JPS632944A - ３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分吐 本発明は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラ
ンおよびトルエンの混合物の存在下、低温にて、２，３
−ブタンジオンと適当なグリニヤール試薬との反応によ
る３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの製
造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、テトラヒ
ト〔ｌフランまたはテトラヒドロフランおよびトルエン
の混合物中、約１０℃以下の温度にて、２．３−ブタン
ジオンとＡ化フェニルマグネシウムのごときグリニヤー
ル試薬との反応による３−ヒドロキシ−３−フェニルブ
タン−２−オンの製造に関Ａ゛る。

酸米ｐ貫紅 ２．３−ブタンジオンと適当なグリニヤール試薬との反
応による３−ヒドロギン−３−フェニルブタン−２−オ
ンの製造は、ラブキンおよびゴロブコバ（Ｌａｐｋｉｎ
およびＧ　ｏｌｏｖｋｏｖａ）の論文、ン、。

−ル・オンシチェイ・ギム（７，ｕｈｒ、ｏｂｓｈｃｂ
（！ｉ　ｋｈｉｍ）ジャーナル・オン・ジェネラル・ケ
ミストリイ）、１９．７０１〜７０６（１９４９）に記
載されており、ケミカル・アブストラクト４４、！０５
７ｈ（１９５０）に要約されている。ビアセチルと臭化
フェニルマグネノウム３１．４ｇとの反応により、３０
％メチルフェニルアセチルカルビノールを得ている。反
応条件は具体的には記載されていないが、用いた溶媒は
ジエチルエーテルであり、反応体を１０時間加熱してい
る。該製造はまた、パイルシュタインのハンドブック（
＋　９６９）４’５８頁に示されている。

３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの使用
は、米国特許第４１６９２０２号および第４２４４９５
８号に記載されており、−般にアンフラン（ａｃｉｆｒ
ａｎ）として公知である化合物、２−メチル−２−フェ
ニル−３（２Ｈ）−フラノン−５−カルボン酸を合成す
る。ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ６３０５号も参照。

発明の開示 本発明によれば、テトラヒドロフランまたはテトラヒド
ロフランと７５％までのトルエンとの混合物における低
温製造が提供され、適当なグリニヤール試薬と２，３−
ブタンジオンとの反応により、高収率で比較的高純度の
３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンが得ら
れる。

かくして、本発明は、不活性ガス雰囲気下、テトラヒド
ロフランまたは７５％までのトルエンを含有するテトラ
ヒドロフランおよびトルエンの混合物中、約１０℃以下
の温度にて反応を行ない、グリニヤール試薬を２．３−
ブタンジオンに加えることを特徴とする該２．３−ブタ
ンジオンと該グリニヤール試薬との反応による３−ヒド
ロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの製造方法を提
供する。

該反応は、約１０℃以下の温度にて、約０．５Ｍ〜約２
０Ｍの溶液濃度で、はぼ等モル比の反応体を用いて有利
に行なわれ、該グリニヤール試薬溶液を該ジオン溶液に
加える。好ましくは、該溶液濃度は約０．５Ｍ〜約２Ｍ
である。好ましくは、該反応を、約２５％〜約７５％の
トルエンを含有するテトラヒドロフランおよびトルエン
の混合物中において行なう。

３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの典型
的製造を、以下に例示する。まず、テトラヒドロフラン
に溶かした２、３−ブタンジオン（２３Ｍ）と、テトラ
ヒドロフランに溶かした商業上入手しうる塩化フェニル
マグネシウム（２Ｍ）との反応を研究した。」当量のグ
リニヤール試薬をジオンに添加し、標準的な後処理の後
、４２．９％の収率で所望の生成物を得た。ＮＭＲによ
りアラルキル不純物の含有が示された該粗製生成物をシ
ョート・パス蒸留し、高圧液体クロマトグラフィーで測
定して、全収率３２．６％および純度９２．７％の所望
の生成物を得た。

以下の第１表は、〜ｌＯ°Ｃ〜＋４０℃の温度範囲で行
なった他の実験結果を示す。＋１０℃における収率は、
有意に増加しなかったが、反応温度が４０℃の場合、収
率はその５０％に下がり、ＮＭＲによりさらに多くのア
ラルキル不純物を測定した。また、ジオンをグリニヤー
ル試薬に添加した場合（第１表、実験４）、所望の生成
物はほとんど得られなかった。全ての試験において、反
応は窒素雰囲気下で行なった。粗製生成物の収率は１、
ＮＭｒ（で測定した。括弧内の収率は、１回蒸留した後
の収率である。

ＩＩ−表 １）　　集回パｐ　　　莢収率 １　　　　　−１０　　　　　４２．９（３２，６）２
　　　　　　　１０　　　　　４３．１３　　　　　　
　４０　　　　　２３．５４　　　　　−１０　　　　
　−−−　　　（１５，７）２．３−ブタンジオンのさ
らに希釈した溶液を用いた場合、所望の生成物の収率が
さらに改良されることを見い出した。−５℃±４℃にて
、ＴＨＦ中２Ｍの塩化フェニルマグネシウムを、ジオン
の２ＭＴＨＦ溶液に加え、後処理を行ない６９７％の収
率で粗製生成物を得た。この物質のＮＭＲスペクトルは
、はとんどアラルキル不純物を示さず、１回減圧蒸留を
行ない、全収率６０．４％で９４％純度（ＨＰＬＣ）の
所望の生成物を得た。

ＩＭお上び０，５Ｍのジオン溶液を用いた場合、所望の
生成物の粗製収率は各々、７５．１％および７７％に増
加した。

以下の第２表においてその結果を示す。反応は全て、窒
素雰囲気下、−５℃±４℃にて当モル量の試薬で行ない
、グリニヤール試薬をジオンに加えた。

第２表 頑　ＴＨＦ’のジオンａ稟　　　莢区黒５　　　　２　
　　　　　　　６９．７（６０，４，）６　　　　１　
　　　　　　　７５．１（６６，６）７　　　　０．５
　　　　　　７７．０（６９，３）商業上入手しうる塩
化フェニルマグネシウムまたは臭化フェニルマグネシウ
ムを用いる代わりに、該グリニヤール試薬を系内で生成
させることもできる。すなわち、Ｔ　ＨＦ中、触媒量の
ヨウ素の存在下、ブロモベンゼンをマグネシウム屑に加
えることにより臭化フェニルマグネシウムを生成した。

得られたＴ　Ｉ−（Ｆ中、〜２Ｍ臭化フェニルマグネシ
ウム溶液を、最適条件下（第２表、実験６）、等モル量
の２．３−ブタンジオンに加えた。後処理をした後、６
０５％の収率で所望の生成物を単離した（第３表、実験
８）。ＮＭＲによると、以前に観察されたほんの微量の
アラルキル不純物を含有した。ショー）・・パス減圧蒸
留を行ない、５１゜５％の収率で３−ヒドロキシ−３−
フェニルブタン−２−オンを得た。グリニヤール試薬を
濾過してジオンに加える方法の改良を組み合わせ、１５
Ｍの臭化フェニルマグネシウム溶液を用い、６５．７％
の収率（蒸留後、収率５６，５％）で所望の生成物を得
た（第３表、実験９）。

第３表 寒牲　　当量　Ｐ　ｈＭｇＢ　ｒ　　　曵閃髪８　　１
　　　６０．５（５１，５） ９　　１　　　６５．７（５６，５） 実験８および９における反応は、２．３−ブタンジオン
のＩＭＴ）ＩＦ溶液を用い、窒素雰囲気下、＝３℃±３
℃にて行なった。

該方法はまた、テトラヒドロフランおよびトルエンの混
合物中で行なうこともでき、それにより該方法はさらに
経済的になる。１．１当量の臭化フェニルマグネシウム
（５０％ＴＨＦ／トルエン中、１．９Ｍ）を、５０％Ｔ
ＨＦ／トルエンの２゜３−ブタンジオンに加えた場合、
後処理をして８２．４％の収率で粗製生成物を単離した
（第４表、実験１０）。ンタート・パス減圧蒸留を行な
い、６８％の収率で３−ヒドロキシ−３−フェニルブタ
ン−２−オンを得た。また、３８％ＴＨＦ／トルエンに
おいて、臭化フェニルマグネシウムを製造し、つづいて
３８％Ｔ　ＨＦ　／　）ルエンの２．３−ブタンジオン
と反応させて、後処理および蒸留して６６．４％の収率
で３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンを得
た（第４表、実験１１）。

同様にして、２５％ＴＨＦ／トルエンの臭化フヱニルマ
グネシウムを、２５％ＴＨＦ／）ルエンの２．３−ブタ
ンジオンと反応させ、後処理および蒸留を行ない５６，
９％の収率で３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２
−オンを得た。

第４表 １）　輝　　　　　　　！■瞥 ＋０　５０％ＴＨＦ／）ルエン　８２．４（６８，０）
１１　３８％ＴＨＦ／トルエン　　−　（６６，４）１
２２５％ＴＨＦ／）ルエン　７２．０（５６，９）実験
１０〜１２の反応は、ＩＭの２．３−ブタンジオンの溶
液を用い、窒素雰囲気下、−５℃±５℃にて行なった。

１回の蒸留後の収率を括弧内に示す。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例 実施例１ ａ）前記実験室規模の実験は、拡大実験用のデーターを
提供し、室温にて、ブロモベンゼン４７ｍＣを、ＴＨＰ
７６０ｍ１２のマグネシウム屑１７０．８ｇおよびヨウ
素０．１ｇに、滴下して開始した。グリニヤール試薬形
成は直ちに始まり、反応温度は還流温度に上昇した。次
に、ＴＨＦ　１４８０ｍρに溶かしたブロモベンゼン６
２８ｍ（！を、還流を維持できるそのような速度で該マ
グネシウムに加えた。

ついで反応混合物を窒素雰囲気下、撹拌還流し、ＴＨＦ
８４０ｍ（！で希釈し、約３５℃に冷却した。

最終的には、臭化フェニルマグネシウム溶液（〜１．５
Ｍ）を、未反応のマグネシウムを除去するため、フィル
ターンリンダ−を介して滴下漏斗に移した。

ｂ）温度を一り℃±２℃に維持しながら、グリニヤール
試薬６．３９モルを、ＴＨＦ５．２　’ｌに溶がした２
、３−ブタンジオン５００ｇ（５，８７モル）に加えた
。２．３時間後、反応物を５％硫酸で、１）Ｈ６〜６．
５にクエンチし、トルエンで抽出した。

合した有機抽出物を５％炭酸水素ナトリウム、水で洗浄
し、真空下で濃縮し、粗製生成物６０４ｇ（収率５０．
９％）を得た。粗製生成物３００ｇを１回減圧蒸留し、
黄色液体として３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−
２−オン１９４ｇ（すなわち全収率４１％）を得た。

実施例２ ａ）室温にて、ブロモベンゼン２２．４ｇを、ＴＨＥ’
６３０．６ｍ１２のマグネシウム屑１６７ｇに加えた。

グリニヤール試薬形成が始まった後（ヨウ素結晶を加え
、反応を触媒することもできる）、ＴＨＦ’５２２．５
ｍ（！およびトルエン１．９４１２に溶かしたブロモベ
ンゼン９４１ｇを、還流を維持できるそのような速度で
該マグネシウムに加えた。ついで得られた溶液を１時間
撹拌還流し、５０℃以下に冷却し、滴下漏斗に移した。

ｂ）温度を一り℃±４℃に維持しながら、該グリニヤー
ル試薬６．１３モルを、ＴＨＦ　Ｉ　、９５１２および
トルエン３．２５９に溶かした２、３−ブタンジオン４
８０ｇに加えた。反応が完了した後、５％硫酸で、Ｉ）
Ｈ４、５±１にクエンチし、ついで実施例１におけるよ
うに後処理して粗製生成物６８９ｇを得た。減圧蒸留（
８８〜９３℃、１．２〜１゜３ｍｍＨｇ）を行ない、５
６．６％の収率で３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン
−２−オンを得た。

米国特許第４２４４９５８号は、実施例３において、反
応体として硫酸第２水銀を用いる３−ヒドロキシ−３−
フェニル−２−ブタノンの製造を説明している。本発明
の方法は、第２水銀化合物の使用を回避しており、容易
に入手しうる試薬を用いている。該特許の実施例４は、
哺乳動物における有用な低脂肪血症剤であるアシフラン
の製造を説明している。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフランまたは
   約７５％までのトルエンを含有するテトラヒドロフラン
   およびトルエンの混合物中、約１０℃以下の温度にて反
   応を行ない、グリニャール試薬を２，３−ブタンジオン
   に加えることを特徴とする２，３−ブタンジオンとグリ
   ニャール試薬との反応による３−ヒドロキシ−３−フェ
   ニルブタン−２−オンの製造方法。
2. （２）１〜１．２当量のグリニャール試薬を、２，３−
   ブタンジオンと反応させる前記第（１）項の方法。
3. （３）グリニャール試薬および２，３−ブタンジオンの
   濃度が、約０．５Ｍ〜約２０Ｍの溶液濃度である前記第
   （１）項または第（２）項の方法。
4. （４）グリニャール試薬および２，３−ブタンジオンの
   濃度が、約０．５Ｍ〜約２Ｍの溶液濃度である前記第（
   １）項または第（２）項の方法。
5. （５）該反応を、約２５容量％〜約７５容量％のトルエ
   ンを含有するテトラヒドロフランおよびトルエンの混合
   物中で行なう前記第（１）項〜第（４）項のいずれか１
   つの方法。
6. （６）不活性ガス雰囲気下、約２５容量％〜約７５容量
   ％のトルエンを含有するテトラヒドロフランおよびトル
   エンの混合物中、約１０℃以下の温度にて反応を行ない
   、１〜１．２当量のグリニャール試薬を２，３−ブタン
   ジオンに加え、グリニャール試薬および２，３−ブタン
   ジオンの溶液濃度が約０．５Ｍ〜約２Ｍであることを特
   徴とする２，３−ブタンジオンとグリニャール試薬との
   反応による前記第（１）項の３−ヒドロキシ−３−フェ
   ニルブタン−２−オンの製造方法。