、メチルピリジル基、クロロピリジル基、ジメトキシ
ピリミジニル基、メトキシベンゾフリル基、クロロベン
ゾフリル基、メチルベンゾチエニル基、メチルインドリ
ル基、メチルキノリル基、メチルチアゾリル基、メチル
ピラゾリル基、メチルオキサゾリル基、メチルベンゾオ
キサゾリル基等が挙げられる。

【００１４】前記一般式（Ｉ）中、Ｒ²及びＲ³は、各々
独立に水素原子またはアルキル基であり、更にＲ²及び
Ｒ³は相互に連結してシクロアルキル環を形成してもよ
い。

【００１５】上記アルキル基は特に限定されず、公知の
ものが使用できる。具体的には、メチル基、エチル基、
プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等
の炭素数が１〜１２個の直鎖状もしくは分岐状のアルキ
ル基が好適である。

【００１６】Ｒ²及びＲ³が相互に連結して形成する環と
しては、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数が
５〜８個のシクロアルキル環が挙げられる。

【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴はアルキル基であ
る。このようなアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数が１〜４
のアルキル基が好適である。

【００１８】一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、またはアルキ
ルチオ基である。

【００１９】具体的な上記ハロゲン原子としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられるが、工業的な理
由から塩素原子が好適である。アルコキシ基としては、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキ
シ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、
ｔ−ブトキシ基等の炭素数が１〜４のアルコキシ基が等
が好適である。アルキルチオ基としては、メチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ
基、ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ
基、ｔ−ブチルチオ基等の炭素数が１〜４のアルキルチ
オ基が好適である。

【００２０】一般式（Ｉ）中、ｎは１〜６の整数を表
す。即ち、（ＣＨ₂）nＯＲ⁴で表されるアルコキシアル
キル基を具体的に例示すると、メトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル
基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキ
シメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、
エトキシブチル基、エトキシペンチル基、エトキシヘキ
シル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プ
ロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、プロポキシ
ペンチル基、プロポキシヘキシル基、ブトキシメチル
基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、ブトキシ
ブチル基、ブトキシペンチル基、ブトキシヘキシル基等
を挙げることができる。

【００２１】以上列挙した基を有する上記一般式（Ｉ）
で示される化合物には、多くの場合光学異性体が存在す
るが、本発明においてはこのような光学異性体も含むも
のである。

【００２２】さらにまた置換基は、以上の具体例に限定
されるものではなく、本発明の化合物の製造方法によっ
て目的物のアゼチジノン誘導体が得られるものであれ
ば、必要に応じて適宜選択して使用できる。

【００２３】上記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、好適な化合物を具体的に例示すれば、３−クロロ−
Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−４−フェニル−２−
アゼチジノン（後述する実施例のNo.１の化合物、以
下、括弧内の数字は実施例の化合物No.を表す。）、
３−ブロモ−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−４−フ
ェニル−２−アゼチジノン（No.２）、３−メチルチオ
−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−４−フェニル−２
−アゼチジノン（No.３）、Ｎ−エトキシエチル−３−
メトキシ−４−メチル−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン（No.４）、Ｎ−エトキシエチル−３−メトキシ−４
−エチル−４−フェニル−２−アゼチジノン（No.
５）、３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロ
ピル−４−フェニル−２−アゼチジノン（No.６）、３
−クロロ−Ｎ−エトキシプロピル−４−ｉ−プロピル−
４−フェニル−２−アゼチジノン（No.７）、Ｎ−エト
キシエチル−３−ヒドロキシ−４−ｉ−プロピル−４−
フェニル−２−アゼチジノン（No.８）、Ｎ−エトキシ
エチル−４−ｉ−プロピル−３−メトキシ−４−フェニ
ル−２−アゼチジノン（No.９）、Ｎ−エトキシプロピ
ル−４−ｉ−プロピル−３−メトキシ−４−フェニル−
２−アゼチジノン（No.10）、Ｎ−エトキシエチル−４
−ｉ−プロピル−３−メルカプト−４−フェニル−２−
アゼチジノン（No.11）、Ｎ−エトキシプロピル−３−
エチルチオ−４−ｉ−プロピル−４−フェニル−２−ア
ゼチジノン（No.12）、４−ｉ−プロピル−Ｎ−メトキ
シメチル−４−フェニル−３−プロポキシ−２−アゼチ
ジノン（No.13）、４−ｉ−プロピル−Ｎ−メトキシメ
チル−４−フェニル−３−ｔ−ブトキシ−２−アゼチジ
ノン（No.14）、３−クロロ−４−（１−エチルペンチ
ル）−Ｎ−メトキシブチル−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン（No.15）、３−クロロ−Ｎ−メトキシヘキシル
−４−（１−プロピルヘプチル）−４−フェニル−２−
アゼチジノ（No.16）、３−クロロ−４−シクロヘキシ
ル−Ｎ−エトキシメチル−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン（No.17）、４−（９−アントラニル）−３−クロ
ロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−２−アゼ
チジノン、 ３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ
−プロピル−４−（３−オキサゾリル）−２−アゼチジ
ノン、３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロ
ピル−４−ｐ−プロピルフェニル−２−アゼチジノン、
３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｐ−フルオロフ
ェニル−４−ｉ−プロピル−２−アゼチジノン、３−ク
ロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−４−ｐ
−プロポキシフェニル−２−アゼチジノン、３−クロロ
−４−ｐ−シアノフェニル−Ｎ−エトキシエチル−４−
ｉ−プロピル−２−アゼチジノン、３−クロロ−Ｎ−エ
トキシエチル−４−ｉ−プロピル−４−（２−ピリジ
ル）−２−アゼチジノン（No.18）、４−（２−ベンゾ
フリル）−３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−
プロピル−２−アゼチジノン、３−クロロ−Ｎ−エトキ
シエチル−４−ｉ−プロピル−４−（３−キノリル）−
２−アゼチジノン、３−クロロ−（４−クロロ−１−ナ
フチル）−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−４
−２−アゼチジノン ３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−
４−（２−チエニル）−２−アゼチジノン（No.19）、
３−クロロ−４−ｐ−クロロフェニル−Ｎ−エトキシエ
チル−４−ｉ−プロピル−２−アゼチジノン（No.2
0）、３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロ
ピル−４−ｐ−トリル−２−アゼチジノン（No.21）、
３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−
４−ｐ−メチルチオフェニル−２−アゼチジノン（No.2
2）、３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロ
ピル−４−ｐ−ニトロフェニル−２−アゼチジノン、３
−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｐ−イソシアノフ
ェニル−４−ｉ−プロピル−２−アゼチジノン（No.2
3）、３−クロロ−４−２，４−ジメチルフェニル−Ｎ
−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−２−アゼチジノ
ン（No.24）、３−クロロ−Ｎ−エトキシエチル−４−
ｉ−プロピル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−
２−アゼチジノン（No.25）、３−クロロ−Ｎ−エトキ
シエチル−４−ｉ−プロピル−４−（４−メトキシ−２
−チエニル）−２−アゼチジノン（No.26）、３−クロ
ロ−Ｎ−エトキシエチル−４−ｉ−プロピル−４−ｐ−
ニトロフェニル−２−アゼチジノン、３−クロロ−（４
−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−エトキシエチル−４−
ｉ−プロピル−４−２−アゼチジノン等が挙げられる。

【００２４】本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるアゼ
チジノン誘導体は、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、質量
スペクトル（ＭＳ）、及び¹Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（
¹Ｈ-ＮＭＲ）の測定等によりその構造を確認することが
できる。その代表的パターンを例示すると次の通りであ
る。

【００２５】（イ）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を測定
することにより、一般式（Ｉ）で示されるアゼチジノン
誘導体は、１７４０〜１７６０ｃｍ-1付近にカルボニル
結合に基づく特性吸収、及び１１１０〜１１３０ｃｍ-1
付近にエーテル結合に基づく特性吸収を観測することが
できる。

【００２６】（ロ）質量スペクトル（ＭＳ）を測定し、
観測される各ピーク（一般にはイオン分子量ｍをイオン
荷電数ｅで除したｍ／ｅで表される質量数）に相当する
組成式を算出することにより、測定に供した化合物の分
子量並びに該分子内における各原子団の結合様式を知る
ことができる。即ち、測定に供した試料を一般式（Ｉ）
で表した場合、一般に分子イオンピーク（以下Ｍ⁺と略
す）が観測されるため、測定に供した化合物の分子量を
決定することができる。

【００２７】（ハ）¹Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ-Ｎ
ＭＲ）を測定することにより、上記一般式（Ｉ）で表さ
れる本発明の化合物中に存在する水素原子の結合様式を
知ることができる。即ち、一般式（Ｉ）の化合物を重ク
ロロホルム溶媒中で測定した場合、Ｘで示される基の置
換する炭素上のプロトンが一重線で現れる。Ｘがハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基またはメルカプト基の場合は、
４．５〜５．０ｐｐｍ付近、Ｘがアルコキシ基またはア
ルキルチオ基の場合は、４．０〜４．５ｐｐｍ付近に各
々現れる。

【００２８】本発明のアゼチジノン誘導体は、上記一般
式中のＸの種類、並びに精製の度合いによって多少性状
が異なるが、一般に常温、常圧においては無色から黄色
の粘稠液体または白色から淡黄色の固体である。また、
本発明の化合物は、エーテル、アルコール、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の一般有機溶媒には可溶であるが、水に
は難溶である。本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化
合物の製造方法は、特に限定されるものではない。代表
的な製造方法を記述すれば以下の方法が挙げられる。

【００２９】即ち、下記一般式（II）

【００３０】

【化６】

【００３１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記一
般式（Ｉ）と同じである。）で示されるシッフ塩基化合
物と、下記一般式（III）

【００３２】

【化７】

【００３３】（式中、Ｘは上記一般式（Ｉ）と同じであ
り、Ｙはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化
アシル化合物とを、ハロゲン化水素捕捉剤存在下−３０
℃以下で反応させることによって、上記一般式（Ｉ）で
示される化合物を得ることができる。この反応を反応
（Ａ）とする。

【００３４】上記反応（Ａ）の原料となる上記一般式
（II）で示されるシッフ塩基化合物は、如何なる方法で
得られたものでもよい。一般的には、下記式で示される
ように、相当するカルボニル化合物とアミン化合物とを
脱水縮合することによって得られる。

【００３５】

【化８】

【００３６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記一
般式（Ｉ）と同じである。） 上記一般式（II）で示されるシッフ塩基化合物を具体的
に例示すれば、Ｎ−（１−フェニル）エチリデン−メト
キシメチルアミン、Ｎ−（１−フェニル）エチリデン−
エトキシメチルアミン、Ｎ−（１−フェニル）プロピリ
デン−エトキシメチルアミン、Ｎ−（２−メチル−１−
フェニル）プロピリデン−エトキシメチルアミン、Ｎ−
（２−メチル−１−フェニル）プロピリデン−エトキシ
プロピルアミン、Ｎ−（１−フェニル）ブチリデン−メ
トキシメチルアミン、Ｎ−（２，２−ジメチル−１−フ
ェニル）プロピリデン−メトキシメチルアミン、Ｎ−
（２−エチル−１−フェニル）ヘキシリデン−メトキシ
ブチルアミン、Ｎ−（２−プロピル−１−フェニル）オ
クチリデン−メトキシヘキシルアミン、Ｎ−（シクロヘ
キシルフェニル）メチリデン−エトキシメチルアミン、
Ｎ−［２−メチル−１−（９−アントラニル）］プロピ
リデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１
−（３−オキサゾリル）］プロピリデン−エトキシエチ
ルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（ｐ−プロピルフェ
ニル）］プロピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−
［２−メチル−１−（ｐ−フルオロフェニル）］プロピ
リデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１
−（ｐ−プロポキシフェニル）］プロピリデン−エトキ
シエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（ｐ−シアノ
フェニル）］プロピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ
−［２−メチル−１−（２−ピリジル）］プロピリデン
−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（２
−ベンゾフリル）］プロピリデン−エトキシエチルアミ
ン、Ｎ−［２−メチル−１−（３−キノリル）］プロピ
リデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１
−（１−ナフチル）］プロピリデン−エトキシエチルア
ミン、Ｎ−［２−メチル−１−（２−チエニル）］プロ
ピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−
１−（ｐ−クロロフェニル）］プロピリデン−エトキシ
エチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（ｐ−トリ
ル）］プロピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２
−メチル−１−（ｐ−メチルチオフェニル）］プロピリ
デン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−
（ｐ−ニトロフェニル）］プロピリデン−エトキシエチ
ルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（ｐ−イソシアノフ
ェニル）］プロピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−
［２−メチル−１−（２，４−ジメチルフェニル）］プ
ロピリデン−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル
−１−（２−メチル−４−チアゾリル）］プロピリデン
−エトキシエチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（４
−メトキシ−２−チエニル）］プロピリデン−エトキシ
エチルアミン、Ｎ−［２−メチル−１−（４−クロロ−
２−ピリジル）］プロピリデン−エトキシエチルアミン
等が挙げられる。

【００３７】反応（Ａ）のもう一つの原料となるハロゲ
ン化アシル化合物としては、上記一般式（III）で示さ
れる化合物が挙げられる。

【００３８】一般式（III）中、Ｙはハロゲン原子であ
る。具体的な該ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等が挙げられるが、工業的な理由から塩素
原子が好適である。本発明で好適に使用される上記一般
式（III）で示される化合物を例示すれば、フルオロア
セチルクロライド、クロロアセチルクロライド、ブロモ
アセチルクロライド、ヨードアセチルクロライド、フル
オロアセチルブロマイド、メトキシアセチルクロライ
ド、エトキシアセチルクロライド、プロポキシアセチル
クロライド、ｉ−プロポキシアセチルクロライド、ブト
キシアセチルクロライド、ｉ−ブトキシアセチルクロラ
イド、ｓ−ブトキシアセチルクロライド、ｔ−ブトキシ
アセチルクロライド、メトキシアセチルブロマイド、エ
トキシアセチルブロマイド、プロポキシアセチルブロマ
イド、ｉ−プロポキシアセチルブロマイド、ブトキシア
セチルブロマイド、ｉ−ブトキシアセチルブロマイド、
ｓ−ブトキシアセチルブロマイド、ｔ−ブトキシアセチ
ルブロマイド、メチルチオアセチルクロライド、エチル
チオアセチルクロライド、プロピルチオアセチルクロラ
イド、ｉ−プロピルチオアセチルクロライド、ブチルチ
オアセチルクロライド、ｉ−ブチルチオアセチルクロラ
イド、ｓ−ブチルチオアセチルクロライド、ｔ−ブチル
チオアセチルクロライド、メチルチオアセチルブロマイ
ド、エチルチオアセチルブロマイド、プロピルチオアセ
チルブロマイド、ｉ−プロピルチオアセチルブロマイ
ド、ブチルチオアセチルブロマイド、ｉ−ブチルチオア
セチルブロマイド、ｓ−ブチルチオアセチルブロマイ
ド、ｔ−ブチルチオアセチルブロマイド等が挙げられ
る。

【００３９】本発明においては、反応時ハロゲン化水素
捕捉剤を使用することが必要である。このようなハロゲ
ン化水素捕捉剤は特に限定されず、公知のものが使用で
きる。好適に使用されるハロゲン化水素捕捉剤の代表的
なものを例示すれば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジ−ｉ−プロピルエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン類、メ
チルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のリチウ
ム誘導体類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド、ナトリウムフェノキシド等の金属アルコキシド
類、リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド等のア
セチリド類、リチウムジ−ｉ−プロピルアミド、ナトリ
ウムアミド等の金属アミド類、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物類、及び
ピリジン、ＤＢＵ等が挙げられる。

【００４０】本発明において、上記のハロゲン化水素捕
捉剤の使用量は、原料である一般式（Ｉ）で示される化
合物に対して当量以上用いればよいが、反応後の処理行
程において、未反応のハロゲン化水素捕捉剤及び該ハロ
ゲン化水素捕捉剤が変化した化合物の除去等の手間を考
えると、原料に対して１〜５倍当量の範囲であることが
好ましく、更には１〜３倍当量の範囲であることが好ま
しい。

【００４１】本発明においては、反応温度が−３０℃以
下であることが必要である。−３０℃よりも反応温度が
高いと、目的とする一般式（Ｉ）で示されるアゼチジノ
ン誘導体に代わって、下記一般式（IV）

【００４２】

【化９】

【００４３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記一
般式（Ｉ）と同じである。）で示されるエテニルアミド
誘導体が優先して生成し、目的物の収率が著しく低下す
るために好ましくない。

【００４４】上記一般式（II）で示されるシッフ塩基化
合物と、一般式（III）で示されるハロゲン化アシル化
合物との反応（Ａ）において、両化合物の仕込みモル比
は必要に応じて適宜決定すればよいが、通常、シッフ塩
基化合物に対して０．９〜１．５倍当量、好ましくは
１．０〜１．２５倍当量のハロゲン化アシル化合物とな
る量が一般的である。

【００４５】反応（Ａ）に際し、両原料の仕込み方法及
び順序は特に制限されないが、一般には後述する溶媒に
上記一般式（II）で示されるシッフ塩基化合物を溶解
し、ハロゲン化アシル化合物をそのままか、または溶媒
で希釈して攪拌下添加すれば良い。

【００４６】反応（Ａ）に際しては一般に有機溶媒を用
いるのが好ましい。好適に使用されるものを例示すれ
ば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、エチルエーテル、ｉ−プロピルエーテル、
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセ
トニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチル
カーボネート等のカーボネート類、あるいはジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類が挙げられる。

【００４７】これらの有機溶媒は単一で使用してもよ
く、また２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し支
えない。

【００４８】使用する有機溶媒の量としては特に制限さ
れないが、少なすぎる場合には攪拌に影響を及ぼし、多
すぎる場合には生産効率が下がるため、一般に有機溶媒
中での一般式（Ｉ）で示される化合物の濃度が０．１〜
５０重量％、好ましくは０．５〜４０重量％、更に好ま
しくは１〜３０重量％の範囲になるように有機溶媒を使
用するのが好ましい。

【００４９】反応（Ａ）は常圧、加圧、減圧の何れの場
合も実施可能であり、反応時間は、原料及び反応温度に
よっても異なるが、通常０．１〜３０時間の範囲で選べ
ば十分である。また、反応中は攪拌を行うことが好まし
い。

【００５０】なお、上記一般式（Ｉ）において、Ｘがヒ
ドロキシ基またはメルカプト基の場合においては、Ｘが
ハロゲン原子である一般式（Ｉ）で示されるアゼチジノ
ン誘導体を出発原料とし、これと下記一般式（Ｖ）

【００５１】

【化１０】

【００５２】（式中、Ｒ⁹はアルコキシ基またはアルキ
ルチオ基であり、Ｚはアルカリ金属である。）で示され
る化合物とを反応させることによって、より効率的に製
造することができる。この反応を反応（Ｂ）とする。

【００５３】一般式（Ｖ）中、Ｒ⁹で示されるアルコキ
シ基またはアルキルチオ基の具体例としては、上記Ｘで
例示した基を挙げることができる。

【００５４】また、Ｚで示されるアルカリ金属として
は、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム等が
好適である。

【００５５】好適に使用できる上記一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物を具体的に例示すれば、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、
ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムブトキシド、
ナトリウムｉ−ブトキシド、ナトリウムｓ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、
カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウム
ｉ−プロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｉ−
ブトキシド、カリウムｓ−ブトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオ
エトキシド、ナトリウムチオプロポキシド、ナトリウム
チオｉ−プロポキシド、ナトリウムチオブトキシド、ナ
トリウムチオｉ−ブトキシド、ナトリウムチオｓ−ブト
キシド、ナトリウムチオｔ−ブトキシド、カリウムチオ
メトキシド、カリウムチオエトキシド、カリウムチオプ
ロポキシド、カリウムチオｉ−プロポキシド、カリウム
チオブトキシド、カリウムチオｉ−ブトキシド、カリウ
ムチオｓ−ブトキシド、カリウムチオｔ−ブトキシド等
が挙げられる。

【００５６】反応（Ｂ）の反応温度は、−１００〜１０
０℃の広い範囲から選択することができるが一般的には
−８０〜５０℃の範囲が好適である。

【００５７】反応（Ｂ）において、両化合物の仕込みモ
ル比は必要に応じて適宜決定すればよいが、通常、反応
（Ａ）で示した範囲を好適に採用することができる。

【００５８】反応（Ｂ）に際し、両原料の仕込み方法及
び順序は特に制限されないが、一般には上記一般式
（Ｖ）で示される化合物の溶液に、アゼチジノン誘導体
をそのままか、または溶媒で希釈して攪拌下添加すれば
良い。

【００５９】反応（Ｂ）に際しては一般に有機溶媒を用
いるのが好ましい。好適に使用されるものは、反応
（Ａ）において例示した溶媒を好適に採用することがで
きる。これらの有機溶媒は単一で使用してもよく、また
２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し支えない。

【００６０】使用する有機溶媒の量としては特に制限さ
れないが、反応（Ａ）で示した範囲から好適に採用する
ことができる。

【００６１】反応（Ｂ）は常圧、加圧、減圧の何れの場
合も実施可能であり、反応時間は、原料及び反応温度に
よっても異なるが、通常反応（Ａ）で示した範囲から選
択するのが好ましい。

【００６２】このようにして、前記一般式（Ｉ）で示さ
れるアゼチジノン誘導体は、反応（Ａ）によって製造す
ることができる。また、前記一般式（Ｉ）においてＸが
ヒドロキシ基またはメルカプト基であるアゼチジノン誘
導体は、反応（Ｂ）によって、より効率的に製造するこ
とができる。

【００６３】反応系から目的生成物、即ち上記一般式
（Ｉ）で示される化合物を単離精製する方法は特に限定
されず、公知の方法を採用できる。例えば、反応後、水
を加え、残渣をベンゼン、エーテル、クロロホルム、酢
酸エチル等で抽出する。その後必要に応じて該有機層を
希塩酸水溶液等で洗浄し、更に該有機層を硫酸ナトリウ
ム、塩化カルシウム等の乾燥剤で乾燥する。次いで溶媒
を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
することにより、目的物を得ることができる。カラムク
ロマトグラフィーにより単離精製する他、再結晶、真空
蒸留等により精製することができる。

【００６４】

【発明の効果】本発明は、新規なアゼチジノン誘導体を
提供するものであり、医薬品及び農薬等の生理活性物質
として有効に使用し得ることから、工業的に極めて有用
である。

【００６５】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するため、以下実
施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。

【００６６】実施例１ Ｎ−（１−フェニル）エチリデン−メトキシメチルアミ
ン８．１１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１２．１４ｇを加えて−７８℃に冷却し
た後、攪拌しながらクロロアセチルクロライド６．７８
ｇを徐々に添加し、同温度でしばらく攪拌した。液温を
ゆっくりと室温まで戻し、水５０ｍｌを加えてジクロロ
メタン層を分離した後、塩酸水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残
査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、
３−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−４−メチル−４−フ
ェニル−２−アゼチジノン１０．０８ｇを無色油状物と
して得た。収率は８４．１％であった。該化合物を化合
物Ｎｏ．１とし、化合物１の分析結果は表１に示した。

【００６７】

【表１】

【００６８】

【表２】

【００６９】

【表３】

【００７０】

【表４】

【００７１】

【表５】

【００７２】実施例２ 無水メタノール５ｍｌに金属ナトリウム０．１７ｇを加
え、ナトリウムが溶解した後、３−クロロ−Ｎ−エトキ
シエチル−４−ｉ−プロピル−４−フェニル−２−アゼ
チジノン１．４８ｇを無水メタノール１０ｍｌに溶解し
たものを攪拌しながらを徐々に添加し、室温でしばらく
攪拌した。水１０ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出した
後、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル
を減圧下留去した。残査をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）に付し、Ｎ−エトキシエチル−３−ヒド
ロキシ−４−ｉ−プロピル−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン０．５９ｇを白色結晶として得た。収率は４０．
４％であった。該化合物の化合物Ｎｏ．を８とし、化合
物８の分析結果は表１に示した。

【００７３】実施例３ 実施例１と同様な方法で種々のアゼチジノン誘導体を合
成した。合成したアゼチジノン誘導体の化合物Ｎｏ．及
び分析結果を表１に示した。なお、表中赤外吸収スペク
トルは、カルボニル結合及びエーテル結合に基づく特性
吸収についてのみ記載し、¹Ｈ-核磁気共鳴スペクトル
は、Ｘで示される基が置換する炭素上のプロトンその他
アルコキシ基のプロトン、あるいは芳香環のプロトン
等、特徴的なピークについてのみ記載した。

【００７４】

【表６】

【００７５】実施例４ 実施例１において、表２に示したハロゲン化水素捕捉剤
を使用した以外は実施例１と同様な方法で反応を行っ
た。その結果を表２に示した。

【００７６】

【表７】

【００７７】実施例５ 実施例１において、表３に示した反応温度以外は実施例
１と同様な方法で反応を行った。その結果を表３に示し
た。

【００７８】比較例１ Ｎ−（１−フェニルエチリデン）−メトキシメチルアミ
ン８．１１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１２．１４ｇを加えて０℃に冷却した
後、攪拌しながらクロロアセチルクロライド６．７８ｇ
を徐々に添加し、同温度でしばらく攪拌した。液温をゆ
っくりと室温まで戻し、水５０ｍｌを加えてジクロロメ
タン層を分離した後、塩酸水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残査
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、エ
テニルアミド誘導体である２−クロロ−Ｎ−メトキシメ
チル−Ｎ−（１−フェニルエテニル）アセトアミド５．
５７ｇを無色油状主生成物として得た。この時、本発明
におけるアゼチジノン誘導体である３−クロロ−Ｎ−メ
トキシメチル−４−メチル−４−フェニル−２−アゼチ
ジノンは２．６２ｇ得られ、収率は２１．９％であっ
た。

【００７９】比較例２ Ｎ−（１−フェニルエチリデン）−メトキシメチルアミ
ン８．１１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン１２．１４ｇを加えて６０℃に加熱した
後、攪拌しながらクロロアセチルクロライド６．７８ｇ
を徐々に添加し、同温度でしばらく攪拌した。液温をゆ
っくりと室温まで戻し、水５０ｍｌを加えてジクロロメ
タン層を分離した後、塩酸水溶液で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧下留去した。残査
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、エ
テニルアミド化合物である２−クロロ−Ｎ−メトキシメ
チル−Ｎ−（１−フェニルエテニル）アセトアミド９．
２０ｇを無色油状主生成物として得た。この時、本発明
におけるアゼチジノン誘導体である３−クロロ−Ｎ−メ
トキシメチル−４−メチル−４−フェニル−２−アゼチ
ジノンは０．１１ｇ得られ、収率は０．９％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/425 31/425

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換もしくは非置換のアリール基、また
   は酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選
   ばれた１個あるいは２個のヘテロ原子を含んでなる置換
   もしくは非置換のヘテロアリール基であり、Ｒ²及びＲ³
   は各々独立して水素原子またはアルキル基であり、Ｒ²
   及びＲ³は相互に連結してシクロアルキル環を形成して
   もよく、Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子、
   ヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、またはア
   ルキルチオ基であり、ｎは１〜６の整数を表す。）で示
   されるアゼチジノン誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記一般式（Ｉ）と
   同じである。）で示されるシッフ塩基化合物と、下記一
   般式（III） 【化３】 （式中、Ｘは上記一般式（Ｉ）と同じであり、Ｙはハロ
   ゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化アシル化合物
   とを、ハロゲン化水素捕捉剤存在下−３０℃以下で反応
   させることを特徴とする請求項１記載のアゼチジノン誘
   導体の製造方法。