JPH10204018A

JPH10204018A - 光学活性脂環式ケトンの製造法

Info

Publication number: JPH10204018A
Application number: JP9323194A
Authority: JP
Inventors: Haruyo Satou; 治代佐藤; Keiko Funabashi; 圭子舩橋
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1996-11-22
Filing date: 1997-11-25
Publication date: 1998-08-04

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸塩
で酸化し、保存安定性の高い光学活性脂環式ケトンを得
る。【解決手段】光学活性脂環式アルコールを酸性条件下、
次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸ア
ルカリ土類金属塩と反応させて光学活性脂環式ケトンに
変換した後、塩基性にする工程を含む後処理工程を経て
単離・蒸留する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬の原料
として重要な光学活性脂環式ケトンの製造法に関するも
のであり、更に詳しくは光学活性脂環式アルコールを酸
性水溶液中にて次亜ハロゲン酸塩水溶液と反応させて光
学活性脂環式ケトンに変換した後、塩基性にする工程を
経て単離・蒸留する事により、高純度で、しかも保存安
定性が高い光学活性脂環式ケトンを得る方法である。

【０００２】

【従来の技術】従来から光学活性脂環式アルコールを次
亜ハロゲン酸塩で酸化して光学活性脂環式ケトンを得る
方法は種々知られている。例えば光学活性２ーアルコキ
シシクロヘキサノールをケトン類の共存下、酸性条件に
て次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸の発生源で酸
化させて光学活性２ーアルコキシシクロアルカノンを得
る方法（ＧＢ 2283971)等が知られている。しかしなが
ら、前記方法で製造した光学活性２−アルコキシシクロ
アルカノンは蒸留精製品を３０℃ 程度の室温中で保管
すると化学純度が低下し、且つラセミ化する等、保存安
定性に問題がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は光学活性脂環
式アルコールを酸性条件下で次亜ハロゲン酸アルカリ塩
と反応させて光学活性脂環式ケトンを製造するに際し、
保存安定性の高い光学活性脂環式ケトンの製造法を提供
する事にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは光学活性脂
環式ケトンの製造法を鋭意検討した結果、驚くべき事に
光学活性脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸塩と酸性水
溶液中で反応させて光学活性ケトンに変換した後、該水
溶液から光学活性ケトンを単離するに先立ち、塩基性条
件下で不安定な副生物を分解する工程を経由してから単
離・蒸留する事により、高純度で、しかも保存安定性が
高い光学活性脂環式ケトンを製造できる事を見出し本発
明を完成させた。

【０００５】すなわち、本発明は脂環式アルコールと次
亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アル
カリ土類金属塩を酸性水溶液中で反応させて脂環式ケト
ンに変換した後、ｐＨ７．１〜１０の塩基性にする工程
を経て単離・蒸留する事により、高純度で、しかも保存
安定性が高い、光学活性脂環式ケトンを製造する方法で
ある。

【０００６】

【発明の実施の形態】原料に使用する光学活性脂環式ア
ルコールとは、光学活性２ーメチルシクロヘキサノー
ル、光学活性３ーメチルシクロオクタノール等の光学活
性アルキル置換シクロアルカノール類、光学活性２ーメ
トキシシクロヘキサノール等の光学活性アルコキシシク
ロアルカノール類である。

【０００７】もう一方の原料である次亜ハロゲン酸アル
カリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩は
次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩
素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜塩素酸カルシ
ウム、または次亜臭素酸カルシウムなどが挙げられる
が、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナト
リウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウムであ
り、特に好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。次亜
塩素酸ナトリウムは市販されている水溶液を使用すれば
良い。何れの濃度でも使用できるが、通常市販されてい
る５〜１４％水溶液が好ましく使用できる。５％以下の
希薄水溶液では反応液濃度が低くなるために、製造コス
トが増加するので好ましくない。また、次亜ハロゲン酸
塩水溶液中に食塩等の無機塩が含有されていても反応に
支障はないが、遊離のアルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウムの混入量は１％未満が好ましい。遊
離アルカリが多い場合には事前に遊離アルカリを中和す
るか、或いは酸化反応液に加える鉱酸量を増加する必要
がある。

【０００８】次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の使用量は
有効塩素量から求めるが、反応系の組成、脂環式アルコ
ールの種類、反応温度等により影響される。通常は原料
の脂環式アルコールの０．５〜２当量程度であり、好ま
しくは１〜１．３当量である。２当量より多いと原料費
が高くなるばかりでなく、過剰の次亜ハロゲン酸により
副反応が生じたり、反応の後処理工程で次亜ハロゲン酸
の分解操作をしなくてはならず、有利とは云えない。
尚、本発明の方法で反応が良好に進行している場合に
は、次亜ハロゲン酸使用量は１〜１．１５当量である。

【０００９】添加する鉱酸は、硫酸水溶液、塩酸水溶
液、燐酸水溶液が好ましい。使用量は原料の脂環式アル
コールの０．１〜３当量であり、好ましくは０．２〜２
当量である。

【００１０】反応に際して有機化合物を添加しても良
い。例えばメタノール等の１級アルコール類、エーテル
類、ケトン類、ハロゲン化アルキル、アセトニトリル等
のアルキルニトリル類、酢酸等のアルキルカルボン酸類
である。

【００１１】反応様式は、光学活性脂環式アルコール、
鉱酸水溶液、必要に応じて有機化合物を添加する場合に
はこれらを一括して仕込み、攪拌しながら次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩、或いは次亜ハロゲン酸アルカリ土類
金属塩の水溶液を滴下すればよい。また、鉱酸水溶液の
初期仕込み濃度が高い場合や、添加する有機化合物量が
少ない場合には、脂環式アルコールや鉱酸水溶液を反応
途中で逐次添加して反応する事もできる。

【００１２】反応温度は反応液中で生成する次亜ハロゲ
ン酸の安定性から０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃
である。０℃より低いと酸化反応が遅くなり、４０℃
より高いと次亜ハロゲン酸が分解する。特に、ラセミ化
反応を抑制する為にも３０℃以下で反応させる事が好ま
しい。添加された次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、或い
は次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩は鉱酸と接触して
即座に次亜ハロゲン酸となり、次いで脂環式アルコール
と接触すると瞬時に反応する。従って、反応時間は実質
的には次亜ハロゲン酸アルカリ水溶液の添加時間であ
り、熟成時間は３０分程度で十分である。

【００１３】反応が終了した事を確認した後、単離操作
を実施する。

【００１４】過剰の次亜ハロゲン酸が残存する場合に
は、必要に応じてヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に
変色しなくなるまで亜硫酸水素アルカリ金属塩、或いは
亜硫酸アルカリ金属塩を添加する。ここで、亜硫酸水素
アルカリ金属塩とは、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水
素カリウム、亜硫酸水素リチウム等である。また、亜硫
酸アルカリ金属塩とは亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウ
ム、亜硫酸リチウム等である。添加する亜硫酸水素アル
カリ金属塩、或いは亜硫酸アルカリ金属塩は水溶液とし
て使用してもよいし、粉末状態で添加することも可能で
ある。使用量は系中に残存している次亜ハロゲン酸量に
よって決まるが、目視でヨウ化カリウム澱粉試験紙が青
紫色に変色しなくなる量である。

【００１５】かくして得られた脂環式ケトンを含む反応
液をｐＨ７．１〜１０、好ましくはｐＨ７．５〜９に調
整した後に０〜４０℃ にて０．０１〜５時間反応させ
て塩基に不安定な不純物を分解する。加える塩基は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のア
ルカリ金属水酸化物類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類が好まし
い。ｐＨを１０以上にすると光学活性脂環式ケトンが種
類によってラセミ化を併発する事があるので好ましくな
い。反応温度が４０℃より高いと、ラセミ化のおそれが
あり、０℃未満では効果が発揮できないことがあるので
好ましくない。また、反応時間は脂環式ケトンの種類に
もよるが、通常は０．０１〜５時間が好ましく、さらに
好ましくは０．０１〜３時間である。

【００１６】かくして得られた反応液から抽出で光学活
性脂環式ケトンを単離する。抽出溶媒は水と分液し、光
学活性脂環式ケトンを抽出する能力があり、且つ反応し
ない物質であれば何れも使用できる。例えば、ジエチル
エーテル等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、シクロヘキサンやトルエン等の炭化水素類、
クロロホルムやジクロロエタン等のハロゲン化アルキル
類等が使用できる。抽出する際の反応液はアルカリ性か
ら酸性のいずれでもよいが、中性か酸性条件が好まし
い。これは、目的物である脂環式ケトンの種類にもよる
が、有機溶媒への分配が一般に酸性サイドの方が大きい
事と、有機層へ不純物の持ち込み量が少なくなる場合が
多い事による。

【００１７】光学活性脂環式ケトンを含む抽出液は飽和
食塩水で洗浄した後、必要があれば硫酸マグネシウム等
の脱水剤で脱水処理をしてから溶媒を濃縮し、減圧蒸留
する。

【００１８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、
光学活性脂環式ケトンの化学純度はThermon3000を液層
としたＧＣ分析で、光学純度はキラルカラムを使用した
ＧＣ分析で、それぞれ求めた。

【００１９】実施例１温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した
５００ｍｌの４つ口フラスコに、光学純度９９．８％ｅ
ｅの(Ｓ)ー２ーメトキシシクロヘキサノール１３．０ｇ
（０．１モル）、ジクロロメタン７ｇ、１０％硫酸水溶
液３０ｇ（３０ミリモル）を仕込み。２０〜２５℃にて
攪拌した。有効塩素１２.1％の次亜塩素酸ナトリウム水
溶液６０ｇを約１時間で添加し、更に３０分間攪拌を継
続した。反応液をＧＣで分析し、（Ｓ)−２−メトキシ
シクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した
後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加し
た。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事
を確認した後、ジクロロメタン２００ｇで２回抽出し
た。ジクロロメタン層を合わせ、１０％炭酸ナトリウム
水溶液を３０ｍｌ添加してから２０〜２５℃ にて１時
間攪拌し、水層のｐＨが７．５以上である事を確認し
た。次いで水層を分液し、ジクロロメタン層を飽和食塩
水で洗浄した後、濃縮・蒸留して（Ｓ）ー２ーメトキシ
シクロヘキサノン１１．５ｇ（９０ミリモル）を得た。
化学純度は９９．２％であり、光学純度は９９．６％ｅ
ｅであった。得られた（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキ
サノン１ｇを硝子アンプルに仕込み、アルゴン置換して
から密封して所定温度で６０時間加熱した。室温まで冷
却し、アンプルを開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロ
ヘキサノンの光学純度分析した結果を表１に示した。

【００２０】

【表１】

【００２１】実施例２実施例１と同様にして反応させ、（Ｓ)−２−メトキシ
シクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した
後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加し
た。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事
を確認した後、１０％硫酸でｐＨ２以下に調整してから
２０〜２５℃ にて１時間攪拌した。次いで炭酸ナトリ
ウム水溶液を添加してｐＨ７．５〜９に調整し、２０〜
２５℃ にて１時間攪拌した。再度１０％硫酸でｐＨを
２以下に調整した後、２０〜２５℃にて２時間攪拌して
からトルエン１００ｇで３回抽出した。トルエン層を合
わせ、飽和食塩水で洗浄した後、実施例１と同様にして
濃縮・蒸留して（Ｓ）ー２ーメトキシシクロヘキサノン
１０．３ｇ（８０ミリモル）を得た。化学純度は９９．
３％であり、光学純度は９９．６％ｅｅであった。得ら
れたサンプルを実施例１と同様にして６０℃で４８時間
加熱した結果、光学純度は９９．０％ｅｅであった。

【００２２】実施例３添加する有機化合物をジクロロエチレンからエチルへキ
シルケトンに変え、それ以外は実施例１と同様にして
（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノン９．９ｇを得
た。光学純度は９９．２％ｅｅであった。得られたサン
プルを実施例１と同様にして６０℃で４８時間加熱した
結果、光学純度は９８．５％ｅｅであった。

【００２３】比較例実施例１と同様にして反応させ、（Ｓ)−２−メトキシ
シクロヘキサノールのピークが消滅したのを確認した
後、攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム２ｇを添加し
た。ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事
を確認した後、ジクロロメタン１００ｇで２回抽出し
た。ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した
後、実施例１と同様にして濃縮・蒸留して（Ｓ）−２−
メトキシシクロヘキサノン１０．９ｇ（８５ミリモル）
を得た。化学純度は９９．４％であり、蒸留直後の光学
純度は９９．５％ｅｅであった。

【００２４】このサンプルを実施例３と同様にして硝子
アンプルに仕込み、アルゴン置換してから密封して所定
温度で２０時間加熱した。室温まで冷却し、アンプルを
開封して（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノンの光学
純度分析した結果を表２に示した。

【００２５】

【表２】

【００２６】

【発明の効果】

１．本発明によれば、光学活性脂環式アルコールを酸性
条件下、次亜ハロゲン酸塩で酸化して光学活性脂環式ケ
トンに変換した後、塩基性にする工程を経て単離・蒸留
する事により、高純度で、しかも保存安定性が高い光学
活性脂環式ケトンが得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は水酸基
の結合位置と異なる炭素原子である。また、ｎは０〜３
を表す）で示される光学活性脂環式アルコールを酸性水
溶液中で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロ
ゲン酸アルカリ土類金属塩と反応させて、下記一般式
（ＩＩ）【化２】（ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基を表す。また、ｎは０〜３を表す）
で示される光学活性脂環式ケトンの製造法に於いて、反
応終了後に反応液を塩基性にする工程を含む事を特徴と
する下記一般式（ＩＩ）【化３】（ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基を表す。また、ｎは０〜３を表す）
で示される安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項２】光学活性脂環式アルコールが下記一般式
（ＩＩＩ）【化４】（ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は２位あ
るいは３位である。）で示されるシクロヘキサノール誘
導体であり、光学活性脂環式ケトンが下記一般式（Ｉ
Ｖ）【化５】（ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は２位あ
るいは３位である。）で示されるシクロヘキサノン誘導
体である事を特徴とする請求項１記載の光学活性脂環式
ケトンの製造法。
【請求項３】光学活性脂環式アルコールが２ーメトキシ
シクロヘキサノールであり、光学活性脂環式ケトンが２
−メトキシシクロヘキサノンであることを特徴とする請
求項２記載の光学活性脂環式ケトンの製造法。
【請求項４】塩基性にする工程において反応液のｐＨが
７．１〜１０であることを特徴とする請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造
法。
【請求項５】塩基性にする工程で保持される時間が０．
０１〜５時間であり、かつ反応液の温度が０℃ 〜４０
℃ であることを特徴とする請求項４記載の光学活性脂
環式ケトンの製造法。